Карбоксамід- або сульфонамідзаміщені азотовмісні 5-членні гетероцикли як модулятори орфанового ядерного рецептора rorg

Реферат: Винахід забезпечує модулятори орфанового ядерного рецептора ROR та способи лікування захворювань, опосередкованих ROR, шляхом введення цих нових модуляторів ROR людині або ссавцеві, що цього потребує. Зокрема, цей винахід забезпечує карбоксамідвмісні циклічні сполуки формул (1)-(5): UA 115145 C2 (12) UA 115145 C2 NR1R2 NR1R2 R O 6 NR1R2 R O 6 NR1R2 R O 5 R O 6 N R 6 R R 3 R 4 5 N R R (1) , (2) 3 R 4 6 R R , (3) N 3 R N 4 R , (4) 3 4 , NR1R2 O N R N 6 R (5) R 3 4 , та їх енантіомери, діастереомери, таутомери, N-оксиди, сольвати та фармацевтично прийнятні солі. UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід забезпечує карбоксамід або сульфонамід-заміщені азотовмісні 5-членні гетероциклічні сполуки, переважно піроли та піразоли, як модулятори сиротського ("орфанового") ядерного рецептора RORγ та способи лікування хронічних запальних та аутоімунних хвороб, опосередкованих RORγ, шляхом введення цих нових модуляторів RORγ людині або ссавцеві, що цього потребує. Орфанові рецептори, споріднені з ретиноїдним рецептором, складаються з трьох членів сімейства, а саме RORα (Beckerandre et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 194:1371), RORβ (Andre et al., Gene 1998, 516:277) та RORγ (He et al., Immunity 1998, 9:797), і становлять підгрупу NR1F (ROR/RZR) суперсімейства ядерних рецепторів (Mangelsdorf et al., Cell 1995, 83:835). Суперсімейство ядерних рецепторів має спільні модульні структурні домени, які складаються з гіперваріабельного N-кінцевого домену, консервативного ДНК-зв'язувального домену (DBD), шарнірної ділянки та консервативного ліганд-зв'язувального домену (LBD). Мішенню DBD є рецептор специфічних послідовностей ДНК (елементи ядерної гормональної відповіді, або NRE), а LBD задіяний у розпізнаванні ендогенних або екзогенних хімічних лігандів. Конститутивний транскрипційний домен активації перебуває на N-кінці (AF1), регульований лігандом транскрипційний домен активації вбудований у C-кінцевому ліганд-зв'язувальному домені типових ядерних рецепторів. Конститутивний транскрипційний домен активації перебуває на N-кінці (AF1), а регульований лігандом транскрипційний домен активації вбудований у C-кінцевому ліганд-зв'язувальному домені типових ядерних рецепторів. Ядерні рецептори можуть існувати у транскрипційному активувальному або репресувальному стані при зв'язуванні з їх цільовими елементами ядерної гормональної відповіді. Основний механізм активації генів включає ліганд-залежний обмін співрегуляторних білків, а саме співактиваторів і співрепресорів (McKenna et al., Endocrine Rev. 1999, 20:321). Ядерний рецептор у репресивному стані зв'язаний зі своїм елементом розпізнавання ДНК і асоційований зі співрепресорними білками, що залучають гістон-деацетилази (HDAC). У присутності агоніста співрепресори змінюються на співактиватори, що залучають фактори транскрипції, які спричиняють складання хроматин-ремоделювального комплексу, який послаблює транскрипційну репресію та стимулює транскрипційну ініціацію через ацетилування. Домен AF-2 LBD діє як залежний від лігандів молекулярний перемикач, надаючи поверхні для взаємодії співрепресорних або співактиваторних білків та забезпечуючи консервативний механізм активації або репресії генів, що його поділяють члени суперсімейства ядерного рецептора. Вважають, що члени сімейства ядерних рецепторів NR1F (такого як RORγ) є конститутивно активними транскрипційними факторами за відсутності відомих лігандів, що є подібним до естроген-спорідненого рецептора альфа (Vanacker et al., Mol. Endocrinol. 1999, 13:764). Нещодавно було виявлено, що 7-окислені оксистерини є лігандами з високою афінністю RORα і RORγ (Wang et al., J. Biol. Chem. 2010, 285:5013). 7-Гідроксихолестерин є ключовим метаболітом під час перетворення холестерину на жовчні кислоти, але до нині є незрозумілим, чи він є справжнім ендогенним лігандом ROR. У будь-якому разі, можна очікувати, що зворотні агоністи RORγ мають знижувати транскрипційну активність RORγ та впливати на біологічні шляхи, контрольовані RORγ. ROR експресуються як ізоформи, що виникають з диференційного сплайсингу або альтернативних транскрипційних стартових сайтів. До нині були описані ізоформи, які відрізняються лише своїм N-кінцевим доменом (A/B-доменом). У людей було ідентифіковано чотири різні ізоформи RORα (RORα 1-4), тоді як лише дві ізоформи відомі для обох RORβ (1 і 2) та RORγ (1 і 2) (Andre et al., Gene 1998, 216:277; Villey et al., Eur. J. Immunol. 1999, 29:4072). У цьому описі RORγ використовують як термін, що описує як RORγ1, так і/або RORγ2 (що їх також називають RORγt). Ізоформи ROR проявляють різні моделі експресії в тканині і регулюють різні гени-мішені та + + фізіологічні шляхи. Наприклад, RORγt дуже обмежений CD4 CD8 тимоцитами та інтерлейкіном-17 (IL-17), що виробляє T-клітини, тоді як інші тканини експресують RORγ1 (Eberl et al., Science 2004, 305:248, Zhou та Littmann, Curr. Opin. Immunol. 2009, 21:146). ROR проявляють структурну архітектуру, що є типовою для ядерних рецепторів. ROR містять чотири основні функціональні домени: аміно-кінцевий (A/B) домен, ДНК-зв'язувальний домен, шарнірний домен та ліганд-зв'язувальний домен (Evans et al., Science 1988, 240:889). DBD складається з двох висококонсервативних мотивів цинкового пальця, залучених до розпізнавання елементв відповіді ROR (RORE), які складаються з консенсусного мотиву AGGTCA, перед яким йде багата на AT послідовність (Andre et al., Gene 1998, 216:277), що є подібною до послідовності ядерних рецепторів Rev-ErbAα та Rev-Erbβ (відповідно NR1D1 і D2) (Giguere et al., Genomics 1995, 28:596). Ці елементи розпізнавання також проявляють високу 1 UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 подібність до елементів, ідентифікованих для естроген-споріднених рецепторів і, зокрема, ERRα (ERR, NR3B1, -2, -3) (Vanacker et al., Mol. Endocrinol. 1999, 13:764), стероїдогенного фактору 1 (SF-1, NR5A) та NGFI-B (NR4A1, -2, -3) (Wilson et al., Mol. Cell. Biol. 1993, 13:5794). RORα має високу експресію в різних ділянках мозку та найбільше в мозочку і таламусі. RORα нокаутні миші проявляють атаксію із сильною мозочковою атрофією, що є дуже подібним sg/sg до симптомів, які проявляються у так званої мутантної миші "staggerer" (RORα ). Ця миша має мутації в RORα, що спричиняє усічену RORα, яка не містить LBD (Hamilton et al., Nature 1996, 379:736). sg/sg Аналіз RORα миші "staggerer" виявив сильний вплив на ліпідний метаболізм на додаток до дефектів ЦНС, а саме значне знижчення рівня тригліцериду в сироватці та печінці, знижчені рівні високощільного ліпопротеїнового холестерину в сироватці та зменшення ожиріння. SREBP1c і транспортери холестерину ABCA1 та ABCG1 знижчені в печінці мишей "staggerer", і аналіз CHIP свідчить, що RORα безпосередньо залучений до та регулює промотор SREBP1c. Крім того, було виявлено, що PGC1α, PGC1β, ліпін1 і β2-адренорецептор збільшені в тканинах, таких як печінка або біла і коричнева жирова тканина, що може допомогти пояснити спостережену стійкість до стимульованого харчуванням ожиріння у мишей "staggerer" (Lau et al., J. Biol. Chem. 2008, 283:18411). Експресія RORβ загалом обмежена мозком і найбільше її зустрічають у сітківці. RORβ нокаутні миші проявляють утячу походку і дегенерацію сітківки, що спричиняє сліпоту (Andre et al., EMBO J. 1998, 17:3867). Молекулярні механізми, що стоять за цією дегенерацією сітківки, все ще є мало зрозумілими. RORγ (особливо RORγt) нокаутним мутантним мишам бракує лімфатичних вузлів та пейєрових бляшок (Eberl та Littmann, Immunol. Rev. 2003, 195:81) і клітини-індуктори лімфатичних тканин (LTi) повністю відсутні у брижі селезінки та кишечнику. Крім того, розмір тимусу і кількість тимоцитів значно знижчені у RORγ нокаутних мишей (Sun et al., Science 2000, + + + 288:2369) внаслідок знижчення двопозитивних CD4 CD8 та однопозитивних CD4CD8 або + CD4 CD8 клітин, що свідчить про дуже важливу роль RORγt у розвитку тимоцитів. Розвиток тимоцитів відбувається за комплексною програмою, яка охоплює узгоджені цикли проліферації, диференціації, відмирання клітин і рекомбінації генів в популяціях клітин, визначені їх мікросередовищем. Плюрипотентні лімфоцитні прогенітори, які мігрують від печінки ембріона або кісткового мозку дорослої людини до тимусу, передаються до послідовності клітинних поколінь T-клітин. Вони розвиваються низкою етапів від CD4CD8 подвійних + + негативних клітин до CD4 CD8 клітин, і клітини з низькою афінністю до само-MHC пептидів + вилучаються негативним відбором. Потім вони розвиваються у CD4CD8 (кілерні) або +  CD4 CD8 (хелперні) послідовності клітинних поколінь T-клітин. RORγt не експресується у подвійних негативних і трохи експресуються в незрілих одинарних негативних тимоцитах (He et al., J. Immunol. 2000, 164:5668), тоді як вони є високо ап-регульованими в подвійно-позитивних тимоцитах і даун-регульованими під час диференціації в одно-позитивних тимоцитах. Дефіцит + + RORγ спричиняє підвищений апоптоз в клітинах CD4 CD8 , і кількість тимоцитів периферійної + + крові знижується у 6 разів (у 10 разів CD4 тимоцитів і у 3 рази CD8 тимоцитів). Нещодавні експерименти на моделі індукованого овальбуміном (OVA) запалення у мишей як моделі алергійного захворювання дихальних шляхів продемонстрували сильне знижчення + розвитку алергійного фенотипу у RORγ нокаутної миші зі знижченою кількістю клітин CD4 та більш низьким Th2 цитокін/хемокін-білком та експресією мРНК в легенях після провокаційної проби OVA (Tilley et al., J. Immunol. 2007, 178:3208). Вироблення IFN-γ та IL-10 підвищилося в спленоцитах після рестимуляції антигеном OVA порівняно з вагою спленоцитів, що свідчило про зсув до імунної відповіді типу Th1 за рахунок знижчення відповіді типу Th2. Це свідчить, що даун-модуляція транскрипційної активності RORγ за допомогою ліганда може спричинити подібний зсув імунної відповіді до відповіді типу Th1, що може бути сприятливим при лікуванні певних легеневих хвороб, таких як астма, хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD) або алергійних запальних станів. Раніше вважали, що T-хелперні клітини складаються з клітин Th1 і Th2. Однак, було також виявлено новий клас клітин Th, клітини Th17, що виробляють IL-17, як унікальний клас T-клітин, які вважають протизапальними. Вважають, що вони відіграють ключову роль в аутоімунних та запальних захворюваннях, оскільки експресія IL-17 пов'язана з багатьма запальними хворобами, такими як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак (SLE) та відторгнення алотрансплантату (Tesmer et al., Immunol. Rev. 2008, 223:87). RORγt експресується винятково в клітинах імунної системи, і його визначили головним регулятором диференціації Th17 клітин. Експресію RORγt індукує TGF-бета або IL-6, а надмірна експресія RORγt спричиняє збільшену послідовність клітинних поколінь Th17 клітин та 2 UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 експресію IL-17. RORγt нокаутні миші мають дуже малу кількість Th17 клітин в базальній мембрані кишечника і демонструють послаблену відповідь на виклики, що звичайно спричиняють аутоімунне захворювання (Ivanov et al., Cell 2006, 126:1121). Інгібування вироблення IL-17 шляхом інгібування розвитку Th17 клітин також може бути сприятливим при атопічному дерматиті та псоріазі, до яких сильно залучений IL-17. Нещодавно було представлено цікаве свідчення, що IL-10 пригнічує експресію IL-17, секретованого як макрофагами, так і T-клітинами. Крім того, було пригнічено експресію Th17 транскрипційного фактору RORγt (Gu et al., Eur. J. Immunol. 2008, 38:1807). Більше того, миші з дефіцитом IL-10 становлять гарну модель для запального захворювання кишечника, при якому часто спостерігають зсув до запальної відповіді типу Th1. Пероральне доставляння IL-10 становить потенційний варіант лікування запального захворювання кишечника. Протизапальній дії IL-17, що виробляє клітини Th17, протидіє інший тип Т-хелперних клітин, так звані регулівні T-клітини або Tregs. Незаражені T-клітини видозмінюються на Tregs після стимулювання TGFβ. Це спричиняє ап-регуляцію транскрипційного модулятора FoxP3, що + + спричиняє утворення CD4 FoxP3 Tregs. Якщо незаражені T-клітини спільно стимульовані IL-6, + експресія FoxP3 пригнічується, а експресія RORγt індукується. Після цього ці CD4 FoxP3 + RORγt T-хелперні клітини видозмінюються на IL-17, що виробляє Th17 клітини (огляд здійснено Awasthi та Kuchroo, Int. Immunol. 2009, 21:489, і Zhou та Littmann, Curr. Opin. Immunol. 2009, 21:146). Декілька ліній підтверджень свідчать про те, що ці Th17 клітини відповідають за етіологію цілої низки аутоімунних захворювань, таких як множинний склероз, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, псоріаз, хвороба Крона та інші типи запальних захворювань кишечника, червоний вовчак та астма. Схоже, що тяжкість хвороби корелює з + присутністю IL-17 Th17 клітин, і вважають, що перехоплення RORγt зворотним агоністом або + антагоністом малої молекули має спричинити скорочення цих IL-17 Th17 клітин, що зрештою спричиняє послаблення симптомів і наслідків хвороби (Crome et al., Clin. Exp. Immunol. 2010, 159:109). + Вважають, що ефекторні CD4 T-клітини підтипів Th1 та Th17 відіграють дуже важливу роль в патогенезі людського та експериментального серпоподібного гломерулонефриту (Paust et al., Kidney Int. 2012, doi: 10.1038/ki.2012.101). Відповідно, модулятори IL-17 можуть бути корисними при лікуванні гострого гломерулонефриту (Velden et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012, у пресі; Hopfer et al., Kidney Int. 2012, doi:10.1038/ki.2012.73). Ліганди ROR Повідомляли, що холестерин та його сульфатовані похідні можуть функціонувати як ліганди RORα і, зокрема, холестерин-сульфат може відновлювати транскрипційну активність RORα в безхолестеринових клітинах (Kallen et al., Структура 2002, 10:1697). Раніше вважали, що мелатонін (Missbach et al., J. Biol. Chem. 1998, 271:13515) і тіазолідиндіони зв'язуються з RORα (Wiesenberg et al., Nucleic Acid Res. 1995, 23:327). Однак, вони не проявляли себе як функціональні ліганди RORα або будь-яких інших ROR. Деякі ретиноїди, у тому числі повністю трансретиноєві кислоти, продемонстрували зв'язування з RORβ та функціонування як часткові антагоністи RORβ, але не RORα (Stehlin-Gaon et al., Nat. Struct. Biol. 2003, 10:820). Нещодавно 7-окислені стерини, такі як 7-гідрокси-холестерин і 7-кето-холестерин, були визначені як високопотужні модулятори активності RORγ (Wang et al., J. Biol. Chem. 2010, 285:5013) у дослідженнях в умовах in vitro. Та сама група дослідників також виявила, що відомий агоніст LXR, T0901317 ([N-(2,2,2-трифторетил)-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гідрокси-1(трифтор-метил)етил]феніл]-бензолсульфонамід]), діє як зворотний агоніст RORγ при субмікромолярній потужності (Kumar et al., Mol. Pharmacol. 2010, 77:228). Однак, у жодному випадку не було одержано даних in vivo, які б демонстрували сприятливий вплив цих RORγ модулювальних сполук. У разі 7-оксистеринів їх ендогенна присутність як метаболітів, що їх природним чином виробляє саме тіло, а також їх швидке поновлення та біологічна активність на багатьох клітинних білках запобігає значному дослідженню тварин, що дозволяє зробити висновки щодо ролі RORγ. У разі T0901317, його поліфармакодинамічні властивості, що діють щонайменше на шість різних ядерних рецепторів (LXRα/β, FXR, PXR, RORα/γ), позбавляють його можливості бути кандидатом при створенні ліків для застосування у лікуванні аутоімунного захворювання (Houck et al., Mol. Genet. Metab. 2004, 83:184; Xue et al., Bioorg. Med. Chem. 2007, 15:2156). В міжнародній заявці WO2010/075376 описані сполуки загальної структури (А) для інгібування реплікації вірусу гепатиту C. A1 визначений як 3-14 членний карбо- або гетероцикл, T 6 6 може означати, наприклад, CONR і SO2NR , тоді як A2 може означати карбо- або гетероцикл. Однак, жодного піролу або піразолу в прикладах не описано – типовим прикладом є структура (A1), де позначено кільце A1 із загальної структури (A). 3 UA 115145 C2 В заявці US2005/113283 заявлений спосіб модулювання опосередкованої Edg-4рецептором біологічної активності, де модулятором є сполука структурної формули (В), вказаної у пункті 40 формули винаходу: 5 10 15 20 1 4 5 5 R -R вибирають з CONHR, CONR2, фенілу, (CH2)m=0-8-R (R , наприклад, означає циклоалкіл) поряд з іншими. Однак, жодного пірольного чи піразольного карбоксаміду у прикладах не наведено, розкритий лише інверсний амід структури (B1). Міжнародні заявки WO2005/016929 і WO2003/002567 описують сполуки загальної структури 4 (C) і (C') як інгібітори глютаматного рацемату, де R широко визначений як моноциклічна або біциклічна, насичена або ненасичена кільцева система, яка може містити від 5 до 12 кільцевих атомів, 0-4 з яких є гетероатомами, незалежно вибраними з N, O або S, і тому також містять 4 піроли та піразоли. Однак, не розкрито жодної сполуки, де R означає пірол або піразол, заміщений карбоксамідною часткою. В міжнародній заявці WO2004/010945 представлені селективні інгібітори циклооксигенази-2 загальної структури (D), де 5-членне кільце, що містить X, Y, і Z, може бути вибране із широкого вибору >60 гетероциклів, у тому числі піролу та піразолу. Не наведено жодного прикладу піролу, а в прикладах піразолу немає карбоксамідної частки. Найближчим прикладом є складний ефір (D1). В міжнародній заявці WO2000/024739 описані інсектициди та акарициди формули (E), де HET може бути вибраний із широкого вибору гетероциклів. Однак, не наведено жодного прикладу пірольного або піразольного карбоксаміду. 25 В заявці EP908456 розкриті піроло-похідні (X=NH, NMe) як серцево-судинні засоби структури 1 1a (F), де R може бути вибраний із циклоалкілалкілу та R може бути вибраний із широкого спектру замісників, у тому числі заміщених карбоксамідів. Однак, у прикладах не розкрито 4 UA 115145 C2 жодного піролу, де R 5 10 15 20 25 30 1a означає заміщений карбоксамід. Заявка US5776954 описує піроло-похідні формули (G) як інгібітори біосинтезу і дію TNF-α та IL 1, де HAr широко визначений як гетероарильна група, переважно піридил, яка необов'язково a 1 2 заміщена залишками R . Із широкого спектру замісників R може означати H або алкіл, R може, 3 наприклад, означати необов'язково заміщений карбоксамід, R може бути вибраний з H, 4 галогену або алкілу і R може означати C1-алкілен-циклоалкіл або CO-циклоалкіл. Однак, не наведено жодного прикладу сполук, які загалом охоплені цим винаходом, тобто не розкрито 2 жодної сполуки, де R означає заміщений карбоксамід. В міжнародній заявці WO2011/042477 описані заміщені піроли та імідазоли як ліганди естрогенового рецептора, представлені структурою (H). Однак, не розкрито жодного піролу, що 3D має C1-алкілен-циклоалкільну, CO-циклоалкільну або SO2-циклоалкільну групу як R у 2положенні піролового азоту. В міжнародній заявці WO2004/014368 3-піролілпіридопіразоли та 3-піроліліндазоли структури (J) описані як інгібітори протеїн кінази, однак, не наведено жодного прикладу піролілкарбоксаміду, що містить частку C1-алкіл-циклоалкілу, CO-циклоалкілу або SO2-циклоалкілу. В міжнародній заявці WO2012/064631 розкриті піридил-сечовини як антагоністи 4 мінералкортикоїдного рецептора структури (K), де R вибирають із декількох піразол-ізомерів 4 (поряд з іншими), у тому числі зображених нижче залишків R . Із дуже широкого спектру 5 замісників як M може бути вибраний циклоалкілалкіл, як R – наприклад, водень, галоген та 6 5 6 алкіл, і як R , наприклад, заміщений карбоксамід (і навпаки для R /R ). Однак, жодної похідної піразолу з необов'язково заміщеним карбоксамідом і з необов'язково заміщеним C1-алкіленциклоалкілом або SO2-циклоалкілом у прикладах не розкрито. В міжнародній заявці WO2010/048559 описані фенілпіразоли структури (L) для застосування як модуляторів активності депо-керованих кальцієвих каналів, де A має означати (гетеро)арилзаміщений карбоксамід. Із широкого діапазону можливих замісників як X може бути вибраний 4 циклоалкілалкіл, як R – водень, галоген або алкіл і зрештою як Y – необов'язково заміщений карбоксамід. Однак, єдиними прикладами піразол-замісників є феніл, Me, Et, CF3, CO2Me та CO2Et. 5 UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 Заявка KR2009/044924 розкриває 3-карбоксамід заміщені піразол-похідні як антагоністи кальцієвого каналу T-типу, однак, не розкрито жодного прикладу із замісником C1-алкіленциклоалкілу або SO2-циклоалкілу і карбоксамідним замісником є комплексна частка з 6-членним ароматичним кільцем. В міжнародній заявці WO2009/037247 описані піразинові похідні загальної структури (M) як модулювальні засоби калієвого каналу. 'Het' означає гетероциклічну групу, яка також може означати піразоліл. Частка 'Het' необов'язково заміщена, наприклад, циклоалкіл-алкілом, амінокарбонілом і N, N-діалкіл-аміно-карбонілом. Не наведено жодного прикладу піразолу, заміщеного карбоксамідом. В міжнародній заявці WO2008/092942 описані піридиніл-піразольні похідні як модулятори 1 калієвого каналу структури (N), де R може означати, наприклад, залишок амінокарбонілу або N, 2 3 N-діалкіламінокарбонілу, R може означати водень, галоген або алкіл і зрештою R може означати, наприклад, циклоалкіл-алкіл. Проте, не наведено жодного прикладу з такою моделлю заміщення (тобто жодного замісника C1-алкілен-циклоалкілу або SO2-циклоалкілу). Міжнародна заявка WO2008/075013 описує піразольні карбоксаміди формули (P) як 1 1 модулятори CB1 рецептора, де наведені далі замісники є можливими: R означає зв'язок, A 2 2 означає алкіл або водень, R означає зв'язок, алкілен або циклоалкілен, A означає кислоту або 3 3 тетразол, R означає водень або (необов'язково заміщений) алкіл, q=0, p=1 і зрештою A 3 означає циклоалкіл. Однак, в усіх наведених прикладах q=p = 0 та A означає галогенований 1 феніл. Подібно до цього, в заявці WO2008/075012 більше замісників дозволено для R , однак, 3 знову в усіх наведених прикладах q=p = 0 та A означає галогенований феніл. У заявці 3 WO2006/133926 єдиним прикладом, де A не означає феніл, є структура (P1). В міжнародній заявці WO2007/024744 в пункті 12ff згадані піразол-карбоксаміди структури 5 4 1 (Q), де R може означати (гетеро)арил, R може означати алкіл, заміщений циклоалкілом, R 7 може означати CN, галоген, алкіл і R може означати необов'язково заміщений алкіл. Однак, в 4 усіх наведених прикладах R завжди означає заміщений арил і ніколи не означає циклоалкілалкіл. 6 UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 В міжнародній заявці WO2007/002559 описані піразольні сполуки структури (Ra) та (Rd) як 1 модулятори LXR (Х рецептора печінки), де із дуже широкого спектру замісників R може 2 21 означати циклоалкілалкіл, R – необов'язково заміщений карбоксамід, R може означати CN, галоген, алкіл і G може означати необов'язково заміщений (гетероарил). Однак, із понад 1800 2 піразольних сполук, наведених у заявці, в усіх 208 сполуках, де R означає необов'язково 1 заміщений карбоксамід, залишок R завжди означає необов'язково заміщений (гетеро)арил і ніколи не означає циклоалкілалкіл. Загалом, всі 1H-піразол-3-карбоксаміди заміщені двома (гетеро)арилами. В міжнародній заявці WO2006/125211 описані піразол-нуклеозиди зі структурою (S) як 1 агоністи аденозинового рецептора A1, де R може означати необов'язково заміщений 4 3 карбоксамід, R може означати водень або алкіл та R може означати алкіл, заміщений 3 циклоалкілом. Однак, не показано жодного прикладу 1H-піразол-3-карбоксаміду, де R означає циклоалкілалкіл. У заявці US2006/0100208 (та споріднених заявках US2004/0192667, WO2003/020217 та WO2001/029007) представлені арилпіразольні карбоксаміди як антагоністи канабіноїдного рецептора CB1, які мають загальну формулу (T). Із широкого спектру замісників можуть бути 2 5 вибрані такі: NR R означає необов'язково заміщений алкіламін або діалкіламін, A означає 1 4 зв'язок, R та R означають заміщений арил або алкіл, заміщений циклоалкілом (і навпаки), і 3 зрештою, хоча і останній, але не гірший, R може означати водень, галоген або алкіл. Однак, не 1 4 показано жодного 1H-піразол-3-карбоксаміду, де R або R означають циклоалкілалкіл. Міжнародна заявка WO2006/021881 описує піразол-заміщені піримідильні або піридильні 1 сполуки структури (U) як інгібітори c-Met протеїн кінази. Описано, що R може означати будьякий піразольний ізомер, який необов'язково заміщений арилом, алкілом, заміщеним циклоалкілом, або заміщеним карбоксамідом. Проте, жодного прикладу 1H-піразол-3карбоксамідів не наведено. В міжнародній заявці WO2004/092140 показані біарил-заміщені піразоли як блокатори 1 натрієвого каналу структури (V), де R може бути вибраний із дуже широкого спектру замісників, 2 3 які включають необов'язково заміщені карбоксаміди. Якщо R означає C1-4-алкіл-циклоалкіл і R 7 UA 115145 C2 означає, наприклад, водень або алкіл, можуть бути одержані сполуки за цим винаходом, однак, найближчий показаний 1H-піразол-3-карбоксамід (V1) має лише один алкільний залишок у 5положенні замість C1-алкіл-циклоалкілу. 5 10 15 20 25 В заявці EP1433788 описані піразол-карбоксаміди як інгібітори фактору Xa структури (W), де 0 Q означає зв'язок або будь-який спейсер, а R означає необов'язково заміщену арильну або гетероарильну групу. Однак, не показано жодного заміщеного 1H-піразол-3-карбоксаміду, що містить або (гетеро)арильний, або C1-алкіл-циклоалкільний залишок у 1-положенні піразолу. Найближчий аналог (W1) має заміщений бензил у цьому положенні. У міжнародних заявках WO2003/037335 та WO2001/064669 описані (гетеро)арил-заміщені піразоли як селективні інгібітори COX-2 загальної структури (X), де B може означати, наприклад, 3 1 SO2 (але не алкілен), R може означати циклоалкіл, R може бути вибраний з водню, CN або 2 алкілу і R може бути вибраний із широго спектру замісників, у тому числі заміщених карбоксамідів. Однак, в обох випадках не наведено жодного прикладу заміщених 1H-піразол-3карбоксамідів. В міжнародній заявці WO1996/001254 представлені піразольні похідні структури (Y) як 1 гербіциди, де W означає ароматичну систему, R означає, наприклад, карбоксамід і R означає, наприклад, циклоалкілалкіл. Однак, жодного прикладу піразолкарбоксамідів не наведено, найближчою структурою є складний ефір (Y1). В міжнародній заявці WO2013/014204 описані гетероциклічні карбоксаміди як інгібітори протеазного катепсину A, у тому числі сполуки структури (Z). Однак, не наведено жодного 10 прикладу, де R означає залишок X-циклоалкілу (де X = необов'язково заміщений вуглець, кисень, сірка). У подібній міжнародній заявці WO2011/092187 описані 3-гетероарильні похідні як інгібітори 10 протеазного катепсину A, у тому числі сполуки структури (AA), де R може означати O 8 UA 115145 C2 циклоалкіл. Приклад показаний як структура (AA1). 5 10 В міжнародній заявці WO2009/080227 описані піразол-карбоксаміди як антагоністи P2Y12 для лікування серцево-судинних порушень із широким спектром залишків. Знову, структура (AA1) згадана як приклад. В міжнародній заявці WO2012/139930 представлені похідні піразолпіримідину структури (AB) 2 для застосування як модуляторів протеїн кінази, де R може бути вибраний із широкого спектру 3 замісників, у тому числі циклоалкілалкілу, і R – із необов'язково заміщеного аміду. Однак, не 3 3 показано жодного прикладу, де R сполучений з азотом піразолу і де R означає Xциклоалкільну частку (де X = необов'язково заміщений вуглець, кисень, сірка). 2 У заявці CA 2736441 заявлені сполуки піразолілтіазолу структури (AC), де R може означати алкіл, заміщений циклоалкілом, і X може означати необов'язково заміщений амін. Хоча, не 2 наведено жодного прикладу, де R означає частку циклоалкіл-алкілу. 15 20 25 В міжнародній заявці WO2013/029338 описані подібні модулятори рецептора RORγ 2 структури (AD), де кільце A, B та C широко визначене як феніл або гетероарил і R може бути вибраний, наприклад, із C1-6-алкілен-циклоалкілу, гетероциклоалкілу, O-гетероарилу. У прикладах кільце B обмежене 6-членним (гетеро)арилом. У базі хімічних рефератів згадана сполука (AE) без супроводжувального посилання на джерело, яка виключена як застереження із представленої формули. Модулятори рецептора RORγ WO2011/107248, WO2011/112263, WO2012/028100, WO2012/064744, WO2012/101261, WO2012/101263, WO2012/147916, WO2012/158784, WO2013/019621, WO2013/019626, нещодавно були WO2011/112264, WO2012/074547, WO2012/106995, WO2013/000869, WO2013/019635, 9 розкриті в міжнародних заявках WO2011/115892, WO2012/027965, WO2012/100732, WO2012/100734, WO2012/139775, WO2012/145254, WO2013/000871, WO2013/018695, WO2013/019653, WO2013/019682, UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 WO2013/036912, WO2013/041519, WO2013/042782, WO2013/045431, які ґрунтуються на інших класах структур. Суть винаходу Відповідно, метою ціього винаходу є забезпечення сполук, які зв'язуються з орфановими ядерними рецепторами RORγ1 та/або RORγt і, таким чином, винайдення нових методів лікування захворювань, пов'язаних з модуляцією RORγ, таких як аутоімунні захворювання, запальні хвороби шкіри або множинний склероз. Досягнення цієї мети викладене у пунктах формули 1-22. Отже, цей винахід забезпечує карбоксамід-вмісні циклічні сполуки як модулятори RORγ, які можуть бути використані для лікування або профілактики захворювання чи порушення, пов'язаного з інактивацією або активацією рецептора RORγ. Цей винахід стосується модулятора RORγ, що ґрунтується на циклічному каркасі, для застосування при лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, пов'язаного з інактивацією або активацією RORγ. При лікуванні захворювання або порушення, пов'язаного з модулюванням рецептора RORγ, активність згаданого рецептора переважно знижується. Захворювання або порушення переважно вибирають із групи, що складається з аутоімунних захворювань. Аутоімунні захворювання становлять групу хвороб з подібною етіологією надмірної імунної реакції на ендогенні мішені, що спричиняє хронічне запалення та фізичну непрацездатність або інші серйозні симптоми. До аутоімунних захворювань відносяться, наприклад, ревматоїдний артрит, анкілозувальний спондилоартрит, червоний вовчак, псоріаз, псоріатичний артрит, атопічна екзема, запальні хвороби кишечника, такі як хвороба Крона, астма, слизовий лейшманіоз, множинний склероз, системний склероз, діабет І типу, хвороба Кавасакі, тиреоїдит Хашимото, хронічна хвороба "трансплантат проти хозяїна", гостра хвороба "трансплантат проти хозяїна", целіакія, ідіопатична тромбоцитопенічна тробмоцитна пурпура, бульбоспинальний параліч, синдром Шегрена, склеродермія, виразковий коліт, епідермічна гіперплазія, гломерулонефрит, хронічне обструктивне захворювання легенів та боковий аміотрофічний склероз. До аутоімунних захворювань відносяться, наприклад, ревматоїдний артрит, анкілозувальний спондилоартрит, червоний вовчак, псоріаз, псоріатичний артрит, атопічна екзема, запальні хвороби кишечника, такі як хвороба Крона, астма, слизовий лейшманіоз, множинний склероз, системний склероз, діабет 1 типу, хвороба Кавасакі, тиреоїдит Хашимото, хронічна хвороба "трансплантат проти хозяїна", гостра хвороба "трансплантат проти хозяїна", целіакія, ідіопатична тромбоцитопенічна тробмоцитна пурпура, бульбоспинальний параліч, синдром Шегрена, склеродермія, виразковий коліт, епідермічна гіперплазія, гломерулонефрит, хронічне обструктивне захворювання легенів та боковий аміотрофічний склероз. Цей винахід забезпечує нові сполуки для застосування при лікуванні хвороб або порушень, пов'язаних з інактивуванням або активуванням рецептора RORγ. Крім того, цей винахід стосується способу лікування аутоімунних захворювань, до яких належить ревматоїдний артрит, анкілозувальний спондилоартрит, червоний вовчак, псоріаз, псоріазний артрит, атопічна екзема, запальні хвороби кишечника, такі як хвороба Крона, астма, слизовий лейшманіоз, множинний склероз, системний склероз, діабет І типу, хвороба Кавасакі, тиреоїдит Хашимото, хронічна хвороба "трансплантат проти хозяїна", гостра хвороба "трансплантат проти хозяїна", целіакія, ідіопатична тромбоцитопенічна тробмоцитна пурпура, бульбоспинальний параліч, синдром Шегрена, склеродермія, виразковий коліт, епідермічна гіперплазія, гломерулонефрит, хронічне обструктивне захворювання легенів та боковий аміотрофічний склероз, причому згаданий спосіб полягає у введенні достатньої кількості сполуки формули (1) – (9), як показано нижче, ссавцеві, який цього потребує. Докладний опис винаходу У першій альтернативі цей винахід забезпечує сполуку, представлену формулами (1) – (5) 10 UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 її енантіомер, діастереомер, таутомер, N-оксид, сольват, композицію та фармацевтично прийнятну сіль, де 1 R незалежно вибирають з C1-10-алкілу, C2-10-алкенілу, C2-10-алкінілу, C3-10-циклоалкілу, C3-10гетероциклоалкілу, C1-10-алкілен-C3-10-циклоалкілу, C1-10-алкілен-C3-10-гетероциклоалкілу, C1-10алкілен-(5-членного гетероарилу), SO2-C1-10-алкілу, де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-7 замісниками, 11 11 незалежно вибраними з оксо, CN, OR , O-C2-6-алкілен-OR , C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, 11 11 12 11 11 11 11 11 12 11 11 галогену, CO2R , CONR R , CONR SO2R , COR , SOxR , SO3H, SO2NR R , NR COR , 11 11 11 11 12 11 11 12 NR SO2R , NR -CO-NR R , NR -SO2-NR R , C3-10-циклоалкілу, O-C3-10-циклоалкілу, C3-1011 12 гетероциклоалкілу, O-C3-10-гетероциклоалкілу та NR R ; 2 1 R означає R або H; 1 2 або R та R , коли вони взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 3-8членне кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, S або N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними з 11 11 11 11 11 12 11 галогену, оксо, CN, OR , SOxR , SO3H, NR SO2R , SO2NR R , C0-6-алкілен-CO2R , 11 12 11 11 11 11 11 11 11 12 11 11 12 11 12 CONR R , CONR SO2R , COR , NR -CO-R , NR -CO-NR R , NR -SO2-NR R , NR R , C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, гідрокси-C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілу, O-C3-8-циклоалкілу, C3-8гетероциклоалкілу та O-C3-8-гетероциклоалкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-3-алкілу, гало-C1-3-алкілу, OH, O-C1-3-алкілу, O-гало-C1-3-алкілу, SO2-C13-алкілу, COOH та оксо; 3 R означає 6-10-членний моно- або біциклічний арил або 5-14-членний моно-, бі- або трициклічний гетероарил, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, O та S, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6-алкілу, C1-6-алкенілу, C1-6-алкінілу, гало-C1-6-алкілу, OH, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6алкілу, C0-6-алкілен-C3-10-циклоалкілу, C0-6-алкілен-C3-10-гетероциклоалкілу, C0-6-алкілен-(5- або 31 31 6-членного гетероарилу), C1-6-алкілен-O-R , C0-6-алкілен-CN, C0-6-алкілен-N(R )2, O-C3-1031 31 циклоалкілу, O-C1-6-алкілен-O-R , O-C3-10-гетероциклоалкілу, C0-6-алкілен-COOR , C0-6-алкілен31 31 31 31 31 C(O)R , C0-6-алкілен-C(O)N(R )2, C0-6-алкілен-N(R )C(O)R , C0-6-алкілен-SO-R , C0-6-алкілен31 31 31 31 SO2-R , C0-6-алкілен-SO2-N(R )2, C0-6-алкілен-N(R )SO2-R , C0-6-алкілен-SO2-C3-10гетероциклоалкілу та C0-6-алкілен-SO2-C3-10-гетероциклоалкілу, де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що 32 складається з галогену, CN, C1-3-алкілу, гало-C1-3-алкілу, OH, оксо, =N-OR , O-C1-3-алкілу та Oгало-C1-3-алкілу, або де два суміжні замісники утворюють 3-8-членне насичене або частково ненасичене кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1-3 гетероатоми, вибрані з O, S або N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-7 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-632 алкілу, гало-C1-6-алкілу, C3-6-циклоалкілу, C3-6-гетероциклоалкілу, оксо, =N-OR , OH, O-C1-6алкілу та O-гало-C1-6-алкілу; 4 8 9 40 40 13 14 40 R означає (CR R )R , (C=O)R , (C=O)NR R , O-R , C3-10-циклоалкіліденметил, C340 7 циклоалкілен-R або SOy-R ; 5 R означає H, C1-3-алкіл, C3-6-циклоалкіл або гало-C1-3-алкіл, де алкіл, циклоалкіл і галоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з OH, оксо, O-C1-6-алкілу та O-гало-C1-6-алкілу; 6 R незалежно означає H, галоген, CN, C1-3-алкіл, C3-6-циклоалкіл, гало-C1-3-алкіл або 61 62 CONHR R , де алкіл, циклоалкіл і галоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з OH, оксо, O-C1-6-алкілу та O-гало-C1-6-алкілу; 7 R означає C3-10-циклоалкіл або C3-10-гетероциклоалкіл, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, OH, оксо, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C1-6алкілу, гало-C1-6-алкілу, C3-7-циклоалкілу та 3-7-членного гетероциклоалкілу; 8 R означає H, F, C1-3-алкіл, гало-C1-3-алкіл, OH, O-C1-3-алкіл або O-гало-C1-3-алкіл; 9 R означає H, F, C1-3-алкіл або гало-C1-3-алкіл; 11 R незалежно вибирають з H, C1-6-алкілу, C0-6-алкілен-C3-10-циклоалкілу та C0-6-алкілен-C3-10гетероциклоалкілу, де алкіл, алкілен, циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-6 11 UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 замісниками, вибраними із групи, що складається з галогену, CN, OH, оксо, C1-3-алкілу, гало-C1O-C1-3-алкілу, O-гало-C1-3-алкілу, NH2, NH(C1-3-алкілу), N(C1-3-алкілу)2, C3-63-алкілу, гетероциклоалкілу, C3-6-циклоалкілу і SO2-C1-3-алкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, OH, оксо, Me та CF3; 12 R незалежно вибирають з H, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу та C3-6-циклоалкілу; 13 14 R і R взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 3-10-членне кільце, що містить атоми вуглецю, де це кільце є незаміщеним або заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, OH, оксо, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C1-6алкілу, гало-C1-6-алкілу і C3-6-циклоалкілу; 31 R незалежно вибирають з H, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, C0-6-алкілен-C3-8-циклоалкілу, C06-алкілен-C3-8-гетероциклоалкілу, 5- або 6-членного гетероарилу та 6-членного арилу, де алкіл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-6 32 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, OH, оксо, =N-OR , C1-3-алкілу, гало-C1-3алкілу, O-C1-3-алкілу, O-гало-C1-3-алкілу та SO2-C1-3-алкілу; 31 і, необов'язково, коли два R прикріплені до атому азоту, вони можуть утворювати 3-8членне кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, S або N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними із фтору, OH, оксо, C1-4-алкілу і гало-C1-4-алкілу; 32 R незалежно вибирають з H, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу та C3-6-циклоалкілу; 40 R означає C3-10-циклоалкіл, що є незаміщеним або заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, OH, оксо, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C1-6алкілу, гало-C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілу та C3-8-гетероциклоалкілу; 61 62 R та R незалежно вибирають із групи, що складається з H, C1-3-алкілу і гало-C1-3-алкілу; x та y незалежно вибирають з 0, 1 та 2; за умови виключення сполуки 5-(циклопентилметил)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-N4 40 (піперидин-1-іл)-1H-піразол-3-карбоксаміду та сполук формули (5), де R означає OR . В альтернативному втіленні першої альтернативи, якому надають перевагу, сполука представлена формулами (1)-(5) її енантіомер, діастереомер, таутомер, сольват, композиція та фармацевтично прийнятна сіль, де 1 R незалежно вибирають з C1-10-алкілу, C2-10-алкенілу, C2-10-алкінілу, C0-10-алкілен-C3-10циклоалкілу, C0-10-алкілен-C3-10-гетероциклоалкілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані із групи, що складається з N, O, S, SO та SO2, C0-10-алкілен-(5-членного моноциклічного гетероарилу) або SO2-C1-10-алкілу, де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-7 замісниками, незалежно 11 11 вибраними із групи, що складається з оксо, CN, OR , O-C2-6-алкілен-OR , C1-6-алкілу, гало-C1-611 11 12 11 12 11 11 11 12 алкілу, галогену, CO2R , CONR R , CONR SO2R , COR , SOyR , SO3H, SO2NR R , 11 11 11 11 11 11 12 11 11 12 NR COR , NR SO2R , NR -CO-NR R , NR -SO2-NR R , C3-6-циклоалкілу, O-C3-611 12 циклоалкілу, C3-6-гетероциклоалкілу, O-C3-6-гетероциклоалкілу та NR R ; 2 1 R означає R або H; 1 2 або R та R , коли вони взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 3-8членне кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з O, S або N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, 11 11 незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, оксо, CN, OR , SOyR , SO3H, 11 11 11 12 11 11 12 11 12 11 11 11 11 NR SO2R , SO2NR R , CO2R , CONR R , CONR SO2R , COR , NR -CO-R , NR -CO11 12 11 11 12 11 12 NR R , NR -SO2-NR R , NR R , C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, гідрокси-C1-6-алкілу, C3-6циклоалкілу, O-C3-6-циклоалкілу, C3-6-гетероциклоалкілу та O-C3-6-гетероциклоалкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно 12 UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибраними із групи, що складається з оксо, OH, CH3, CF3 та фтору; 3 R означає 6-10-членний моно- або біциклічний арил або 5-14 членний моно-, бі- або трициклічний гетероарил, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з N, O та S, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, CN, C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, гало-C1-6-алкілу, OH, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C0-6-алкілен-C3-10-циклоалкілу, C0-6-алкілен-O-C3-1031 31 циклоалкілу, C0-6-алкілен-C3-10-гетероциклоалкілу, C0-6-алкілен-COOR , C0-6-алкілен-C(O)R , C031 31 31 31 6-алкілен-C(O)N(R )2, C0-6-алкілен-N(R )2, C0-6-алкілен-SO2-N(R )2, C0-6-алкілен-SO2-R , C0-6алкілен-(5-членного гетероарилу) та C0-6-алкілен-(6-членного гетероарилу), де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з 32 31 C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, галогену, OH, оксо, =N-OR , N(R )2, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-631 31 31 алкілу, COOH, CON(R )2, CN, NR -COR , C3-10-циклоалкілу, C3-10-гетероциклоалкілу, 6-10членного моно- або біциклічного арилу та 6-10-членного моно- або біциклічного гетероарилу, або де два суміжні замісники можуть утворювати 4-8-членне насичене або частково ненасичене кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1-3 члени, вибрані з 31 групи, що складається з O, S, SO, SO2 та NR , де кільце є незаміщеним або заміщене одним32 чотирма замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, оксо, =N-OR , OH, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C1-6-алкілу, C3-6-циклоалкілу і гало-C1-6-алкілу; 4 8 9 40 40 13 14 R означає (CR R )R , (C=O)R , (C=O)NR R , C3-10-циклоалкіліденметил, C3-циклоалкілен40 7 R або SOy-R ; 5 R означає H, C1-3-алкіл, C3-6-циклоалкіл або гало-C1-3-алкіл, де алкіл, циклоалкіл і галоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з OH, оксо, O-C1-6-алкілу та O-гало-C1-6-алкілу; 6 R незалежно означає H, галоген, CN, C1-3-алкіл, C3-6-циклоалкіл, гало-C1-3-алкіл або 61 62 CONHR R , де алкіл, циклоалкіл і галоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з OH, оксо, O-C1-6-алкілу та O-гало-C1-6-алкілу; 7 R означає C3-10-циклоалкіл або C3-10-гетероциклоалкіл, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, OH, оксо, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C1-6алкілу, гало-C1-6-алкілу, C3-7-циклоалкілу та 3-7-членного гетероциклоалкілу; 8 R означає H, F, C1-3-алкіл, гало-C1-3-алкіл, OH, O-C1-3-алкіл або O-гало-C1-3-алкіл; 9 R означає H, F, C1-3-алкіл або гало-C1-3-алкіл; 11 31 R та R незалежно вибирають із групи, що складається з H, C1-6-алкілу, C3-10-циклоалкілу, C3-10-гетероциклоалкілу, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з N, O та S, де алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-5 замісниками, вибраними із групи, що складається з C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, OH, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1фенілу, гетероарилу, галогену, NH2, NH(C1-6-алкілу), N(C1-6-алкілу)2, C3-106-алкілу, гетероциклоалкілу, C3-10-циклоалкілу, COOH, SO2-C1-3-алкілу, SO2-C1-3-фторалкілу, оксо та CN, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, OH, O-C1-6-алкілу, O-гало-C16-алкілу, фенілу, 5-6-членного гетероарилу, галогену, NH2, NH(C1-6-алкілу), N(C1-6- алкілу)2 та C310-циклоалкілу, і де феніл і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з OH, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, галогену, C1-6-алкілу, гало-C1-6алкілу, NH2, NH(C1-6-алкілу), N(C1-6-алкілу)2 і C3-10-циклоалкілу; 12 32 R та R незалежно вибирають із групи, що складається з H, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу і C3-10-циклоалкілу; 13 14 R та R , взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 3-10-членне кільце, що містить атоми вуглецю, де це кільце є незаміщеним або заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, OH, оксо, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6алкілу, C1-6-алкілу і гало-C1-6-алкілу; 40 R означає C3-10-циклоалкіл, що є незаміщеним або заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, OH, оксо, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C1-6алкілу і гало-C1-6-алкілу; 61 62 R та R незалежно вибирають із групи, що складається з H, C1-3-алкілу та гало-C1-3-алкілу; і 13 UA 115145 C2 5 y незалежно вибирають з 0, 1 та 2. У втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або нижче 5 6 втілень першої альтернативи R означає H або C1-3-алкіл і R означає H, F, Cl, CN, C1-3-алкіл або гало-C1-3-алкіл. У втіленні, якому надають більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 5 6 нижче втілень першої альтернативи R означає H або метил і R означає H, F, Cl або метил. У втіленні, якому надають навіть ще більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або нижче втілень першої альтернативи сполука представлена наведеною нижче формулою: 10 У втіленні, якому надають найбільшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або нижче втілень першої альтернативи сполука представлена наведеною нижче формулою: 15 20 25 У втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або нижче 4 40 40 40 40 40 втілень першої альтернативи R означає CH2R , CHMeR , OR або (C=O)R ; де R означає C3-8-циклоалкіл, що є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, CH3 та CF3. У втіленні, якому надають більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 4 40 40 40 40 нижче втілень першої альтернативи R означає CH2R , CHMeR або (C=O)R ; де R означає C3-8-циклоалкіл, що є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, CH3 та CF3. У втіленні, якому надають навіть ще більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних 4 вище або нижче втілень першої альтернативи R вибирають з (CH2)-C3-8-циклоалкілу, де 14 UA 115145 C2 циклоалкіл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, CH3 та CF3. У втіленні, якому надають найбільшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище 4 або нижче втілень першої альтернативи R вибирають з 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , , , , , , , , , , та ; навіть ще краще, коли 4 R означає (CH2)-циклогексил. У втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або нижче 1 втілень першої альтернативи R вибирають з C1-10-алкілу, C3-10-циклоалкілу, C3-10гетероциклоалкілу, C1-10-алкілен-C3-10-циклоалкілу, C1-10-алкілен-C3-10-гетероциклоалкілу, C1-10алкілен-(5-членного гетероарилу), де алкіл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил 11 є незаміщеними або заміщені 1-7 замісниками, незалежно вибраними з оксо, CN, OR , O-C2-611 11 11 12 11 11 11 алкілен-OR , C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, галогену, CO2R , CONR R , CONR SO2R , COR , 11 11 12 11 11 11 11 11 11 12 11 11 12 SOxR , SO3H, SO2NR R , NR COR , NR SO2R , NR -CO-NR R , NR -SO2-NR R , C3-1011 12 циклоалкілу, O-C3-10-циклоалкілу, C3-10-гетероциклоалкілу, O-C3-10-гетероциклоалкілу та NR R ; 2 R вибирають з H, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу і гідрокси-C1-6-алкілу; 1 2 або R та R , коли вони взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 3-8членне кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, S або N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними з 11 11 11 11 11 12 11 галогену, оксо, CN, OR , SOxR , SO3H, NR SO2R , SO2NR R , C0-6-алкілен-CO2R , 11 12 11 11 11 11 11 11 11 12 11 11 12 11 12 CONR R , CONR SO2R , COR , NR -CO-R , NR -CO-NR R , NR -SO2-NR R , NR R , C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, гідрокси-C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілу, O-C3-8-циклоалкілу, C3-8гетероциклоалкілу та O-C3-8-гетероциклоалкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-3-алкілу, гало-C1-3-алкілу, OH, O-C1-3-алкілу, O-гало-C1-3-алкілу, SO2-C13-алкілу, COOH та оксо. В альтернативному втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних 1 вище або нижче втілень першої альтернативи R означає C1-10-алкіл, C0-10-алкілен-C3-10циклоалкіл або C0-10-алкілен-C3-10-гетероциклоалкіл, де алкіл, алкілен, циклоалкіл і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-7 замісниками, незалежно вибраними із групи, 11 11 11 12 що складається з оксо, OR , C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, галогену, CO2R , CONR R , 11 12 11 11 11 11 11 11 11 12 11 11 12 CONR SO2R , COR , NR COR , NR SO2R , NR -CO-NR R , NR -SO2-NR R , C3-6циклоалкілу, O-C3-6-циклоалкілу, C3-6-гетероциклоалкілу та O-C3-6-гетероциклоалкілу; 2 R означає H, C1-6-алкіл або гало-C1-6-алкіл; 1 2 або R та R , коли вони взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 3-8членне кільце, що містить атоми вуглецю та необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з O, S або N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, оксо та C1-6-алкілу. У втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або нижче 1 2 i t втілень першої альтернативи NR R вибирають з NHMe, NHEt, NH Pr, NH Bu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)5SO2NH2, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3SO2Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2, 15 UA 115145 C2 16 UA 115145 C2 5 У втіленні, якому надають більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 1 2 нижче втілень першої альтернативи NR R означає NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(CF3)2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CMe2OH, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONH2, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, 17 UA 115145 C2 NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, 18 UA 115145 C2 19 UA 115145 C2 5 У втіленні, якому надають навіть ще більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних 1 2 вище або нижче втілень першої альтернативи NR R вибирають з NHEt, NHCH2CH2OMe, NHCH2CMe2OH, 10 У втіленні, якому надають найбільшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище 1 2 або нижче втілень першої альтернативи NR R вибирають з 15 20 В іншому втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 3 нижче втілень першої альтернативи R означає 6-10-членний моно- або біциклічний арил або 510 членний моно- або біциклічний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з N, O та S, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, OH, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C0-6-алкілен-C3C0-6-алкілен-O-C3-10-циклоалкілу, C0-6-алкілен-C3-10-гетероциклоалкілу, C0-610-циклоалкілу, 20 UA 115145 C2 31 5 10 15 20 25 30 35 31 31 31 алкілен-COOR , C0-6-алкілен-C(O)R , C0-6-алкілен-C(O)N(R )2, C0-6-алкілен-SO2-N(R )2, C0-631 алкілен-SO2-R , C0-6-алкілен-(5-членного гетероарилу), C0-6-алкілен-(6-членного гетероарилу), де алкіл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил є незаміщеними або заміщені 31 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, OH, оксо, N(R )2, 31 31 31 O-C1-6-алкілу, COOH, CON(R )2, CN, NR -COR , C3-10-циклоалкілу, C3-10-гетероциклоалкілу, 610-членного моно- або біциклічного арилу, 6-10-членного моно- або біциклічного гетероарилу, або де два суміжні замісники можуть утворювати 3-8-членне насичене або частково ненасичене кільце, що містить атоми вуглецю та необов'язково містить 1-3 гетероатоми, 31 вибрані з O, S, або NR , де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, OH, O-C1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C1-6-алкілу, C3-6-циклоалкілу і гало-C1-6-алкілу. У втіленні, якому надають таку саму перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 3 нижче втілень першої альтернативи R означає 6-10-членний моно- або біциклічний арил або 510-членний моно- або біциклічний гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані із групи, що складається з N, O та S, де арил і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, CN, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, OH, O-C1-6-алкілу, O-галоC1-6-алкілу, C0-6-алкілен-C3-10-циклоалкілу, C0-6-алкілен-O-C3-10-циклоалкілу, C0-6-алкілен-C3-1031 31 31 гетероциклоалкілу, C0-6-алкілен-COOR , C0-6-алкілен-C(O)R , C0-6-алкілен-C(O)N(R )2, C0-631 31 31 алкілен-N(R )2, C0-6-алкілен-SO2-N(R )2, C0-6-алкілен-SO2-R , C0-6-алкілен-(5-членного гетероарилу) та C0-6-алкілен-(6-членного гетероарилу), де алкіл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил є незаміщеними або заміщені 32 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, OH, оксо, =N-OR , 31 31 31 31 N(R )2, O-C1-6-алкілу, COOH, CON(R )2, CN, NR -COR , C3-10-циклоалкілу, C3-10гетероциклоалкілу, 6-10-членного моно- або біциклічного арилу та 6-10-членного моно- або біциклічного гетероарилу, або де два суміжні замісники можуть утворювати 4-8-членне насичене або частково ненасичене кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1-3 члени, вибрані з 31 групи, що складається з O, S, SO, SO2 та NR , де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 32 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, оксо, =N-OR , OH, OC1-6-алкілу, O-гало-C1-6-алкілу, C1-6-алкілу, C3-6-циклоалкілу і гало-C1-6-алкілу. В іншому втіленні, якому надають більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних 3 вище або нижче втілень першої альтернативи R означає 6-членний арил, 10-членний біциклічний арил, 6-членний гетероарил або 10-членний біциклічний гетероарил, що містить 1 або 2 атоми азоту. В іншому втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 3 нижче втілень першої альтернативи R вибирають з 40 45 де 33 R незалежно вибирають з H, галогену, CN, C1-6-алкілу, фтор-C1-6-алкілу, C1-4-алкілен-OH, C1-4-алкілен-O-C1-3-алкілу, C1-4-алкілен-O-фтор-C1-3-алкілу, OH, O-C1-6-алкілу, O-фтор-C1-6-алкілу, NH-C1-6-алкілу, NH-фтор-C1-6-алкілу, C3-10-циклоалкілу, де алкілен є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, вибраними з F, і циклоалкіл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з F, C1-3-алкілу та фтор-C1 21 UA 115145 C2 3-алкілу; 34 5 10 15 20 R незалежно вибирають з H, галогену, CN, C1-6-алкілу, фтор-C1-6-алкілу, C1-4-алкілен-OH, C1-4-алкілен-O-C1-3-алкілу, C1-4-алкілен-O-фтор-C1-3-алкілу, OH, O-C1-6-алкілу, O-фтор-C1-6-алкілу, NH-C1-6-алкілу, NH-фтор-C1-6-алкілу, C3-10-циклоалкілу, C0-6-алкілен-C3-10-гетероциклоалкілу, 537 37 членного гетероарилу, 6-членного гетероарилу, C(O)N(R )2 та SO2N(R )2, де алкілен є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, вибраними з F, і циклоалкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з F, C1-3-алкілу, фтор-C1-3-алкілу, OH, O-C1-3-алкілу, фтор-O-C1-3-алкілу; 35 R вибирають з галогену, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, C3-6-циклоалкілу, C3-6гетероциклоалкілу, оксо, OH, O-C1-6-алкілу та O-гало-C1-6-алкілу; 36 37 37 R вибирають з C1-6-алкілу, фтор-C1-6-алкілу, C(O)N(R )2, SO2N(R )2; 37 R незалежно вибирають з H, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, C0-4-алкілен-C3-6-циклоалкілу, C04-алкілен-C3-6-гетероциклоалкілу, де алкіл і алкілен є незаміщеними або заміщені 1-4 замісниками, вибраними з галогену, OH, O-C1-3-алкілу, CN, CONH2; і циклоалкіл або гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з F, CN, OH, оксо, C1-3-алкілу та фтор-C1-3-алкілу; 37 або де два R , коли вони взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 3-8членне кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, S або N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними із фтору, OH, оксо, C1-4-алкілу та гало-C1-4-алкілу; 38 R вибирають з H, C1-3-алкілу та фтор-C1-3-алкілу; X означає анельований насичений гетероцикл, вибраний із групи, що складається з 25 30 35 40 Y означає анельований 5- або 6-членний карбоцикл, анельований 6-членний арил або анельований 6-членний гетероарил, що містить 1-2 атоми азоту, де карбоцикл, арил або гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену, C1-3-алкілу та фтор-C1-3-алкілу; Z означає анельований 6-членний цикл, що утворює гетероарил, який містить 1-2 атоми азоту, де гетероарил є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, вибраними із фтору, C1-3алкілу та фтор-C1-3-алкілу; n вибирають з 1-4. В іншому втіленні, якому надають таку саму перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних 3 вище або нижче втілень першої альтернативи R означає де 33 R незалежно вибирають з галогену, C1-6-алкілу, фтор-C1-6-алкілу, C1-4-алкілен-OH, C1-4алкілен-CN, C1-4-алкілен-O-C1-3-алкілу, C1-4-алкілен-O-фтор-C1-3-алкілу, O-C1-6-алкілу, O-фтор-C137 6-алкілу, NH-C1-6-алкілу, NH-фтор-C1-6-алкілу, C3-10-циклоалкілу або C(O)N(R )2, 22 UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 35 де алкілен є незаміщеним або заміщений 1-3 F і циклоалкіл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, C1-3-алкілу та фтор-C1-3алкілу; 34 R означає C1-4-алкілен-OH, C1-4-алкілен-O-C1-3-алкіл, C1-4-алкілен-O-фтор-C1-3-алкіл, C3-1037 37 циклоалкіл, C(O)N(R )2 або S(O2)N(R )2, де алкілен є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, вибраними з F, і циклоалкіл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, C1-3-алкілу та фтор-C1-3-алкілу; 36 37 37 R означає C1-6-алкіл, фтор-C1-6-алкіл, C(O)N(R )2 або S(O2)N(R )2, 37 R незалежно вибирають із групи, що складається з H, C1-6-алкілу, фтор-C1-6-алкілу, C0-3алкілен-C3-6-циклоалкілу, C1-6-алкілен-OH, C1-6-алкілен-O-C1-3-алкілу та C1-6-алкілен-CN, де алкілен і циклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, C1-3-алкілу та фтор-C1-3-алкілу, 37 і де два R , коли вони взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 3-8членне кільце, що містить атоми вуглецю та необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані із групи, що складається з O, S та N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, оксо, C1-4-алкілу та гало-C14-алкілу; 38 R означає H, C1-3-алкіл або фтор-C1-3-алкіл; 39 R означає H, F або OH; X означає анельований насичений гетероцикл, вибраний із групи, що складається з Y означає анельований 5- або 6-членний карбоцикл, анельований 5- або 6-членний гетероцикл, анельований 6-членний арил або анельований 5- або 6-членний гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з O, S та N, де карбоцикл, гетероцикл, арил або гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з F, C1-3-алкілу та фтор-C1-3-алкілу; Z означає анельований 6-членний цикл, що утворює гетероарил, який містить 1-2 атоми азоту, де гетероарил є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з F, C1-3-алкілу та фтор-C1-3-алкілу; n вибирають з 1-4. У втіленні, якому надають більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 3 нижче втілень першої альтернативи R вибирають з 23 UA 115145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де 33 R незалежно вибирають з H, галогену, CN, C1-6-алкілу, фтор-C1-6-алкілу, C1-4-алкілен-OH, C1-4-алкілен-O-C1-3-алкілу, C1-4-алкілен-O-фтор-C1-3-алкілу, OH, O-C1-6-алкілу, O-фтор-C1-6-алкілу, 37 NH-C1-6-алкілу, NH-фтор-C1-6-алкілу, C3-10-циклоалкілу, C(O)N(R )2, де алкілен є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, вибраним з F, і циклоалкіл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з F, C1-3-алкілу та фтор-C13-алкілу; 34 R вибирають з C1-4-алкілен-OH, C1-4-алкілен-O-C1-3-алкілу, C1-4-алкілен-O-фтор-C1-3-алкілу, 37 37 C3-10-циклоалкілу, C(O)N(R )2, SO2N(R )2, де алкілен є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, вибраними з F, і циклоалкіл є незаміщеним або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з F, C1-3-алкілу та фтор-C13-алкілу; 37 R незалежно вибирають з H, C1-6-алкілу гало-C1-6-алкілу, C0-4-алкілен-C3-6-циклоалкілу, C0-4алкілен-C3-6-гетероциклоалкілу, де алкіл та алкілен є незаміщеними або заміщені 1-4 замісниками, вибраними з галогену, OH, O-C1-3-алкілу, CN, CONH2; та де циклоалкіл або гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з F, CN, OH, оксо, O-C1-3-алкілу, C1-3-алкілу та фтор-C1-3-алкілу; 37 або де два R , коли вони взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 3-8членне кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, S або N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними із фтору, OH, оксо, C1-4-алкілу та гало-C1-4-алкілу; Y вибирають з анельованого 5- або 6-членного карбоциклу, анельованого 6-членного арилу або анельованого 6-членного гетероарилу, що містить 1-2 атоми азоту, де карбоцикл, арил або гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, вибраними із фтору, метилу або CF3. У втіленні, якому надають навіть ще більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних 3 вище або нижче втілень першої альтернативи R вибирають з 33 де R незалежно вибирають з H, галогену, C1-6-алкілу, фтор-C1-6-алкілу, C1-4-алкілен-OH, C133 незалежно 4-алкілен-O-C1-3-алкілу, O-C1-6-алкілу та O-фтор-C1-6-алкілу, краще, якщо R t вибирають із фтору, хлору, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, метилу, бутилу та CMe2OH; 37 37 один R вибирають з H, C1-6-алкілу, фтор-C1-6-алкілу, а інший R вибирають з C1-6-алкілу, фтор-C1-6-алкілу, C0-4-алкілен-C3-6-циклоалкілу, C0-4-алкілен-C3-6-гетероциклоалкілу, де алкіл і алкілен є незаміщеними або заміщені замісником, вибраним із галогену, OH, O-C1-3-алкілу, CN, CONH2; і циклоалкіл або гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з F, CN, CONH2, OH, оксо, C1-3-алкілу та фтор-C1-3-алкілу, 37 або де два R , коли вони взяті разом з азотом, до якого вони прикріплені, можуть утворювати 3-8-членне кільце, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, S або N, де кільце є незаміщеним або заміщене 1-4 замісниками, незалежно вибраними із фтору, OH, оксо, C1-4-алкілу та гало-C1-4-алкілу; Y вибирають з анельованого 5- або 6-членного карбоциклу, анельованого 6-членного арилу або анельованого 6-членного гетероарилу, що містить 1-2 атоми азоту, де карбоцикл, арил або гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, вибраними із фтору, метилу або CF3. У втіленні, якому надають найбільшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище 3 або нижче втілень першої альтернативи R вибирають з 24 UA 115145 C2 5 В іншому втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 37 нижче втілень першої альтернативи N(R )2 вибирають з 25 UA 115145 C2 У втіленні, якому надають більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 37 нижче втілень першої альтернативи N(R )2 вибирають з 5 В іншому втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 3 нижче втілень першої альтернативи R вибирають з 10 26 UA 115145 C2 В іншому втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 3 нижче втілень першої альтернативи R вибирають з 5 33 10 15 де R незалежно вибирають з H, галогену, C1-6-алкілу фтор-C1-6-алкілу, C1-4-алкілен-OH, C133 незалежно 4-алкілен-O-C1-3-алкілу, O-C1-6-алкілу та O-фтор-C1-6-алкілу, ще краще, якщо R t вибирають із фтору, хлору, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, метилу, бутилу та CMe2OH; 34 R вибирають із C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу та C0-6-алкілен-C3-10-гетероциклоалкілу, де алкіл, алкілен і гетероциклоалкіл є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, C1-6-алкілу, гало-C1-6-алкілу, OH, 31 оксо, N(R )2, O-C1-6-алкілу, C3-10-циклоалкілу, C3-10-гетероциклоалкілу; та Y вибирають з анельованого 5- або 6-членного карбоциклу, анельованого 6-членного арилу або анельованого 6-членного гетероарилу, що містить 1-2 атоми азоту, де карбоцикл, арил або гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, вибраними із фтору, метилу або CF3. У втіленні, якому надають більшу перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних вище або 3 нижче втілень першої альтернативи R вибирають з 20 27 UA 115145 C2 33 де R незалежно вибирають з H, галогену, C1-6-алкілу фтор-C1-6-алкілу, C1-4-алкілен-OH, C133 незалежно 4-алкілен-O-C1-3-алкілу, O-C1-6-алкілу та O-фтор-C1-6-алкілу, ще краще, якщо R t вибирають із фтору, хлору, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, метилу, бутилу та CMe2OH; 5 R 34 вибирають з , , , , , , 34 10 , , , , , ; ще краще, якщо R означає ; Y вибирають з анельованого 5- або 6-членного карбоциклу, анельованого 6-членного арилу або анельованого 6-членного гетероарилу, що містить 1-2 атоми азоту, де карбоцикл, арил або гетероарил є незаміщеними або заміщені 1-3 замісниками, вибраними із фтору, метилу або CF3. В альтернативному втіленні, якому надають перевагу, у поєднанні з будь-яким із вказаних 3 вище або нижче втілень першої альтернативи R вибирають з 28