Інгібітори активності протеїнтирозинкінази

Реферат: Цей винахід стосується сполук, які інгібують активність протеїнтирозинкіназ. Зокрема, винахід стосується сполук, які інгібують активність протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту, що приводить до інгібування сигналізації рецепторів, наприклад інгібування сигналізації рецепторів VEGF. Винахід також пропонує сполуки, композиції та способи лікування хвороб та станів розростання клітин й офтальмологічних хвороб, розладів та станів. UA 101362 C2 (12) UA 101362 C2 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пов'язані заявки Ця заявка використовує привілеї тимчасової заявки США № 61/034,005 від 5 березня 2008 р. Зміст зазначеної заявки повністю включений сюди як посилальний матеріал. Галузь техніки Ця заявка стосується сполук, що інгібують активність протеїнтирозинкінази. Зокрема, винахід стосується сполук, що інгібують активність протеїнтирозинкінази рецепторів факторів росту, таким чином інгібуючи сигналізацію рецепторів, наприклад, рецепторів VEGF та рецепторів HGF. Особливо винахід стосується сполук, композицій та способів інгібування сигналізації рецепторів VEGF та рецепторів HGF. Попередній рівень техніки Тирозинкінази можна поділити на кінази рецепторів факторів росту (наприклад, EGFR, PDGFR, FGFR та erbB2) та нерецепторні кінази (наприклад, c-src та bcr-abl). Тирозинкінази рецепторного типу утворюють біля 20 різних підродин. Нерецепторні тирозинкінази також належать до багатьох підродин. Біологічна активність цих тирозинкіназ дуже різниться. Рецепторні тирозинкінази - це великі ферменти, які охоплюють клітинну мембрану та посідають позаклітинний домен зв'язування для факторів росту, трансмембранний домен та внутрішньоклітинну частину, яка у ролі кінази фосфорилює специфічний тирозинний залишок у протеїнах, а відтак впливає на розростання клітин. Аберантна або неналежна активність протеїнкінази може сприяти посиленню хворобливих станів, пов'язаних з такою аберантною активністю кінази. Ангіогенез - важливий компонент певних нормальних фізіологічних процесів, наприклад, ембріогенезу або загоєння ран, але аберантний ангіогенез призводить до патологічних розладів, зокрема, росту пухлин. Ключовим фактором, що сприяє утворенню нових судин (ангіогенезу) пухлин, є VEGF-A (судинний ендотеліальний фактор росту A). VEGF викликає ендотеліальне розростання клітини та міграцію шляхом сигналізації через два рецептори з високою спорідненістю - fms-подібним рецептором тирозинкінази Flt-1 та вставним рецептором кінази KDR, який містить домен. Ці сигнальні реакції суттєво залежать від дімеризації рецептора та активації власної активності рецептора тирозинкінази (RTK). Зв'язування VEGF як гомодімера з дісульфідним зв'язком стимулює дімеризацію рецептора та активує домен RTK. Активність кінази самофосфорилює залишки тирозину у цитоплазмі рецептора, які надалі виступють як центри зв'язування для молекул, пов'язаних з поширенням каскаду сигналізації. Хоча для обох рецепторів можна відслідкувати чимало шляхів, найкраще вивчена сигналізація KDR, причому припускається мітогенна реакція за участі мітогенно активованих протеїнкіназ ERK-1 та ERK-2. Перервання сигналізації рецептора VEGF - дуже перспективний прийом при лікуванні раку, бо ангіогенез є необхідною умовою росту будь-яких твердих пухлин, а зрілий ендотелій лишається відносно неактивним (за винятком жіночої репродуктивної системи та загоєння ран). Вивчалася низка експериментальних підходів до інгібування сигналізації VEGF, у тому числі застосування нейтралізуючих антитіл, антагоністів рецепторів, розчинних рецепторів, антисенсорних конструктів та домінантно-негативних стратегій. При всій привабливості антиангіогенної терапії шляхом лише інгібування VEGF цей підхід обмежується кількома міркуваннями. Рівні експресії VEGF можна підвищувати за рахунок різноманітних стимулів, а найважливішим є те, що гіпоксичний стан пухлин внаслідок інгібування VEGFr може призводити до появи факторів, які самі сприяють інвазії пухлин та метастазів, що зводить нанівець застосування інгібіторів VEGF як протиракових ліків. HGF (фактор росту гепатоцитів) та рецептор HGF c-met причетні до здатності пухлинних клітин протидіяти наслідкам інгібування VEGF. Вважається, що HGF, одержаний із стромних фібробластів або із самої пухлини, відіграє вирішальну роль в ангіогенезі пухлин, інвазій та метастазів. Наприклад, інвазивний рост певних ракових клітин різко прискорюється взаємодією пухлина-строма через шлях HGF/c-Met (рецептор HGF). HGF, який вперше виявили як потужний мітоген для гепатоцитів, спочатку виділяється ізстромних клітин, і його секреція може сприяти рухомості та інвазії різних ракових клітин, які паракринно виділяють c-Met. Зв'язування HGF з cMet веде до фосфорилювання рецепторів та активації сигналізації Ras/мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK), сприяючи поширенню ракових клітин. Більш того, саме стимулювання шляху HGF/c-met може викликати експресію VEGF, прямо збуджуючи ангіогенну активність. Отже, протипухлинні антиангіогенні стратегії або підходи, спрямовані на сигналізацію VEGF/VEGFr або HGF/c-met, можуть стати просунутими засобами лікування раку. Тирозинкінази також відіграють роль у патології офтальмологічних захворювань, розладів та станів, наприклад, вікової дегенерації жовтої плями (AMD) та діабетичної ретинопатії (DR). Сліпота внаслідок цих захворювань пов'язується з аномаліями утворення судин сітківки. 1 UA 101362 C2 5 10 15 Формування нових кровоносних судин регулюється факторами росту, як от VEGF та HGF, які активують рецептори тирозинкіназ, що створює шляхи сигналізації, а це призводить до витоку плазми до плями і втрати зору. Отже, з кіназами треба боротися при лікуванні зорових хвороб, пов'язанних з судиноутворенням. Як бачимо, існує потреба у створенні стратегії контролю утворення судин в оці та лікуванні очних хвороб. Далі описуються малі молекули, які є потужними інгібіторами активності протеїнтирозинкіназ. Сутність винаходу Цей винахід пропонує нові сполуки та способи лікування хвороб, пов'язаних з інгібуванням активності кіназ, у тому числі хвороб, пов'язаних з інгібуванням активності протеїнтирозинкіназ, наприклад, хвороб, пов'язаних з інгібуванням активності протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту, як от хвороб, пов'язаних з інгібуванням сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, таких, як ті, що пов'язані з інгібуванням сигналізації рецепторів VEGF. В одному з варіантів здійснення винаходу йдеться про хвороби, пов'язані з розростанням клітин. В іншому варіанті це офтальмологічні хвороби. Сполуки згідно з винаходом є інгібіторами активності кіназ, наприклад, протеїнтирозинкіназ, у тому числі активності протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту, або, наприклад, сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу. У першому аспекті винахід пропонує сполуку формули (I), що діє як інгібітор кіназ: G Z 20 25 30 35 40 45 50 55 D Ar M (I) та її N-оксиди, гідрати, сольвати, фармацевтично прийнятні солі, прекурсори та комплекси, а також рацемічні та скалемічні суміші, діастереомери та енантіомери, причому D, M, Z, Ar та G визначені в описі. Оскільки сполуки згідно з винаходом є інгібіторами кіназ, вони слугують для дослідження ролі кіназ як у нормальному, так і у хворобливому стані. У деяких варіантах здійснення винахід пропонує сполуки, здатні інгібувати сигналізацію рецепторів VEGF, а відтак придатні для дослідження ролі VEGF як у нормальному, так і у хворобливому стані. Під "сполукою формули (I)”, (або "сполукою згідно з першим аспектом винаходу", або "сполукою згідно з винаходом" тощо) треба розуміти також її N-оксиди, гідрати, сольвати, фармацевтично прийнятні солі, прекурсори та комплекси, а також рацемічні та скалемічні суміші, діастереомери та енантіомери, якщо не зазначено інакше. У другому аспекті винахід стосується композицій, які містять сполуку згідно з винаходом та фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник. Наприклад, композиції за винаходом містять сполуку, яка є інгібітором сигналізації рецептора VEGF, або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник. У третьому аспекті винахід пропонує спосіб інгібування активності кіназ, у тому числі протеїнтирозинкіназ, наприклад, активності тирозинкіназ рецепторів факторів росту, згідно з яким кіназу вводять у контакт із сполукою згідно з винаходом або з композицією згідно з винаходом. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує спосіб інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад, інгібування сигналізації рецепторів VEGF. Інгібування може відбуватися у клітині або у багатоклітинному організмі. Якщо йдеться про клітину, у способі згідно з цим аспектом винаходу клітину вводять у контакт із сполукою згідно з винаходом або з композицією згідно з винаходом. У багатоклітинному організмі у способі згідно з цим аспектом винаходу сполуку або композицію згідно з винаходом вводять до організму. У деяких варіантах організм може належати ссавцю, наприклад, примату, як от людині. У четвертому аспекті винахід пропонує спосіб інгібування ангіогенезу, згідно з яким хворому, який цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах цього аспекту ангіогенез, що підлягає інгібуванню, пов'язаний з ростом пухлини. В інших варіантах підлягає інгібуванню ангіогенез сітківки. У деяких варіантах цього аспекту хворим є ссавець, наприклад, примат, наприклад, людина. У п'ятому аспекті винахід пропонує спосіб лікування хвороб, пов'язаних з активністю кіназ, наприклад, хвороб, які реагують на інгібування активності протеїнтирозинкіназ, наприклад, хвороб, які реагують на інгібування активності протеїнтирозинкіназ рецепторів фактору росту. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує спосіб лікування хвороб, які реагують на інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад, хвороб, які реагують на інгібування сигналізації рецептора VEGF, згідно з яким до організму, який потребує такого 2 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах організм може належати ссавцю, наприклад, примату, як от людині. У шостому аспекті винахід пропонує спосіб лікування хвороб розростання клітин, згідно з яким хворому, який потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з винаходом або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах цього аспекту хворобою розростання клітин є рак. У деяких варіантах цього аспекту хворим є ссавець, наприклад, примат, наприклад, людина. У сьомому аспекті винахід пропонує спосіб лікування офтальмологічних хвороб, розладів або станів, згідно з яким хворому, який потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість кількість сполуки згідно з винаходом або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах цього аспекту хвороба спричинена хороїдальним ангіогенезом. У деяких варіантах цього аспекту хворим є ссавець, наприклад, примат, наприклад, людина. У восьмому аспекті винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом у виробництві ліків для інгібування активності кіназ, у тому числі протеїнтирозинкіназ, наприклад, активності тирозинкіназ рецепторів факторів росту. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом у виробництві ліків для інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад, інгібування сигналізації рецепторів VEGF. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом у виробництві ліків проти хвороб, які реагують на інгібування активності кіназ. У деяких варіантах цього аспекту хвороба реагує на інгібування активності протеїнтирозинкіназ, наприклад, інгібування активності протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту. У деяких варіантах цього аспекту хвороба реагує на інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад, хвороб, які реагують на інгібування сигналізації рецептора VEGF. У деяких варіантах хвороба являє собою хворобу розростання клітин, наприклад, рак. У деяких варіантах цього аспекту хвороба являє собою офтальмологічну хворобу, розлад або стан. У деяких варіантах цього аспекту офтальмологічна хвороба, розлад або стан спричинена хороїдальним ангіогенезом. У деяких варіантах цього аспекту хвороба являє собою вікову дегенерацію жовтої плями, діабетичну ретинопатію або набряк сітківки. У дев'ятому аспекті винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом або композицій згідно з винаходом у виробництві ліків для інгібування активності кіназ, у тому числі протеїнтирозинкіназ, наприклад, активності протеїнтирозинкіназ рецепторів факторів росту. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом або композицій згідно з винаходом У деяких варіантах цього аспекту інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад, інгібування сигналізації рецепторів VEGF. У десятому аспекті винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом або композицій згідно з винаходом для лікування хвороб, пов'язаних з активністю кіназ, наприклад, хвороб, які реагують на інгібування активності протеїнтирозинкіназ, наприклад, хвороб, які реагують на інгібування активності протеїнтирозинкіназ рецепторів фактору росту. У деяких варіантах цього аспекту винахід пропонує застосування сполук згідно з винаходом або композицій згідно з винаходом для лікування хвороб, які реагують на інгібування сигналізації тирозинкіназ рецепторного типу, наприклад, хвороб, які реагують на інгібування сигналізації рецептора VEGF. У деяких варіантах цього аспекту хвороба являє собою хворобу розростання клітин, наприклад, рак. У деяких варіантах цього аспекту хвороба являє собою офтальмологічну хворобу, розлад або стан. У деяких варіантах цього аспекту офтальмологічна хвороба, розлад або стан спричинена хороїдальним ангіогенезом. Вище наведений лише підсумок деяких аспектів винаходу, який ніяким чином не обмежує його сутність. Ці та інші аспекти винаходу докладніше описуються далі. Докладний опис винаходу Цей винахід стосується сполук, композицій та способів інгібування активності кіназ, у тому числі активності протеїнтирозинкіназ, наприклад, активності рецепторів протеїнкіназ, як от рецепторів VEGF-KDR. Також винахід стосується сполук, композицій та способів інгібування ангіогенезу, лікування хвороб, пов'язаних з інгібування активності кіназ, з розростанням клітин та лікування офтальмологічних хвороб, розладів та станів. Патентна та наукова лытература з цієї тематики відбиває знання, доступні фахівцям. Цитовані тут видані патенти, опубліковані заявки та статті включені до цього опису як посилальний матеріал, наскільки це потрібно для розуміння винаходу. У разі розбіжностей перевага віддається цьому опису. Для цілей цього винаходу застосовуються наступні визначення (якщо прямо не застережено інакше): Заради простоти хімічні сполучення розглядаються переважно як одновалентні (наприклад, 3 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіл, арил тощо). Втім, такі сполучення можуть бути й багатовалентними за структурних обставин, що цілком зрозумілі фахівцям. Наприклад, хоча сполучення "алкіл" здебільшого трактується як одновалентний радикал (наприклад, CH3-CH2-), у деяких випадках сполучення з двохвалентним зв'язком може бути "алкілом", й фахівці зрозуміють, що йдеться про двохвалентний радикал (наприклад, -CH2-CH2-), що є еквівалентом терміну „алкілен.” Подібним чином в обставинах, коли потрібне двохвалентне сполучення й воно називається "арилом", фахівці зрозуміють, що термін "арил" стосується відповідного двохвалентного сполучення – арилену. Мається на увазі, що всі атоми мають нормальну кількість валентностей для утворення зв'язку (тобто 4 для вуглецю, 3 для N, 2 для O та 2, 4 або 6 для S, у залежності від стану окислення S). У певних випадках сполучення може визначатися, наприклад, як (A)a-B-, де a-0 або 1. У цьому разі, якщо a – 0, то сполучення буде B-, а при a – 1 воно стає -. Для простоти, посилання на "Cn-Cm'гетероцикліл" або "Cn-Cm'гетероарил означає, що гетероцикліл або гетероарил має від "n" до "m" атомів у кільці, причому "n" та "m" – цілі числа. Отже, наприклад, C5-C6 гетероцикліл - це 5- або 6-членне кільце з принаймні одним гетероатомом, а саме піролідинил (C5), піперазиніл та піперидиніл (C6); C6гетероарил – це, наприклад, піриділ та піріміділ. Термін „гідрокарбіл" охоплює алкіли, алкеніли або алкініли з прямим, розгалуженим або циклічним ланцюгом, як визначено тут. "C0" гідрокарбіл означає ковалентний зв'язок. Отже, "C0-C3 гідрокарбіл" включає ковалентний зв'язок, метил, етил, eтеніл, етініл, пропил, пропеніл, пропініл та циклопропил. Термін "алкіл" поширюється на аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка має від 1 до 12 атомів вуглецю, зокрема, 1-8 атомів вуглецю, зокрема, 1-6 атомів вуглецю. У деяких варіантах алкільну група має від 2 до 12 атомів вуглецю, зокрема, 2-8 атомів вуглецю, зокрема, 2-6 атомів вуглецю. До алкільних груп належать, зокрема, метил, етил, пропил, ізопропил, бутил, ізобутил, сек-бутил, трет-бутил, пентил, гексил тощо. "C0" алкіл (як от "C0C3алкіл") – це ковалентний зв'язок. Термін "алкеніл" стосується ненасичених аліфатичних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом та одним або кількома подвійними зв'язками вуглець-вуглець, які мають від 2 до 12 атомів вуглецю, зокрема, 2-8 атомів вуглецю, зокрема, 2-6 атомів вуглецю. Як приклади алкенільних груп можна навести етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл та гексеніл. Термін "алкініл" стосується ненасичених аліфатичних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом та одним або кількома потрійними зв'язками вуглець-вуглець, які мають від 2 до 12 атомів вуглецю, зокрема, 2-8 атомів вуглецю, зокрема, 2-6 атомів вуглецю. Як приклади алкенільних груп можна навести етініл, пропиніл, бутиніл, пентиніл та гексиніл. Термінами "алкілен, ” "алкенілeн" "алкінілен" тут позначаються алкільні, алкенільні або алкінільні групи, як визначено вище, які займають проміжне положення та зв'язують дві інші хімічні групи. Приклади алкіленових груп – це метилен, етилен, пропилен та бутилен.Приклади алкеніленових груп – етенілен, пропенілен та бутенілен. Приклади алкініленових груп – етінілен, пропинілен та бутинілен. Терміном „карбоцикл" тут позначаються циклоалкільні або арильні утворення. "Циклоалкіл" – це насичена, частково ненасичена або ненасичена моно-, бі-, три- або поліциклічна вуглеводнева група, яка має від 3 до 15 атомів вуглецю, зокрема, 3-8 атомів вуглецю, зокрема, 6-6 атомів вуглецю, зокрема, 5 або 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах циклоалкільна група комбінується в арильну, гетероарильну або гетероциклічну групу. Приклади циклоалкільних груп, зокрема, - циклопентен-2-енон, циклопентен-2-енол, циклогекс2-енон, циклогекс-2-енол, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил тощо. Термін "гетероалкіл" охоплює насичені, частково ненасичені або ненасичені аліфатичні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, де один або кілька атомів вуглецю в групі незалежно один від одного заміщені гетероатомом, обраним з-поміж O, S та N. "Арил" - це моно-, бі-, три- або поліциклічна ароматична група, які містить від одного до трьох ароматичних кілець. У деяких варіантах арил - C6-C14 ароматична група, зокрема, C6-C10 арильна група, як от C6 арильна група. Приклади арильних груп, зокрема, - феніл, нафтил, антраценіл та флуореніл. Терміни "аралкіл" або "арилалкіл" стосуються груп, які містять арильну групу, ковалентно зв'язану з алкільною групою. Якщо аралкільну групу називають "можливо заміщеною", це означає, що як арильна, так і алкільна група незалежно одна від одної можуть бути заміщені або незаміщені. У деяких варіантах аралкільною групою є (C1-C6)алк(C6-C10)арил, як от бензил, фенетил та нафтилметил. Для простоти, запис "арилалкіл" тут означає порядок груп у сполуці "арил-алкіл". Подібним чином "алкіл-арил" – це інший порядок груп у сполуці "алкіл-арил". 4 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Терміни "гетероцикліл", "гетероциклічний" або "гетероцикл" охоплюють групи з моно-, бі- або полі циклічною структурою, які мають від 3 до біля 14 атомів, зокрема, 3-8 атомів, зокрема, 4-7 атомів, як от 5 або 6 атомів, де один або більше атомів, наприклад, 1 або 2 атоми, незалежно один від одного обрані з-поміж N, O та S, а інші атоми, що утворюють кільце – то атоми вуглецю. Структура кільця може бути насиченою, ненасиченою або частково ненасиченою. У деяких варіантах гетероциклічна група є неароматичною, тоді вона носить назву гетероциклоалкільної. У біциклічній або поліциклічній структурі одне або кілька кілець можуть бути ароматичними, як, наприклад, одне кільце біциклічного гетероциклу або одне чи два кільця трициклічного гетероциклу, як от індан та 9,10-дігідроантрацен. Приклади гетероциклічних груп, зокрема, - епоксі, азіридиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тіазолідиніл, оксазолiдиніл, оксазолiдиноніл, морфолін, тієніл, піриділ, 1,2,3-триазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піперазин, піпериділ, піперидин, морфолініл, гомопіперазиніл, гомопіперазин, тіоморфолініл, тіоморфолін, тетрагідропіроліл та аепаніл. У деяких варіантах гетероциклічниа група комбінується в арильну, гетероарильну або циклоалкільну групу. До таких комбінованих гетероциклів належать, зокрема, тетрагідрохінолін та дігідробензофуран. Цей термін не стосується сполук, у яких атом O або S у кільці сусідить з іншим атомом O або S. У деяких варіантах гетероциклічна група являє собою гетероарильну групу. Під терміном "гетероарил'тут розуміється моно-, бі-, три- або поліциклічна група, яка має від 5 до 14 атомів у кільці, зокрема, 5, 6, 9 або 10 атомів у кільці; наприклад 6, 10 або 14 pi-електронів у циклічному розташуванні, причому поряд з атомами вуглецю вона має один або кілька гетероатомів, незалежно один від одного обраних з-поміж N, O та S. Наприклад, гетероарильними групами є, зокрема, піримідиніл, бензімідазоліл, тієніл, бензотіазоліл, бензофураніл та індолініл. Також як приклади гетероарильних груп можна навести тієніл, бензотієніл, фурил, бензофурил, дібензофурил, піроліл, імідазоліл, піриділ, піразиніл, піримідиніл, індоліл, хінолін, ізохіноліл, хіноксалініл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл та ізоксазоліл. Терміни "арилен, ” "гетероарилен" або "гетероциклілен" стосуються арильних, гетероарильних або гетероциклільних груп, як визначено вище, які розташовані між двома іншими хімічними групами та пов'язують їх. Як приклади гетероциклілів та гетероарилів можна навести, зокрема, азепиніл, азетидиніл, акридиніл, азоциніл, бензідоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензофурил, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензотриазоліл, бензотетразоліл, бензіоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолiніл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, біензпіраніл, карбазоліл, 4aH-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, циннолініл, кумариніл, декагідрохінолініл, 1,3-діоксолан, 2H, 6H-1,5,2-дітіазиніл, дігідрофуро[2,3b]тетрагідрофуран, дігідроізонідоліл, дігідрохіназолініл (як от 3,4-дігідро-4-оксо-хіназолініл), фураніл, фуропіридиніл (як от фуро[2,3-c]піридиніл, фуро[3,2-b]піридиніл або фуро[2,3b]піридиніл), фурил, фуразаніл, гексагідродіазепиніл, імідазолiдиніл, імідазолiніл, імідазоліл, індазоліл, 1H-індазоліл, індоленіл, індолиніл, індолізиніл, індоліл, 3H-індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолиніл, ізотаізолідиніл, ізотіазоліл, ізоксазолiніл, ізоксазоліл, метилендіоксіфеніл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінлініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолiдиніл, оксазоліл, оксазолiдиніл, оксетаніл, 2-оксоазепиніл, 2-оксопіперазиніл, 2оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, піперидоніл, 4піперидоніл, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолінил, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоімідазол, піридотіазол, піридиніл, піриділ, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, піролопіриділ, 2H-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Hхінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідро-1,1-діоксотієніл, тетрагідрофураніл, тетрагідрофурил, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідропіраніл, тетразоліл, тіазолідиніл, 6H-1,2,5-тіадіазиніл, тіадіазоліл (як от 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл), тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнтіазоліл, тієноксазоліл, тієнімідазоліл, тіофеніл, триазиніл, триазенілазепиніл, триазоліл (як от 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4триазоліл) та ксантиніл. Терміном "азоліл" тут позначається п'ятичленна насичена або ненасичена гетероциклічна гупа, яка містить у кільці два або більше гетероатомів, обраних з-поміж азоту, сірки та кисню, де принаймні один з гетероатомів є атом азоту. До азолільних груп належать, зокрема, можливо заміщені імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл та 1,3,4-оксадіазоліл. Якщо не зазначано інакше, характеристика групи (як от алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, арил, 5 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарил, гетероцикліл тощо) як "можливо заміщеної" означає, що група за бажанням має від одного до чотирьох, зокрема, від одного до трьох, зокрема, від одного до двох незалежно обраних неводневих замісників. Замісниками можуть бути, зокрема, такі групи, як галоген, гідроксі, оксо (наприклад, -CH- у кільці, заміщена оксогрупою, - це -C(O)-), нітро, галогідрокарбіл, гідрокарбіл, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, аралкіл, алкоксі, арилоксі, амін, ациламін, алкілкарбамоїл, арилкарбамоїл, аміноалкіл, ацил, карбоксі, гідроксіалкіл, алкансульфоніл, аренсульфоніл, алкансульфонамід, аренсульфонамід, аралкілсульфонамід, алкілкарбоніл, ацилоксі, ціан та уреїд. Приклади замісників, які самі надалі не заміщуються (якщо не зазначено інакше): (a) галоген, ціано, оксо, карбоксі, форміл, нітро, амін, амідин, гуанідин, (b) C1-C5алкіл, або алкеніл, або арилалкілімін, карбамоїл, азид, карбоксазид, карбоксамід, меркапто, гідроксі, гідроксіалкіл, алкіларил, арилалкіл, C 1-C8алкіл, C1-C8алкеніл, C1-C8алкоксі, C1-C8алкаламін, C1-C8алкоксікарбоніл, арилоксікарбоніл, C2-C8ацил, C2-C8ациламін, C1C8алкілтіо, арилалкілтіо, арилтіо, C1-C8алкілсульфініл, арилалкілсульфініл, арилсульфініл, C1C8алкілсульфоніл, арилалкілсульфоніл, арилсульфоніл, C 0-C6N-алкілкарбамоїл, C2-C15N, Nдіалкілкарбамоїл, C3-C7 циклоалкіл, ароїл, арилоксі, арилалкілетер, арил, арил, комбінований до циклоалкілу, або гетероциклу, або іншого арильного кільця, C 3-C7гетероцикл, C5C15гетероарил або будь-яке з цих кілець, комбіноване або спірокомбіноване до циклоалкілу, гетероциклілу або арилу, де будь-яка з перелічених груп може бути надалі заміщена однією або кількома групами з переліку (a) вище; 32 33 30 31 (c) -(CR R )s-NR R , де s – число від 0 (у такому разі азот прямо прив'язується до групи, що заміщується) до 6, 32 33 30 R та R – незалежно один від одного водень, галоген, гідроксил або C 1-C4алкіл, а R та 31 R - незалежно один від одного водень, ціан, оксо, гідроксил, C 1-C8алкіл, C1-C8гетероалкіл, C1C8алкеніл, карбоксамід, C1-C3алкіл-карбоксамід, карбоксамід-C1-C3алкіл, амідин, C2C8гідроксіалкіл, C1-C3алкіларил, арил-C1-C3алкіл, C1-C3алкілгетероарил, гетероарил-C1-C3алкіл, C1-C3алкілгетероцикліл, гетероцикліл-C1-C3алкіл C1-C3алкілциклоалкіл, циклоалкіл-C1-C3алкіл, C2-C8алкоксі, C2-C8алкоксі-C1-C4алкіл, C1-C8алкоксікарбоніл, арилоксікарбоніл, арил-C1C3алкоксікарбоніл, гетероарилоксікарбоніл, гетероарил-C1-C3алкоксікарбоніл, C1-C8ацил, C0C8алкілкарбоніл, арил-C0-C8алкілкарбоніл, гетероарил-C0-C8алкілкарбоніл, циклоалкіл-C0C8алкілкарбоніл, C0-C8алкіл-NH-карбоніл, арил-C0-C8алкіл-NH-карбоніл, гетероарил-C0-C8алкілNH-карбоніл, циклоалкіл-C0-C8алкіл-NH-карбоніл, C0-C8алкіл-O-карбоніл, арил-C0-C8алкіл-Oкарбоніл, гетероарил-C0-C8алкіл-O-карбоніл, циклоалкіл-C0-C8алкіл-O-карбоніл, C1C8алкілсульфоніл, арилалкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилалкілсульфоніл, гетероарилсульфоніл, C1-C8алкіл-NH-сульфоніл, арилалкіл-NH-сульфоніл, арил-NH-сульфоніл, гетероарилалкіл-NH-сульфоніл, гетероарил-NH-сульфонілароїл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, арил-C1-C3алкіл-, циклоалкіл-C1-C3алкіл-, гетероцикліл-C1-C3алкіл-, гетероарил-C1-C3алкіл- або захисна група, де кожний із зазначених є можливо заміщений однією або кількома групами з переліку (a) вище; або 30 31 R та R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил, кожний з яких є можливо заміщений 1-3 замісниками, обраними з переліку (a) вище, 30 31 захисної групи та (X -Y -), де зазначений гетероцикліл може бути пов'язаний містком (з виникненням біциклічного утворення з метиленовим, етиленовим або пропіленовим містком); де 30 X обраний з-поміж C1-C8алкіл-, C2-C8алкеніл-, C2-C8алкініл-, -C0-C3алкіл-C2-C8алкеніл-C0C3алкіл, C0-C3алкіл-C2-C8алкініл-C0-C3алкіл, C0-C3алкіл-O-C0-C3алкіл-, HO-C0-C3алкіл-, C030 30 31 30 31 30 31 C4алкіл-N(R )-C0-C3алкіл-, N(R )(R )-C0-C3алкіл-, N(R )(R )-C0-C3алкеніл-, N(R )(R )-C030 31 C3алкініл-, (N(R )(R ))2-C=N-, C0-C3алкіл-S(O)0-2-C0-C3алкіл-, CF3-C0-C3алкіл-, C1-C8гетероалкіл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, арил-C1-C3алкіл-, циклоалкіл-C1-C3алкіл-, 30 31 гетероцикліл-C1-C3алкіл-, гетероарил-C1-C3алкіл-, N(R )(R )-гетероцикліл-C1-C3алкіл-, де арил, циклоалкіл, гетероарил та гетероцикліл є можливо заміщені 1-3 замісниками з переліку (a); 31 30 30 Y обраний з-поміж прямого зв'язку, -O-, -N(R )-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R )-C(O)-, 30 30 30 30 31 30 30 31 30 C(O)-N(R )-, -N(R )-C(S)-, -C(S)-N(R )-, -N(R )-C(O)-N(R )-, -N(R )-C(NR )-N(R )-, -N(R )31 31 30 30 31 30 31 30 C(NR )-, -C(NR )-N(R )-, -N(R )-C(S)-N(R )-, -N(R )-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R )-, -N(R )-C(S)-O-, 31 31 31 30 31 O-C(S)-N(R )-, -S(O)0-2-, -SO2N(R )-, -N(R )-SO2- та -N(R )-SO2N(R )-. Групою, що заміщується, є така, у якій один або кілька (наприклад, від одного до чотирьох, зокрема, від одного до трьох, зокрема, від одного до двох) атомів водню незалежно заміщені іншою речовиною. Так, до заміщених фенілів належать 2-фторфеніл, 3,4-діхлорфеніл, 3-хлор-4фторфеніл, 2-фтор-3-пропилфеніл. Ще приклад: заміщені n-октили включають 2,4-діметил-5етилоктил та 3-циклопентилоктил. Сюди також входять метилени (-CH2-), заміщені киснем з утворенням карбонілу -CO-. 6 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При наявності двох можливих замісників, приєднаних до сусідніх атомів кільцевої структури, наприклад, фенілу, тіофенілу або піридинілу, замісники разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5- або 6-членний циклоалкіл або гетероцикл з 1, 2 або 3 гетероатомами у кільці. У деяких варіантах гідрокарбільна, гетероалкільна, гетероциклічна та/або арильна група лишається незаміщеною. У деяких варіантах гідрокарбільна, гетероалкільна, гетероциклічна та/або арильна група заміщується 1-3 незалежно обраними замісниками. До замісників алкільної групи належать, зокрема, гідроксил, галоген (наприклад, поодинокий галогенний замісник або множинні галозамісники; в останньому разі то такі групи, як CF3 або алкільна група з вмістом Cl3), оксо, ціано, нітро, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, циклоалкеніл, a a e e e e e алкініл, гетероцикл, арил, -OR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -P(=O)2R , -S(=O)2OR , -P(=O)2OR , b c b e b e b c b c e a NR R , -NR S(=O)2R , -NR P(=O)2R , -S(=O)2NR R , -P(=O)2NR R , -C(=O)OR , -C(=O)R , b c a b c b e d b c d b c C(=O)NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)NR R , -NR S(=O)2NR R , d b c b a b e a NR P(=O)2NR R , -NR C(=O)R або -NR P(=O)2R , де R – водень, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, b c d циклоалкеніл, алкініл, гетероцикл або арил; R , R та R – незалежно один від одного водень, b c алкіл, циклоалкіл, гетероцикл або арил, або зазначені R та R разом з атомом N, до якого вони e приєднані, можуть утворювати гетероцикл; а R - алкіл, циклоалкіл, алкеніл, циклоалкеніл, алкініл, гетероцикл або арил. Серед перелічених замісників такі групи, як алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил, самі можуть бути заміщені. Приклади замісників алкенільних та алкінільних груп: алкіл або заміщений алкіл, атакож групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Приклади замісників циклоалкільних груп: нітро, ціан, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Також до замісників належать спіроприєднані або комбіновані циклічні замісники, наприклад, спіроприєднаний циклоалкіл, спіроприєднаний циклоалкеніл, спіроприєднаний гетероцикл (за винятком гетероарилу), комбінований циклоалкіл, комбінований циклоалкеніл, комбінований гетероцикл або комбінований арил, де зазначені замісники – циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил – самі можуть бути заміщені. Приклади замісників циклоалкенільних груп: нітро, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Також до замісників належать спіроприєднані або комбіновані циклічні замісники, наприклад, спіроприєднаний циклоалкіл, спіроприєднаний циклоалкеніл, спіроприєднаний гетероцикл (за винятком гетероарилу), комбінований циклоалкіл, комбінований циклоалкеніл, комбінований гетероцикл або комбінований арил, де зазначені замісники – циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил – самі можуть бути заміщені. Приклади замісників арильних груп: нітро, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Також до замісників належать комбіновані циклічні групи, як от комбінований циклоалкіл, комбінований циклоалкеніл, комбінований гетероцикл або комбінований арил, де зазначені замісники – циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил – самі можуть бути заміщені. Як приклади замісників арильних груп (таких, як феніл) можна навести, зокрема, галоалкіл та групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Приклади замісників гетероциклічних груп: циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл, заміщений циклоалкеніл, нітро, оксо (тобто =O), ціан, алкіл, заміщений алкіл, а також групи, перелічені вище як замісники алкільних груп. Інші приклади замісників гетероциклічних груп: спіроприєднані або комбіновані циклічні замісники, наприклад, спіроприєднаний циклоалкіл, спіроприєднаний циклоалкеніл, спіроприєднаний гетероцикл (за винятком гетероарилу), комбінований циклоалкіл, комбінований циклоалкеніл, комбінований гетероцикл або комбінований арил, де зазначені замісники – циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл та арил – самі можуть бути заміщені. У деяких варіантах у гетероциклічній групі заміщуються вуглець, азот та/або сірка в одному або кількох положеннях. Приклади замісників азоту, зокрема, - алкіл, арил, аралкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, арилкарбоніл, арилсульфоніл, алкоксікарбоніл або аралкоксікарбоніл. Приклади замісників сірки, зокрема, - оксо та C1-6алкіл. У деяких варіантах гетероатоми азоту та сірки можуть незалежно один від одного окислюватися, а гетероатоми азоту можуть незалежно один від одного кватернізуватися. У деяких варіантах замісники кільцевих груп, як от арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероцикліл, включають галоген, алкоксі та/або алкіл. 7 UA 101362 C2 5 10 15 20 У деяких варіантах замісниками алкільних груп є галоген та/або гідроксі. "Галогідрокарбіл" – це гідрокарбільна група, у якій всі без винятку атоми водню заміщені одним або кількома галогенами. Термін "галоген" або "гало" охоплює хлор, бром, фтор або йод. Термін "ацил" тут стосується алкілкарбонільних або арилкарбонільних замісників. Термін "ациламін" поширюється на амідну групу, приєднану до атому азоту (наприклад, R-CO-NH-). Термін "карбамоїл" стосується амідної групи, приєднаної до карбонільного атома вуглецю (наприклад, NH2-CO-). Атом азоту в ациламіновому або карбамоїльному заміснику може бути додатково заміщений. Термін "сульфонамід" має на увазі сульфонамідний замісник, приєднаний атомом сірки або азоту. Термін "амін" поширюється на NH2, алкіламінову, діалкіламінову (де кожний алкіл може бути однаковим або різним), ариламінову та циклічну аміногрупи. Термін "уреїд" тут стосується заміщеної або незаміщеної сечовинної групи. Термін "радикал" означає тут хімічне утворення, що містить один або кілька неспарених електронів. Вибір замісників з "однієї або кількох" груп треба розуміти так, що маються на увазі всі замісники, обрані в межах тієї чи іншої зазначеної групи або сукупності всіх зазначених груп. Крім того, до замісників циклічних груп (тобто циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу) належать 5-6-членні моно- та 9-14-членні біциклічні групи, комбіновані з вихідною циклічною групою ковалентним зв'язком з утворенням бі- або трициклічної двохкільцевої системи. Наприклад, можливо заміщений феніл включає, зокрема: H N 25 30 35 40 45 50 55 "Незаміщена" група (наприклад, незаміщений циклоалкіл, незаміщений гетероарил тощо) – це група, яка не має жодних можливих замісників. Насичене, частково ненасичене або ненасичене трьох-восьмичленне карбоциклічне кільце – це, наприклад, чотирьох-семичленне, зокрема, п'яти або шестичленне насичене або ненасичене карбоциклічне кільце. Приклади насичениого або ненасичеого трьохвосьмичленного карбоциклічного кільця включають феніл, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Насичена або ненасичена карбоксильна та гетероциклічна група може конденсуватися з іншою насиченою або гетероциклічною групою, утворюючи біциклічну групу, наприклад, насичену або ненасичену дев'яти-дванадцятичленну біциклічну карбоксильну або гетероциклічну групу. До біциклічних груп належать нафтил, хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, 1,4-бензоксаніл, інданіл, індоліл та 1,2,3,4-тетрагідронафтил. Коли карбоциклічна або гетероциклічна група заміщена двома C1-C6алкільними групами, ці дві групи можуть комбінуватися разом, утворюючи алкіленовий ланцюг, наприклад, C1C3алкіленовий ланцюг. Карбоциклічними або гетероциклічними групами з такою зшитою структурою є біцикло[2.2.2]октаніл та норборнаніл. Термінами "інгібітор кіназ" та "інгібітор активності кіназ" тощо позначаються сполуки, здатні взаємодіяти з кіназою та інгібувати її ферментну активність. Термін "інгібування ферментної активності кіназ" означає зменшення здатності кінази переносити фосфатну групу від молекули-донора, наприклад, АТФ, до певної цільової молекули (субстрату). Наприклад, інгібування активності кіназ може становити принаймні 10 %. У деяких варіантах здійснення винаходу таке зменшення активності кіназ становить принаймні 25 %, зокрема, принаймні біля 50 %, зокрема, принаймні біля 75 %, зокрема, принаймні біля 90 %. В інших варіантах активність кіназ зменшується принаймні на 95 %, зокрема, принаймні на 99 %. Величина IC50 – це концентрація інгібітора кінази, при якій активність кінази зменшується до 50 % значення для неінгібованого фермента. Термін "інгібітор сигналізації рецептора VEGF " стосується сполуки, як визначено вище, здатної взаємодіяти з рецептором VEGF та інгібувати активність рецептора VEGF. У деяких варіантах таке зменшення активності становить принаймні біля 50 %, зокрема, принаймні біля 75 %, зокрема, принаймні біля 90 %. У деяких варіантах активність зменшується принаймні на 95 %, зокрема, принаймні на 99 %. Терміном "ефективна інгібувальна кількість" позначається достатня доза, щоб спричинити інгібування активності кінази. Кількість сполуки згідно з винаходом, яка є "ефективною інгібувальною кількістю", може бути різною у залежності від сполуки, кінази та інших факторів. Ефективна інгібувальна кількість легко визначається фахівцями. Кіназа може знаходитися у 8 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 клітини, а та, у свою чергу, у багатоклітинному організмі. Багатоклітинним організмом може бути, наприклад, рослина, грибок або тварина, наприклад, ссавець, як от людина. Грибок може інфікувати рослину або ссавця, наприклад, людину, отже, знаходитися усередині та/або на поверхні рослини чи ссавця. В одному з варіантів здійснення винаходу таке інгібування є специфічним, тобто інгібітор кіназ зменшує здатність кінази переносити фосфатну групу від молекули-донора, наприклад, АТФ, до певної цільової молекули (субстрату) при концентраці, нижчій, ніж концентрація інгібітора, необхідна для вчинення іншої, не пов'язаної з цим біологічної дії. Наприклад, концентрація інгібітора, потрібна для інгібування активності кінази, принаймні у 2 рази, зокрема, принаймні у 5 разів, зокрема, принаймні у 10 разів, зокрема, принаймні у 20 разів нижче, ніж концентрація, необхідна для вчинення іншої, не пов'язаної з цим біологічної дії. Отже, винахід пропонує спосіб інгібування ферментної активності кіназ, згідно з яким кіназу вводять у контакт з ефективною інгібувальною кількістю сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах кіназа знаходиться в організмі. Отже, винахід пропонує спосіб інгібування ферментної активності кіназ в організмі, згідно з яким до організму вводять ефективну інгібувальну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах організмом є ссавець, наприклад, свійська тварина. У деяких вариантах організмом є людина. Терміном "терапевтично ефективна кількість" тут позначається кількість сполуки згідно з винаходом, яка при введенні хворому чинить потрібну терапевтичну дію. Терапевтична дія залежить від хвороби, яку лікують, та очікуваних результатів. Терапевтична дія як така – це вилікування від хвороби/стану. Далі, терапевтичною дією може бути інгібування активності кіназ. Кількість сполуки згідно з винаходом, яка є "терапевтично ефективною кількістю", різниться у залежності від сполуки, хвороби та її важкості, віку хворого тощо. Терапевтично ефективна кількість легко визначається фахівцями. У деяких варіантах терапевтичною дією є інгібування ангіогенезу. Вираз "інгібування ангіогенезу" означає здатність сполук згідно з винаходом зупиняти рост кровоносних судин, наприклад, судин, що знаходяться у контакті з інгібітором, у порівнянні з судинами, які лишаються поза контактом. У деяких варіантах йдеться про ангіогенез у пухлині. Вираз "ангіогенез у пухлині" означає розростання кровоносних судин, які проникають або іншим чином контактують з раковим новоутворенням, наприклад, пухлиною. У деяких варіантах ангіогенез – це аномальне утворення кровоносних судин в оці. В одному з варіантів здійснення винаходу ангіогенез зменшується принаймні на 25 % у порівнянні з ангіогенезом кровоносних судин, що не контактують із сполукою згідно з винаходом, зокрема, принаймні на 50 %, зокрема, принаймні на 75 %, зокрема, принаймні на 90 %, зокрема, принаймні на 95 %, зокрема, принаймні на 99 %. Можливе інгібування ангіогенезу на 100 % (тобто кількість або розміри кровоносних судин не збільшуються). У деяких варіантах "інгібування ангіогенезу" означає зменшення кількості або розміру кровоносних судин у порівнянні з кровоносними судинами, що не контактують із сполукою згідно з винаходом. Отже, сполука згідно з винаходом, яка інгібує ангіогенез, може спричинити затримку, зупинку або зменшення розростання кровоносних судин. Отже, винахід пропонує спосіб інгібування ангіогенезу у тварин, згідно з яким тварині, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах твариною є ссавець, наприклад, свійська тварина. У деяких варіантах твариною є людина. У деяких варіантах терапевтичною дією є вилікування офтальмологічної хвороби, розладу або стану. Вираз "вилікування офтальмологічної хвороби, розладу або стану" означає здатність сполуки згідно з винаходом виліковувати ексудативні та/або запалювальні хвороби, розлади або стани, розлади, пов'язані з пошкодженням проникності та/або цілісності судин сітківки, розлади, пов'язані з розривом мікросудин сітківки, що призводить до фокального крововиливу, захворювання задньої стінки ока та інші офтальмологічні хвороби, розлади або стани. У деяких варіантах офтальмологічні хвороби, розлади або стани включають, зокрема, вікову дегенерацію жовтої плями (ARMD), ексудативну дегенерацію жовтої плями (відому також як "вологу" або неоваскулярну вікову дегенерацію жовтої плями (wet-AMD), набряк жовтої плями, вікову дископодібну дегенерацію жовтої плями, цистоїдний набряк жовтої плями, пальпебральний набряк, набряк сітківки, діабетичну ретинопатію, гостру нейроретинопатію жовтої плями, центральну серозну хоріоретинопатію, хоріоретинопатію, хороїдальну неоваскуляризацію, неоваскулярну макулопатію, неоваскулярну глаукому, обструктивні артеріальні та венозні ретинопатії (наприклад, венозну оклюзію сітківки або артеріальну оклюзію сітківки), оклюзію центральної вени сітківки, розсіяну внутрішньосудинну коагулопатію, оклюзію бічної вени сітківки, гіпертензивні зміни очного дна, очний ішемічний синдром, 9 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 артеріальні мікроаневризми сітківки, хворобу Коутса, парафовеальний телангіектаз, оклюзію напівретинальної вени, папілофлебіт, оклюзію центральної артерії сітківки, оклюзію бічної артерії сітківки, хворобу сонної артерії (CAD), ангіїт замороженої гілки, ретинопатію серпастих клітин та інші гемоглобинопатії, ангіоїдні смужки сітківки, набряк жовтої плями внаслідок етіології від хвороб (наприклад, діабетичний набряк жовтої плями), пошкодження ока або операції на оці, ішемія сітківки або дегенерація внаслідок, наприклад, поранення, травми або пухлини, увеїт, ірит, васкуліт сітківки, ендофтальмит, панофтальмит, метастазна офтальмія, хороїдит, епітеліт пігменту сітківки, кон'юнктивит, цикліт, склерит, епісклерит, запалення зорового нерва, ретробульбарний неврит, кератит, блефарит, ексудативне відлущення сітківки, виразка рогівки, виразка кон'юнктиви, хронічний дископодібний кератит, кератит Тайгесона, прогресуюча виразка Морена, запалення ока внаслідок бактеріальної чи вірусної інфекції або офтальмологічної операції, запалення ока внаслідок фізичної травми та симптоми, спричинені запаленням ока, у тому числі сверблячка, запалювальна гіперемія, набряки та виразки, еритема, мультиформна ексудативна еритема, вузлувата еритема, кільцева еритема, набряк склери, дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк горлянки, набряк голосової щілини, субглотальний ларингит, бронхит, рінит, фарингіт, синусит, ларингит або отит. У деяких варіантах офтальмологічною хворобою, розладом або станом є, зокрема, вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія, набряк сітківки, оклюзія вени сітківки, неоваскулярна глаукома, ретинопатія передчасного розвитку, пігментарна дегенерація сітківки, увеїт, неоваскуляризація рогівки або проліферативна вітреоретинопатія. У деяких варіантах офтальмологічною хворобою, розладом або станом є вікова дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія або набряк сітківки. Отже, винахід пропонує спосіб лікування офтальмологічних хвороб, розладів або станів у тварин, згідно з яким тварині, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах твариною є ссавець, наприклад, свійська тварина. У деяких варіантах твариною є людина. У деяких варіантах терапевтичною дією є інгібування неоваскуляризації сітківки. Вираз "інгібування неоваскуляризації сітківки" означає здатність сполуки згідно з винаходом стримувати рост кровоносних судин в оці, наприклад, нових кровоносних судин, що походять від вен сітківки та проникають на внутрішню (вітреальну) поверхню сітківки. В одному з варіантів здійснення винаходу неоваскуляризація сітківки зменшується принаймні на 25 % у порівнянні з тією, що має місце з кровотворними судинами, які не контактують із сполуками згідно з винаходом, зокрема, принаймні на 50 %, зокрема, принаймні на 75 %, зокрема, принаймні на 90 %, зокрема, принаймні на 95 %, й зокрема, принаймні на 99 %. Можливе інгібування неоваскуляризації сітківки на 100 % (тобто кількість або розміри кровоносних судин не збільшуються). У деяких варіантах "інгібування неоваскуляризації сітківки" означає зменшення кількості або розміру кровоносних судин у порівнянні з кровоносними судинами, що не контактують із сполукою згідно з винаходом. Отже, сполука згідно з винаходом, яка інгібує неоваскуляризацію сітківки, може спричинити затримку, зупинку або зменшення розростання кровоносних судин. Отже, винахід пропонує спосіб інгібування неоваскуляризації сітківки у тварин, згідно з яким тварині, що цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах твариною є ссавець, наприклад, свійська тварина. У деяких варіантах твариною є людина. У деяких варіантах терапевтичною дією є інгібування розростання клітин. Вираз "інгібування розростання клітин" означає здатність сполуки згідно з винаходом перешкоджати розростанню клітин, що контактують з інгібітором, у порівнянні з клітинами, які не мають такого контакту. Оцінити розростання клітин можна шляхом підрахунку клітин, що знаходяться і не знаходяться у контакті, за допомогою лічильника клітин Коултера (Coulter, Маямі, штат Флорида) або гемацитометра. За наявності компактного розростання клітин (наприклад, твердої пухлини або органа) таку оцінку можна зробити шляхом вимірювання росту калібром або порівняння розмірів клітин, що знаходяться і не знаходяться у контакті. В одному з варіантів здійснення винаходу розростання клітин, що знаходяться у контакті з інгібітором, зменшується принаймні на 25 % у порівнянні з ростом клітин, що не знаходяться у контакті, зокрема, принаймні на 50 %, зокрема, принаймні на 75 %, зокрема, принаймні на 90 %, зокрема, принаймні на 95 %, й зокрема, принаймні на 99 %. Можливе інгібування неоваскуляризації сітківки на 100 % (тобто розмір клітин, що знаходяться у контакті, не збільшується). У деяких варіантах "інгібування розростання клітин" означає зменшення кількості або розміру клітин, що знаходяться у контакті, у порівнянні з клітинами, які не мають такого контакту. Отже, сполука згідно з винаходом, яка інгібує розростання клітин, що знаходяться з 10 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нею у контакті, може спричинити затримку, припинення зростання клітини ба й навіть запрограмоване (тобто апоптоз) або некротичне вмирання клітини. У деяких варіантах клітина, що знаходиться у контакті, є неопластичною. Терміном "неопластина клітина" позначається клітина, що демонструє аберантне зростання. У деяких варіантах аберантним є прискорене зростання неопластичної клітини. Неопластична клітина може бути гіперпластичною клітиною, клітиною, що демонструє відсутність контактного інгібування росту in vitro, доброякісною пухлиною, нездатною давати метастази in vivo, або раковою пухлиною, здатною давати метастази in vivo, а відтак відроджуватися після спроби видалення. Термін "онкогенез" означає запуск розростання клітини, яке призводить до неопластичного росту. У деяких варіантах клітина, що знаходиться у контакті, перебуває в організмі тварини. Отже, винахід пропонує спосіб лікування хвороб або станів, пов'язаних з розростанням клітин, у тварин, згідно з яким тварині, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. У деяких варіантах твариною є ссавець, наприклад, свійська тварина. У деяких варіантах твариною є людина. Термін "хвороба або стан, пов'язаний з розростанням клітин" означає будь-який стан, що характеризується аберантим зростанням клітин, наприклад, аномально прискорене розростання клітин. Приклади таких хвороб або станів, пов'язаних з розростанням клітин, включають, зокрема, рак грудей, рак легенів, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак січового міхура, рак простати, лейкемію та рак нирок. У деяких варіантах винахід пропонує спосіб інгібування розростання неопластичних клітин, згідно з яким тварині, що цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції згідно з винаходом. Термін "хворий" у цьому описі охоплює як людей, так і тварин, наприклад, ссавців, та інші організми. Отже, сполуки, композиції та способи згідно з винаходом є придатні і у медицині, і у ветеринарії. У деяких варіантах хворим є ссавець, наприклад, людина. Терміни "терапія", "лікування" та подібні стосуються лікування хвороб/станів організму й мають на увазі принаймні: (i) профілактику появи хвороби/стану, зокрема, коли дана тварина схильна до такої хвороби/стану, але вона ще не діагностована; (ii) інгібування хвороби/стану, тобто часткове або повне припинення її розвитку; (iii) полегшення хвороби/стану, тобто обернення або поліпшення її симптомів; (iv) обернення або регресія хвороби/стану, аж до повного одужання. У деяких варіантах здійснення винаходу організмом є тварина, наприклад, ссавець, наприклад, примат, наприклад, людина. Як відомо фахівцям, можуть виявитися потрібними зміни у залежності від системного або локалізованого шляху введення, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, режиму харчування, часу введення, взаємодії з іншими ліками, важкості стану тощо, й вони легко встановлюються фахівцями експериментально. У деяких варіантах терміни "терапія", "лікування" та подібні стосуються дії на хворобу/стан в організмі й включають принаймні одну з наведених вище позицій (ii), (iii) та (iv). Вводити ліки для неофтальмологічних хвороб можна будь-яким шляхом, зокрема, парентерально, орально, під язик, трансдермально, топікально, внутрішньоназально, внутрішньотрахеально або внутрішньоректально. У деяких варіантах сполуки згідно з винаходом вводять внутрішньовенно у стаціонарних умовах. У деяких варіантах введення може бути оральним. Приклади шляхів введення при офтальмологічних хворобах, розладах та станах – це, зокрема, системний, периокулярний, ретробульбарний (за очним яблуком), ін'єкції крізь канальці, до склоподібного тіла, топікальний (наприклад, очні краплі), ін'єкції під кон'юнктиву, через склеру, під сітківку, електропорація та імплантат з поступовим виділенням. Інші шляхи введення, місця ін'єкцій та інші форми постачання ліків до очної області відомі фахівцям і входять до обсягу цього винаходу. У деяких варіантах здійснення винаходу шляхами введення при офтальмологічних хворобах, розладах та станах є топікальний, ін'єкції під кон'юнктиву, до склоподібного тіла, інші очні шляхи, системне введення або інші методи, відомі фахівцям з виходжування після очної хірургії. В інших варіантіх шляхами введення при офтальмологічних хворобах, розладах та станах є топікальний, периокулярний, внутрішньокамерний, ретробульбарний, ін'єкції під кон'юнктиву, до склоподібного тіла, під сітківку, через канальці. У деяких варіантах здійснення винаходу шляхами введення при офтальмологічних хворобах, розладах та станах є топікальний (наприклад, очні краплі), системний (наприклад, орально, внутрішньовенно), ін'єкції під кон'юнктиву, до склоподібного тіла, периокулярні ін'єкції та хірургічні імплантати. У деяких варіантах здійснення винаходу шляхами введення при офтальмологічних 11 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хворобах, розладах та станах є ін'єкції до склоподібного тіла, периокулярні ін'єкції, електропорація та імплантати з поступовим виділенням. У деяких варіантах здійснення винаходу внутрішньоочні ін'єкції можуть робитися до склоподібного тіла, під кон'юнктиву, за очним дном (ретробульбарно), до склери, під капсулу Тенона, або це ін'єкції уповільненого всмоктування. Сполуки знідно з винаходом утворюють солі, які охоплюються обсягом винаходу. При посиланні на сполуки згідно з винаходом, наприклад, сполуки формули (I), маються на увазі також їх солі, якщо не зазначено інакше. Термін "сіль (солі)” у цьому описі означає кислі та/або основні солі, утворені з неорганічними та/або органічними солями та основами. Крім того, у разі, коли сполука згідно з винаходом містить основну групу, як от, зокрема, піридин або імідазол, та кислотну групу, як от, зокрема, карбонова кислота, можуть утворюватися амфотерні іони ("внутрішні солі"), які теж підпадають під визначення "сіль(солі)” у цьому винаході. Перевага віддається фармацевтично прийнятним (тобто нетоксичним (таким, що зовсім не чинять шкідливої токсикологічної дії або чинять мінімальну), фізіологічно прийнятним) солям, хоча припустимі є також інші солі, наприклад, на етапах виділення або очищення під час одержання. Солі сполук згідно з винаходом можна одержувати, наприклад, реакцією сполуки за винаходом з, наприклад, еквівалентною кількістю кислоти або основи у середовищі, наприклад, де солі осаджують у воді з наступною ліофілізацією. Сполуки за винаходом, які містять основну групу, зокрема, амінне, піридинове або імідазольне кільце, можуть утворювати солі з безліччю органічних та неорганічних кислот. До кислих адуктних солей належать ацетати (наприклад, утворені з оцтовою кислотою або тригалооцтовою кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою), адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклопентанпропіонати, діглюконати, додецилсульфати, , етансульфонати, фумарати, глюкогептанати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептанати, гідрохлориди, гідробромиди, гідройодиди, гідроксіетансульфонати (наприклад, 2гідроксіетансульфонати), лактати, малеати, метансульфонати, нафталенсульфонати (наприклад, 2-нафталенсульфонати), нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, фенілпропіонати (наприклад, 3-фенілпропіонати), фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати (наприклад, утворені з сірчаною кислотою), сульфонати, тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати, як от тозилати, ундеканати тощо. Сполуки за винаходом, які містять кислотну групу, як от, зокрема, карбонова кислота, можуть утворювати солі з безліччю органічних та неорганічних основ. До основних солей належать солі амонію, солі лужних металів, як от солі натрію, калію та літію, солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію та магнію, солі з органічними основами (наприклад, органічними амінами), як от бензатини, діциклогексиламіни, гідрабаміни (утворені з N, N-біс(дегідроабіетил)етилендіаміном), N-метил-D-глюкаміни, N-метил-D-глікаміди, третбутиламіни, та солі з амінокислотами, як аргінін, лізин та подібні. Основні азотовмісні групи можна кватернизувати такими агентами, як нижчі алкілгаліди (наприклад, метил-, етил-, пропилта бутилхлориди, броміди та йодиди), діалкілсульфати (наприклад, діметил-, діетил-, дібутилта діамилсульфати), галіди з довгим ланцюгом (наприклад, децил-, лаурил-, міристил- та стеарилсхлориди, броміди та йодиди), аралкілгаліди (наприклад, бензил- та фенетилбромиди) тощо. Термін "фармацевтично прийнятні солі" тут означає солі, які зберігають бажану біологічну активність вищенаведених сполук і не чинять або чинять мінімальну небажану токсикологічну дію. Серед таких солей можна навести, зокрема, солі, утворені з неорганічними кислотами (наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, азотною кислотою тощо), та солі, утворені з органічними кислотами, як от оцтова, щавлева, винна, бурштинова, яблучна, аскорбінова, бензойна, дубильна, пальмітинова, альгінова, поліглутамінова, нафталенсульфонова, нафталендісульфонова, метансульфонова, р-толуолсульфонова та полігалактуронова кислоти. Також можна зазначити фармацевтично прийнятні четвертинні солі, відомі фахівцям, наприклад, четвертинну сіль амонію формули --NR+Z--, де R – водень, алкіл або бензил, а Z – протилежно заряджений іон, у тому числі хлорид, бромид, йодид, --O-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат або карбоксилат (як от бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннамат, манделат, бензилат та діфенілацетат). В іншому аспекті винахід передбачає композиції, які містять сполуки згідно з винаходом. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу композиція містить сполуку, N-оксид, гідрат, сольват, фармацевтично прийнятну сіль, комплекс або прекурсор сполуки згідно з винаходом, 12 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 присутні з принаймні 30 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. У деяких варіантах сполука, N-оксид, гідрат, сольват, фармацевтично прийнятну сіль, комплекс або прекурсор присутні з принаймні біля 50 %, принаймні біля 80 % або навіть принаймні біля 90 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. У деяких варіантах сполука, N-оксид, гідрат, сольват, фармацевтично прийнятну сіль, комплекс або прекурсор присутні з принаймні 95 %, або принаймні біля 98 % й навіть принаймні біля 99 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. В інших варіантах сполука, N-оксид, гідрат, сольват, фармацевтично прийнятна сіль, комплекс або прекурсор являють собою по суті рацемічну суміш. Деякі сполуки згідно з винаходом можуть мати хіральні центри та/або геометричні ізомерні центри (E- та Z- ізомери), і треба розуміти, що обсяг винаходу включає всі такі оптичні, енантіомерні, діастереоізомерні та геометричні ізомери. Винахід також охоплює всі таутомерні форми наведених тут сполук. Якщо сполуки згідно з винаходом містять хіральні центри, винахід охоплює енантіомерно та/або діастереомерно чисті ізомери таких сполук, енантіомерно та/або діастереомерно збагачені суміші таких сполук, рацемічні та скалемічні суміші таких сполук. Наприклад, композиція може включати суміш енантіомерів або діастереомерів сполуки формули (I) з принаймні 30 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. У деяких варіантах сполука присутня з принаймні біля 50 % енантіомерним або діастереомерним надлишком, з принаймні біля 80 % енантіомерним або діастереомерним надлишком ба й навіть з принаймні біля 90 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. У деяких варіантах сполука присутня з принаймні біля 95 % енантіомерним або діастереомерним надлишком, або з принаймні біля 98 % енантіомерним або діастереомерним надлишком, або з принаймні біля 99 % енантіомерним або діастереомерним надлишком. Хіральні центри у цьому винаході можуть мати S- або R-конфігурацію. Рацемічні форми можна розділяти фізичними прийомами, наприклад, фракційною кристалізацією, розділенням або кристалізацією діастереометних похідних або розділяти хіральною колонковою хроматографією. Окремі оптичні ізомери можна одержувати, або виходячи з хіральних прекурсорів/проміжних сполук, або з рацематів будь-яким придатним способом, наприклад, утворенням солі з оптично активною кислотою з наступною кристалізацією. Цей винахід також включає прекурсори сполук згідно з винаходом. Терміном "прекурсор" позначається сполука, ковалентно пов'язана з носієм, здатна виділяти діючу речовину, й її вводять хворому ссавцю. Виділення діючої речовини відбувається in vivo. Прекурсори можна готувати відомими фахівцям способами. При цих способах, як правило, модифікуються відповідні функціональні групи у даній сполуці. Однак ці модифіковані функціональні групи регенерують вихідні функціональні групи після звичайних маніпуляцій або in vivo. До прекурсорів належать, зокрема, ефіри (наприклад, похідні ацетату, форміату та бензоату), карбамати (наприклад, N, N-діметиламінкарбоніл) гідроксі або амінних функціональних груп у сполуках згідно з винаходом), аміди (наприклад, трифторaцетиламін, ацетиламін та подібні) тощо. Сполуки за винаходом можна вводити, наприклад, у чистому вигляді або у вигляді прекурсорів, як от у вигляді ефіру, що гідролізується in vivo, або аміду, що гідролізується in vivo. Ефір, що гідролізується in vivo, - це сполука за винаходом, яка містить карбоксі або гідроксігрупу, наприклад, фармацевтично прийнятний ефір, який гідролізується в організмі людини чи тварини, утворюючи первісну кислоту або спирт. Фармацевтично прийнятними ефірами для карбоксі є C1-C6алкоксіметилефіри (наприклад, метоксіметил), C1C6алканоїлоксіметилефіри (наприклад, півалоїлоксіметил), фталідилефіри, C3C8циклоалкоксікарбонілоксі-C1-C6алкілефіри (наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил); 1,3діоксолен-2-онілметилефіри (наприклад, 5-метил-1,3- діоксолен-2-онілметил) та C1C6алкоксікарбонілоксіетилефіри (наприклад, 1-метоксікарбонілоксіетил), які можуть утворюватися при будь-якій придатній карбоксігрупі у сполуках за винаходом. До ефірів сполук за винаходом, що гідролізуються in vivo й містять гідроксігрупу, належать неорганічні ефіри, як фосфатефіри та α-ацилоксіалкілефіри, та відповідні сполуки, які є наслідком гідролітичного розщеплення ефіру in vivo, коли утворюється первісна гідроксігрупа. ацилоксіалкілетери включають, наприклад, ацетоксіметоксі та 2,2-діметилпропіонилоксі-метоксі. Групи, які утворюють ефір, що гідролізується in vivo, для гідроксі включають алканоїл-, бензоїл-, фенілацетил і заміщені бензоїл- та фенілацетил, алкоксікарбоніл (з одержанням алкілкарбонатефірів), діалкілкарбамоїл та N-(N, N-діалкіламінетил)-N-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), N, N-діалкіламінацетил та карбоксіацетил. Приклади замісників бензоїлу – морфолін та піперазин, приєднані разом з атомом азоту у кільці через метиленову групу до 3-ї або 4-ї позиції у бензоїльному кільці. Придатними амідами сполук за винаходом, що гідролізуються in vivo, є, наприклад, N-C1-C6алкіл або N, N-ді-C1-C6алкіламід, як от N-метил, N 13 UA 101362 C2 5 10 етил, N-пропил, N, N-діметил, N-етил-N-метил або N, N-діетиламід. Після введення хворому прекурсор піддається хімічному перетворенню під дією метаболічних або хімічних процесів, внаслідок чого утворюється сполука згідно з винаходом, наприклад, її сіль та/або сольват. Сольватами сполук за винаходом є, наприклад, гідрати. У цьому описі наводяться варіанти одного або кількох хімічних замісників. Зазначаються також комбінації різних варіантів. Наприклад, описуються кілька варіантів D у сполуках та різні варіанти групи G. Так, як приклад, у межах обсягу винаходу передбачаються сполуки, для яких наведені приклади D й наведені приклади групи G. Сполуки Згідно з одним варіантом здійснення винаходу пропонуються сполуки формули (I): G Z D 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ar M (I) включно з їх N-оксидами, гідратами, сольватами, фармацевтично прийнятними солями, прекурсорами та комплексами, рацемічними та скалемічними сумішами, діастереомерами та енантіомерами, де D обраний з-поміж ароматичних, гетероароматичних, циклоалкільних або гетероциклічних 38 кільцевих систем, кожна з яких є можливо заміщеною 1-5 незалежно обраними R ; M - можливо заміщена комбінована гетероциклічна група; Z є -O-; 2 Ar-5-7-членна ароматична кільцева система, можливо заміщена 0-4 групами R ; G -група B-L-T, де 13 B-N(R )- або -C(=S)-; 13 13 L обраний з-поміж -C(=O)N(R )-, -C(=O)C0-C1алкіл-C(=O)N(R )- та -C(=O)-, де алкільна група зазначеної L групи є можливо заміщеною; 13 T обраний з-поміж -C0-C5алкілу, -C0-C5алкіл-Q, -O-C0-C5алкіл-Q, -O-C0-C5алкілу, -C(=S)-N(R )13 C0-C5алкіл-Q, -C0-C5алкіл-S(O)2-Q та -C(=S)-N(R )-C0-C5алкілу, де кожний C0-C5алкіл є можливо заміщеним; де 38 кожний R незалежно обраний з-поміж галогену, можливо заміщеного C1-C6 алкілу, -C0C6алкіл-(можливо заміщеного гетероциклу), можливо заміщеного -C2-C6алкеніл=N-гетероцикл39 36 C1-C6алкілу, можливо заміщеного -CH=N-гетероциклу, -(CH2)jNR (CH2)nR , 39 36 39 99 39 3 C(O)(CH2)jNR (CH2)nR , -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , -(CH2)jNR C(O)(CH2)jO(CH2)jOR , 39 (CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH) та 39 -(CH2)jNR (CH2)jCOOH; де кожний j – ціле число, що незалежно знаходиться у межах від 0 до 4, зокрема, 1-2, n – ціле число у межах від 0 до 6, x - ціле число у межах 0-6, зокрема, 2-3, кожний i незалежно дорівнює 2 або 3, a 38 утворення -(CH2)n- із зазначених груп R є можливо заміщені C1-C6 алкілом; 36 37 R -H або -(CH2)n3OR ; де n3 - ціле число у межах від 0 до 6; 36 39 36 39 за умови, що, коли R та R обидва приєднані до одного атома азоту, R та R не з'єднані з атомом азоту прямо через атом кисню; 37 кожний R незалежно обраний з-поміж H, C1-C6 алкіл, -(CH2)nO(CH2)aO-C1-C6алкілу, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-C1-C6алкілу, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nC1-C6алкілу, -(CH2)nO(CH2)aO-C3-C10циклоалкілу, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-C3-C10циклоалкілу та -(CH2)nCH(NH)(CH2)nC3-C10циклоалкілу, де кожний n - ціле число, що незалежно знаходиться у межах від 0 до 6, a х - ціле число у межах від 2 до 6, де алкільні та циклоалкільні утворення 37 зазначених груп R є можливо заміщені одним або кількома незалежно обраними замісниками; 39 R обраний з-поміж H, C1-C6 алкілу, -SO2-C1-C6алкілу, -C(O)-C1-C6 алкілу, -C(O)O-C13 3 C6алкілу, -C(O)-C1-C6алкіл-NR R , -C1-C6алкіл-O-C1-C6алкілу, -C(O)(CH2)0-4O(CH2)1-4OC1-C6алкілу, 3 3 -C(O)-C1-C6алкіл-OH та -C(O)CH[CH(C1-C6алкіл)2]NR R та захисної групи, що захищає вторинні 36 39 36 39 аміногрупи, за умови, що, коли R та R обидва приєднані до одного атома азоту, R та R не з'єднані з атомом азоту прямо через атом кисню; 99 3 R при кожній появі незалежно являє собою -H, -NH2 або -OR ; 14 UA 101362 C2 2 5 10 15 20 R при кожній появі незалежно обраний з-поміж -H та галогену; 3 4 кожний R незалежно обраний з-поміж -H та R ; 4 R - (C1-C6)алкіл; 13 3 3 кожний R незалежно обраний з-поміж -H, -C(O)NR R та C1-C6 алкілу; 20 Q – трьох-десятичленна кільцева система, можливо заміщена 0-4 замісниками R ; 20 3 3 кожний R незалежно обраний з-поміж -H, галогену, тригалометилу, -OR , -S(O)0-2R , 3 3 3 3 3 S(O)2NR R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -(CH2)0-5(гетероарилу), C1-C6 алкілу, -(CH2)nP(=O)(C1-C6алкілу)2, де n - ціле число у межах від 0 до 6, а гетероарил та C1-C6 алкіл є можливо заміщені. У деяких сполуках згідно з винаходом D - ароматична або гетероароматична кільцева 38 система, кожна з яких заміщена 1 або 2 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D-5- або 6-членна гетероароматична кільцева 38 система, кожна з яких заміщена 1 або 2 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D-6-членна ароматична або 6-членна гетероароматична кільцева система, кожна з яких заміщена 1 або 2 незалежно обраними 38 групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D-6-членна ароматична кільцева система, 38 заміщена 1 або 2 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D-6-членна гетероароматична кільцева система, 38 заміщена 1 або 2 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D-5-членна гетероароматична кільцева система, 38 заміщена 1 або 2 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D обраний з-поміж N , N , O N N N , O N N , S N N , N , O N N , S N O N , N N , , N N N , S S N , , N , N , N O N N , N , O O N , O N N N , , N S N N , N N N N S , , S N , N , N S , N N N N 25 O , , S N , N N N , , N N N , and 38 де члени зазначеної групи заміщені 1 або 2 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу D обраний з-поміж N N N , , , N N N N , , N N N N N N , N , N N N N , , , N N N N , N , N N N N N , , , N , N N N N , N N and , 38 30 де члени зазначеної групи заміщені 1 або 2 незалежно обраними групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D заміщений однією групою R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - феніл, піриділ, імідазоліл або тетрагідропіриділ, 15 UA 101362 C2 38 кожний з яких заміщений 1 або 2 незалежно обраними групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу R є O N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O O S O N O N O O N N N , , , , , or 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D - феніл, заміщений 1 групою R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - піриділ, заміщений 1 або 2 незалежно обраними 38 групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D - піриділ, заміщений однією групою R . У деяких варіантах здійснення винаходу D - імідазоліл, заміщений однією або двома 38 групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D - імідазоліл, заміщений двома групами R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу D – тетрагідропіриділ, заміщений 1 групою R . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу кожний R незалежно обраний з-поміж C1-C6 39 99 39 36 алкілу, -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , -(CH2)jNR (CH2)nR and-C0-C6алкіл-(можливо заміщеного гетероциклу). 38 У деяких варіантах здійснення винаходу кожний R незалежно обраний з-поміж C1-C6 39 99 39 36 алкілу, -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR та -(CH2)jNR (CH2)nR . 38 У деяких варіантах здійснення винаходу кожний R є незалежно від інших 39 99 39 36 (CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR or -(CH2)jNR (CH2)nR . 38 39 36 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -(CH2)jNR (CH2)nR , де j – 1, а n-2. 38 39 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -(CH2)NR (CH2)2OCH3. 38 39 99 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR . 38 39 99 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , де j-1, i-2, а x-2 або 3. У деяких варіантах здійснення винаходу D – піриділ, заміщений одним 39 36 39 36 -(CH2)jNR (CH2)nR , або одним -(CH2)jNR (CH2)nR , де j – 1, а n-2. У деяких варіантах здійснення винаходу D - піриділ, заміщений одним 39 99 -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , або одним 39 -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jOMe, де j-1, i-2, а x-2 або 3. У деяких варіантах здійснення винаходу D - піриділ, заміщений одним 39 (CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH). У деяких варіантах здійснення винаходу D - піриділ, заміщений одним -C0-C6алкіл-(можливо заміщеним гетероциклом), наприклад, -C0-C6алкіл-(гетероциклом, заміщеним однією оксогрупою). У деяких варіантах здійснення винаходу D - піриділ, заміщений одним 39 (CH2)jNR (CH2)jCOOH. У деяких варіантах здійснення винаходу D - піриділ, заміщений одним 39 3 (CH2)jNR C(O)(CH2)jO(CH2)jOR . У деяких варіантах здійснення винаходу D – тетрагідропіриділ, заміщений одним можливо заміщеним -CH=N-гетероциклом. У деяких варіантах здійснення винаходу D – тетрагідропіриділ, заміщений одним 39 36 C(O)(CH2)jNR (CH2)nR . У деяких варіантах здійснення винаходу D – імідазоліл, заміщений одним C1-C6алкілом та 39 36 одним -(CH2)jNR (CH2)nR . У деяких варіантах здійснення винаходу D – феніл, заміщений одним 39 99 (CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR . 39 У деяких варіантах здійснення винаходу R обраний з-поміж H, -C(O)-C1-C6 алкілів (наприклад, -C(O)-Me), -C(O)-C1-C6алкіл-NH2, -SO2-Me, -C(O)(CH2)0-4O(CH2)1-4OC1-C6алкіл та 3 3 C(O)CH[CH(C1-C6алкіл)2]NR R . 39 В іншому варіанті здійснення винаходу R обраний з-поміж H, -C(O)-Me, C(O)(CH2)O(CH2)2OC1алкілу та -C(O)CH(CHMe2)NH2. 39 У деяких варіантах здійснення винаходу R є - H або -C(O)-Me. 39 У деяких варіантах здійснення винаходу R -H. 36 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -OMe. 99 У деяких варіантах здійснення винаходу R є -OMe. S † * 55 O O O У деяких варіантах здійснення винаходу M є де 16 N . UA 101362 C2 5 10 * представляє точку прикріплення до D, а † представляє точку прикріплення до Z. У деяких варіантах здійснення винаходу Ar обраний з-поміж фенілу, піразину, піридазину, піримідину та піридину, де кожний із зазначених фенілу, піразину, піридазину, піримідину та 2 піридину є можливо заміщений 0-4 групами R . 2 У деяких варіантах здійснення винаходу Ar - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , 2 зокрема, 1 або 2 групами R , або ж 0, 1 або 2 атомами галогену. У деяких варіантах здійснення винаходу Ar - феніл заміщений одним атомом галогену, наприклад, одним атомом F. У деяких варіантах здійснення винаходу G обраний з-поміж R13 R13 N N R13 N Q 0-1 O R N O , 13 , O 13 R N O та O Q 0-1 O , 13 R N Q R13 N O R13 N Q Q O . У деяких варіантах здійснення винаходу G обраний з-поміж H N H N (R20)1-2 O H N H N NO , O H N N O H N H N H N O , H N , O O , H N та O O, O H N O , , O O H N (R20) O R20 , , O , H N H N H N H N O H N S , O N O R20 , O H N H N H N N H N , , O , H N H N O H N H N (R20) O H N O O O , H N H N H N R20 O H N H N H N O O . 15 У деяких варіантах здійснення винаходу G обраний з-поміж H N H N NO O H N , H N O H N , H N O (R20)1-2 та H N O 20 H N R20 . У деяких варіантах здійснення винаходу Q обраний з-поміж фенілу, циклопропилу, ізоксазолілу, циклогексилу, тіазолілу, тетрагідрофурану, піразолілу, циклобутилу та 20 циклопентилу, можливо заміщеного 0-2 групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу Q - феніл, можливо заміщений однією або двома 17 UA 101362 C2 20 5 10 15 групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу Q - циклопропил. У деяких варіантах здійснення винаходу Q - тетрагідрофуран. У деяких варіантах здійснення винаходу Q – піразоліл, можливо заміщений однією групою 20 R . 20 У деяких варіантах здійснення винаходу кожний R незалежно обраний з-поміж -P(=O)(Me)2, метилу, галогену (наприклад, F), тригалометилу, метоксі, -C(O)NH2, гетероарилу, -COOH, SO2HN2, -C(O)NH2, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), -C(O)N(Me)2 та -SO2Me. 20 У деяких варіантах здійснення винаходу Q заміщений однією групою R , обраною з-поміж P(=O)(Me)2, метилу та метоксі. У деяких варіантах здійснення винаходу Q – феніл, заміщений однією групою -P(=O)(Me)2. У деяких варіантах здійснення винаходу Q – піразоліл, ізоксазоліл або тіазоліл, заміщений однією метильною групою. У деяких варіантах здійснення винаходу D - феніл, піриділ, імідазоліл або тетрагідропіриділ, 38 кожний з яких є заміщений 1 або 2 незалежно обраними групами R ; † S * N ; Mє Z є-O-; 2 Ar – феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, 0-4 атомами галогену; G обраний з-поміж 20 R13 R13 N N R13 N Q 0-1 O R N O , O та O Q 0-1 , 13 R N Q O , O 13 13 R13 N O R13 N Q R N O Q . 20 25 де Q є можливо заміщений 0-4 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 39 99 D – піриділ, заміщений -(CH2)jNR (CH2)nR , -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , -C0-C6алкіл(гетероциклом, можливо заміщеним однією або двома оксогрупами), 39 39 -(CH2)jNR (CH2)jCOOH or -(CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH); † S * 30 35 N ; Mє Z є -O-; 2 Ar – феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, одним атомом F; а GR13 R13 R13 R13 N N N N Q Q O O ; O або 20 де Q є можливо заміщений 0-4 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 39 99 D – піриділ, заміщений -(CH2)jNR (CH2)nR , -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , -C0-C6алкіл-(гетероциклом, можливо заміщеним однією оксогрупою), 39 39 -(CH2)jNR (CH2)jCOOH or -(CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH); 99 R -OMe; S † * N ; Mє Z є -O-; 2 Ar - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, одним атомом F; а 18 UA 101362 C2 GR13 R13 N N Q O або 5 10 R13 N O R13 N O Q ; де 13 R -H; a 20 20 Q – феніл, можливо заміщений 1 або 2 незалежно обраними групами R , де кожний R незалежно обраний з-поміж -P(=O)(Me)2, метилу, галогену (наприклад, F), тригалометилу, метоксі, -C(O)NH2, гетероарилу, -COOH, -SO2HN2, -C(O)NH2, -COOMe, -C(O)N(H)(Me), C(O)N(Me)2 та -SO2Me, або Q –піразоліл, можливо заміщений метилом, або Q - циклопропил, циклобутил або тетрагідрофуран. У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 39 99 D – піриділ, заміщений -(CH2)jNR (CH2)nR , -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR , 39 -C0-C6алкіл-(гетероциклом, заміщеним однією оксогрупою), -(CH2)jNR (CH2)jCOOH або 39 (CH2)jNR (CH2)j(CH)(NH2)(COOH); 99 R -OMe; S † * 15 N ; Mє Z є -O-; 2 Ar - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, одним атомом F; а G R13 R13 N N Q O або 20 де 13 R -H; а Q - циклопропил. У деяких варіантах здійснення винаходу D - піриділ, заміщений -C0-C6алкіл-(можливо заміщеним гетероциклом); S † * 25 N ; Mє Z є -O-; 2 Ar - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, одним атомом F; а G R13 R13 N N Q O або 30 де 13 R -H; a Q - циклопропил. У деяких варіантах здійснення винаходу D - піриділ, заміщений -C0-C6алкіл-(гетероциклом, можливо заміщеним однією або двома оксогрупами), наприклад -CH2-(5- або 6-членний гетероцикліл, заміщений 0, 1 або 2 оксогрупами); S † * 35 N ; Mє Z є -O-; 2 Ar - феніл можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, феніл, заміщений одним атомом F; а G 19 UA 101362 C2 R13 R13 N N Q O або де 13 R -H; а Q - циклопропил. У деяких варіантах здійснення винаходу O O 5 D – пириділ, заміщений S N O O S N , , O N , O O N , N O O O N , or ; † * 10 15 N ; Mє Z є -O-; 2 Ar – феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, феніл, заміщений одним атомом F; а GR13 R13 N N Q O або де 13 R -H; а Q - циклопропил. У деяких варіантах здійснення винаходу 39 99 D – піриділ, заміщений -(CH2)jNR (CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR ; 99 R -OMe; S † * 20 25 N ; Mє Z є -O-; 2 Ar – феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, феніл, заміщений одним атомом F; а GR13 R13 N N Q O or де 13 R -H; а Q - циклопропил. У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 D – імідазоліл, заміщений одним C1-C6алкілом та одним -(CH2)jNR (CH2)nR ; S † * 30 N ; Mє Z - -O-; 2 Ar – феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, феніл, заміщений одним атомом F; а G– R13 R13 N N Q O or H N H N O ; 20 UA 101362 C2 20 де Q є можливо заміщений 0-4 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 D – імідазоліл, заміщений одним C1-C6алкілом та одним -(CH2)jNR (CH2)nR ; † S * 5 N ; Mє Z є -O-; 2 Ar - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, феніл, заміщений одним атомом F; а G– 10 R13 R13 N N Q O or 15 H N H N O ; де 13 R -H; а 20 Q – феніл, можливо заміщений 0-4 незалежно обраними групами R . У деяких варіантах здійснення винаходу 39 36 D - імідазоліл, заміщений одним C1-C6алкілом та одним -(CH2)jNR (CH2)nR ; S † * 20 N ; Mє Z є -O-; 2 Ar - феніл, можливо заміщений 0-4 групами R , наприклад, феніл, заміщений одним атомом F; а G– R13 R13 N N Q O or 25 30 35 40 45 H N H N O ; де 13 R -H; або Q - феніл, можливо заміщений однією або двома групами, незалежно обраними з-поміж P(O)Me2, метилу, галогену (наприклад, F), тригалометилу (наприклад, трифторметилу), метоксі, -C(O)NH2 та гетероарилу (наприклад, оксазолілу), або Q - циклопропил. Сполуки вищенаведених формул можна звичайно одержувати згідно з наступними схемами. Таутомери та сольвати (наприклад, гідрати) сполук вищенаведених формул також належать до обсягу винаходу. Прийоми сольватації відомі фахівцям. Відповідно сполуки за винаходом можуть існувати у чистому вигляді, у формі гідратів або солей і можуть одержуватися способами, приклади яких наведені у наступних схемах. У наступних прикладах описані способи здійснення винаходу, які носять ілюстративний, а не вичерпний характер. Зрозуміло, що у межах сутності та обсягу винаходу, які визначені у формулі, можливі також інші варіанти. Сполуки згідно з винаходом описані у наступних прикладах, й їх перелік не є вичерпним. Назви сполук даються згідно з Chemdraw Ultra version 10.0 або version 8.0.3, які можна одержати через Cambridgesoft.com, 100 Кембрідж-Парк-драйв, Кембридж, штат Массачусетс 02140, або складені на їх основі. Наведені дані демонструють інгібувальну дію інгібіторів кіназ згідно з винаходом. Ці дані дають розумні підстави сподіватися, що сполуки згідно з винаходом не лише інгібують активність кіназ, активність протеїнтирозинкіназ або їх варіантів, як от сигналізація рецепторів VEGF, але й чинять терапевтичну дію при лікуванні проліферативних захворювань, включаючи рак та розростання пухлин, а також офтальмологічних хвороб, розладів та станів. Схеми синтезу та методика експериментів 21 UA 101362 C2 5 Сполуки згідно з винаходом можна одержувати за схемами реакцій або прикладами, що наведені далі, з використанням відомих фахівцям прийомів. Ці схеми слугують прикладами методик, придатних для одержання сполук згідно з винаходом. Фахівцям зрозуміло, що можуть бути застосовані також інші загальні методики. Сполуки за винаходом можна одержувати з доступних вихідних матеріалів. Замість наведених можна використовувати будь-які вихідні матеріали при одержанні сполук за винаходом згідно з методиками, які добре відомі фахівцям. Окремі приклади Схема 1 Cl S 1. N 1 Me N H N HO OH O S F O N N 39 F NO2 HO S Me N OMe NO2 O Acetone/water dil. HCl S Me N S MeO NH 2 NaBH(OAc)3, HOAC, DCM F NO2 O N H Boc 2O, DCM, RT OMe S N N H 43 NO2 O O Me N N N 42 F CSA 41 N N MeOH, reflux O N N F OMe O Me N S NO2 O NO 2 O NaHCO3 , Ph2 O 180oC 40 nBuLi, -78 oC then ZnCl2 2. Pd(PPh)4, THF, reflux N 38 O Me N O I F Cl O Me N nBuLi, -78 oC then I2 N Me O CSA, toluene, reflux O N Me N N N 44 F NH4 Cl, Zn MeOH, H 2O S ref lux Me N N OMe Boc N N OMe 45 NH 2 O N Boc 46 10 15 20 25 трет-бутил (2-(7-(4-амін-2-фторфеноксі)тієн[3,2-b]поліміридин-2-іл)-1-метил-1H-імідазол-5іл)метил(2-метоксіетил)карбамат (46) Етап 1. 5-(1,3-діоксан-2-іл)-1-метил-1H-імідазол (38) [Shafiee A., Rastkary N., Jorjani M., Shafaghi B., Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 2002, 2, 69-76] До розчину 1-метил-1H-імідазол-5-карбальдегіду (2.9 г, 26.3 ммолів) у толуолі (20 мл) додають пропан-1,3-діол (4.01 г, 52.7 ммолів) та CSA (0.306 г, 1.317 ммоля) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником при азеотропному видаленні води, що виділяється, протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури флегми, розбавлюють DCM (діхлорметаном) та промивають розчином NaHCO3. Потім її сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують. Очищення колонковою хроматографією (80 % EtOAc у гексані до EtOAc) дає 38 (2.53 г, 57 % вихід) у вигляді жовтої олії, яка після витримки тужавіє у жовту масу. MS (m/z): 169.2 (M+H). Етап 2. 5-(1,3-діоксан-2-іл)-2-йод-1-метил-1H-імідазол (39). До розчину 38 (295 г, 1.754 ммоля) у сухому THF (тетрагідрофурані) (10 мл) при -78 °C додають n-BuLi (0.772 мл, 1.929 ммоля, 2.5 M розчин у гексанах) і реакційну суміш перемішують 22 UA 101362 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20 хв. Йод (445 мг, 1.754 ммоля) у THF (2 мл) повільно додають по краплинах, підтримуючи температуру -78 °C, і реакційну суміш перемішують ще 30 хв та гасять доданням води, а потім екстрагують EtOAc. Органічну фазу промивають розчином тіосульфату натрію, відокремлюють, сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують. Очищують колонковою хроматографією (20 % EtOAc/гексан), одержуючи 39 (305 мг, 59 % вихід) у вигляді білої твердої маси. MS (m/z): 294.1 (M+H). Етап 3. 2-(5-(1,3-діоксан-2-іл)-1-метил-1H-імідазол-2-іл)-7-хлортієн[3,2-b]піридин (40). До розчину 7-хлортієн[3,2-b]піридину (1) [Klemm, L. H.; Louris, J. N.; Boisvert, W.; Higgins, C.; Muchiri, D. R.; J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 1249-1252] (11.7 г, 69.0 ммолів) у THF (300 мл) додають при -78 °C розчин n-BuLi (30.46 мл, 76 ммолів, 2.5 M у гексанах) і реакційну суміш перемішують 10 хв. Додають розчин ZnCl2 (76.15 мл, 76 ммолів, 1.0 M у Et2O) і суміш перемішують при температурі флегми 10 хв. Pd(PPh3)4 (2.287 мг, 0.104 ммоля) додають з розчином 39 (5.82 г, 19.79 ммолів) у THF (20 мл) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником в атмосфері N2 4 години. Суміш охолоджують до температури флегми та розбавлюють гідроксидом амонію та EtOAc. Органічну фазу збирають, сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують. Одержаний матеріал розтирають з Et2O, одержуючи цільову сполуку 40 (5.79 г, 87 % вихід) у вигляді білої твердої маси. MS (m/z): 336.1 (M+H). Етап 4. 2-(5-(1,3-діоксан-2-іл)-1-метил-1H-імідазол-2-іл)-7-(2-фтор-4-нітрофеноксі)тієн[3,2b]піридин, (41). Суміш 40 (5.9 г, 17.57 ммолів), 2-фтор-4-нітрофенолу (5.52 г, 35.1 ммолів) та NaHCO3 (1.346 г, 16.02 ммолів) у Ph2O (7 мл) нагрівають до 180 °C 4 години. Реакційну суміш охолоджують до температури флегми та розбавлюють DCM, фільтрують та концентрують. Очищення залишку колонковою хроматографією (елюент EtOAc) дає 41 (2.5 g, 31 % вихід) у вигляді жовтої твердої маси. MS (m/z): 457.1 (M+H). Етап 5. 2-(5-(діметоксіметил)-1-метил-1H-імідазол-2-іл)-7-(2-фтор-4-нітрофеноксі)тієн[3,2b]піридин (42). До розчину 41 (2.5 г, 5.48 ммолів) у MeOH (200 мл) додають CSA (127 мг, 0.548 ммоля) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником 5 годин. Потім охолоджують до температури флегми й додають твердий NaHCO3. Суміш фільтрують, фільтрат концентрують досуха. Твердий осад розчиняють у DCM, промивають водою, сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують. Одержану масу розтирають з Et2O, одержуючи 42 (1.8 г, 74 % вихід), який використовують без подальшої очистки. MS (m/z): 445.1 (M+H). Етап 6. 2-(7-(2-фтор-4-нітрофеноксі)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)-1-метил-1H-імідазол-5карбальдегід (43). До розчину 42 (1.8 г, 4.05 ммоля) в ацетоні (100 мл) та воді (100 мл) додають розбавлену HCl (20 мл, 2M, 40.0 ммолів) й реакційну суміш перемішують при температурі флегми усю ніч. Потім концентрують досуха. Твердий осад розчиняють у DCM, промивають водою, сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують. Одержану масу розтирають з Et2O, одержуючи 43 (1.3 г, 81 % вихід), який використовують без подальшої очистки. MS (m/z): 399.2 (M+H). Етап 7. N-((2-(7-(2-фтор-4-нітрофеноксі)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)-1-метил-1H-імідазол-5іл)метил)-2-метоксіетанамін (44) До суспензії 43 (1.3 г, 3.26 ммоля) у сухому DCM (50 мл) при температурі флегми додають 2метоксіетанамін (1.226 г, 16.32 ммолів), оцтову кислоту (0.98 г, 16.32 ммолів) та триацетоксіборогідрид натрію (3.46 г, 16.32 ммолів), й реакційну суміш перемішують при температурі флегми 24 години. Потім розбавлюють додатковою кількістю DCM та промивають насиченим розчином NaHCO3, сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують досуха, одержуючи 44 (1.5 г, 100 % вихід) у вигляді жовтої олії, яку використовують на наступному етапі без подальшої очистки. MS (m/z): 458.2 (M+H). Етап 8. трет-бутил(2-(7-(2-фтор-4-нітрофеноксі)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)-1-метил-1H-імідазол5-іл)метил(2-метоксіетил)карбамат (45) До розчину 44 (1.5 г, 3.28 ммоля) у DCM (50 мл) при температурі флегми додають Boc2O (1.073 мг, 4.92 ммоля) й реакційну суміш перемішують при температурі флегми усю ніч. Суміш концентрують досуха, осад очищують колонковою хроматографією (елюент EtOAc), одержуючи 45 (1.3 г, 71 % вихід) у вигляді жовтої твердої маси. MS (m/z): 558.2 (M+H). Етап 9. трет-бутил(2-(7-(4-аміно-2-фторфеноксі)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)-1-метил-1H-імідазол5-іл)метил(2-метоксіетил)карбамат (46). До розчину 45 (1.1 г, 0.717 ммоля) у MeOH (30 мл) та воді (10 мл) додають хлорид амонію (211 мг, 3.95 ммоля) та цинк (1.61 г, 17.76 ммолів) і реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником 24 години. Реакційну суміш охолоджують до температури флегми, потім концентрують досуха. Осад розподіляють між DCM та водою, а органічну фазу збирають, 23 UA 101362 C2 сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують, одержуючи цільову сполуку 46 (1.04 г, 100 % вихід), яку використовують на наступному етапі без подальшої очистки. MS (m/z): 528.1 (M+H). Схема 9 OHC Br N O NH2 O O Boc2 O, THF Br NaBH(OAc)3 , DCM NH Br N N N Boc 143 144 NH2 Cl S N Cl oC 1) BuLi, THF, -78 2) ZnCl2, -78 o C to r.t. O 3) Pd(PPh3 )4 , 144, ref lux HO S N N N Boc 1 F t-BuOK DMSO, 100 o C 145 F NH2 O S N MeO N N Boc 126 5 10 15 20 25 30 35 трет-бутил (6-(7-(4-аміно-2-фторфеноксі)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)піридин-3-іл) метил(2метоксіетил)карбамат (126) Етап 1. N-((6-бромпіридин-3-іл)метил)-2-метоксіетанамін (143) До розчину 6-бромпіридин-3-карбальдегіду (5 г, 26.9 ммолів) у DCM (40 мл) додають 2метоксіетиламін (2.80 мл, 32.3 ммолів). Через10 хв триацетоксіборогідрид натрію (7.98 г, 37.6 ммолів) додають до суміші та перемішують її при температурі флегми 17 годин. DCM (100 мл), воду (50 мл) та NH4Cl (50 мл) додають до реакційної суміші. Органічну фазу збирають, а водну фазу екстрагують DCM (3 × 100 мл). Об'єднані органічні розчини промивають розсолом та концентрують під зниженим тиском. Осад очищують випарювальною колонковою хроматографією, елюент 98/2 до 95/5 DCM/MeOH, одержуючи цільову сполуку 143 (2.958 г, 1 45 % вихід) у вигляді коричневої олії. H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 8.31 (dd, J=2.6, 0.6 Гц, 1H), 7.70 (dd, J=8.2, 2.6 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (t, J=5.8 Гц, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (t, J=5.8 Гц, 2H). MS (m/z): 245.1 (M+H). Етап 2. трет-бутил (6-бромпіридин-3-іл)метил(2-метоксіетил) карбамат (144) До розчину143 (13.072 г, 53.3 ммолів) у THF (40 мл) додають дітрет-бутилдікарбонат (14.86 мл, 64.0 ммолів). Суміш перемішують при кімнатній температурі 16 годин та концентрують під зниженим тиском. Осад очищують випарювальною колонковою хроматографією, елюент гексан/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5, одержуючи цільову сполуку 144 (16.196 г, 88 % вихід) у вигляді 1 жовтої олії. H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 8.26 (dd, J=2.4, 0.8 Гц, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.41-1.31 (m, 9H). MS (m/z): 345.2 (M+H). Етап 3. трет-бутил (6-(7-хлортієн[3,2-b]піридин-2-іл)піридин-3-іл)метил(2метоксіетил)карбамат (145) До розчину 7-хлортієн[3,2-b]піридину (1) (8.84 г, 52.1 ммоля) у THF (100 мл) при -78 °C додають n-бутиллітій (20.86 мл, 52.1 ммоля). Через 30 хв хлорид цинку (52.1 мл, 52.1 ммоля) (1M в етері) додають при -78 °C й реакційну суміш підігрівають до кімнатної температури. Через 1 годину додають тетракістрифенілфосфін паладію (1.004 г, 0.869 ммоля) та 144 (6 г, 17.38 ммолів) у THF (25 мл) і суміш нагрівають до температури флегми 1 годину. Потім розділяють її між насиченим водним розчином NaHCO3 та EtOAc. Органічну фазу збирають, a водну фазу екстрагують EtOAc (3 × 100мл). Об'єднані органічні фази промивають розсолом та упарюють під зниженим тиском. Осад очищують випарювальною колонковою хроматографією, елюенти 1 гексан/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/10, одержуючи сполуку 145 (5.41 г, 72 % вихід). H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 8.65 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.52 (d, J=1.6 Гц, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=8.1, 2.1 Гц, 1H), 7.58 (d, J=5.1 Гц, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.43-1.33 (m, 9H). MS (m/z): 434.2 (M+H). 24 UA 101362 C2 5 10 Етап 4. трет-бутил (6-(7-(4-аміно-2-фторфеноксі)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)піридин-3-іл)метил(2метоксіетил)карбамат (126) До розчину 4-аміно-2-фторфенолу (1.933 г, 15.21 ммолів) у DMSO (діметилсульфоксиді) (30 мл) додають трет-бутоксид калію (2.017 г, 17.97 ммолів). За 30 хв додають хлорид 145 (6 г, 13.83 ммолів) й реакційну суміш нагрівають при 100 °C 45 хв. Суміш охолоджують, потім виливають у воду (250 мл) при 40-45 °C та перемішують 30 хв. Осад збирають фільтрацією, промивають водою (2 × 30 мл) та сушать усю ніч. Сиру масу розтирають з Et2O (50 мл) 1 годину, одержуючи цільову сполуку 126 (4.18 г, 58 % вихід) у вигляді коричневої твердої маси. MS (m/z): 525.2 (M+H). Схема 14 I NO 2 + Me Pd2 (dba)3 , XantphosMe P NO2 O Cs2CO3, Dioxane 90 oC, 3 hrs 286 O P Me H Me F NH 2 1) Cl Fe, NH4 Cl MeOH / H 2O O F O S MeO 2) DIPEA N N Boc N N N Boc MeO 126 TFA O DCM H N NH N O N H N O POMe2 S MeO H N 288 287 F H N POMe2 S POMe2 H2 N NH2 287 O NO2 THF, -20ºC O Me Me P O N 289: Example 179 15 20 25 30 35 40 Приклад 179 1-(3-(діметилфосфорил)феніл)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксіетиламін)метил)піридин-2іл)тієн[3,2-b]піридин-7-ілоксі)феніл)сечовина (289) Етап 1. 1-(діметилфосфорил)-3-нітробензол (286) До розчину 1-йод-3-нітробензолу (2.4 г, 9.6 ммолів) у сухому 1,4-діоксані (24 мл) у товстостінній пляшці в атмосфері азоту при кімнатній температурі додають діметилфосфіноксид [WO 2005/009348] (1.5 г, 19.2 ммолів), Pd2(dba)3 (0.44 г, 0.48 ммоля), Xantphos (0.56 г, 0.96 ммоля) та карбонат цезію (4.38 г, 13.5 ммолів). Суміш дегазують, барботуючи азот крізь розчин 10 хв. Товстостінну пляшку зачиняють та нагрівають при 90ºC 3 години. Розчинник видаляють під зниженим тиском, осад очищують крізь Biotage (лінійний градієнт 0-20 %, метанол/етилацетат; колонка 25M), одержуючи цільову сполуку 286 у вигляді коричневої твердої маси (1.52 г, 7.63 ммолів, 79 %). MS (m/z): 200.1 (M+H). Етап 2. 3-(діметилфосфорил)анілін (287) До розчинусполук 286 (1.5 г, 7.5 ммолів) у метанолі (62 мл) та воді (12 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додають хлорид амонію (0.604 г, 11.3 ммолів) та залізо (1.68 г, 30.1 ммолів). Одержану суміш нагрівають до температури флегми 30 хв, потім фільтрують крізь целіт. Целітовий патрон промивають метанолом. Фільтрат та змивки з'єднують та концентрують, осад очищують крізь Biotage (лінійний градієнт 0-20 %, метанол /діхлорметан; колонка 25M), одержуючи сполуку 287 у вигляді жовтої твердої маси (1.27 г, 7.51 ммолів, кількісний вихід). MS (m/z): 170.1 (M+H). Етап 3. трет-бутил (6-(7-(4-(3-(3-(діметилфосфорил)феніл)уреїд)-2-фторфеноксі)тієн[3,2b]піридин-2-іл)піридин-3-іл)метил(2-метоксіетил)карбамат (288) До розчину сполук 126 (схеми 6 або 9) (200 мг, 0.381 ммолів) у сухому тетрагідрофурані (8 мл) в атмосфері азоту при -20ºC додають 4-нітрофенілхлорформіат (115 мг, 0.572 ммолів). Реакційну суміш перемішують при -20ºC 2 години. Розчин 3-(діметилфосфорил)аніліну 287 (97 мг, 0.57 ммоля) та N, N’-діізопропилетиламіну (0.200 мл, 1.14 ммоля) у суміші сухого тетрагідрофурану (2 мл) та сухого N, N’-дiметилформаміду (2 мл) додають при -20ºC, реакційній суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури та продовжують перемішування ще 16 годин. Розчинник видаляють під зниженим тиском; осад розбавлюють етилацетатом, 25 UA 101362 C2 5 10 15 20 промивають насиченим водним розчином хлориду амонію, сушать над безводним сульфатом натрію та концентрують. Очищенням крізь Biotage (лінійний градієнт 0-20 %, метанол /діхлорметан; колонка 25M) одержують сполуку 288 (230 мг, 0.32 ммоля, 84 %). MS (m/z): 720.4 (M+H). Етап 4. 1-(3-(діметилфосфорил)феніл)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксіетиламін)метил)піридин2-іл)тієн[3,2-b]піридин-7-ілоксі)феніл)сечовина (289) До розчинусполуки 288 (230 мг, 0.32 ммоля) у діхлорметані (7 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додають трифтороцтову кислоту (2.5 мл, 32 ммоля). Реакційну суміш перемішують 16 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляють під зниженим тиском та додають насичений водний розчин бікарбонату натрію. Водну фазу екстрагують етилацетатом (3 рази), об'єднані органічні фази концентрують. Осад очищують крізь Biotage (лінійний градієнт 0-20 %, метанол /діхлорметан; колонка 25M), одержуючи сполуку 289 у вигляді білуватої 1 твердої маси (75.3 мг, 0.122 ммоля, 38.0 %). H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 9.15 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.6 Гц, 1H), 8.53 (d, J=5.6 Гц, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.76 (dd, J=13.2, 2.4 Гц, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.67 (d, J=5.6 Гц, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.54-3.34 (2H, сховано під водним сигналом), 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J=5.6 Гц, 2H), 1.65 (d, J=13.2 Гц, 6H). MS (m/z): 620.4 (M+H). Приклад 180 1-(4-(діметилфосфорил)феніл)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксіетиламін)метил)піридин-2іл)тієн[3,2-b]піридин-7-ілоксі)феніл)сечовина (290) Сполуку 290 одержують за методикою, наведеною вище для сполуки 289 (Приклад 179). Характеристику сполуки 290 та сполук 295-300 див. Табл.1. Таблиця 1 Спол. 290 295 Пр. 180 СТРУКТУРА ХАРАКТЕРИСТИКА H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 9.38 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.6 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, H H J=8.0 Гц, 1H), 7.89 (d, N N J=6.0 Гц, 1H), 7.77 (d, O O O P J=13.4 Гц, 1H), 7.70F S 7.65 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.46 (t, J=8.8 NH N N O Гц, 1H), 7.28 (d, J=10.0 1-(4-(діметилфосфорил)феніл)-3-(3-фтор-4-(2-(5-((2- Гц, 1H), 6.67 (d, J=5.6 метоксіетиламін)метил)піридин-2-іл)тієн[3,2-b]піридин- Гц, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.40 (t, J=5.8 Гц, 2H), 7-ілоксі)феніл)сечовина 3.24 (s, 3H), 2.65 (t, J=5.8 Гц, 2H), 1.61 (d, J=13.2 Гц, 6H), один NH не проглядається у спектрі. MS (m/z): 620.3 (M+H). 1 185 H ЯМР (400 MГц, F DMSO-d6) δ (ч. на H H MeO F N N млн.): 1H: 9.54 (s, 1H); O O 9.03 (s, 1H); 8.58-8.56 O O (m, 2H); 8.51 (d, J=5.5, CF3 NH S 1H); 8.31 (s, 1H); 8.22 N N (d, J=8.4, 1H); 7.88 (dd, J=7.8, 1.8, 1H); 7.76 (dd, 1-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-aзадодецилпіридин-2J=12.9, 2.4, 1H); 7.53іл)тієн[3,2-b]піридин-7-ілоксі)-3-фторфеніл)-3-(2-фтор-5- 7.41 (m, 3H); 7.26-7.24 (трифторметил)феніл)сечовина (m, 1H); 6.66 (d, J=5.5, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.501 26 UA 101362 C2 296 186 297 187 300 190 3.44 (m, 8H); 3.40-3.37 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.66-2.62 (m, 2H). MS (M/Z): (розрах.) 718.2 (експ.) 718.4 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 1H: 10.29 (s, 1H); 8.55 (d, J=1.4, 1H); 8.49 H MeO F N N (d, J=5.5, 1H); 8.30 (s, O O O 1H); 8.21 (d, J=7.8, 1H); O O 7.87 (dd, J=8.2, 1H); NH S 7.77 (d, J=12.5, 1H); N N 7.49-7.29 (m, 7H); 6.64 (d, J=5.3, 1H); 3.76 (s, N1-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-aзадодецилпіридин-22H); 3.50-3.43 (m, 8H); іл)тієн[3,2-b]піридин-7-ілоксі)-3-фторфеніл)-N3-метил- 3.41-3.38 (m, 2H); 3.22N3-фенілмалонамід 3.18 (m, 8H); 2.63 (t, J=5.9, 2H). MS (M/Z): (розрах.) 688.3 (експ.) 688.5 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 1H: 9.69 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.58 (s, H H MeO F N N 1H); 8.52 (d, J=5.3, 1H); O 8.32 (s, 1H); 8.23 (d, N O O O J=8.0, 1H); 7.92-7.88 (m, O NH S 1H); 7.74 (dd, J=13.1, 2.5, 1H); 7.47 (t, J=9.0, N N 1H); 7.30-7.26 (m, 1H); 6.66 (d, J=5.9, 1H); 6.56 1-(4-(2-(5-5,8,11-триокса-2-aзадодецилпіридин-2(d, J=0.9, 1H); 3.80 (s, іл)тієн[3,2-b]піридин-7-ілоксі)-3-фторфеніл)-3-(52H); 3.52-3.47 (m, 8H); метилізоксазол-3-іл)сечовина 3.42-3.38 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 2.68-2.64 (m, 2H); 2.37 (d, J=1.0, 3H). MS (M/Z): (розрах.) 637.2 (експ.) 637.4 1 H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ч. на млн.): 1H: 9.73 (s, 1H); 9.20 (d, J=2.5, 1H); 8.75 (d, J=2.0, 1H); 8.57 (dd, H H F N N CF 3 J=7.7, 2.2, 1H); 8.53 (d, O J=5.5, 1H); 8.33 (s, 1H); O F 8.26-8.24 (m, 2H); 8.06 N N N S (dd, J=8.4, 2.0, 1H); 7.78 N N (dd, J=13.1, 2.5, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.54-7.43 (E)-1-(3-фтор-4-(2-(5-((4-метилпіперазин-1(m, 3H); 7.30-7.26 (m, ілімін)метил)піридин-2-іл)тієн[3,2-b]піридин-71H); 6.67 (d, J=5.5, 1H); ілоксі)феніл)-3-(2-фтор-55.76 (s, 2H); 3.22-3.16 (трифторметил)феніл)сечовина (m, 4H); ~2.54 (m, 4H?, затуманений піком DMSO); 2.24 (s, 3H). MS: (розрах.) 668.2 (експ.) 668.3 (MH)+ 27 UA 101362 C2 Схема 16 F NH 2 Me O Boc N MeO N S N Me F OCN N O Me Boc N DCM MeO N H N O Me Me S N Me 46 H N N 314 F H N O O TFA, DCM N H N MeO H N Me Me S x CF3 COOH N Me N 315: Example 202 5 10 15 20 25 Приклад 202 Етап 1. трет-бутил (2-(7-(2-фтор-4-(3-ізопропилуреїд)феноксі)тієн[3,2-b]піридин-2-іл)-1метил-1H-імідазол-5-іл)метил(2-метоксіетил)карбамат (314) Реакційну суміш аніліну 46 (200 мг, 0.379 ммоля) та 2-ізоціанатпропану (64.5 мг, 0.758 ммоля) нагрівають до 100 °C 15 хв у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш завантажують прямо у Biotage (Silicycle, HR, колонка 12g, 50-100 % EA/гексан, потім MeOH/EA, 0-20 %). Зібрані фракції дають цільовий продукт 314 (150 мг, 0.245 ммоля, 64.6 % вихід) у вигляді білої твердої + маси. MS: 613(MH) , сигнал дуже слабкий. Етап 2. 1-(3-фтор-4-(2-(5-((2-метоксіетиламін)метил)-1-метил-1H-імідазол-2-іл)тієн[3,2b]піридин-7-ілоксі)феніл)-3-ізопропилсечовина (315) Розчин сечовини 314 (150 мг, 0.245 ммоля) та TFA (1 мл, 12.98 ммолів) у DCM (20 мл) перемішують 4 години при кімнатній температурі та концентрують. Осад розподіляють між EtOAc/насиченим розчином NaHCO3. Тверду фазу збирають фільтрацією та з'єднують з органічною фазою. Суміш концентрують, осад очищують крізь Biotage (EA/MeOH 0-40 %, колонка 12g Silicycle HR). Зібрані фракції дають цільовий продукт 315 (70 мг, 0.137 ммоля, 1 55.8 % вихід) у вигляді білої твердої маси. H ЯМР (dmso-d6)  (ч. на млн.) 1H:8.67(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=5.5Гц), 7.91(s, 1H), 7.65(dd, 1H, J1=13.7Гц, J2=2.6Гц), 7.32(t, 1H, J=9.0Гц),7.07(m, 2H), 6.63(d, 1H, J=5.5Гц), 6.13(d, 1H, J=7.6Гц), 4.04(s, br, 2H), 3.08(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.47(t, 2H, J=5.2Гц), 3.24(s, 3H), 2.94(m, 2H), 1.07(s, 3H, 1.05(s, 3H) (припускається сіль моно-TFA). MS: + 513.4(MH) Схема 17 28