Комбіноване лікування з використанням інгібітора зворотного захоплення серотоніну та сполуки, що є антагоністом, зворотним або частковим агоністом рецепторів гамкв

1. Застосування сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та іншої сполуки, яка є антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМК В, для приготування фармацевтичної композиції для лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивнокомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, фобій, дистимії, передменструального синдрому, пізнавальних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-якого іншого розладу, чутливого до інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. 2. Застосування за п. 1, де застосовують селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну. 3. Застосування за п. 1, де застосовують сполуку, яка є селективною стосовно рецепторів ГАМКВ . 4. Застосування за п. 1 або 3, де застосовують антагоніст або зворотний агоніст рецепторів ГАМКВ. 5. Застосування за п. 4, де застосовують антагоніст рецепторів ГАМКВ. 6. Застосування за п. 1 або 2, де SRI вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, 2 (19) 1 3 81248 4 15. Застосування за будь-яким з пп. 8, 9 та 11-13, де ліганд рецепторів ГАМКВ вибраний з CGP71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, факлофену, саклофену, 2-гідроксисаклофену. 16. Застосування антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ для приготування фармацевтичної композиції, придатної для посилення та/або забезпечення більш швидкого початку терапевтичної дії інгібітора зворотного захоплення серотоніну. 17. Застосування за п. 16, при якому інгібітор зворотного захоплення серотоніну застосовується для лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, фобій, дистимії, передменструального синдрому, пізнавальних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту ува ги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-якого іншого розладу, чутливого до SRI. 18. Застосування за п. 16 або 17, де застосовують селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну. 19. Застосування за п. 16 або 17, де застосовують сполуку, яка є селективною стосовно рецепторів ГАМКВ. 20. Застосування за п. 16, 17 або 19, де застосовують антагоніст або зворотний агоніст рецепторів ГАМКВ . 21. Застосування за п. 20, де застосовують антагоніст рецепторів ГАМКВ. 22. Застосування за будь-яким з пп. 16-18, де SRI вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну. 23. Застосування за будь-яким з пп. 16, 17 та 1921, де ліганд рецепторів ГАМКВ вибраний з CGP71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, факлофену, саклофену, 2-гідроксисаклофену. 24. Фармацевтична композиція, що включає сполуку, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та іншу сполуку, яка є антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом ГАМКВ рецепторів, і необов'язково фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі. 25. Фармацевтична композиція за п. 24, яка відрізняє ться тим, що використовуваний інгібітор зворотного захоплення серотоніну є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну. 26. Фармацевтична композиція за п. 24, яка відрізняє ться тим, що антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ є селективним для рецепторів ГАМКВ . 27. Фармацевтична композиція за п. 24 або 26, яка відрізняє ться тим, що ліганд ГАМКВ являє собою антагоніст рецепторів ГАМКВ. 28. Фармацевтична композиція за п. 24 або 25, яка відрізняє ться тим, що інгібітор зворотного захоплення серотоніну вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину та кломіпраміну. 29. Фармацевтична композиція за п. 24, 26 або 27, яка відрізняється тим, що ліганд рецепторів ГАМКВ вибраний з CGP-71982, CGP-76290, CGP76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, факлофену, саклофену або 2гідроксисаклофену. 30. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 24-29, яка відрізняється тим, що вона адаптована для одночасного введення активних інгредієнтів. 31. Фармацевтична композиція за п. 30, яка відрізняє ться тим, що активні інгредієнти містяться в одній і тій же стандартній дозованій формі. 32. Комбінація сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та іншої сполуки, яка є антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ, і необов’язково фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів. 33. Комбінація за п. 32, яка відрізняється тим, що вона адаптована для одночасного введення активних інгредієнтів. 34. Комбінація за п. 32, яка відрізняється тим, що вона адаптована для послідовного введення активних інгредієнтів. 35. Комбінація за п. 32 або 34, яка відрізняється тим, що активні інгредієнти містяться в дискретних лікарських формах. Цей винахід відноситься до комбінації інгібітора зворотного захоплення серотоніну й антагоніста рецепторів ГАМКв. Відповідно, цей винахід відноситься до застосування певних сполук і до композицій сполук, які мають активність інгібування зворотного захоплення серотоніну, й антагоністичну, часткову агоністичну або зворотну агоністичну активність відносно рецепторів ГАМКв, для лікування депресії та інших афективних розладів. Комбіновану інгібуючу зворотне захоплення серотоніну дію та антагоністичну, часткову антагоністичну і зворотну 5 81248 антагоністичну дію у відношенні рецепторів ГАМКв може мати одна й та ж хімічна структурна одиниця або дві окремі хімічні структурні одиниці. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (далі "SSRI") стали терапевтичними засобами першого вибору при лікуванні депресії, певних форм тривоги та соціальних фобій, тому що вони ефективні, добре переносяться та мають сприятливий профіль безпеки в порівнянні з класичними трициклічними антидепресантами. Проте, клінічні дослідження депресії і тривожних розладів показали, що має місце значна кількість випадків з відсутністю відповідної реакції на SSRI, до 30%. Іншим фактором при лікуванні антидепресантами, яким часто нехтують, є згода пацієнта дотримуватися наказаної схеми лікування, що має досить сильний вплив на мотивацію пацієнта продовжувати медикаментозну терапію. Насамперед, має місце затримка лікувальної дії SSRI. Іноді симптоми захворювання навіть погіршуються під час перших тижнів лікування. Подруге, статева дисфункція є побічним ефектом, загальним для всіх SSRI. Без достатньої уваги до цих проблем реальний прогрес при медикаментозній терапії депресії та тривожних розладів є малоймовірним. Для того, щоб подолати відсутність відповідної реакції на лікування, у деяких випадках психіатри застосовують стратегії посилення. Посилення терапії антидепресантами може проводитися за допомогою спільного введення стабілізаторів настрою, таких як карбонат літію або трийодтиронін, або застосуванням електрошоку. У 1993 році стратегія посилення піндололом була описана [Artigas et al. у Trends Pharmacol. Sci., 1993,14; p. 262-263]. Ідея Artigas'a заснована на експериментах з внутрішньомозкового мікродіалізу у тварин. Насправді, проведені пізніше нейрохімічні дослідження, що будувалися на гіпотезі десенсибілізації Blier'a зі співавторами, вказали на те, що затримка терапевтичного ефекту антидепресантів пов'язана з поступовою десенсибілізацією ауторецепторів 5-НТ [Вlier et al. J. Clin. Psycipharmacol. 1987, 7 suppl. 6,24S-35S]. Ключовим моментом в їхній гіпотезі є те, що вплив SSRI на регулюючі вивільнення соматодендритні ауторецептори (5-НТ1А) обмежує вивільнення 5-НТ в кінцевих ділянках і, таким чином, ефект інгібування захоплення 5-НТ у вказаних ділянках. Це підтверджується експериментами мікродіалізу на щурах, які показують, що збільшення рівня позаклітинного 5-НТ, викликане однією дозою SSRI, посилюється сумісним введенням антагоніста ауторецепторів 5-НТ1А. [Invernizzi et.al. Brain Res, 1992, 584, p. 322-324 і Hjorth, S., J. Neurochem, 1993, 60, p. 776-779]. Дія комбінованого введення сполуки, що інгібує зворотне захоплення серотоніну, та антагоніста 5-НТ1A-рецептора оцінювалася в декількох дослідженнях [Innis R.B. et al., Eur. J. Pharmacol 1987,143, p. 1095-204 та Gartside S.E. Br. J. Pharmacol. 1995, 775, p. 1064-1070, Blier P. et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 75,220]. У цих дослідженнях було встановлено, що 6 антагоністи 5-НТ1А-рецептора будуть знімати первісне гальмування нейропередачі за участю 5НТ, індуковане інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, і в такий спосіб приводити до негайного прискорення нейропередачі за участю 5-НТ і швидкого початку лікувальної дії. Було подано декілька патентних заявок, що відносяться до застосування комбінації антагоніста рецепторів 5-НТ1А та інгібітора зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії [див., наприклад, заявки ЕР-А2-687 472 і ЕР-А-714 663]. Іншим підходом збільшення 5-НТ у терміналях є блокада 5-НТ1В-ауторецептора. У дослідах з мікродіалізу на щурах, дійсно, було показано, що підвищення рівня 5-НТ у гіпокампі під дією циталопраму підсилюється GMC 2-29, який є дослідним антагоністом 5-НТ1B-рецептора. Також було подано декілька патентних заявок, що о хоплюють комбінацію SSRI і антагоніста або часткового агоніста рецепторів 5-HT1B [WO 97/28141, WO 96/03400, ЕР-А-701819 і WO 99/13877]. g-Аміномасляна кислота (ГАМК) є найважливішим інгібуючим нейромедіатором в мозку; до 50% всіх центральних синапсів є ГАМКергічними [Paredes R.G, і Agmo Α., Neuroscience і Biobehavioural Reviews, vol 16: pp 145-170 (1992)]. І норадреналін, і дофамін, і серотонін (5-НТ) знаходяться під інгібуючим контролем ГАМК [Haefely W. The role of GABA in anxiolytic/antidepressant drug action. Elliott M.M., Heal D.J. & Marsden С A. (eds), pp 151-168, John Wiley & Sons, New York (1992)]. Існує 2 підтипи рецепторів ГАМК, ГАМКд і ГАМКв, які інтенсивно досліджувалися, і був вивчений їх вплив на нервову функцію і вивільнення 5-НТ. Так, стимуляція рецепторів ГАМКд агоністом мусцимолом знижувала активність 5-НТ клітин і вивільнення 5-НТ в ядрах шва [Tao R. & Auerbach S.B. J. Psychopharmacology vol 14(2): pp 100-113 (2000)], а блокада рецепторів ГАМКА збільшує викид і в подальшому підвищує позаклітинні рівні 5-НТ [див. нижче - бікукулін і Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol 119: pp 13751384(1996)]. Агоніст ГАМКВ баклофен викликав зменшення вмісту 5-НТ в шві та зниження в передньому мозку [Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996)], а при введенні окремо антагоніст ГАМКв факлофен позбавлений ефекту стосовно рівнів 5-НТ як у шві [Abellan М.Т. et al; Neuroreport vol 11: pp 941-945 (2000); Tao R. et al., British Journal of Pharmacology vol 119: pp 13751384 (1996)], так і в передньому мозку [див. нижче і Tao R. et al, British Journal of Pharmacology vol 119: pp 1375-1384 (1996)]. Проте, було показано, що факлофен, введений або центрально в гіпокамп, або системно, значно збільшував вплив циталопраму на позаклітинні рівні 5-НТ, як показано в представлених в заявці даних. Суть винаходу Тепер несподівано було виявлено, що антагоніст ГАМК В підсилює вплив SSRI на позаклітинні рівні 5-НТ. 7 81248 Тому передбачається, що комбінація SSRI і антагоніста ГАМК В або молекула, яка має як властивість інгібувати зворотне захоплення 5-НТ, так і антагоністичні відносно ГАМКВ властивості, має кращу ефективність і швидший початок дії, ніж лише один SSRI. Заявляється антагонізм у будь-яких варіантах сплайса ГАМКВ , включаючи, але не обмежуючись тільки ними, ГАМК BR1a і ГАМКBR 1b. Даний винахід охоплює SSRI разом з антагоністом ГАМК В як в окремих молекулах, так і в одній і тій же молекулі. Цим винаходом, таким чином, пропонується наступне. Застосування антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ для приготування фармацевтичної композиції для застосування в комбінації з інгібітором зворотного захоплення серотоніну (SRI). Цей винахід відноситься до застосування сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та іншої сполуки, яка є антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ , для приготування фармацевтичної композиції для лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивнокомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, фобій, дистимії, передменструального синдрому, пізнавальних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-якого іншого розладу, чутливого до інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Цей винахід також відноситься до застосування антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ для приготування фармацевтичної композиції, придатної для посилення та/або забезпечення більш швидкого початку терапевтичної дії інгібітора зворотного захоплення серотоніну. У переважному варіанті здійснення винахід відноситься до вказаного вище застосування, при якому інгібітор зворотного захоплення серотоніну застосовується для лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, включаючи генералізований тривожний розлад, панічну тривогу, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад або соціальний тривожний розлад, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, фобій, дистимії, передменструального синдрому, пізнавальних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-якого іншого розладу, чутливого до SRI. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до застосування a) сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну та антагоністом, зворотнім 8 агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ або b) комбінації сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та сполуки, яка є антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ для приготування фармацевтичної композиції або набору (набору частин), придатних для лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивнокомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, фобій, дистимії, передменструального синдрому, пізнавальних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-якого іншого розладу, чутливого до інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. У двох незалежних варіантах здійснення винахід відноситься до застосування сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, і сполуки, яка є антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМК В, для приготування: (a) фармацевтичної композиції або (b) набору, придатних для лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, фобій, дистимії, передменструального синдрому, пізнавальних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту ува ги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-якого іншого розладу, чутливого до інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до фармацевтичної композиції або набору, що включає: a) сполуку, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну і антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ, або b) комбінацію сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та іншої сполуки, яка є антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ і необов'язково фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі. Ще в дво х подальших варіантах здійснення винахід відноситься або до фармацевтичної композиції, або до набору, що включає сполуку, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та іншу сполуку, яка є антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМК В, і необов'язково фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, 9 81248 таких як генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія і ожиріння, фобій, дистимії, передменструального синдрому, пізнавальних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-якого іншого розладу, чутливого до інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, який містить введення людині, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості a) сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну і антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ, або b) комбінації сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та іншої сполуки, яка є антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ. При будь-якій згадці кожний з наступних варіантів: a) сполука, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну і антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ, і b) комбінація сполуки, яка є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, та (або іншої) сполуки, яка є антагоністом, зворотнім агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ повинен розумітися як окремий варіант здійснення. Відповідно, кожний з них може бути заявлений окремо. Мається на увазі, що кожне з медичних показань - депресія, тривожні розлади та інші афективні розлади, включаючи генералізований тривожний розлад, панічну тривогу, обсесивнокомпульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розлади апетиту, такі як булімія, анорексія й ожиріння, фобії, дистимія, передменструальний синдром, пізнавальні розлади, розлади контролю імпульсів, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-який інший розлад, чутливий до SRI повинно розумітися як окремий варіант здійснення. Відповідно, при будь-якій згадці в цьому описі кожне з визначених вище показань може бути заявлено окремо. Будь-яка згадка цих показань - депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, включаючи генералізований тривожний розлад, панічну тривогу, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія і ожиріння, фобій, дистимії, передменструального синдрому, пізнавальних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-якого іншого розладу, чутливого до SRI у зв'язку з застосуванням антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ і SRI, фармацевтичної композиції, набору, способу 10 лікування та способу ідентифікації сполук, придатних для лікування, повинна розумітися як окремий варіант здійснення. Відповідно, кожне з перелічених вище показань може бути окремо заявлено разом з вказаним застосуванням антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ і SRI, фармацевтичною композицією, набором, способом лікування та способом ідентифікації сполук, придатних для лікування. У конкретному варіанті здійснення, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну застосовується відповідно до винаходу. У іншому конкретному варіанті здійснення, сполука, яка є селективною стосовно рецепторів ГАМКВ, застосовується відповідно до винаходу. У ще одному варіанті здійснення, сполука, яка є антагоністом, зворотнім агоністом рецепторів ГАМКВ, застосовується відповідно до винаходу. Фармацевтична композиція або набір відповідно до винаходу можна вводити шляхом одночасного введення. Використовуваний термін "одночасне введення" означає, що антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ і SRI вводять з інтервалом часу не більше ніж 15 хвилин, таким як не більше ніж 10 хвилин, таким як не більше ніж 5 хвилин або таким як не більше ніж 2 хвилини. Антагоніст, зворотний агоніст. або частковий агоніст рецепторів ГАМК В і SRI можуть міститися в "одній й тій же самій стандартній дозованій формі" або в "дискретних лікарських формах". Використовуваний термін "одна й та ж сама стандартна дозована форма" означає лікарську форму, що включає як SRI, так і антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМК В. Використовуваний термін "дискретна лікарська форма" означає, що антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ міститься в одній лікарській формі та що SRI міститься в іншій лікарській формі. Одночасне введення антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ і SRI необов'язково комбінується з введенням додаткових доз антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ. Додаткові дози антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМК В можна вводити, наприклад, 1, 2, 3 або 4 рази на добу, тоді як SRl і антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМК В, які вводяться "одночасним введенням", можна вводати один або декілька разів на добу, наприклад однн раз на добу або, наприклад, два рази на добу. Відповідно: - антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ і SRI можна вводити одночасним введенням один раз на добу, а додаткові дози антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМК В можна вводити 1,2,3 або 4 рази на добу, наприклад 1,2 або 3 рази на добу, наприклад один або два рази на добу, наприклад два рази на добу або наприклад один раз на добу, або 11 81248 - антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ і SRI можна вводити одночасним введенням два рази на добу, а додаткові дози антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМК В можна вводити 1,2,3 або 4 рази на добу, наприклад 1, 2 або 3 рази на добу, наприклад один або два рази на добу, наприклад два рази на добу або наприклад один раз на добу. Альтернативно, фармацевтичну композицію або набір відповідно до винаходу вводять шляхом послідовного введення. Використовуваний термін "послідовне введення" означає, що одна або декілька добових доз антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ і одна або декілька добових доз SRI вводяться з інтервалом часу між двома введеними дозами більше ніж 15 хвилин і менше ніж 4 години, таким як більше ніж 2 години та менше ніж 4 години, таким як більше ніж 15 хвилин і менше ніж 2 години, таким як більше ніж 1 годину і менше ніж 2 години, таким як більше ніж 30 хвилин і менше ніж 1 годину, таким як більше ніж 15 хвилин і менше ніж 30 хвилин. Або SRI, або антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ можна вводити першим. Антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ і SRI містяться в дискретних лікарських формах, що необов'язково містяться в одному і тому ж контейнері або упаковці. Звичайно можна вводити 1, 2, 3,4 або 5 добових доз антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ і 1 або 2 добові дози SRI. Відповідно: - антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ і SRI можна вводити один раз на добу, а антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ можна вводити 1,2, 3,4 або 5 разів на добу, наприклад 1,2, 3 або 4 рази на добу, наприклад 1,2 або 3 рази на добу, наприклад один або два рази на добу, або наприклад два рази на добу, або наприклад один раз на добу, або - антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ і SRI можна вводити два рази на добу, а антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМК В можна вводити 1, 2, 3,4 або 5 разів на добу, наприклад 1, 2, 3 або 4 рази на добу, наприклад 1,2 або 3 рази на добу, наприклад один або два рази на добу, або наприклад два рази на добу, або наприклад один раз на добу. Відповідно, фармацевтична композиція або набір згідно з винаходом можуть бути адаптовані для одночасного введення активних інгредієнтів або вони можуть бути адаптовані для послідовного введення активних інгредієнтів. Коли фармацевтична композиція або набір адаптовані для одночасного введення, тоді активні інгредієнти можуть міститися в одній і тій же самій стандартній дозованій формі. Коли фармацевтична композиція або набір адаптовані для послідовного введення, тоді активні інгредієнти містяться в даскретних лікарських формах, що необов'язково містяться в одному і тому ж контейнері або упаковці. 12 Використовуваний термін "активний інгредієнт" означає SRI або антагоніст, зворотний агоніст або частковий агоніст рецепторів ГАМКВ. Набір (набір частин) включає препарат антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМК В в першій лікарській формі та SRI в др угій лікарській формі та контейнерний засіб для вмісту вказаних першої і другої лікарських форм. Зокрема, цей винахід відноситься до застосування та до фармацевтичних композицій або наборів, що включають наступні комбінації: CGP 55845 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, вілазодону, дулоксетину, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 62349 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпрамїну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 71982 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 76290 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 76291 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 35348 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 36742 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 46381 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 52432 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, 13 81248 нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 54626 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; CGP 55845, CGP 62349, CGP 71982, CGP 76290, CGP 76291, CGP 35348, CGP 36742, CGP 46381, CGP 52432 і CGP 54626 описані в документі Bowery NG et al. Pharmacological Reviews 2002, 54 No. 2, p. 247-264; SCH 50911 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; факлофен і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; саклофен і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; 2-гідроксисаклофен і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну; GAS 360 і SRI, вибраний з циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, венлафаксину, дапоксетину, дулоксетину, вілазодону, нефазодону, іміпраміну, фемоксетину і кломіпраміну. В останньому варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу ідентифікації сполук, придатних для лікування депресії, тривожних розладів та інших афективних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, посттравматичний стресовий розлад і соціальний тривожний розлад, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, фобій, дистимії, передменструального синдрому, пізнавальних розладів, розладів контролю імпульсів, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, звикання до ліків або будь-якого іншого розладу, чутливого до інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, що включає, у будь-якому порядку: (a) вимірювання здатності випробовуваних сполук інгібувати зворотне захоплення серотоніну і відбір сполук, які мають значення IC50 нижче 20нМ; (b) вимірювання спорідненості випробовуваних сполук до рецепторів ГАМКВ і відбір сполук; 14 і потім вимірювання ефективності відібраних сполук на рецепторі ГАМК В і відбір сполук, які є антагоністами, зворотними агоністами на цьому рецепторі. Переважні ліганди ГАМКВ проявляють спорідненість нижче 1,5мкМ, тоді як інші переважні ліганди проявляють спорідненість нижче 1,0мкМ, а ще одні переважні ліганди проявляють спорідненість нижче 500нМ. Ще більш переважними є сполуки із спорідненістю нижче 100нМ. Прикладами аналізів для відбору/виявлення антагоністів, зворотних агоністів або часткових агоністів рецепторів ГАМКВ є, наприклад, наступні. Аналіз зв'язування для виявлення сполук із спорідненістю до рецепторів ГАМКВ , описаний в документах: [Каrlа et. al. J. Med. Chem. 1999,42(11), 2053-2059; або Frydenvang et. al. Chirality 1994; 6(7); 583-589]. Аналіз ефективності для виявлення антагоністів, зворотних агоністів або часткових агоністів на рецепторах ГАМКВ , представлений, наприклад, в документах: [Kamatchi et. al. Brain Res. 1990,506(2), 181-186; або Brauner-Osborne et. al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128(7), 1370-1374]. Винахід також охоплює сполуки, ідентифіковані відповідно до даного способу, але не обмежуючись вказаними способами аналізу. Відповідно до винаходу було виявлено, що сумісне введення антагоніста або зворотного агоніста рецепторів ГАМК В та інгібітора зворотного захоплення серотоніну викликає значне збільшення рівня серотоніну в кінцевих ділянках, за даними вимірювання в експериментах з мікродіалізу, в порівнянні з введенням лише одного інгібітора зворотного захоплення серотоніну. Відповідно до винаходу дослідження на тваринах показали, що антагоніст або зворотний агоніст рецепторів ГАМКВ може забезпечити швидкий початок терапевтичної дії інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і підсилювати анксіолітичний потенціал інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Застосування комбінації антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ та інгібітора зворотного захоплення серотоніну може значно зменшити кількість інгібітора зворотного захоплення серотоніну, необхідну для лікування депресії та інших афективних розладів, і, таким чином, може зменшити побічні ефекти, викликані інгібітором зворотного захоплення серотоніну. Зокрема, комбінація зменшеної кількості SRI і антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМК В може понизити ризик викликаної SSRI статевої дисфункції і розладів сну. Сумісне введення антагоніста, зворотного агоніста або часткового агоніста рецепторів ГАМКВ та інгібітора зворотного захоплення серотоніну може також бути придатним для лікування стійкої депресії, тобто депресії, яку не можна лікувати відповідним чином введенням лише одного інгібітора зворотного захоплення серотоніну. Звичайно антагоніст, зворотний агоніст або 15 81248 частковий агоніст рецепторів ГАМК В можна застосовувати як додатковий засіб лікування для посилення реакції на SRI у пацієнтів, у яких протягом перших 6 тижнів лікування SRI не було досягнуто зменшення- симптомів принаймні на 4060%. Сполуки, які є як інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, так і антагоністами, зворотними агоністами або частковими агоністами рецепторів ГАМКВ, можуть мати такі ж фармакологічні переваги, як і комбінація інгібітора зворотного захоплення серотоніну та антагоністів, зворотних агоністів або часткових агоністів рецепторів ГАМКВ , у відношенні зниження побічних ефектів, швидкого початку дії та при лікуванні стійких до терапії пацієнтів. У літературі було описано багато антидепресантів з інгібуючою зворотне захоплення серотоніну дією. Будь-яка фармакологічно активна сполука, яка або головним чином, або частково надає терапевтичний ефект за допомогою інгібування зворотного захоплення серотоніну в ЦНС, може виграти від посилення антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКВ. Наступний перелік містить ряд інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, які можуть виграти від посилення антагоністом, зворотним агоністом або частковим агоністом рецепторів ГАМКв: циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, R-флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін, венлафаксин, десметилвенлафаксин, дулоксетин, дапоксетин, вілазодон, нефазодон, іміпрамін, іміпрамін-Nоксид, дезипрамін, пірандамін, дазепініл, нефопам, бефуралін, фезоламін, фемоксетин, кломіпрамін, ціаноіміпрамін, літоксетин, церикламін, сепроксетин, WY 27587, WY 27866, імелдин, іфоксетин, інделоксазин, тифлукарбін, віквалін, мілнаципран, базинаприн, YM 922, S 33005, F 98214-ТА, FI4503, А 80426, EMD 86006, NS 2389 S33005, ОРС 14523, алапроклат, ціанодотепін, триміпрамін, хініпрамін, дотієпін, амоксапін, нітроксазепін, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, роксиндол, YM 35992, ΟΙ 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, амітриптилін, амітриптилін-N-оксид, нортриптилін, CL 255.663, пірліндол, індатралін, LY 280253, LY 285974, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, напамезол, диклофензин, тразодон, BMY 42.569, NS 2389, серклоремін, нітроквіпазин, адеметіонін, сибутрамін, десметилсубітрамін, дидесметилсубітрамін, кловоксамін, вілазодон. Вказані вище сполуки можна застосовувати у формі основ або їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Кожний з визначених вище інгібіторів зворотного захоплення серотоніну призначений бути окремим варіантом здійснення. Відповідно, кожний з них і його застосування можуть бути заявлені окремо. Переважними є такі сполуки як циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, R-флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін, венлафаксин, десметилвенлафаксин, дулоксетин, дапоксетин, 16 вілазодон, нефазодон, іміпрамін, іміпрамін-Nоксид, дезипрамін, пірандамін, дазепініл, нефопам, бефуралін, фезоламін, фемоксетин, кломіирамін, ціаноіміпрамін, літоксетин, церикламін, сепроксетин, імелдин, іфоксетин, інделоксазин, тифлукарбін, віквалін, мілнаципран, базинаприн, алапроклат, ціанодотепін, триміпрамін, хінупрамін, дотієпін, амоксапін, нітроксазепін, роксиндол, амітриптилін, амітриптилін-N-оксид, нортриптилін, пірліндол, індатралін, напамезол, диклофензин, тразодон, серклоремін, нітроквіпазин, адеметіонін, сибутрамін, десметилсубітрамін, дидесметилсубітрамін, кловоксамін, вілазодон, N[(1-[(6-фтор-2-нафталеніл)метил]-4піперидиніл]аміно]карбоніл]-3-піридинкарбоксамід (WY 27587), [транс-6-(2-хлорфеніл)-1,2,3,5,6,10bгексагідропіроло(2,1-а)ізохінолін] (McN 5707), (гідрохлорид dl-4-екзо-аміно-8-хлорбензо-(b)біцикло[3.3.1] нона-2-6 альфа(10 альфа)-дієну) (Org 6997), гідрохлорид (dl)-(5 альфа, 8 альфа, 9 альфа)5,8,9,10-тетрагідро-5,9-метанбензоциклооктен-8аміну (Org 6906), -[2-[4-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)-3,6-днгідро-1(2Н)піридиніл]етилу]-3-ізопропіл-6-(метилсульфоніл)3,4-дигідро-1Н-2,1,3-бензотіадіазин-2,2діоксид(LY393558), [4-(5,6-диметил-2-бензофураніл)піперидину] (CGP 6085), даметил-[5-(4-нітрофенокси)-6,7,8,9-тетрагідро-5Нбензоциклогептен-7-іл]амін (RU 25.591) 17 81248 Вказані вище сполуки можна використовувати у формі основ або їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Кожний з визначених вище інгібіторів зворотного захоплення серотоніну призначений бути окремим варіантом здійснення. Відповідно, кожний з них і застосування кожного з них можна заявити окремо. Інші терапевтичні сполуки, які можуть виграти від посилення антагоністами, зворотними агоністами або частковими агоністами рецепторів ГАМКВ, включають сполуки, які викликають 18 підвищення позаклітинного рівня 5-НТ в синаптичній щілині, хоча вони не є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Однією такою сполукою є тіанептин. Відповідно, сполуки, відмінні від SRI, які можуть викликати підвищення позаклітинного рівня серотоніну, можна використовувати замість SRI в кожному аспекті винаходу, як описано. Приведений вище перелік інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інших сполук, які викликають збільшення позаклітинного рівня серотоніну, не може розглядатися як обмежувальний. SRI, які є особливо переважними стосовно цього винаходу, включають циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралін, пароксетин, флувоксамін, венлафаксин, дапоксетин, дулоксетин, вілазодон, нефазодон, іміпрамін, фемоксетин і кломіпрамін. Термін "селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну" (SSRI) означає інгібітор моноамінових транспортерів, які мають більш сильний інгібувальний вплив на транспортер серотоніну, ніж на транспортери дофаміну і норадреналіну. Особливо переважними SSRI відповідно до винаходу є ци талопрам, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, сертралін, дулоксетин, вілназодон і пароксетин. У певних окремих варіантах здійснення використовуються циталопрам або есциталопрам. Наступний перелік містить ряд антагоністів, часткових агоністів або зворотних агоністів рецепторів ГАМКВ , які можна використовувати відповідно до винаходу: CGP-71982, CGP-76290, CGP-76291, CGP-35348, CGP-36742, CGP-46381, CGP-52432, CGP-54626, CGP-55845, CGP-62349, SCH 50911, GAS-360, факлофен, саклофен, 2гідроксисаклофен. Кожний з визначених вище антагоністів, часткових агоністів або зворотних агоністів рецепторів ГАМКВ призначений бути окремим варіантом здійснення. Відповідно, кожний з них може бути заявлений окремо. У переважному варіанті здійснення ліганд рецепторів ГАМКВ вибраний з CGP 71982, CGP 76290, CGP 55845 і CGP 62349. У конкретних окремих варіантах здійснення використовується факлофен, 2-гідроксисаклофен або CGP 46381. При згадці, кожний з термінів "антагоніст, частковий агоніст або зворотний агоніст ГАМК В", "антагоніст, частковий агоніст або зворотний агоніст рецепторів ГАМКВ", "ліганд ГАМКВ " і "ліганд рецепторів ГАМК В" означає антагоніст рецепторів ГАМКВ, частковий агоніст рецепторів ГАМК В та зворотний агоніст рецепторів ГАМК В, кожний з яких призначений бути окремим варіантом здійснення. Відповідно, кожний з вказаних варіантів здійснення та їх застосування можуть бути заявлені окремо. Конкретний варіант здійснення відноситься до антагоніста рецепторів ГАМКВ та до його застосування. Фармацевтичні композиції Кожний з активних інгредієнтів відповідно до винаходу можна вводити або окремо, або разом, 19 81248 або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами в одній або в багатьох дозах. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть бути приготовані з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з будь-якими іншими відомими ад'ювантами і ексципієнтами відповідно до звичайних методик, таких як методики, розкриті в Remington: [The Science і Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]. Фармацевтичні композиції можуть бути, зокрема, спеціально зроблені для введення за будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, інтраназальний, легеневий, місцевий (включаючи букальний і сублінгвальний), трансдермальний, внутрицистернальний, внутрішньочеревинний, вагінальний і парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, підоболонковий, внутрішньовенний та інтрадермальний) шляхи, причому переважним є пероральний шлях. Слід розуміти, що переважний шлях залежить від загального стану і віку індивідуума, якого лікують, природи стану, який треба лікувати, та конкретного вибраного активного інгредієнта або активних інгредієнтів. Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді лікарські форми, такі як капсули, пігулки, драже, пілюлі, таблетки, порошки і гранули. При доцільності, їх можна виготовити з покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття, або їх можна виготовити так, щоб забезпечити контрольоване вивільнення одного або декількох активних інгредієнтів, таке як уповільнене або пролонговане вивільнення відповідно до способів, добре відомих в даній галузі. Рідинні лікарські форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи й еліксири. Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні й неводні розчини для ін'єкцій, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, які слід розчиняти в стерильних розчинах для ін'єкцій або дисперсіях перед застосуванням. Композиції для ін'єкцій у вигляді депо також передбачені як такі, що знаходяться в межах об'єму цього винаходу. Інші відповідні форми введення включають супозиторії, аерозолі, мазі, креми, гелі, інгаляційні препарати, дермальні накладки, імплантати тощо. Фармацевтичні композиції цього винаходу або ті, які виготовлені відповідно до цього винаходу, можна вводати будь-яким відповідним шляхом, наприклад, перорально у формі пігулок, капсул, порошків, сиропів тощо, або парентеально у формі розчинів для ін'єкцій. Для приготування таких композицій можна використовувати способи, добре відомі в даній галузі, та можна використовува ти будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти або інші добавки, звичайно вживані в даній галузі. 20 Типове пероральне дозування кожного з активних інгредієнтів знаходиться в діапазоні від близько 0,001 до близько 100мг/кг маси тіла на добу, переважно від близько 0,01 до близько 50мг/кг маси тіла на добу, а більш переважно від близько 0,05 до близько 10мг/кг маси тіла на добу, введених в одній або декількох дозах, наприклад, в 1-3 дозах. Точне дозування залежатиме від частоти і шляху введення, статі, віку, маси і загального стану індивідуума, якого піддають лікуванню, природи й тяжкості стану, який лікують, і будь-яких супровідних захворювань, які підлягають лікуванню, та інших чинників, очевидних для фа хівців в даній галузі. Для парентеральних способів введення, таких як внутрішньовенний, підоболонковий, внутрішньом'язовий і аналогічні введення, звичайно дози складають порядку близько половини дози, використовуваної для перорального введення. Композиції даного винаходу в цілому використовують у вигляді вільної речовини або її фармацевтично прийнятної солі. Один приклад представляє основно-адитивну сіль сполуки, використовуваної як вільна кислота. Коли активний інгредієнт містить вільну кислоту, тоді такі солі одержують звичайним шляхом обробки розчину або суспензії вільної кислоти активного інгредієнта хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної основи. Для парентерального введення можна використовува ти розчини одного або декількох активних інгредієнтів в стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Ε або кунжутній або арахісовій олії. Якщо потребується, такі водні розчини необхідно відповідним чином забуферити, і рідинному розріджувачу спочатку надають ізотонічність достатньою кількістю сольового розчину або глюкози. Водні розчини особливо підходять для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного і внтурішньочеревинного введення. Використовувані стерильні водні середовища можна легко одержати за стандартними методиками, відомими фахівцям в даній галузі. Розчини для ін'єкцій можна одержати розчиненням одного або декількох активних інгредієнтів і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно стерильної води, доводячи об'єм розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням ним відповідних ампул або пляшечок. Можна додати будь-яку відповідну добавку, звичайно використовувану в даній галузі, таку як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, сахароза, циклодекстрин, тальк, агар, пектин, гуміарабік, стеаринова кислота та етери нижчих алкілів целюлози, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, камеді тощо. 21 81248 Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно використовувані для таких цілей, такі як фарбники, ароматичні речовини, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з використовуваним активним інгредієнтом або інгредієнтами. Прикладами рідинних носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Аналогічним чином, носій або розріджувач може включати будь-який матеріал тривалого вивільнення, відомий в даній галузі, такий як моностеарат гліцерилу або дистеарат гліцерилу, самий по собі або змішаний з воском. Фармацевтичні композиції, утворені комбінуванням одного або декількох активних інгредієнтів винаходу з фармацевтично прийнятними носіями, потім легко вводяться в різноманітних лікарських формах, відповідних до описаних шляхів введення. Композиції для зручності можуть бути представлені в стандартній дозованій формі за способами, відомими у галузі фармації. Активні інгредієнти винаходу можуть бути складені в однакові або різні фармацевтичні композиції та їх стандартні лікарські форми. Якщо твердни носій використовується для перорального введення, препарат може бути пігулкою, у формі порошку, поміщеного в тверду желатинову капсулу, або пілюлі, або він може бути у формі пастилки або таблетки. Кількість твердого носія широко варіюється, але звичайно складає від близько 25 мг до близько 1г. Якщо використовують рідкий носій, препарат може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної рідний для ін'єкцій, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин. При бажанні, фармацевтична композиція винаходу може включати один або декілька активних інгредієнтів в комбінації з додатковими фармакологічно активними речовинами, такими як речовини, описані вище. Короткий опис ілюстративних матеріалів Фіг.1. Вплив місцевого введення бікукуліну (50мкМ) з подальшим системним введенням циталопраму (10мкмоль/кг підшкірно). Фіг.2. Вплив місцевого введення факлофену (50мкМ) з подальшим системним введенням циталопраму (10мкмоль/кг підшкірно). Фіг.3. Вплив сумісного введення факлофену (2мг/кг підшкірно) з подальшим системним введенням циталопраму (10мкмоль/кг підшкірно). Фіг.4. Вплив введення антагоніста ГАМК В 2гідроксисаклофену (2мг/кг підшкірно) на викликане циталопрамом збільшення рівнів 5-НТ у вентральній частині гіпокампа щурів. F(1,172) = 3,01, Р