Сполуки як модулятори опіоїдного рецептора

1. Сполука формули (І): 2 3 97251 де A-B вибирають з групи, що складається з N-C, C-N, N-N та С-С, D-E вибирають з групи, що складається з О-С, S-C та O-N, 22 R позначає замісник, приєднаний до нітрогену кільця і вибраний з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу, 23 R позначає один-два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, аміногрупи, арилу, ариламіногрупи, гетероариламіногрупи, гідроксильної групи, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, амінокислотного залишку, 40 такого як -C(O)-NH-CH(R )-C(O)-NH2, та С1-6алкілу {де зазначений алкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, гідроксикарбонілу, С1-4алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, аміногрупи, арилу, (С1-4)-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, гетероариламіногрупи, гетероарилоксигрупи, арил-(С1-4)-алкоксигрупи та гетероарилу}, 40 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6алкоксикарбонілу, С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, 1 причому, якщо R позначає бензімідазол, зазначений бензімідазол є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілу, гідроксильної групи, гідроксикарбонілу та арилу, за 1 умови, що, коли R позначає бензімідазол, r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, Аr не може позначати (4-ОН)-феніл чи (4-ОН-2,6-ди-Ме)феніл, 2 R позначає двовалентний радикал -СН2-СН2-, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з галогену та фенілметилу, або є вибраним з групи двовалентних радикалів формули H H b-1 , b-2 та b-3 , де зазначені радикали -СН2СН2-, b-1 та b-2 є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксильної групи, С1-6-алкілу, С1-6алкоксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, трифлуорметилу та арилу, і радикал b-3 є незаміщеним, 3 4 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, арилу та гете3 4 роарилу, за умови, що лише один з R чи R може бути С1-6-алкілом, арилом чи гетероарилом, 5 6 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, арилу та гете 4 5 6 роарилу, за умови, що лише один з R чи R може бути С1-6-алкілом, арилом чи гетероарилом, n та r є цілими числами від 0 до 2, 21 L вибирають з групи, що складається з О, S, N(R ) та Н2, 21 де R вибирають з групи, що складається з гідро7 8 гену, С1-6-алкілу та арилу, R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену 7 8 та С1-6-алкілу, за умови, що лише один з R чи R може бути С1-6-алкілом, s позначає ціле число від 0 до 3, 9 R вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу, 10 11 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу, за умо10 11 ви, що лише один з R чи R може бути С1-6алкілом, р позначає ціле число від 0 до 3, 12 13 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, формілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6-алкоксикарбонілу, С1-6алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, причо12 13 12 му, якщо R та R є вибраними з С1-6-алкілу, R 13 та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, Аr вибирають з групи, що складається з фенілу, нафтилу та гетероарилу, де зазначений феніл є заміщеним від щонайменше одного до чотирьох замісниками Z, і зазначені нафтил чи гетероарил є необов'язково заміщеними одним-чотирма замісниками Z, Z позначає від нуля до чотирьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, гетероарилу, одновалентного гетероциклічного радикала, 17 17 (CH2)qC(W)R , -(CH2)qCOOR , 17 18 17 18 (CH2)qC(W)NR R , -(CH2)qNR R , 19 17 19 17 (CH2)qNR C(W)R , -(CH2)qNR SO2R , 19 17 18 17 (CH2)qNR C(W)NR R , -S(O)qR , 17 18 19 17 (CH2)qSO2NR R та -(CH2)qNR CWR , де q позначає ціле число від 0 до 2, W вибирають з групи, що складається з О, S та 20 NR , 17 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, одновалентного гетероциклічного радикала (необов'язково заміщеного С1-4-алкілом) та С3-8-циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-6-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу 17 та гетероарилу), за умови, що, коли R позначає одновалентний гетероциклічний радикал та містить атом N, місцем приєднання зазначеного кільця одновалентного гетероциклічного радикала є атом карбону, 5 18 19 97251 6 20 R , R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С3-8циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу), 17 18 причому, коли R та R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-4аміногрупою, і приєднані до однієї замінної групи, 17 18 R та R можуть необов'язково утворювати разом 5-8-членне кільце, 17 18 і додатково, якщо R чи R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-417 18 алкіламіногрупою, R та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, за умови, що, коли r, s та р дорівнюють 0, n дорів3 4 9 12 13 нює 0 чи 1, L позначає О і R , R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН, та її фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. 15 16 2. Сполука за п. 1, у якій X позначає -(CR R )m-. 1 3. Сполука за п. 1, у якій R позначає а-1. 4. Сполука за п. 1, у якій А-В вибирають з групи, що складається з N-C та O-N. 23 5. Сполука за п. 1, у якій R позначає феніл. 2 6. Сполука за п. 1, у якій R вибирають з групи, що складається з -СН2СН2- та b-1. 7. Сполука за п. 1, у якій L позначає О. 8. Сполука за п. 1, у якій Аr позначає феніл. 9. Сполука за п. 1, у якій Z позначає один-три замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідроксильної групи, С1-6-алкілу та 17 18 (CH2)qC(W)NR R , і за умови, що, коли r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН. 10. Сполука за п. 1, у якій W позначає О. 17 11. Сполука за п. 1, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С1-6алкоксигрупи. 18 12. Сполука за п. 1, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С1-6алкоксигрупи. 17 18 13. Сполука за п. 1, у якій R та R незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С117 та 6-алкілу та С1-6-алкоксигрупи, причому, коли R 18 17 R є приєднаними до однієї групи замісника, R 18 та R можуть необов'язково утворювати разом 58-членне кільце. 14. Сполука формули (Іа): R9 N R1 O 1 Z HN R12 , Формула (Іа) у якій: 1 R вибирають з групи, що складається з бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, індолу, фенілу, R22 A N N N B R23 a-1 D E a-2 , R23 R23 N O , a-3 R23 N N R22 та a-4 , де А-В вибирають з групи, що складається з N-C, C-N, N-N та С-С, D-E вибирають з групи, що складається з О-С, S-C та O-N, 22 R позначає замісник, приєднаний до нітрогену кільця і вибраний з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу, 23 R позначає один-два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, аміногрупи, арилу, ариламіногрупи, гетероариламіногрупи, гідроксильної групи, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, амінокислотного залишку, 40 такого як -C(O)-NH-CH(-R )-C(O)-NH2, та С1-6алкілу {причому зазначений алкіл є необов'язково заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, аміногрупи, арилу, (С1-4)-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, гетероариламіногрупи, гетероарилоксигрупи, арил-(С1-4)-алкоксигрупи та гетероарилу}, 40 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6алкоксикарбонілу, С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, 1 причому, якщо R позначає бензімідазол, зазначений бензімідазол є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілу, гідроксильної групи, гідроксикарбонілу та арилу, за 1 умови, що, коли R позначає бензімідазол, r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, Аr не може позначати (4-ОН)-феніл чи (4-ОН-2,6-ди-Ме)феніл, 7 9 R вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу, 12 R незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, формілу, С1-6алкілкарбонілу, С1-6-алкоксикарбонілу, С1-6алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, причо12 12 му, коли R є вибраним з С1-6-алкілу, R може бути необов'язково сконденсованим з Аr, і Z позначає від нуля до чотирьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, гетероарилу, одновалентного гетероциклічного радикала, 17 17 (CH2)qC(W)R , -(CH2)qCOOR , 17 18 17 18 (CH2)qC(W)NR R , -(CH2)qNR R , 19 17 19 17 (CH2)qNR C(W)R , -(CH2)qNR SO2R , 19 17 18 17 (CH2)qNR C(W)NR R , -S(O)qR , 17 18 19 17 (CH2)qSO2NR R та -(CH2)qNR CWR , де q позначає ціле число від 0 до 2, W вибирають з групи, що складається з О, S та 20 NR , 17 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, одновалентного гетероциклічного радикала (необов'язково заміщеного С1-4-алкілом) та С3-8-циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу 17 та гетероарилу), за умови, що, коли R позначає одновалентний гетероциклічний радикал і містить атом N, місцем приєднання зазначеного кільця одновалентного гетероциклічного радикала є атом карбону, 18 19 20 R , R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С3-8циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, 97251 8 вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу), 17 18 причому, коли R та R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-4аміногрупою, і приєднані до однієї замінної групи, 17 18 R та R можуть необов'язково утворювати разом 5-8-членне кільце, 17 18 і додатково, якщо R чи R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-417 18 алкіламіногрупою, R та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, за умови, що, коли r, s та р дорівнюють 0, n дорів3 4 9 12 13 нює 0 чи 1, L позначає О і R , R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН, та її фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. 1 15. Сполука за п. 14, у якій R позначає а-1. 9 16. Сполука за п. 14, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. 12 17. Сполука за п. 14, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. 18. Сполука за п. 14, у якій Z позначає один-три замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідроксильної групи, С1-6-алкілу та 17 18 (CH2)qC(W)NR R , за умови, що, коли r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, і Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН. 19. Сполука формули (Іа): R9 N O 1 Z HN 1 9 R1 де R , Z, R та R 12 R12 , Формула (Іа) вибирають з: 9 97251 Сп. R N 1 10 1 9 12 Z R 4-C(O)NHCH2Me H H H H H H 4-C(O)NMe2 H H 4-SO2NH2 H H 2,6-ди-Me-4-C(O)NH2 H H 3-C(O)NH2 H H 3-CN H H 4-CO2H H H 4-C(O)Me H H 4-OC(O)Me H H 4-ОС(О)-трет-Вu H H 4-C(O)NHPh H H 4-C(O)NHCH2CH2OH H H 4-C(O)NH2 H H Ph R HN N 2 O Ph N HN O 4Me N 3 N Ph N HN O 4N 4 Ph HN N 5 Ph HN N 6 Ph HN N 7 Ph HN N 8 Ph HN N 9 Ph HN N 10 Ph HN N 11 Ph HN N 12 Ph HN N 13 Ph HN N 14 Ph HN N 15 HN Ph 11 97251 Сп. R N 1 12 9 12 Ph R 3-NH2-4-OH H H 3-NO2-4-OH H H 4-CH2NH2 H H 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 4-OH H H 4-C(O)NHMe H H 3-OH H H 3,5-ди-F-4-ОН H H 4-OH Me H 4-OCH2Ph Me H 2,6-ди-Ме-4-ОМе H H 2,6-ди-Ме-4-ОН H Me 2,6-ди-Ме-4-ОН 16 Z R H H 4-NH2 H H HN N Ph 17 HN N Ph 18 HN N Ph 19 N O N Ph 20 N O N 21 Ph HN N 22 Ph HN N 24 Ph HN N 25 Ph HN N 26 Ph HN N 27 Ph HN N 28 Ph HN N 29 Ph HN Me N 30 HN Ph 13 97251 1 Сп. 31 32 R Ph Ph N 33 14 9 12 Z 4-OH 4-OH Ph R H H R H H 2,6-ди-Ме-4-ОМе H Me 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 4-CN H H 2,6-ди-Ме-4-ОН H -С(О)Н 2,6-ди-Ме-4-ОН H H H H H H H H 4-C(O)NHCH2Me H H 4-C(O)NH(CH2)2Me H H 4-C(O)NH(CH2)2OMe H H 4-C(O)NHCH(CH3)2 H H H H H H HN N 34 Ph HN N 35 Ph HN N 37 Ph HN N 158 Ph HN N 203 O Ph HN N 204 O Ph N HN O N 205 Ph N HN O N 206 Ph HN N 207 Ph HN N 208 Ph HN N 209 Ph HN N 210 O Ph N HN O N 211 HN Ph 4-C(O)NHCH2Me 15 97251 1 Сп. R N 16 9 12 Z 4-C(O)NHCH3 Ph 212 R R H H H H HN N Ph 213 N HN O та її фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. 20. Сполука формули (Іb): R9 N R1 O 1 Z HN R12 , Формула (Ib) де: 1 R вибирають з групи, що складається з бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, індолу, фенілу, R22 N N A B a-1 R23 D N E a-2 , R23 R23 N O , a-3 та R23 N N R22 a-4 , де А-В вибирають з групи, що складається з N-C, C-N, N-N та С-С, D-E вибирають з групи, що складається з О-С, S-C та O-N, 22 R позначає замісник, приєднаний до нітрогену кільця і вибраний з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу, 23 R позначає один-два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, аміногрупи, арилу, ариламіногрупи, гетероариламіногрупи, гідроксильної групи, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, амінокислотного залишку, 40 такого як -C(O)-NH-CH(R )-C(O)-NH2, та С1-6алкілу {де зазначений алкіл є необов'язково заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, гідроксикарбонілу, С1амінокарбонілу, аміногрупи, 4-алкоксикарбонілу, арилу, (С1-4)-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4) алкіламінокарбонілу, гетероариламіногрупи, гетероарилоксигрупи, арил-(С1-4)-алкоксигрупи та гетероарилу}, 40 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6алкоксикарбонілу, С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, 1 причому, якщо R позначає бензімідазол, зазначений бензімідазол є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілу, гідроксильної групи, гідроксикарбонілу та арилу, за 1 умови, що, коли R позначає бензімідазол, r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, Аr не може позначати (4-ОН)-феніл чи (4-ОН-2,6-ди-Ме)феніл, 9 R вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу, 12 R незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, формілу, С1-6алкілкарбонілу, С1-6-алкоксикарбонілу, С1-6алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, причо12 12 му, коли R є вибраним з С1-6-алкілу, R може бути необов'язково сконденсованим з Аr, і Z позначає від нуля до чотирьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, гетероарилу, одновалентного гетероциклічного радикала, 17 17 (CH2)qC(W)R , -(CH2)qCOOR , 17 18 17 18 (CH2)qC(W)NR R , -(CH2)qNR R , 19 17 19 17 (CH2)qNR C(W)R , -(CH2)qNR SO2R , 19 17 18 17 (CH2)qNR C(W)NR R , -S(O)qR , 17 18 19 17 (CH2)qSO2NR R та -(CH2)qNR CWR , де q позначає ціле число від 0 до 2, W вибирають з групи, що складається з О, S та 20 NR , 17 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, одновалентного гетероциклічного радикала (необов'язково заміщеного С1-4-алкілом) та С3-8-циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, 17 97251 С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу 17 та гетероарилу), за умови, що, коли R позначає одновалентний гетероциклічний радикал і містить атом N, місцем приєднання зазначеного кільця одновалентного гетероциклічного радикала є атом карбону, 18 19 20 R , R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С3-8циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу), 17 18 причому, коли R та R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-4аміногрупою, і приєднані до однієї замінної групи, 17 18 R та R можуть необов'язково утворювати разом 5-8-членне кільце, 17 18 і додатково, якщо R чи R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-417 18 алкіламіногрупою, R та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, 18 за умови, що, коли r, s та р дорівнюють 0, n дорів3 4 9 12 13 нює 0 чи 1, L позначає О і R , R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН, та її фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. 1 21. Сполука за п. 20, у якій R позначає а-1. 9 22. Сполука за п. 20, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. 12 23.Сполука за п. 20, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. 24. Сполука за п. 20, у якій Z позначає один-три замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідроксильної групи, С1-6-алкілу та 17 18 (CH2)qC(W)NR R , за умови, що, коли r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН. 25. Сполука формули (Іb): R9 N N 9 де R , Z, R та R R 101 HN 1 1 Сп. O 1 Z R1 12 R12 , Формула (Ib) вибирають з: 9 12 Z 4Ph R R N H H H H 4-C(O)NMe2 H H 4-SO2NH2 H H 2,6-ди-Ме-4-С(О)МН2 H H 4-CO2H H H O HN O 4 Me N 102 Ph N N HN O N 103 Ph HN N 104 Ph HN N 105 Ph HN N 106 HN Ph 19 Сп. 97251 R N 109 1 Ph 20 9 Z 12 R R 3,5-ди-F-4-ОН H H 4-C(O)Me H H 4-C(O)NHPh H H 4-C(O)NHCH2CH2OH H H 2,6-ди-Ме-4-ОС(О)Ме H H 4-NHSO2Me H H 4-C(O)NH2 H H 2,6-ди-Ме-4-ОС(О)-трет-Вu H H 4-C(O)NHMe H H 4-C(O)NH2 H H 4-NO2 H H 4-OH Me H 4-OCH2Ph Me H 2,6-ди-Ме-4-ОН H Me 4-ОС(О)-трет-Вu H Me 3-NO2-4-OH H H HN N ПО Ph HN N 111 Ph HN N 112 Ph HN N 113 Ph HN N 114 Ph HN N 115 Ph HN N 116 Ph HN N 117 Ph HN N 118 Ph HN Me N 120 Ph HN Me N 121 Ph HN N 122 Ph HN N 127 Ph HN N 128 Ph HN N 129 HN Ph 21 Сп. 97251 R N 1 22 9 12 Z 4-CH2OH Н H 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 4-OH H -CH2Ph 4-ОН H -CH2Ph 4-ОН H Et 4-ОН H Et 4-ОН H i-Pr 4-С(О)Ме H Me 4-NHC(O)Me H H 4-NH2 H H 4-F Ph 130 R R H H 4-Cl H H HN N Ph 131 HN N 132 Ph HN Br N 133 Ph HN Cl N 134 Ph HN N 135 Ph HN N 136 Ph HN N 137 Ph HN N 138 Ph HN N 140 Ph HN N 141 Ph HN Me N 142 Ph HN Me N 143 Ph HN Me N 144 HN Ph 23 Сп. 97251 R N 145 1 Ph 24 9 Z 12 R R 4-OH H Me 2,6-ди-Ме-4-ОМе H Me 2,6-ди-Ме-4-ОМе H H 4-OH H H 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 4-OH H Me 4-OMe H H 4-OH H Me 4-OMe H H 4-OH H Me 4-CN H H 3-OH H H -C(O)NHCH2Me H H HN N 146 Ph HN N 147 Ph HN N 148 Ph HN R R=-C(O)NHCH-(CH2Ph)C(O)NH2 N Ph 149 HN Me N 153 Ph HN N 154 Ph HN Me N 155 Ph HN Me N 156 Ph HN Me N 157 Ph HN Me N 160 Ph HN N 161 Ph HN N 162 Ph HN та її фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. 26. Сполука формули (Іс): 25 97251 A N Z Ar R1 O N R12 R13 , Формула (Ic) у якій: 1 R вибирають з групи, що складається з бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, індолу, фенілу, R22 N A N N B R23 a-1 D E a-2 , R23 R23 N O , a-3 R23 N N R22 та a-4 , де A-B вибирають з групи, що складається з N-C, C-N, N-N та С-С, D-E вибирають з групи, що складається з О-С, S-C та O-N, 22 R позначає замісник, приєднаний до нітрогену кільця і вибраний з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу, 23 R позначає один-два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, аміногрупи, арилу, ариламіногрупи, гетероариламіногрупи, гідроксильної групи, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, амінокислотного залишку, 40 такого як -C(O)-NH-CH(R )-C(O)-NH2, та С1-6алкілу {де зазначений алкіл є необов'язково заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, гідроксикарбонілу, С1амінокарбонілу, аміногрупи, 4-алкоксикарбонілу, арилу, (С1-4)-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, гетероариламіногрупи, гетероарилоксигрупи, арил-(С1-4)-алкоксигрупи та гетероарилу}, 40 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6алкоксикарбонілу, С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, 1 причому, коли R позначає бензімідазол, зазначений бензімідазол є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілу, гідроксильної групи, гідроксикарбонілу та арилу, за 1 умови, що, коли R позначає бензімідазол, r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, Аr на 26 може позначати (4-ОН)-феніл чи (4-ОН-2,6-ди-Ме)феніл, 12 13 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, формілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6-алкоксикарбонілу, С1-6алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, причо12 13 12 му, коли R та R є вибраними з С1-6-алкілу, R 13 та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, Аr вибирають з групи, що складається з фенілу, нафтилу та гетероарилу, де зазначений феніл є заміщеним від щонайменше одного до чотирьох замісниками Z і зазначений нафтил чи гетероарил є необов'язково заміщеними одним-чотирма замісниками Z, Z позначає від нуля до чотирьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, гетероарилу, одновалентного гетероциклічного радикала, 17 17 (CH2)qC(W)R , -(CH2)qCOOR , 17 18 17 18 (CH2)qC(W)NR R , -(CH2)qNR R , 19 17 19 17 (CH2)qNR C(W)R , -(CH2)qNR SO2R , 19 17 18 17 (CH2)qNR C(W)NR R , -S(O)qR , 17 18 19 17 (CH2)qSO2NR R та -(CH2)qNR CWR , де q позначає ціле число від 0 до 2, W вибирають з групи, що складається з О, S та 20 NR , 17 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, одновалентного гетероциклічного радикала (необов'язково заміщеного С1-4-алкілом) та С3-8-циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-С1-4алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу 17 та гетероарилу), за умови, що, коли R позначає одновалентний гетероциклічний радикал і містить атом N, місцем приєднання зазначеного кільця одновалентного гетероциклічного радикала є атом карбону, 18 19 20 R , R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С3-8циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу), 17 18 причому, коли R та R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, 27 97251 С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-4аміногрупою, і приєднані до однієї замінної групи, 17 18 R та R можуть необов'язково утворювати разом 5-8-членне кільце, 17 18 і додатково, якщо R чи R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-417 18 алкіламіногрупою, R та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, за умови, що, коли r, s та р дорівнюють 0, n дорів3 4 9 12 13 нює 0 чи 1, L позначає О і R , R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН, та її фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. 27. Сполука формули (Id) R1 R9 N O 1 Z HN R12 , Формула (Id) у якій 1 R вибирають з групи, що складається з бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, індолу, фенілу, R22 A N N N B R23 a-1 D E a-2 , R23 R23 N O , a-3 R23 N N R22 та a-4 , де А-В вибирають з групи, що складається з N-C, C-N, N-N та С-С, D-E вибирають з групи, що складається з О-С, S-C та O-N, 22 R позначає замісник, приєднаний до нітрогену кільця і вибраний з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу, 23 R позначає один-два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, аміногрупи, арилу, ариламіногрупи, гетероариламіногрупи, гідроксильної групи, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, амінокислотного залишку, 40 такого як -C(O)-NH-CH(R )-C(O)-NH2, та С1-6алкілу {де зазначений алкіл є необов'язково заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, гідроксикарбонілу, С1амінокарбонілу, аміногрупи, 4-алкоксикарбонілу, арилу, (С1-4)-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, гетероариламіногрупи, гете 28 роарилоксигрупи, арил-(С1-4)-алкоксигрупи та гетероарилу}, 40 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6алкоксикарбонілу, С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, 1 причому, коли R позначає бензімідазол, зазначений бензімідазол є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілу, гідроксильної групи, гідроксикарбонілу та арилу, за 1 умови, що, коли R позначає бензімідазол, r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, Аr не може позначати (4-ОН)-феніл чи (4-ОН-2,6-ди-Ме)феніл, 12 13 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, формілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6-алкоксикарбонілу, С1-6алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, причо12 13 12 му, коли R та R є вибраними з С1-6-алкілу, R 13 та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, Аr вибирають з групи, що складається з фенілу, нафтилу та гетероарилу, де зазначений феніл є заміщеним від щонайменше одного до чотирьох замісниками Z і зазначені нафтил чи гетероарил є необов'язково заміщеними одним-чотирма замісниками Z, Z позначає від нуля до чотирьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, гетероарилу, одновалентного гетероциклічного радикала, 17 17 (CH2)qC(W)R , -(CH2)qCOOR , 17 18 17 18 (CH2)qC(W)NR R , -(CH2)qNR R , 19 17 19 17 (CH2)qNR C(W)R , -(CH2)qNR SO2R , 19 17 18 17 (CH2)qNR C(W)NR R , -S(O)qR , 17 18 19 17 (CH2)qSO2NR R та -(CH2)qNR CWR , де q позначає ціле число від 0 до 2, W вибирають з групи, що складається з О, S та 20 NR , 17 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, одновалентного гетероциклічного радикала (необов'язково заміщеного С1-4-алкілом) та С3-8-циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу 17 та гетероарилу), за умови, що, коли R позначає одновалентний гетероциклічний радикал і містить атом N, місцем приєднання зазначеного кільця одновалентного гетероциклічного радикала є атом карбону, 29 18 19 97251 20 R , R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С3-8циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С1-6циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу), 17 18 причому, коли R та R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-4аміногрупою, і приєднані до однієї замінної групи, 17 18 R та R можуть необов'язково утворювати разом 5-8-членне кільце, 17 18 і додатково, якщо R чи R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-41 Сп. R N 30 17 18 алкіламіногрупою, R та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, за умови, що, коли r, s та р дорівнюють 0, n дорів3 4 9 12 13 нює 0 чи 1, L позначає О і R , R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН, та її фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. 1 28. Сполука за п. 27, у якій R позначає а-1. 9 29. Сполука за п. 27, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. 12 30. Сполука за п. 27, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. 31. Сполука за п. 27, у якій Z позначає один-три замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідроксильної групи, С1-6-алкілу та 17 18 (CH2)qC(W)NR R , та за умови, що, коли r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН. 1 9 12 32.Сполука за п. 27, у якій R , Z, R та R вибирають з: 9 12 Z 2,6-ди-Ме-4-ОН Н Н 2,6-ди-Ме-4-ОН Ph 214 R R H H HN N Ph 215 HN 33. Сполука формули (Іе) R1 R9 N O 1 Z HN R12 , Формула (Іе) у якій 1 R вибирають з групи, що складається з бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, індолу, фенілу, R22 N N A B a-1 R23 D N R22 a-4 де E a-2 , R23 N N , R23 R23 N O , a-3 та А-В вибирають з групи, що складається з N-C, C-N, N-N та С-С, D-E вибирають з групи, що складається з О-С, S-C та O-N, 22 R позначає замісник, приєднаний до нітрогену кільця і вибраний з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу, 23 R позначає один-два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, аміногрупи, арилу, ариламіногрупи, гетероариламіногрупи, гідроксильної групи, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, амінокислотного залишку, 40 такого як -C(O)-NH-CH(R )-C(O)-NH2, та С1-6алкілу {де зазначений алкіл є необов'язково заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, гідроксикарбонілу, С1амінокарбонілу, аміногрупи, 4-алкоксикарбонілу, арилу, (С1-4)-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, гетероариламіногрупи, гетероарилоксигрупи, арил-(С1-4)-алкоксигрупи та гетероарилу}, 40 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6алкоксикарбонілу, С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, 1 причому, коли R позначає бензімідазол, зазначений бензімідазол є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілу, гідроксильної групи, гідроксикарбонілу та арилу, за 1 умови, що, коли R позначає бензімідазол, r, s та р 31 97251 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, Аr не може позначати (4-ОН)-феніл чи (4-ОН-2,6-ди-Ме)феніл, 12 13 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, формілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6-алкоксикарбонілу, С1-6алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, причо12 13 12 му, коли R та R є вибраними з С1-6-алкілу, R 13 та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, Аr вибирають з групи, що складається з фенілу, нафтилу та гетероарилу, де зазначений феніл є заміщеним від щонайменше одного до чотирьох замісниками Z, а зазначені нафтил чи гетероарил є необов'язково заміщеними одним-чотирма замісниками Z, Z позначає від нуля до чотирьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, гетероарилу, одновалентного гетероциклічного радикала, 17 17 (CH2)qC(W)R , -(CH2)qCOOR , 17 18 17 18 (CH2)qC(W)NR R , -(CH2)qNR R , 19 17 19 17 (CH2)qNR C(W)R , -(CH2)qNR SO2R , 19 17 18 17 (CH2)qNR C(W)NR R , -S(O)qR , 17 18 19 17 (CH2)qSO2NR R та -(CH2)qNR CWR , де q позначає ціле число від 0 до 2, W вибирають з групи, що складається з О, S та 20 NR , 17 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, одновалентного гетероциклічного радикала (необов'язково заміщеного С1-4-алкілом) та С3-8-циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу 17 та гетероарилу), за умови, що, коли R позначає одновалентний гетероциклічний радикал і містить атом N, місцем приєднання зазначеного кільця Сп. R N 216 1 32 одновалентного гетероциклічного радикала є атом карбону, 18 19 20 R , R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С3-8циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу), 17 18 причому, коли R та R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-4аміногрупою, і приєднані до однієї замінної групи, 17 18 R та R можуть необов'язково утворювати разом 5-8-членне кільце, 17 18 і додатково, якщо R чи R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-417 18 алкіламіногрупою, R та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, за умови, що, коли r, s та р дорівнюють 0, n дорів3 4 9 12 13 нює 0 чи 1, L позначає О і R , R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН, та її фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. 1 34. Сполука за п. 33, у якій R позначає а-1. 9 35. Сполука за п. 33, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. 12 36.Сполука за п. 33, у якій R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. 37. Сполука за п. 33, у якій Z позначає один-три замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідроксильної групи, С1-6-алкілу та 17 18 (CH2)qC(W)NR R , та за умови, що, коли r, s та р 3 дорівнюють 01 n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R позначають усі гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН. 1 9 12 38. Сполука за п. 33, у якій R , Z, R та R позначають 9 Z Ph R 2,6-ди-Ме-4-ОН Н 12 R Н HN 39. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятного носія. 40. Спосіб лікування розладу, модульованого опіоїдним рецептором, у особи, що потребує цього, який включає введення особі сполуки формули (І): 33 R3 R5 r R6 s R8 R10 L R9 R12 N p R11 N n R4 R7 R1 X R2 97251Ar R13 Z , Формула (І) у якій: 14 X вибирають з групи, що складається з О, S, N(R ) 15 16 та -(CR R )m-, де: m позначає ціле число від 0 до 2, і 14 15 16 R , R та R незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу, за 15 16 умови, що лише один з R чи R може бути С1-4алкілом чи арилом, і загальний розмір циклічного ядра кільця, що містить X, не перевищує восьмичленного кільця, 1 R вибирають з групи, що складається з бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, індолу, фенілу, N N N R23 B a-1 D E a-2 , R23 R23 N O , a-3 R23 N N R22 та алкоксикарбонілу, С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, 1 причому, коли R позначає бензімідазол, зазначений бензімідазол є необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілу, гідроксильної групи, гідроксикарбонілу та арилу, за 1 умови, що, коли R позначає бензімідазол, r, s та р 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, Аr не може позначати (4-ОН)-феніл чи (4-ОН-2,6-ди-Ме)феніл, 2 R позначає двовалентний радикал -СН2-СН2-, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з галогену та фенілметилу, чи є вибраним з групи двовалентних радикалів формули H H b-1 R22 A 34 a-4 , де А-В вибирають з групи, що складається з N-C, C-N, N-N та С-С, D-E вибирають з групи, що складається з О-С, S-C та O-N, 22 R позначає замісник, приєднаний до нітрогену кільця і вибраний з групи, що складається з гідрогену, С1-4-алкілу та арилу, 23 R позначає один-два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, аміногрупи, арилу, ариламіногрупи, гетероариламіногрупи, гідроксильної групи, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, амінокислотного залишку, 40 такого як -C(O)-NH-CH(R )-C(O)-NH2, та С1-6алкілу {де зазначений алкіл є необов'язково заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, гідроксикарбонілу, С1амінокарбонілу, аміногрупи, 4-алкоксикарбонілу, арилу, (С1-4)-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, гетероариламіногрупи, гетероарилоксигрупи, арил-(С1-4)-алкоксигрупи та гетероарилу}, 40 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6 , b-2 та b-3 , де зазначені радикали -СН2СН2-, b-1 та b-2 є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксильної групи, С1-6-алкілу, С1-6алкоксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, трифлуорметилу та арилу, і радикал b-3 є незаміщеним, 3 4 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, арилу та гете3 4 роарилу, за умови, що лише один з R чи R може бути С1-6-алкілом, арилом чи гетероарилом, 5 6 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, арилу та гете5 6 роарилу, за умови, що лише один з R чи R може бути С1-6-алкілом, арилом чи гетероарилом, n та r є цілими числами від 0 до 2, 21 L вибирають з групи, що складається з О, S, N(R ) та Н2, 21 де R вибирають з групи, що складається з гідро7 8 гену, С1-6-алкілу та арилу, R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену 7 8 та С1-6-алкілу, за умови, що лише один з R чи R може бути С1-6-алкілом, s позначає ціле число від 0 до 3, 9 R вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу, 10 11 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену та С1-6-алкілу, за умо10 11 ви, що лише один з R чи R може бути С1-6алкілом, р позначає ціле число від 0 до 3, 12 13 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, формілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6-алкоксикарбонілу, С1-6алкілкарбоніламіногрупи, ді-С1-6алкілкарбоніламіногрупи, арил-(С1-6)-алкілу, гетероарил-(С1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, причо 35 J 97251 12 36 му, коли R та R є вибраними з С1-6-алкілу, R та 13 R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, Аr вибирають з групи, що складається з фенілу, нафтилу та гетероарилу, де зазначений феніл є заміщеним від щонайменше одного до чотирьох замісниками Z, і зазначені нафтил чи гетероарил є необов'язково заміщеними одним-чотирма замісниками Z, Z позначає від нуля до чотирьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, гетероарилу, одновалентного гетероциклічного радикала, 17 17 (CH2)qC(W)R , -(CH2)qCOOR , 17 18 17 18 (CH2)qC(W)NR R , -(CH2)qNR R , 19 17 19 17 (CH2)qNR C(W)R , -(CH2)qNR SO2R , 19 17 18 17 (CH2)qNR C(W)NR R , -S(O)qR , 17 18 19 17 (CH2)qSO2NR R та -(CH2)qNR CWR , де q позначає ціле число від 0 до 2, W вибирають з групи, що складається з О, S та 20 NR , 17 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу, одновалентного гетероциклічного радикала (необов'язково заміщеного С1-4-алкілом) та С3-8-циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу 17 та гетероарилу), за умови, що, коли R позначає одновалентний гетероциклічний радикал і містить атом N, місцем приєднання зазначеного кільця одновалентного гетероциклічного радикала є атом карбону, 18 19 20 R , R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, С1-6-алкілу та С3-8циклоалкілу (де зазначені С1-6-алкіл та С3-8циклоалкіл є необов'язково заміщеними С1-4алкілом, причому зазначені С1-6-алкіл і С3-8циклоалкіл та їхні С1-4-алкільні замісники можуть також бути необов'язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, С1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, С1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(С1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, С1-4алкіламіногрупи, ді-(С1-4)-алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу), 17 18 причому, коли R та R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-4аміногрупою, і приєднані до однієї замінної групи, 17 18 R та R можуть необов'язково разом утворювати 5-8-членне кільце, 17 18 і додатково, якщо R чи R позначають С1-6-алкіл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи С1-417 18 алкіламіногрупою, R та R можуть бути необов'язково сконденсовані з Аr, за умови, що, коли r, s та р дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає О 3 4 9 12 13 і R , R , R , R та R усі позначають гідроген, а Аr позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-ОН, та її фармацевтично прийнятних енантіомерів, діастереомерів та солей. 41. Спосіб за п. 30, у якому розлад, модульований опіоїдним рецептором, є болем. 42. Спосіб за п. 30, у якому розлад, модульований опіоїдним рецептором, є шлунково-кишковим розладом. Область винаходу Даний винахід стосується нових модуляторів опіоїдного рецептора формули (I). Винахід далі стосується способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їхнього використання у лікуванні опіоїд-модульованих розладів. Відомий рівень техніки Опіоїдні рецептори були ідентифіковані у середині 1970-х років і були швидко розділені на три підгрупи рецепторів (мю, дельта і каппа). Пізніше вихідні три типи рецепторів були далі розділені на субтипи. Відомо також, що сімейство опіоїдних рецепторів є членами надсімейства G-протеїн спряжених рецепторів (GPCR). Фізіологічно найбільш значущим є те, що опіоїдні рецептори знайдені у центральній та периферичній нервовій системі багатьох видів ссавців, включаючи людей, і що модулювання відповідних рецепторів може викликати численні, хоча й різні, біологічні ефекти, як бажані, так і небажані (D.S. Fries, "Analgesics", у книзі Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke, and D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistry th and Drug Discovery, 5 Edition, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pp. 321-441). Останніми роками у літературі повідомлялося про ймовірність гетеродимеризації опіоїдних рецепторів різних підкласів, із ще невизначеними відповідними фізіологічними відповідями (Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development, 2000, pp. 203-238). Кілька біологічних ефектів, ідентифікованих для опіоїдних модуляторів, привели до розробки багатьох корисних лікарських засобів. Найбільш значущими є багато модуляторів мю-опіоїдних агоністів центральної дії, що продаються як аналгетичні агенти для послаблення болю (напр., морфін), а також мю-агоністи периферичної дії для регулювання моторики (напр., лоперамід). Зараз тривають клінічні дослідження з оцінки медичної 37 застосовності селективних дельта-, мю- та каппамодуляторів, а також сполук, здатних до модуляції комбінацій субтипів рецепторів. Передбачається, що такі дослідження можуть привести до виявлення агентів з новими корисними ефектами або агентів зі зменшеними небажаними побічними ефектами порівняно з відомими зараз агентами (приклади побічних ефектів для морфіну включають запор, пригнічення дихання та схильність до звикання). Зараз проводиться оцінка деяких нових областейзастосування селективних чи змішаних опіоїдних модуляторів, пов’язаних із шлунковокишковим трактом, що включають потенційні засоби для лікування різних діарейних синдромів, розладів моторики (післяопераційна кишкова непрохідність, запор) та вісцерального болю (післяопераційний біль, синдром подразненого кишечнику та запальні кишкові розлади) (Pierre J. M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp. 203-238). Приблизно одночасно з ідентифікацією опіоїдних рецепторів були ідентифіковані енкефаліни як група ендогенних опіоїдних лігандів (D.S. Fries, "Analgesics", у книзі Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke, and D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269). Шіллер (Schiller) знайшов, що скорочення первинних пентапептидних енкефалінів до спрощених дипептидів дає ряд сполук, які зберігають опіоїдну активність (Schiller, P. WO 96/06855). Однак, одним з потенційних недоліків, вказаних для таких сполук, є ймовірність властивої їм нестабільності (P.W. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41(3), pp. 313-316). Останнім часом було розкрито ряд опіоїдних псевдопептидів, які містять гетероароматичні чи гетероаліфатичні ядра, однак повідомляється, що цей ряд має функціональний профіль, що відрізняється від описаного у працях Шіллера (L.H. Lazarus et al., Peptides 2000, 21, pp. 1663-1671). Останнім часом були опубліковані роботи Вентланд та ін. (Wentland et al.), що стосуються морфін-споріднених структур, у яких описане одержання карбоксамідопохідних морфіну та його аналогів (M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 1717-1721; M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 623626). Вентланд знайшов, що заміщення фенольного фрагмента морфін-споріднених структур первинним карбоксамідом приводить до одержання сполук, що мають активність від незмінної до зниженої у 40 разів, у залежності від опіоїдного рецептора та карбоксаміду. Було також знайдено, що будь-які додаткові N-заміщення на карбоксаміді істотно зменшують бажану активність зв’язування. Сполуки за даним винаходом не були розкриті раніше, і вважається, що вони мають переваги над спорідненими сполуками завдяки поліпшеному фармакологічному профілю. Очікується, що модулятори, агоністи чи антагоністи опіоїдного рецептора можуть бути корисними для лікування та профілактики різних хворо 97251 38 бливих станів ссавців, наприклад, болю та шлунково-кишкових розладів, таких як діарейні ми, розлади моторики, включаючи післяопераційну непрохідність кишечнику та запор, і вісцеральний біль, включаючи післяопераційний біль, синдром подразненого кишечнику та запальні розлади кишечнику. Метою даного винаходу є створення модуляторів опіоїдних рецепторів. Іншою метою винаходу є створення агоністів опіоїдних рецепторів та антагоністів опіоїдних рецепторів. Метою даного винаходу є створення лігандів опіоїдних рецепторів, селективних по відношенню до кожного типу опіоїдних рецепторів - мю, дельта та каппа. Ще іншою метою даного винаходу є створення лігандів опіоїдних рецепторів, які модулюють два чи три типи мю-, дельта- та каппа-опіоїдних рецепторів одночасно. Метою винаходу є створення певних сполук за винаходом, що є придатними як проміжні сполуки у синтезі нових модуляторів опіоїдних рецепторів. Метою винаходу є також створення способу лікування чи поліпшення стану, медійованого опіоїдним рецептором. Також метою винаходу є створення корисної фармацевтичної композиції, що включає сполуку за даним винаходом, придатну для використання як модулятор опіоїдного рецептора. Суть винаходу Даний винахід пропонує модулятори опіоїдного рецептора формули (I): R2 ( )n R3 R1 X N ( )r R4 R ( ) s R8 R10 ( )p R11 Ar Z R5 R6 L R9 12 R N R13 , Формула (I) у якій: X вибирають з групи, що складається з O; S; 14 15 16 N(R ) та -(CR R )m-, де: m позначає ціле число від 0 до 2, і 14 15 16 R , R та R незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, C1-4-алкілу та арилу; 15 16 за умови, що лише один з R чи R може бути C1-4-алкілом чи арилом; і загальний розмір кільця циклічного ядра, що містить X, не перевищує восьмичленного кільця; 1 R вибирають з групи, що складається з бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, індолу, фенілу, 39 97251 40 R22 N A N N B R23 , a-1 D E R23 , H b-1 та b-2 H b-3 O a-3 a-2 де A-B вибирають з групи, що складається з N-C, C-N, N-N та C-C; D-E вибирають з групи, що складається з O-C, S-C та O-N; 22 R позначає замісник, приєднаний до нітрогену кільця і вибраний з групи, що складається з гідрогену, C1-4-алкілу та арилу; 23 R позначає один-два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, аміногрупи, арилу, ариламіногрупи, гетероариламіногрупи, гідроксильної групи, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, амінокислотного 40 залишку, такого як -C(O)-NH-CH(R )-C(O)-NH2, та C1-6-алкілу, {де зазначений алкіл є необов’язково заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, гідроксикарбонілу, C1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, аміногрупи, арилу, (C1-4)-алкіламінокарбонілу, ді-(C1-4)алкіламінокарбонілу, гетероариламіногрупи, гетероарилоксигрупи, арил-(C1-4)-алкоксигрупи та гетероарилу}; 40 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, C1-6-алкілу, C1-6-алкілкарбонілу, C1-6алкоксикарбонілу, C1-6-алкілкарбоніламіногрупи, ді-C1-6-алкілкарбоніламіногрупи, арил-(C1-6)-алкілу, гетероарил-(C1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу; 1 причому коли R позначає бензімідазол, зазначений бензімідазол є необов’язково заміщеним одним-двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, C1-6-алкілу, гідроксильної групи, гідроксикарбонілу та арилу, за 1 умови, що коли R позначає бензімідазол, r, s та p 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає O і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, Ar не може бути (4-OH)-фенілом чи (4-OH-2,6-ди-Me)фенілом; 2 R позначає двовалентний радикал -CH2-CH2-, необов’язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з галогену та фенілметилу, або є вибраним з групи двовалентних радикалів формули , N , де зазначені радикали -CH2CH2-, b-1 та b-2 є необов’язково заміщеними одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксильної групи, C1-6-алкілу, C1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, ціаног R23 R23 та N N R22 a-4 , рупи, трифлюорметилу та арилу; і радикал b-3 є незаміщеним; 3 4 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, C1-6-алкілу, арилу та 3 4 гетероарилу; за умови, що лише один з R чи R може бути C1-6-алкілом, арилом чи гетероарилом; 5 6 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, C1-6-алкілу, арилу та 5 6 гетероарилу; за умови, що лише один з R чи R може бути C1-6-алкілом, арилом чи гетероарилом; n та r є цілими числами від 0 до 2; L вибирають з групи, що складається з O, S, 21 N(R ) та H2, 21 де R вибирають з групи, що складається з гідрогену, C1-6-алкілу та арилу; 7 8 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену та C1-6-алкілу; за умо7 8 ви, що лише один з R чи R може бути C1-6алкілом; s позначає ціле число від 0 до 3; 9 R вибирають з групи, що складається з гідрогену та C1-6-алкілу; 10 11 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену та C1-6-алкілу; за 10 11 умови, що лише один з R чи R може бути C1-6алкілом; p позначає ціле число від 0 до 3; 12 13 R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, C1-6-алкілу, формілу, C1-6-алкілкарбонілу, C1-6-алкоксикарбонілу, C1-6алкілкарбоніламіногрупи, ді-C1-6алкілкарбоніламіногрупи, арил-(C1-6)-алкілу, гетероарил-(C1-6)-алкілу, арилу та гетероарилу, причо12 13 12 13 му коли R та R вибрані з C1-6-алкілу, R та R можуть бути необов’язково сконденсовані з Ar; Ar вибирають з групи, що складається з фенілу, нафтилу та гетероарилу, де зазначений феніл є заміщеним від щонайменше одного до чотирьох замісників Z, а зазначені нафтил чи гетероарил є необов’язково заміщеними одним-чотирма замісниками Z; Z позначає від нуля до чотирьох замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, C1-6-алкілу, C1-6-алкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, гідроксильної групи, гетероарилу, одновалентного гетероциклічного радикала, 17 17 (CH2)qC(W)R , -(CH2)qCOOR , 17 18 17 18 (CH2)qC(W)NR R , -(CH2)qNR R , 19 17 19 17 (CH2)qNR C(W)R , -(CH2)qNR SO2R , 19 17 18 17 (CH2)qNR C(W)NR R , -S(O)qR , 17 18 19 17 (CH2)qSO2NR R та -(CH2)qN R CWR ; де q позначає ціле число від 0 до 2; W вибирають з групи, що складається з O, S 20 та NR ; 17 R вибирають з групи, що складається з гідрогену, C1-6-алкілу, одновалентного гетероциклічного 41 97251 радикала (необов’язково заміщеного C1-4-алкілом) та C3-8-циклоалкілу, (де зазначені C1-6-алкіл та C3-8циклоалкіл є необов’язково заміщеними C1-4алкілом, і де зазначені C1-6-алкіл і C3-8-циклоалкіл та їхні C1-4-алкільні замісники можуть також бути необов’язково заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, C1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, C1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, C1-4алкіламінокарбонілу, ді-(C1-4)-алкіламінокарбонілу, аміногрупи, C1-4-алкіламіногрупи, ді-(C1-4)алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу); за умо17 ви, що коли R позначає одновалентний гетероциклічний радикал і містить атом N, місцем приєднання зазначеного одновалентного гетероциклічного кільця є атом карбону; 18 19 20 R , R та R кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, C1-6-алкілу та C3-8-циклоалкілу, (де зазначений C1-6-алкіл та C3-8циклоалкіл є необов’язково заміщеними C1-4алкілом, причому зазначений C1-6-алкіл і C3-8циклоалкіл та їхні C1-4-алкільні замісники можуть також бути необов’язково заміщеними замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксильної групи, меркаптогрупи, C1-4-алкоксигрупи, гідроксикарбонілу, C1-4-алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, C1-4-алкіламінокарбонілу, ді-(C1-4)алкіламінокарбонілу, аміногрупи, C1-4алкіламіногрупи, ді-(C1-4)-алкіламіногрупи, фенілу та гетероарилу); 17 18 причому коли R та R позначають C1-6-алкіл, необов’язково заміщений гідроксильною групою, меркаптогрупою, C1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи C1-4-аміногрупою і приєднані до однієї замінної 17 18 групи, R та R можуть необов’язково разом утворювати 5-8-членне кільце; 17 18 і додатково, якщо R чи R позначають C1-6алкіл, необов’язково заміщений гідроксильною групою, C1-4-алкоксигрупою, аміногрупою чи C1-417 18 алкіламіногрупою, R та R можуть бути необов’язково сконденсовані з Ar; за умови, що коли r, s та p дорівнюють 0, n до3 4 9 12 13 рівнює 0 чи 1, L позначає O і R , R , R , R та R усі позначають гідроген, а Ar позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-OH; та їхні фармацевтично прийнятні енантіомери, діастереомери та солі. Даний винахід також стосується амінокислот чи похідних (рацемічних та енантіомерно чистих) формули (II): R32 R31 ( )k R30 Y M1 O R36 N R33 M2 O R34 R35 , Формула (II) де: 1 2 M та M кожний незалежно вибирають з групи, що складається з гідроксильної групи, C1-6 42 алкілу, C1-6-алкоксигрупи, аміногрупи, C1-6алкіламіногрупи, ді-(C1-6)-алкіламіногрупи та 37 38 NR R ; 37 38 де R та R незалежно вибирають з групи, що складається з C1-6-алкілу, необов’язково заміщеного гідроксильною групою, C1-4-алкоксигрупою, аміногрупою, C1-4-алкіламіногрупою, меркаптогрупою, C1-4-алкілмеркаптогрупою; 37 38 і коли R та R приєднані до однієї замінної 37 38 групи, R та R можуть необов’язково утворювати разом 5-8-членне кільце; Y вибирають з групи, що складається з CH та одного чи двох атомів нітрогену, що заміщають одну чи дві групи CH фенільного кільця; 30 31 R та R незалежно вибирають з групи, що складається з C1-6-алкілу, C1-6-алкоксигрупи, C1-6алкоксигрупи, необов’язково заміщеної гідроксильною групою та аміногрупою, і галогену; 32 33 R та R незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену та C1-6-алкілу; k позначає ціле число від 0 до 2; 34 R вибирають з групи, що складається з гідрогену та C1-6-алкілу; і 35 36 R та R незалежно вибирають з групи, що 37 складається з гідрогену, C1-6-алкілу, -C(O)OR , 38 C(O)R та фенілу; 37 де R вибирають з групи, що складається з C1-6-алкілу та арил-(C1-6)-алкілу; і 38 R вибирають з групи, що складається з C1-6алкілу, арилу та гетероарилу; та їхніх похідних із захищеними нітрогеном чи кислотними групами, активованих складних ефірів, фармацевтично прийнятних енантіомерів, діастереомерів та солей. Даний винахід також стосуться способу лікування розладу, модульованого опіоїдним рецептором, у особи, що потребує цього, який включає введення особі сполуки формули (I). Детальний опис винаходу Сполуки, що заявляються в даному винаході, є придатними для лікування опіоїд-модульованих розладів, таких як біль та шлунково-кишкові розлади. Вважається, що сполуки за даним винаходом мають переваги над спорідненими сполуками завдяки поліпшеним фармакологічним профілям. Далі наведені додаткові конкретні варіанти реалізації кращих сполук. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, X позначає 15 16 (CR R )m-. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, m позначає ціле число від 1 до 2. Ще краще, m дорівнює 1. Варіанти реалізації даного винаходу включа15 16 ють сполуки, у яких, краще, R та R позначають кожний гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включа1 ють сполуки, у яких, краще, R позначає a-1. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, A-B вибирають з групи, що складається з N-C та O-N. Ще краще, A-B позначає N-C. Варіанти реалізації даного винаходу включа22 ють сполуки, у яких, краще, R позначає гідроген. 43 97251 44 17 Варіанти реалізації даного винаходу включа23 ють сполуки, у яких, краще, R позначає феніл. Варіанти реалізації даного винаходу включа2 ють сполуки, у яких, краще, R вибирають з групи, що складається з –CH2CH2- та b-1. Варіанти реалізації даного винаходу включа3 ють сполуки, у яких, краще, R позначає гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включа4 ють сполуки, у яких, краще, R позначає гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, n позначає ціле число від 0 до 1. Ще краще, n дорівнює 1. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, r дорівнює 0. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, L позначає O. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, s дорівнює 0. Варіанти реалізації даного винаходу включа9 ють сполуки, у яких, краще, R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. Варіанти реалізації даного винаходу включа12 ють сполуки, у яких, краще, R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. Ще краще, 12 R позначає гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включа13 ють сполуки, у яких, краще, R вибирають з групи, що складається з гідрогену та метилу. Ще краще, 13 R позначає гідроген. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, p дорівнює 1. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, Ar позначає феніл. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, Z є одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксильної групи, C1-6-алкілу та 18 (CH2)qC(W)NR R , за умови, що коли r, s та p 3 дорівнюють 0, n дорівнює 0 чи 1, L позначає O і R , 4 9 12 13 R , R , R та R усі позначають гідроген, а Ar позначає феніл з одним Z, замісник Z не може позначати 4-OH. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, q дорівнює 0. Варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки, у яких, краще, W позначає O. Варіанти реалізації даного винаходу включа17 ють сполуки, у яких, краще, R вибирають з групи, що складається з гідрогену, C1-6-алкілу та C1-6алкоксигрупи. Варіанти реалізації даного винаходу включа18 ють сполуки, у яких, краще, R вибраний з групи, що складається з гідрогену, C1-6-алкілу та C1-6алкоксигрупи. Варіанти реалізації даного винаходу включа17 18 ють сполуки, у яких, краще, R та R незалежно вибирають з групи, що складається з гідрогену, 17 C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи, причому коли R 18 17 та R приєднані до однієї замінної групи, R та 18 R можуть необов’язково утворювати разом 5-8членне кільце. Варіанти реалізації даного винаходу включають нові конкретні приклади сполук формули (II), зображені нижче, та споріднені стандартні Nзахищені похідні, такі як, без обмеження, Boc-, Fmoc- та CBZ-захищені сполуки, і відповідні кислотно-захищені чи активовані складні ефіри, такі як, без обмеження, Me, Et і бензильні складні ефіри та гідросукцинімід-активовані складноефірні сполуки, які усі є кращими ключовими проміжними сполуками для синтезу агоністів/антагоністів опіоїдних рецепторів, інтегринових антагоністів та інших речовин. Me O OH H2 N Me NH2 O Me Me O O OH OH H2 N H2N Me NH2 Me NH2 O O Приклади сполук за даним винаходом включають сполуки формули (Ia): R9 N Z R1 O 1 HN R12 Формула (Ia) 45 1 9 де R , Z, R та R 12 97251 46 вибирають з: 1 Сп. R N 1 9 Z Ph R 4-C(O)NHCH2Me 12 R H H H H H H 4-C(O)NMe2 H H 4-SO2NH2 H H 2,6-ди-Ме-4-С(О)NН2 H H 3-C(O)NH2 H H 3-CN H H 4-CO2H H H 4-C(O)Me H H 4-OC(O)Me H H 4-ОС(О)-трет-Вu H H 4-C(O)NHPh H H HN N 2 O Ph N HN O 4Me N 3 N Ph N HN O 4N 4 Ph HN N 5 Ph HN N 6 Ph HN N 7 Ph HN N 8 Ph HN N 9 Ph HN N 10 Ph HN N 11 Ph HN N 12 Ph HN N 13 HN Ph 47 97251 1 Сп. R N Z Ph 14 48 9 R 12 R 4- C(O)NHCH2CH2OH H H 4-C(O)NH2 H H 3-NH2-4-OH H H 3-NO2-4-OH H H 4-CH2NH2 H H 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 4-OH H H 4-C(O)NHMe H H 3-OH H H 3,5-ди-F-4-ОН H H 4-OH Me H 4-OCH2Ph Me H 2,6-ди-Ме-4-ОМе Н H 2,6-ди-Ме-4-ОН Н Me 2,6-ди-Ме-4-ОН Н H HN N Ph 15 HN N Ph 16 HN N Ph 17 HN N Ph 18 HN N Ph 19 O N N Ph 20 O N N 21 Ph HN N 22 Ph HN N 24 Ph HN N 25 Ph HN N 26 Ph HN N 27 Ph HN N 28 Ph HN N 29 HN Ph 49 97251 1 Сп. R N 30 50 9 Z Ph R 12 R 4-NH2 H H 4-OH H H 4-OH H H 2,6-ди-Ме-4-ОМе H Me 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 4-CN H H 2,6-ди-Ме-4-ОН H -C(O)H 2,6-ди-Ме-4-ОН H H H H H H H H 4-C(O)NHCH2Me H H 4-C(O)NH(CH2)2Me H H HN Ph 31 Ph 32 N 33 Ph HN N 34 Ph HN N 35 Ph HN N 37 Ph HN N 158 Ph HN N 203 O Ph HN N 204 S Ph N HN O 4N 205 Ph N HN 4N 206 Ph O HN N 207 HN Ph 51 97251 52 1 Сп. R N 208 9 Z Ph R 12 R 4-C(O)NH(CH2)2OMe H H 4-C(O)NHCH(CH2)2 H H H H 4-C(O)NHCH2Me H H 4-C(O)NHCH3 H H N H H HN N 209 Ph HN N 210 O Ph N HN O N 211 Ph HN N 212 Ph HN N 213 Ph HN O Додаткові приклади сполук за даним винаходом включають сполуки формули (Ib): R9 Z N R1 O 1 HN R12 , Формула (Ib) 1 9 де R , Z, R та R 12 вибирають з: 1 Сп. 101 R N 9 R H H O Ph 12 H N HN 102 R H Z N 4Me Ph O N N HN 4 O 53 97251 1 Сп. R 54 Z N Ph 103 9 R 12 R 4-C(O)NMe2 H H 4-SO2NH2 H H 2,6-ди-Me-4-C(O)NH2 H H 4-CO2H H H 3,5-ди-F-4-ОН H H 4-C(O)Me H H 4-C(O)NHPh H H 4- C(O)NHCH2CH2OH H H 2,6-ди-Ме-4-ОС(О)Ме H H 4-NHSO2Me H H 4-C(O)NH2 H H 2,6-ди-Ме-4-ОС(О)-трет-Вu H H 4-C(O)NHMe H H 4-C(O)NH2 H H HN N Ph 104 HN N Ph 105 HN N Ph 106 HN N Ph 109 HN N Ph 110 HN N Ph 111 HN N Ph 112 HN N Ph 113 HN N Ph 114 HN N Ph 115 HN N Ph 116 HN N Ph 117 HN N 118 Ph HN Me 55 97251 1 Сп. R Z N 120 56 9 R 12 R Ph 4-NO2 Н H 4-OH Me H 4-OCH2Ph Me H 2,6-ди-Ме-4-ОН H Me 4-ОС(О)-трет-Вu H Me 3-NO2-4-OH Н Н 4-CH2OH Н Н 2,6-ди-Ме-4-ОН Н H 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 2,6-ди-Ме-4-ОН HN H H 4-ОН H -CH2Ph 4-ОН H -CH2Ph 4-ОН H Et Me N Ph 121 HN N Ph 122 HN N Ph 127 HN N Ph 128 HN N Ph 129 HN N Ph 130 HN N Ph 131 HN N 132 Ph HN Br N 133 Ph HN Cl N 134 Ph HN N 135 Ph HN N 136 HN Ph 57 97251 1 Сп. R 58 Z N Ph 137 9 R 12 R 4-ОН H Et 4-ОН H ізо-Рr 4-С(О)Ме H Me 4-NHC(O)Me H H 4-NH2 H H 4-F H H 4-Сl H H 4-OH H Me 2,6-ди-Ме-4-ОМе H Me 2,6-ди-Ме-4-ОМе H H 4-OH H H 2,6-ди-Ме-4-ОН H H 4-OH H Me HN N Ph 138 HN N Ph 140 HN N 141 Ph HN Me N 142 Ph HN Me N 143 Ph HN Me N Ph 144 HN N Ph 145 HN N Ph 146 HN N Ph 147 HN N 148 Ph HN R R=-C(O)NHCH(CH2Ph)C(O)NH2 N 149 Ph HN Me N 153 HN Ph 59 97251 60 1 Сп. R N 154 9 Z 12 R R Ph 4-OMe H H 4-OH H Me 4-OMe H H 4-OH H Me 4-CN H H 3-OH H H -C(O)NHCH2Me H H HN Me N 155 Ph HN Me N 156 Ph HN Me N 157 Ph HN Me N Ph 160 HN N Ph 161 HN N Ph 162 HN Додаткові приклади сполук за даним винаходом включають сполуки формули (Ic): A N Z Ar R1 O N R13 R12 , (Ic) Формула (Іс) 1 де R , Ar, Z, R Сп. 12 та R 13 вибирають з: 1 13 Кільце А Z 4-піридиніл Ph Н Н H феніл N 201 12 Аr R Ph 4-OH Me Me R R Ph HN Me N 202 Ph HN Me