Похідні арилетинілу

Реферат: Даний винахід стосується етинільних похідних формули (І) як алостеричних модуляторів метаботропного глутаматного рецептора 5 підтипу (mGluR5). Змінні у формулі (І) визначені в описі. UA 107491 C2 (12) UA 107491 C2 R R N V m R 1 n N U R2' R R3' W 2 3 Y O 4 R4' UA 107491 C2 Даний винахід стосується похідних етинілу формули I 2' 2 R 3 R 3' ( )m ( )n N Y R W R N V U 4 R 4' R O 1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I у якій 5 U – це =N- або =C(R )-; V – це –CH= або –N=; W – це =CH- або =N-; за умови, що тільки одна з груп U, V або W є атомом азоту, 5 R – це водень, метил або галоген; 6 7’ 7 Y – це –N(R )-, -O-, -C(R )(R )-, -CH2O- або -CH2S(O)2-; 6 7 7’ причому R – це водень або нижчий алкіл, а R /R незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; 1 R – це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алколксигрупи; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, C3-C6-циклоалкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл або кільце, яке включає CH2OCH2-; m дорівнює 0, 1 або 2; у випадку, якщо m дорівнює 1, 3 3’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6циклоалкіл; 3 2 або R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6циклоалкіл чи кільце, яке включає (CH2)2OCH2-; n дорівнює 0 або 1; у випадку, якщо n – це 1, 4 4’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл; 4 2 R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6-циклоалкіл; 6 6 2 якщо n дорівнює 0, а Y – це –N(R )-, то R та R можуть разом з атомом вуглецю та атомом азоту, до яких вони приєднані, складати C3-6-циклоалкіл; 2 7 якщо n та m дорівнюють 0, то R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-6-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятної солі, утвореної додаванням кислоти, рацемічної суміші, або відповідного енантіомера та/або оптичного ізомеру та/або стереоізомера. Несподіваним відкриттям було те, що сполуки загальної формули I є алостеричними модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 підтипу (mGluR5). В центральній нервовій системі (ЦНС) передача імпульсів відбувається шляхом взаємодії нейротрансмітера, емітованого нейроном, із нейрорецептором. Глутамат є головним нейротрансмітером збудження в мозку та відіграє виключну роль в різних функціях центральної нервової системи (ЦНС). Глутамат-залежні рецептори імпульсів підрозділяються на дві великі групи. Перша основна група, власне, іонотропні рецептори, формує ліганд-контрольовані іонні канали. Метаботропні глутаматні рецептори (mGluR) належать до другої основної групи і, крім того, належать до сімейства рецепторів, спряжених із G-білком. На сьогодні відомо вісім різних членів сімейства mGluR, і деякі з них мають навіть підтипи. За їх гомологією послідовностей, механізмами передачі сигналу та агоністичною селективністю, ці вісім рецепторів можуть бути розділені на три підгрупи: mGluR1 та mGluR5 належать до групи I, mGluR2 та mGluR3 належать до групи II і mGluR4, mGluR6, mGluR7 та mGluR8 належать до групи III. Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, які належать до першої групи, можуть бути використані для лікування чи профілактики гострих та/або хронічних неврологічних розладів, 1 UA 107491 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та порушення пам’яті, а також хронічний та гострий біль. Іншими показаннями до застосування в цьому зв’язку є обмежена функція мозку, причиною якої були операції із відключенням або трансплантанти, недостатнє кровопостачання мозку, травми хребта, черепно-мозкові травми, викликана вагітністю гіпоксія, зупинка серця та гіпоглікемія. Іншими показаннями до застосування є ішемія, хорея Гентінгтона, аміотрофічний бічний склероз (ALS), недоумство, викликане СНІДом, очні травми, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм медикаментозного походження, а також стани, які призводять до глутамат-дефіцитних функцій, такі як, наприклад, м’язові спазми, конвульсії, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривожність, блювота, дискінезія та депресії. Розлади, які повністю або частково опосередковані mGluR5, – це, наприклад, гострі, травматичні або хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, старече недоумство, хвороба Паркінсона, хорея Гентінгтона, аміотрофічний бічний склероз та розсіяний склероз, психіатричні захворювання, такі як шизофренія та тривожність, депресія, біль та наркотична залежність (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Новим напрямком в розробці селективних модуляторів є ідентифікація сполук, які діють за алостеричним механізмом, модулюючи рецептори шляхом зв’язування по сайту, відмінному від висококонсервативного ортостеричного сайта зв’язування. Нещодавно з’ясувалося, що алостеричні модулятори mGluR5 є новими фармацевтичними субстанціями, які відкривають можливість цієї привабливої альтернативи. Алостеричні модулятори були описані, наприклад, в WO2008/151184, WO2006/048771, WO2006/129199 та WO2005/044797, а також в Molecular Pharmacology, 40, 333–336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, No. 1, 199-206, 2005. В останні роки були досягнуті значні успіхи в розумінні патофізіологічних механізмів різних порушень розвитку, що свідчить про те, що синтез білка в синапсах запускається за рахунок активації метаботропних глутаматних рецепторів I групи. Подібні порушення включають синдром ламкої Х-хромосоми, аутизм, ідіопатичний аутизм, комплекс туберозного склерозу, нейрофібромутоз 1 типу або синдром Ретта (Annu. Rev. Med., 2011, 62, 31.1–31.19; Neuroscience 156, 2008, 203-215). На попередньому рівні техніки описані позитивні алостеричні модулятори. Вони є сполуками, які самі по собі не активують рецептори, але значно посилюють відгуки, індуковані агоністами, збільшують силу та максимум ефективності. В результаті зв’язування цих сполук підвищується спорідненість агоніста глутаматного сайта на його позаклітинному N-кінцевому сайті зв’язування. Отже, алостерична модуляція є привабливим механізмом підвищення активації потрібного фізіологічного рецептора. Існує нестача селективних алостеричних модуляторів для рецептора mGluR5. Звичайні модулятори рецептора mGluR5, як правило, недостатньо розчинні у воді та виявляють низьку біодоступність при оральному введенні. Тому зберігається потреба у сполуках, які позбавлені цих недоликів і які є ефективними селективними алостеричними модуляторами для рецепторів mGluR5. Сполуки формули I вибрані завдяки їх цінним терапевтичним властивостям. Їх можна використовувати для лікування чи профілактики порушень, що мають відношення до алостеричних модуляторів рецептора mGluR5. Найкращі показання до застосування сполук, які є алостеричними модуляторами - це шизофренія та когнітивна діяльність. Даний винахід стосується сполук формули I, а також їх фармацевтично прийнятних солей, у випадках, коли він стосується сумішей енантіомерів або діастереомерів або їх енантіомерно чи діастереомерно чистих форм - до таких сполук як фармацевтично активних речовин, способів їх одержання, а також їх застосування для лікування чи профілактики порушень, що мають відношення до алостеричних модуляторів рецептора mGluR5, таких як шизофренія, когнітивна діяльність, синдром ламкої Х-хромосоми або аутизм, а також фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули I. Наведені нижче визначення загальних понять, використовуваних в даному описі, застосовуються незалежно від того, чи зустрічаються обговорювані терміни окремо або в комбінації. Використовуваний в даному описі термін "нижчий алкіл" позначає насичену, тобто аліфатичну вуглеводневу групу, що включає нерозгалужений або розгалужений вуглецевий ланцюг з 1–4 атомів вуглецю. Прикладами терміну “алкіл” є метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. Термін “алкокси” позначає групу -O-R’, у якій R’ – це нижчий алкіл за вищенаведеним визначенням. 2 UA 107491 C2 5 10 Термін “етиніл” позначає групу −C≡C-. Термін “циклоалкіл” позначає насичене вуглецеве кільце, яке містить від 3 до 6 атомів вуглецевого кільця, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Термін “гетероарил” позначає 5- або 6-членне ароматичне кільце, яке містить щонайменше один N-, O- або S-гетероатом, наприклад, піридиніл, піримідиніл, піразоліл, піридазиніл, імідазоліл, триазоліл, тієніл або піразиніл. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або “фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти” включає солі неорганічних та органічних кислот, наприклад, хлористоводневої кислоти, азотної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, лимонної кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, оцтової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, метаносульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти і т.ін. Одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули I-A1, R R W R 15 20 25 30 35 40 45 50 2 R 2' 3' N N V R 3 U O O 1 I-A1 у якій 5 U – це =N- або =C(R )-; V – це –CH= або –N=; W – це =CH- або =N-; за умови, що тільки одна з груп U, V або W може бути атомом азоту; 5 R – це водень, метил або галоген; 1 R – це феніл або гетероарил, які можуть містити від одного до двох замісників, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, C3-C6-циклоалкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл або кільце, яке включає CH2OCH2-; 3 3’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6циклоалкіл; 3 2 або R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6циклоалкіл або кільце, яке включає (CH2)2OCH2-; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер. Прикладами сполук формули I-A1 є такі: 3-(3-фтор-5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-он; (5RS)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; (5R або 5S)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; (5S або 5R)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; 3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; (5RS)-5-трет-бутил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; 6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4-окса-6-азаспіро[2.4]гептан-5-он; 7-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5-окса-7-азаспіро[3.4]октан-6-он; 3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1-окса-3-азаспіро[4.4]нонан-2-он; 3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1-окса-3-азаспіро[4.5]декан-2-он; (5RS)-5-трет-бутил-5-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; (3aRS,6aSR)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопентаоксазол-2-он; (3aRS,6aSR)-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопентаоксазол-2-он; (3aRS,6aSR)-3-[5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]гексагідроциклопентаоксазол-2-он; (RS)-4,5,5-триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; 4,4,5,5-тетраметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; 3 UA 107491 C2 3-[5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-піримідин-5-ілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-[5-(1-метил-1H-піразол-4-ілетиніл)піридин-2-іл]оксазолідин-2-он; 3-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 3-[5-(3,4-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 3-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 3-[5-(6-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 6-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-4-окса-6-азаспіро[2.4]гептан-5-он; (6SR,7RS)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідробензооксазол-2-он; (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідропірано[4,3-d]оксазол-2-он, 5 10 або 5,5-диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)оксазолідин-2-он. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули 2 3 R 2' R R 3' R 7 R N 7' N R W V R 15 20 25 30 35 40 45 50 U O 1 I-B1 у якій 5 U – це =N- або =C(R )-; V – це –CH= або –N=; W – це =CH- або =N-; за умови, що тільки одна з груп U, V або W може бути атомом азоту, 5 R – це водень, метил або галоген; 1 R – це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, C3-C6-циклоалкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл або кільце, яке включає CH2OCH2-; 3 3’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6циклоалкіл; 3 2 або R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6циклоалкіл або кільце, яке включає (CH2)2OCH2-; 7 7’ R /R незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер. Зокрема, прикладами сполук формули I-B1 є такі: 4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; (3RS)-3-гідрокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; 1-(3-фтор-5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-[5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-4,4-диметилпіролідин-2-он; 4,4-диметил-1-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; 1-[5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-4,4-диметилпіролідин-2-он; 4,4-диметил-1-(3-метил-5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; 2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-2-азаспіро[4.4]нонан-3-он; (RS)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; (5R або 5S)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; (5S або 5R)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; (RS)-1-[5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (RS)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; (RS)-1-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (RS)-1-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; 6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-2-окса-6-азаспіро[3.4]октан-7-он; 4 UA 107491 C2 5 10 15 20 4,4-диметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіридиніл-2-он; 5'-(3-фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіридиніл-2-он; 5'-(3-хлорфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіридиніл-2-он; 5'-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіридиніл-2-он; 5'-(4-фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіридиніл-2-он; 5'-(2,5-дифторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіридиніл-2-он; 4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он; 2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-2-азаспіро[4.4]нонан-3-он; 1-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-[5-(3-хлорфенілетиніл)піримідин-2-іл]-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-4,4-диметилпіролідин-2-он; (RS)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он; (5R або 5S)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)оксазолідин-2-он; (5S або 5R)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)оксазолідин-2-он; (RS)-1-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (R або S)-1-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (S або R)-1-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (R або S)-1-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; 4,4-диметил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)піролідин-2-он; 4,4-диметил-1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-іл)піролідин-2-он. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули 2 3 R 2' R R 3' R 6 N R N N W O U V R 25 30 35 40 45 50 1 I-C1 у якій 5 U – це =N- або =C(R )-; V – це –CH= або –N=; W – це =CH- або =N-; за умови, що тільки одна з груп U, V або W може бути атомом азоту; 5 R – це водень, метил або галоген; 6 R – це водень або нижчий алкіл; 1 R – це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, C3-C6-циклоалкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл або кільце, яке включає CH2OCH2-; 3 3’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6циклоалкіл; 3 2 або R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6циклоалкіл або кільце, яке включає (CH2)2OCH2-; 6 2 або R та R можуть складати разом з атомом вуглецю та атомом азоту, до яких вони приєднані, C3-6-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер. Прикладами сполук формули I-C1 є такі: 4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3-етил-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3-ізопропіл-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1,3-діазаспіро[4.4]нонан-2-он; (RS)-4-циклопентил-3-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 5 UA 107491 C2 1-[5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-[5-(1-метил-1H-піразол-4-ілетиніл)піридин-2-іл]імідазолідин-2-он; 1-[5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-піридазин-4-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-[5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-піримідин-5-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; (RS)-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроімідазо[1,5-a]піридин-3-он; (RS)-2-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)гексагідроімідазо[1,5-a]піридин-3-он; (RS)-2-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]гексагідроімідазо[1,5-a]піридин-3-он; (RS)-4-циклопропіл-3-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоімідазол-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 он; (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-метил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоімідазол-2-он; (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-[5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-3-метилоктагідробензоімідазол-2-он; 4-метил-6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4,6-діазаспіро[2.4]гептан-5-он; (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-етил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоімідазол-2-он; (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-етил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоімідазол2-он; (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-ізопропіл-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоімідазол2-он; (3aRS,6aSR)-1-метил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)гексагідроциклопента[d]імідазол-2(1H)он; (RS)-4-трет-бутил-3-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-[5-(3-фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; (3aSR,6aRS)-1-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-3-метилгексагідроциклопента-імідазол-2он; 1-[3-фтор-5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-[3-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 6-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-4-метил-4,6-діазаспіро[2.4]гептан-5-он; 6-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-4-метил-4,6-діазаспіро[2.4]гептан-5-он; 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-[5-(3,4-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3-ізопропіл-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3-ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 1-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3-ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 1-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 1-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 4-метил-6-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-4,6-діазаспіро[2.4]гептан-5-он; 3,4,4-триметил-1-(6-(м-толілетиніл)піридазин-3-іл)імідазолідин-2-он; 1-(6-((3-хлорфеніл)етиніл)піридазин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-(5-((4-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; (3aRS,6aSR)-1-метил-3-(6-фенілетинілпіридазин-3-іл)гексагідроциклопентаімідазол-2-он, або (3aSR,6aRS)-1-[6-(3-фторфенілетиніл)піридазин-3-іл]-3-метилгексагідроциклопентаімідазол2-он. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули 6 UA 107491 C2 3 R 2' 2 R R R W 4' R N N V 4 R 3' U O O 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R I-D1 у якій 5 U – це =N- або =C(R )-; V – це –CH= або –N=; W – це =CH- або =N-; за умови, що тільки одна з груп U, V або W може бути атомом азоту, 5 R - це водень, метил або галоген; 1 R – це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, C3-C6-циклоалкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл або кільце, яке включає CH2OCH2-; 3 3’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6циклоалкіл; 3 2 або R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6циклоалкіл або кільце, яке включає (CH2)2OCH2-; 4 4’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл; 4 2 R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер. Прикладами сполук формули I-D1 є такі: 5,5-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазинан-2-он; 6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазинан-2-он; 6,6-диметил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазинан-2-он; 3-[5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-6,6-диметил[1,3]оксазинан-2-он; 3-[5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл]-6,6-диметил[1,3]оксазинан-2-он; 3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-6,6-диметил[1,3]оксазинан-2-он; 3-[5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-іл]-6,6-диметил[1,3]оксазинан-2-он; 6,6-диметил-3-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазинан-2-он; 3-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-6,6-диметил[1,3]оксазинан-2-он; 3-[5-(3,4-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-6,6-диметил[1,3]оксазинан-2-он; 3-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-6,6-диметил[1,3]оксазинан-2-он; 7,7-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазепан-2-он; (RS)-5-гідрокси-6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазинан-2-он; (4aRS,7aSR)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопента[e][1,3]оксазин-2-он; (4aRS,7aRS)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопента[e][1,3]оксазин-2-он; (RS)-5,6,6-триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазинан-2-он; (RS)-6-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазинан-2-он; (RS)-5-метокси-6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазинан-2-он; (RS)-5,6,6-триметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-[1,3]оксазинан-2-он; (RS)-3-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,6,6-триметил[1,3]оксазинан-2-он; (RS)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,6,6-триметил[1,3]оксазинан-2-он; (RS)-3-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,6,6-триметил[1,3]оксазинан-2-он; 6,6-диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)-1,3-оксазинан-2-он; 6,6-диметил-3-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)-1,3-оксазинан-2-он; (RS)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5-метокси-6,6-диметил[1,3]оксазинан-2-он. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули 7 UA 107491 C2 R R W R 5 10 15 20 25 30 35 R 2 2' R 4' R R 3' N N V 3 O U R 7' R 4 7 1 I-E1 у якій 5 U – це =N- або =C(R )-; V – це –CH= або –N=; W – це =CH- або =N-; за умови, що тільки одна з груп U, V або W може бути атомом азоту, 5 R – це водень, метил або галоген; 7 7’ R /R незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; 1 R – це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, C3-C6-циклоалкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл або кільце, яке включає CH2OCH2-; 3 3’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6циклоалкіл; 3 2 або R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6циклоалкіл або кільце, яке включає (CH2)2OCH2-; 4 4’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл; 4 2 R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-6-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер. Зокрема, прикладами сполук формули I-E1 є такі: 5,5-диметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіридиніл-2-он; 5'-(3-фторфенілетиніл)-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіридиніл-2-он; 5,5-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-он; 4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-он; 1-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-4,4-диметилпіперидин-2-он; 1-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-4,4-диметилпіперидин-2-он; 4,4-диметил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)піперидин-2-он; 1-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-4,4-диметилпіперидин-2-он; 4,4-диметил-1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-іл)піперидин-2-он, або 4,4-диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)піперидин-2-он. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули 2' 2 3R R 4' R R 3' 4 R R W N V N U N 6 R O 1 40 R I-F1 у якій 5 U – це =N- або =C(R )-; V – це –CH= або –N=; W – це =CH- або =N-; за умови, що тільки одна з груп U, V або W може бути атомом азоту, 5 R – це водень, метил або галоген; 8 UA 107491 C2 6 5 10 15 20 25 30 R – це водень або нижчий алкіл; 1 R – це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, C3-C6-циклоалкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл або кільце, яке включає CH2OCH2-; 3 3’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6циклоалкіл; 3 2 або R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6циклоалкіл або кільце, яке включає (CH2)2OCH2-; 4 4’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл; 4 2 R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-6-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер. Прикладами сполук формули I-F1 є такі: 5,5-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он; 1,5,5-триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он; 1-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он; 1-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он; 3,4,4-триметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіримідиніл-2-он; 5'-(3-фторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіримідиніл-2-он; 5'-(2,5-дифторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро[1,2']біпіримідиніл-2-он; 4,4-диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)тетрагідропіримідин-2(1H)-он; 3,4,4-триметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)тетрагідропіримідин-2(1H)-он; 1-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-4,4-диметилтетрагідропіримідин-2(1H)-он, або 1-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2(1H)-он. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули 2 R 2' R Y N N W O U V R 35 40 45 50 1 I-G1 у якій 5 U – це =N- або =C(R )-; V – це –CH= або –N=; W – це =CH- або =N-; за умови, що тільки одна з груп U, V або W може бути атомом азоту, 5 R – це водень, метил або галоген; 6 7’ 7 Y – це –N(R )-, -O-, -C(R )(R )-, -CH2O- або -CH2S(O)2-; 6 7 7’ причому R – це водень або нижчий алкіл, а R /R незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; 1 R – це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, C3-C6-циклоалкіл, CH2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6-циклоалкіл або кільце, яке включає CH2OCH2-; 6 2 або R та R можуть складати разом з атомом вуглецю та атомом азоту, до яких вони приєднані, C3-6-циклоалкіл; 2 7 або R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-6циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер. Прикладами сполук формули I-G1 є такі: (1RS,5SR)-6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-6-азабіцикло[3.2.0]гептан-7-он; 9 UA 107491 C2 5 10 3,3-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)азетидин-2-он, або (1RS,5SR)-6-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-6-азабіцикло[3.2.0]гептан-7-он. Ще одним об’єктом даного винаходу є сполуки формули I, у яких Y – це CH2O-, наприклад: (RS)-6-метил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)морфолін-3-он, або 6,6-диметил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)морфолін-3-он. Ще одним об’єктом даного винаходу є сполуки формули I, у яких Y – це CH2S(O)2-, наприклад: 1,1-діоксо-4-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тіоморфолін-3-он. Ще одним об’єктом даного винаходу є сполуки формули I, у яких m дорівнює 2, наприклад: 7,7-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-[1,3]оксазепан-2-он. Одним з об’єктів даного винаходу є похідні етинілу формули I 2 2' N X R R ( )m ( )n N 3 R 3' R Y 4 R 4' R O 1 R 15 20 25 30 35 40 45 50 Ia у якій 5 X – це N або C-R , 5 де R – це водень або галоген; 6 7 Y – це N-R , O або CHR , 6 7 де R – це водень або нижчий алкіл, а R – це водень, гідроксигрупа, нижчий алкіл або нижча алкоксигрупа; 1 R – це феніл або гетероарил, що можуть містити як замісники галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH 2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6циклоалкіл; m дорівнює 0 або 1; у випадку, якщо m дорівнює 1, 3 3’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH 2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-C6циклоалкіл; n дорівнює 0 або 1; у випадку, якщо n дорівнює 1, 4 4’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH 2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C 3-C6-циклоалкіл; 3 2 якщо m дорівнює 1 і n дорівнює 0, R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-6-циклоалкіл; 4 2 якщо m дорівнює 0 і n дорівнює 1, R та R можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати C3-6-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери. Одержання сполук формули I за даним винаходом можна здійснювати послідовними або збіжними шляхами синтезу. Синтези сполук за даним винаходом показані на нижченаведених схемах 1–3. Навики, необхідні для проведення реакцій та очищення кінцевих продуктів, доступні фахівцям в цій області техніки. Замісники та індекси, використані в нижченаведеному описі способів одержання, мають значення, розкриті вище. Сполуки формули I можна одержати способами, представленими нижче, способами, розкритими у прикладах, або аналогічними їм. Придатні умови проведення реакцій для індивідуальних стадій синтезу відомі фахівцям в цій області техніки. Послідовність реакцій не обмежується наведеною в схемах, при цьому, в залежності від вихідних речовин та їх відносної реакційної здатності, послідовність стадій можна вільно змінювати. Вихідні речовини можуть бути комерційно доступними або можуть бути одержані способами, аналогічними тим, які наведені нижче, способами, розкритими в джерелах, посилання на які наведені в даному описі чи в прикладах, або способами, відомими в цій області техніки. Описувані сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні солі можна одержувати способами, відомими в цій області техніки, наприклад, способом, описаним нижче, який включає: 10 UA 107491 C2 реакцію сполуки формули W 5 R 2' R 3' ( )m ( )n N Y R R N 2 3 R R 4 4' O U X V у якій X – це придатна відхідна група, яку можна замістити ацетиленовою групою, – наприклад, атом брому або йоду, триалкілстанільна група, група боронової кислоти або складного ефіру боронової кислоти, з придатним арилацетиленом формули CH 1 R з одержанням сполуки формули 2' 2 R 3 R 3' ( )m ( )n N Y R W R N V U 4 R 4' R O 1 R 15 I у якій замісники описані вище, або, за бажанням, перетворення одержаної сполуки на її фармацевтично прийнятну сіль, утворену додаванням кислоти. Одержання сполук формули I розкрито далі більш детально в схемах 1–6 та у прикладах 1– 174. Схема 1 20 Сполуку етинілпіридину, етинілпіримідину, етинілпіразину або етинілпіридазину формули I-A можна одержати шляхом заміщення придатного 5-йод-2-фторпіридину, 5-йод-2-фторпіримідину, 10 11 UA 107491 C2 5 2-хлор-5-йодпіридазину або 2-бром-5-йодпіразину 1 і т.ін. в придатному аміноспирті 2 за допомогою основи, такої як піридин, триетиламін або карбонат цезію в розчиннику, такому як NMP, піридин або діоксан, з одержанням відповідних 5-йод-2-аміноалкокси-аддуктів формули 3, які обробляють фосгеном або еквівалентом фосгену, таким як трифосген, у присутності основи, такої як піридин, в розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням відповідного циклізованого похідного уретану або сечовини 4. Зв’язування за Соногаширою йодгетероарильного похідного 4 із відповідно заміщеним арилацетиленом 5 дає цільову етинільну сполуку загальної формули I-A або I-D (Схема 1). Схема 2 10 15 20 Сполуку етинілпіридину, етинілпіримідину, етинілпіразину або етинілпіридазину формули I-B можна одержати введенням придатного похідного 5-йод-2-амінопіридину або 5-йод-2амінопіримідину, 5-йод-2-амінопіразину або 5-йод-2-амінопіридазину 6 і т.ін., в реакцію з придатним заміщеним ангідридом 7 в розчиннику, такому як DMF, з одержанням відповідного імідного похідного 8, яке відновлюють за допомогою відновного агента, наприклад, за допомогою борогідриду натрію, в розчиннику, такому як THF та/або MeOH, з одержанням відповідного спиртового похідного 9. Реакція речовини 9 з ангідридом трифтороцтової кислоти в розчиннику, такому як дихлорметан, із подальшим відновленням за допомогою триетилсилану в розчиннику, такому як TFA, приводить до цільового аміду 10. Зв’язування за Соногаширою аміду 10 з придатним заміщеним арилацетиленом 5 приводить до цільової етинільної сполуки формули I-B або I-E (Схема 2). 12 UA 107491 C2 Схема 3 5 10 15 Етинілпіридинову, етинілпіримідинову, етинілпіразинову або етинілпіридазинову сполуку формули I-C можна одержати шляхом заміщення придатного 5-йод-2-фторпіридину, 5-йод-2фторпіримідину, 2-хлор-5-йодпіридазину або 2-бром-5-йодпіразину 1 і т.ін. (1), у яких Y – це придатна відхідна група, яку можна замістити в ході нуклеофільного заміщення на амін, наприклад, атом фтору, хлору чи брому або алкілсульфонільна група, за допомогою придатного похідного діаміноалкілу 11 у присутності основи, такої як піридин або карбонат цезію, в розчиннику, такому як NMP, піридин або діоксан, з одержанням відповідного N-гетероарильного похідного 12, яке циклізують за допомогою фосгену або еквівалента фосгену у присутності основи, такої як піридин або триетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан або THF, з одержанням відповідного похідного сечовини 13, яке далі сполучають із придатним заміщеним арилацетиленом 5 з одержанням цільової етинільної сполуки формули I-C або I-F (Схема 3). Схема 4 13 UA 107491 C2 5 10 15 20 25 Сполуку етинілпіридину або етинілпіримідину формули I можна одержати, наприклад, шляхом зв’язування за Соногаширою 2-бром-5-йодпіридину, 2-бром-5-йодпіримідину, 2-бром-5йодпіридазину або 2-бром-5-йодпіразину 1 і т.ін. із етинілтриметилсиланом 15 з одержанням гетероарильного 2-бром-5-триметилсиланілетиніл-заміщеного похідного 16. Заміщення сполуки 16 за допомогою придатного лактаму, циклічного карбамату або циклічного похідного сечовини 17 у присутності основи, наприклад, карбонату цезію, або за допомогою ксантофосу та Pd2(dba)3 в розчиннику, наприклад, в толуолі, приводить до відповідного похідного 5триметилсиланілетинілу 18. Зв’язування за Соногаширою сумісно з in situ видаленням силільної групи 18 у присутності фториду та придатно заміщеного арилгалогеніду 19 дає цільову арилетинільну сполуку формули I (Схема 4). Схема 5 4, 10 або 13 Арилетинільну сполуку формули I можна одержати шляхом зв’язування за Соногаширою 5бром- або 5-йод-гетероарильного похідного 4, 10 або 13 (у яких Y = Br, I) із етинілтриметилсиланом 15 з одержанням відповідного 5-триметилсиланілетинільного похідного 18. Зв’язування за Соногаширою разом з in situ видаленням силільної групи сполуки 18 та придатно заміщеним арилгалогенідом 19 дає цільову етинілпіридинову або етинілпіримідинову сполуку формули I (Схема 5). В цілому, послідовність стадій, використовуваних для синтезу сполук формули I в кожному конкретному випадку також можна модифікувати – наприклад, спочатку проводити зв’язування за Соногаширою із придатним заміщеним арильних або гетероарилетинільним похідним із подальшим введенням лактаму, циклічного карбамату або циклічної сечовини, використовуючи способи, аналогічні описаним в схемах 1–4 (Схема 6). Схема 6 30 Сполуку формули I, розкриту в даному описі, а також її фармацевтично прийнятну сіль застосовують для лікування чи профілактики психозу, епілепсії, шизофренії, хвороби 14 UA 107491 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Альцгеймера, когнітивних розладів та порушень пам’яті, хронічного та гострого болю, обмеженої мозкової функції, обумовленої операціями із відключенням або трансплантантами, недостатнього кровопостачання мозку, травм хребта, черепно-мозкових травм, гіпоксії при вагітности, зупинки серця та гіпоглікемії, ішемії, хореї Гентінгтона, аміотрофічного бічного склерозу (ALS), недоумства, викликаного СНІДом, очних травм, ретинопатії, ідіопатичного паркінсонізму або медикаментозного паркінсонізму, м’язових спазмів, конвульсій, мігрені, нетримання сечі, гастроентерального рефлюксу, ушкодження або недостатності печінки, викликаних як прийманням медикаментів, так і хворобою, синдрому ламкої Х-хромосоми, синдрому Дауна, аутизму, нікотинової залежності, опіатної залежності, тривожності, блювання, дискінезії, розладів приймання їжі, зокрема, булімії або нервової анорексії, та депресії, зокрема, для лікування та профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, тривожності, для лікування хронічного та гострого болю, нетримання сечі та опасистості. Кращими показаннями до застосування є шизофренія та когнітивні розлади. Даний винахід стосується також застосування сполуки формули I, розкритої в даному описі, а також її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні ліків, краще, для лікування та запобігання вказаних вище розладів. Біологічний аналіз та одержані дані: 2+ Аналіз внутрішньоклітинної мобілізації Ca Була одержана моноклональна клітинна лінія HEK-293, стабільно трансфекована за допомогою кДНК, кодуючої людський рецептор mGlu5a; для експериментів з позитивними алостеричними модуляторами mGlu5 (PAMs) була вибрана клітинна лінія із низьким рівнем експресії рецептора та низькою конститутивною активністю рецептора, щоб здійснити диференціацію агоністичної активності, а не активності PAM. Клітини вирощували згідно зі стандартними методиками (Freshney, 2000) в середовищі Ігла, модифікованому Дульбекко, з високим вмістом глюкози, із додаванням 1 мМ глютаміну, 10% (об/об) термоінактивованої сироватки плоду корови, пеніциліну/стрептоміцину, 50 мкг/мл гігроміцину та 15 мкг/мл бластицидину (усі реагенти для культивування клітин та антибіотики виробництва Invitrogen, Базель, Швейцарія). 4 Приблизно за 24 год. до експерименту 5×10 клітин/лунку висівали на чорних 96-лункових планшетах із прозорим дном, покритих полі-D-лізином. Клітини навантажували за допомогою 2,5 мкм Fluo-4AM в навантажувальному буфері (1×HBSS, 20 мМ HEPES) протягом 1 год. при 37 °C та промивали п’ять разів навантажувальним буфером. Клітини переміщали в систему Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Париж, Франція), додавали 11 напівлогарифмічних серійних розведень тестованих сполук при 37 °C, і клітини інкубували протягом 10–30 хв, здійснюючи запис флюоресценції в режимі он-лайн. Після закінчення цієї стадії преінкубації до клітин додавали агоніст L-глутамату в концентрації, що відповідає EC20 (як правило, близько 80 мкм), здійснюючи запис флюоресценції в режимі он-лайн. Для того, щоб пояснити щоденні варіації в реактивності клітин, величину EC20 глутамату визначали безпосередньо перед кожним експериментом шляхом запису повної кривої залежності «дозавідгук» для глутамату. Відгук визначали як різницю між піковою та базальною флюоресценцією (тобто флюоресценцією без додавання L-глутамату), нормалізовану за максимальним стимулюючим ефектом, одержаним при насичувальних концентраціях L-глутамату. Графіки будували в процентах від максимальної стимуляції за допомогою програми XLfit, призначеної для побудови кривих, яка ітеративно відображає дані за алгоритмом Левенберга–Марквардта. Використовували рівняння для односайтового конкурентного аналізу: y = A+((B-A)/(1+((x/C)D))), де y – це процент від максимального стимулюючого ефекту, A – мінімальне значення y, B – максимальне значення y, C – EC50, x – log10 концентрації конкуруючої речовини, і D – нахил кривої (коефіцієнт Хілла). З цієї кривої були розраховані EC 50 (концентрація, при якій досягається половина від максимальної стимуляції) та коефицієнт Хілла як максимальний відгук в процентах від максимального стимулюючого ефекту, одержаного при насичувальних концентраціях L-глутамату. Позитивні сигнали, одержані протягом преінкубації із тестовими PAM-сполуками (тобто перед внесенням L-глутамату в концентрації EC20), були індикатором агоністичної активності; відсутність таких сигналів свідчила про відсутністьї агоністичної активності. Пригнічення сигналу, спостережуване після додавання EC 20-концентрації L-глутамату, вказувало на інгібіторну активність тестованої сполуки. В нижченаведеному переліку прикладів наведені відповідні результати для сполук, які мають EC50 < 300 моль. Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські 15 UA 107491 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 засоби, наприклад, у формі лікарських препаратів. Фармацевтичні препарати можна вводити орально, наприклад, у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих та м’яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Крім того, введення можна проводити ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін’єкцій. Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можна процесувати із фармацевтично інертними, неорганічними або органічними наповнювачами для виробництва фармацевтичних препаратів. Можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або їх похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т.ін., як такі наповнювачі для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул. Придатними наповнювачами для м’яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли і т.ін.; при цьому, в залежності від природи діючої речовини, у випадку м’яких желатинових капсул наповнювач, як правило, не потрібний. Придатними наповнювачами для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, цукроза, інвертований цукор, глюкоза і т.ін. У випадку водних розчинів для ін’єкції, виготовлених з розчинних у воді солей сполук формули (I), можна використовувати ад’юванти, такі як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.ін., але, як правило, вони не потрібні. Придатними наповнювачами для супозиторіїв є, наприклад, природні або отверджені масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і т.ін. Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони можуть також містити додаткові терапевтично значущі речовини. Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль та терапевтично інертний наповнювач, також є об’єктом даного винаходу, так само як і спосіб виготовлення таких лікарських засобів, який включає приведення однієї чи більше сполук формули I або їх фармацевтично прийнятних солей і, за бажанням, однієї чи більше інших терапевтично значущих речовин до галенової дозованої форми сумісно з одним чи більше терапевтично інертними носіями. Крім того, як згадувалося раніше, застосування сполук формули (I) для виготовлення лікарських засобів, ефективних для профілактики та/або лікування перечислених вище захворювань, також є об’єктом даного винаходу. Дозування можна варіювати в широких межах, і його підбирають, зрозуміло, з урахуванням індивідуальних вимог у кожному конкретному випадку. В цілому, ефективна доза для орального або парентерального введення знаходиться у діапазоні 0,01–20 мг/кг/на добу, при цьому доза 0,1–10 мг/кг/на добу є кращою для усіх описаних вище показань до застосування. Добова доза для дорослої людини вагою 70 кг, відповідно, лежить у діапазоні 0,7–1400 мг на добу, краще, між 7 та 700 мг на добу. Виготовлення фармацевтичних композицій, що включають сполуки за винаходом: Таблетки наступного складу виготовляють у звичайний спосіб: мг/на таблетку 100 95 35 8 10 2 250 Діюча речовина Порошкоподібна лактоза Білий кукурудзяний крохмаль Полівінілпіролідон Na-карбоксиметилкрохмаль Стеарат магнію Маса таблетки Список Прикладів: 16 UA 107491 C2 17 UA 107491 C2 18 UA 107491 C2 19 UA 107491 C2 20 UA 107491 C2 21 UA 107491 C2 22 UA 107491 C2 23 UA 107491 C2 24 UA 107491 C2 25 UA 107491 C2 26 UA 107491 C2 27 UA 107491 C2 28