Модулятори дофамінової нейротрансмісії

Даний винахід відноситься до нових модуляторів дофамінової нейротрансмісії, більш конкретно до нових заміщених 4-(феніл-N-алкіл)піперазинів і 4-(феніл-N-алкіл) піперидинів, і до їх використання. Дофамін є нейротрансмітером в головному мозку. З моменту його відкриття, що відбулося в 1950 році, функція дофаміну в мозку широко використовувалася. До теперішнього часу точно встановлено, що дофамін грає істотну роль в різних аспектах функції мозку, включаючи моторну, пізнавальну, чутливу, емоційну і вегетативні функції (наприклад, регуляція апетиту, температури тіла, сну). Так, модулювання функції дофаміну може бути корисне при лікуванні широкого спектра захворювань, що стосуються функції мозку. Насправді, як неврологічні, так і психіатричні захворювання лікуються медикаментозними засобами, заснованими на взаємодії дофамінових систем і дофамінових рецепторів в мозку. Лікарські засоби, які безпосередньо або опосередковано впливають на центральні дофамінові рецептори, звичайно використовують в лікуванні неврологічних і психіатричних захворювань, наприклад, хвороби Паркінсона і шизофренії. У цей час доступні дофамінергічні фармацевтичні засоби володіють серйозними побічними ефектами, такими як екстрапірамідальні побічні ефекти і віддалена дискінезія при використанні дофамінергічних антагоністів як антипсихотичних агентів, і дискінезії і психозів при використанні дофамінергічних антагоністів як агентів, направлених на лікування хвороби Паркінсона. Терапевтичні дії незадовільні в багатьох відношеннях. Продовжуються пошуки поліпшення ефективності і зниження побічних ефектів лігандів дофамінергічних фармацевтичних засобів, нових лігандів дофамінових рецепторів з вибірковістю по відношенню до специфічних підтипів дофамінових рецепторів або регіональною вибірковістю. У цьому контексті для досягнення оптимального рівня стимулювання дофамінових рецепторів також розробляються часткові антагоністи дофамінових рецепторів, тобто ліганди дофамінових рецепторів з деякою, але не повною властивою ним активністю відносно дофамінових рецепторів, що дозволяє уникнути блокади дофамінового рецептора або його надмірного стимулювання. Раніше були повідомлення і про сполуки, що належать до класу заміщеного 4-(феніл-N-алкіл)піперазину і заміщених 4-(феніл-N-алкіл)піперидинів. Серед цих сполук деякі є неактивними в ЦНС, деякі показують, серотонергічний або змішаний серотонергічний/дофамінергічний профіль, в той час, як деякі є частковими або повними агоністами або антагоністами дофамінового рецептора з високою спорідненістю відносно дофамінових рецепторів. Ряд похідних 4-фенілпіперазинів і 4-фенілпіперидину відомий і описаний, наприклад, Costall et al., European J. Pharm. 31, 94, (1975), Newshaw et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998). Описані сполуки є заміщеними 4-фенілпіперазинами, причому більшість з них є 2-, 3- або 4-ОН фенілзаміщеними і такими, що виявляють властивості агоністів дофамінових (DA) а уторецепторів. Fuller R.W. et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636, (1981) розкриває заміщені піперазини (наприклад, 1-(N-трифторметилфеніл)піперазин), які, як повідомляють, діють як агоністи серотоніну і інгібують поглинання серотоніну. Fuller R.W. et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977) розкривають порівняльний вплив на 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту, і Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980) розкриває порівняльний вплив на концентрацію 5-гідроксііндолоцтової кислоти в мозку пацюка за допомогою 1-(парахлорфенол)піперазину. Boissier J. et al., Chem Abstr. 61: 10691c, розкриває двозаміщені піперазини. Сполуки представлені як адренолітичні, антигіпертензивні, потенціатори барбітуратів і депресанти центральної нервової системи. Крім того, Akasaka et al., (ЕР 0675118) розкривають біфенілові похідні піперазинів, які виявляють антагонізм до дофаміновому D2 рецептору і/або антагонізм до 5-НТ2 рецептору. Є публікації про ряд різних заміщених піперазинів, таких як ліганди на 5-НТ1А рецепторах, наприклад, Glennon R.A. et al., J. Med. Chem., 31, 1968, (1988), van Steen B.J., J. Med. Chem., 36, 2751, (1993), Mokrosz, J. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 143-148 (1995), and Dukat M.-L., J. Med. Chem., 39, 4017, (1996). Glennon R.A. в міжнародних патентних заявках WO 93/00313 і WO 91/09594 розкриває різні аміни, і серед них заміщені піперазини, як ліганди сигма рецепторів. Клінічні роботи, що досліджують властивості лігандів сигма рецепторів у хворих шизофренією, не роблять очевидним антипсихотичну активність або активність по відношенню до яких-небудь інших захворювань ЦНС. З обома з найбільш вивчених селективних антагоністів сигма рецепторів, BW234U (римказол) і BMY14802, проводилися клінічні дослідження на хворих шизофренією (Borison et al., 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; Gewirtz et al., 1994, Neuropsychopharmacology 10: 3740). Крім того, WO 93/04684 і GB 2027703 також описують конкретні заміщені піперазини, придатні для лікування захворювань ЦНС. Задачею даного винаходу є створення нових фармакологічно активних сполук, особливо придатних в лікуванні розладів центральної нервової системи, які не володіють недоліками обговорених вище речовин. Внаслідок розробки даного винаходу, виявлено, що бажане створення речовин зі специфічними фармакологічними властивостями, а саме речовин, які володіють модулюючою дією на нейротрансмісію дофаміну. Подібні властивості раніше не обговорювалися, і їх неможливо одержати з раніше відомими сполуками. Сполуки відповідно до даного винаходу володіють дивним і цікавим дуалістичним профілем допамінергічної активності з антагоніст-подібними ефектами на нейрохімію головного мозку і помірними агоніст-подібними ефектами на нормальну поведінку, але вони спричиняють придушення поведінки при станах гіперактивності. Таким чином даний винахід відноситься до нових 3-заміщених 4-(феніл-N-алкіл)піперазинів і 3-заміщених 4-(феніл-N-алкіл)піперидинів в формі вільної основи або до їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичних композицій, що містять названі сполуки і використанню названих сполук в терапії. Одним об'єктом винаходу є створення нових сполук для використання в терапії, і більш точно, сполук для модулювання дофамінергічних систем в головному мозку ссавця, включаючи мозок людини. Другим об'єктом даного винаходу є створення сполук, що володіють терапевтичними ефектами після орального введення. Більш точно, даний винахід відноситься до сполук 3-заміщеного 4-(феніл-N-алкіл)піперазину і 4-(феніл-N алкіл)піперидину формули 1: (1) і до їх фармацевтично прийнятних солей, де X вибраний з групи, що складається з N, СН і С, однак, X може являти собою тільки С, якщо сполука містить подвійний зв'язок на дільниці, позначеній пунктирною лінією; R1 вибраний з групи, що складається з OSO2CF3, OSO 2CH3, SOR3 , SO2R 3, COR3, NO 2, і CONHR3, де R3 такий, як визначений вище, і коли X являє собою СН або С, R1 може також бути вибраний з групи, що складається з CF3, CN, F, СІ, Вr і І; R2 вибраний з групи, що складається з С1-С4 алкілів, алілів, CH2SCH3, СН2СН2ОСН3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-трифторпропілу, 4,4,4-трифторбутилу і -(CH2)-R4, де R4 такий, як визначено нижче; R3 вибраний з групи, що складається з С 1-С3 алкілів, CF3 і N(R2)2, де R2 такий, як визначено вище; R4 вибраний з групи, що складається з С 3-С6 циклоалікілів, 2-тетрагідрофурану і 3-тетрагідрофурану; Сполуки згідно з даним винаходом володіють дофамін-модулюючими властивостями і придатні в лікуванні ряду захворювань центральної нервової системи, включаючи як психіатричну, так і неврологічну симптоматику. Захворювання, при яких можуть бути корисні сполуки з модулюючим ефектом на дофамінергічні системи, являють собою захворювання, що стосуються старіння, для попередження брадикінезії і депресії і для поліпшення психічних функцій. Вони також можуть бути використані для поліпшення пізнавальних функцій і пов'язаних з ними емоційних розладів при нейродегенеративних захворюваннях і порушеннях розвитку, а також після пошкодження мозку. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути використані для поліпшення всіх симптомів психозів, включаючи шизофренію і шизофреноподібні захворювання, а також психотичні порушення, викликані лікарськими засобами. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть використовуватися при порушеннях поведінки, таких, що звичайно уперше діагностуються в дитинстві або юності, а також при порушеннях імпульсного контролю. Також можуть бути поліпшені порушення мови, такі як заїкання. Вони також можуть бути використані для лікування токсикоманії, а також захворювань, що характеризується неправильним вживанням їжі. Порушення настрою і тривожні стани, зміна особистості і конверсивна істерія можуть також лікуватися за допомогою сполук даного винаходу. Неврологічні показання включають лікування хвороби Хантінгтона і іншіх розладів рушення, а також розладів рушення, викликаних лікарськими засобами. «Restless legs» і родинні захворювання, а також нарколепсія також можуть лікуватися сполуками згідно з даним винаходом. Вони також можуть поліпшувати психічні і моторні функції при хворобі Паркінсона, і при родинній паркінсоноподібній симптоматиці. Вони також можуть використовуватися для поліпшення тремору різного походження. Вони можуть використовуватися в лікуванні головних болів і для поліпшення функції мозку після судинного або травматичного пошкодження мозку. Крім того, вони можуть використовуватися для ослаблення болю при станах, що характеризуються підвищенням м'язового тонусу. Несподівано було виявлено, що сполуки згідно з даним винаходом специфічно впливають на дофамінергічні системи мозку. Вони володіють впливом на біохімічні імпульси в мозку з характерними піками вибраних антагоністів дофаміну, наприклад, спричиняючи підвищення концентрації метаболітів дофаміну. Крім того, антагоністи рецепторів дофаміну специфічно придушують поведінкову активність і викликають каталепсію, в той час як сполуки згідно з винаходом не показують або тільки обмежують інгібіторні ефекти на спонтанну локомоторну активність. Навпаки, вони можуть викликати легку поведінкову активізацію з супутнім посиленням дрібномасштабних рухів, наприклад, зупинки в центрі області реєстрації поведінки, подібні тим, які викликають дофамінергічні антагоністи. Поведінкова активація є обмеженою, не досягаючи такого ж повного підвищення активності, яке викликають прямі або посередні допамінергічні антагоністи. З іншого боку, переважні речовини знижують підвищення активності, викликане прямими або посередніми допамінергічнимим агоністами, тобто д-амфетаміном і речовинами аналогічної дії. Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом несподівано показали цікавий дуалістичний профіль дофамінергічної активності з антагоніст-подібною дією на нейрохімію мозку і помірною агоніст-подібною дією на нормальну поведінку, але придушенням поведінки в стані гіперактивності. Профіль активності пропонує модуляторну дію на дофамінергічні функції, явно відмінні від відомих сполук, що належать до даних хімічних класів або ефектів, очікуваних від типових антагоністів або агоністів дофамінових рецепторів цих або інших хімічних класів. Враховуючи участь дофаміну у великій різноманітності функцій ЦНС і клінічні недоліки в цей час доступних фармацевтичних засобів, що впливають на дофамінові системи, можна довести перевагу нових класів дофамінергічних модуляторів, присутніх в даному винаході, над відомими в цей час дофамінергічними сполуками в лікуванні деяких захворювань, що відносяться до дисфункції ЦНС, з точки зору ефективності, а також побічних ефектів. Виявлено, що деякі сполуки згідно з даним винаходом володіють дивно хорошими фармакокінетичними властивостями, включаючи високу міру біодоступності при оральному застосуванні. Таким чином, вони є придатними для одержання фармацевтичних засобів для орального застосування. У попередньому рівні техніки не існує керівництва для одержання сполук з такими ефектами на дофамінові системи в мозку. Фармакологія Очевидно, що при психіатричних і неврологічних захворюваннях порушується нейротрансмісія в ЦНС. У багатьох випадках, наприклад, при шизофренії або хворобі Паркінсона, є застосовною, але не оптимальною, фармакотерапія, заснована на антагонізмі або агонізмі дофамінових рецепторів. У недавні роки багато зусиль було покладено на відкриття нових і селективних лігандів для субстратів дофамінового рецептора (Dl, D2, D3, D4, D5) з метою поліпшення ефективності і зниження побічних ефектів. Даний винахід пропонує інші принципи для нових терапевтичних засобів, заснованих на взаємодії з дофаміновими системами. Сполуки згідно з даним винаходом володіють впливом на нейрохімію мозку, подібним впливу антагоністів дофамінових D2 рецепторів. На відміну від антагоністів дофамінового рецептора, що використовуються в цей час, сполуки даного винаходу показують відсутність або обмеження впливу на спонтанну локомоторну активність. Вони можуть викликати поведінкову активацію з одночасним підвищенням дрібномасштабних рухів, наприклад зупинки в центрі області реєстрації поведінки, подібно до зупинок, викликаних антагоністами дофаміну. Поведінкова активація є обмеженою, не досягаючи такого ж повного посилення активності, яке викликають прямі або посередні антагоністи дофаміну. Дивно, що переважні речовини можуть дійсно знижувати підвищення активності, викликане прямими або посередніми дофамінергічними агоністами, тобто д-амфетаміном і речовинами аналогічної дії. Переважні структури є заміщеними в мета-положенні на ароматичному кільці. Прикладом такої сполуки є 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)феніловий ефір метансульфонової кислоти, який представлений нижче в прикладі 14. У пацюків ця сполука підвищує 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі з 1265±74 (контролі) до 3208±236нг/г тканини при 50мкмоль/кг підшкірно в поєднанні з легким підвищенням поведінкової активності; 1485±328см/30хв. (контролі) до 2126±240см/30хв. при 50мкмоль/кг підшкірно, n=4. Інший переважний приклад сполуки згідно з винаходом являє собою 4-(3-метансульфонілфеніл)-1-пропілпіперидин, далі ілюстрований в прикладі 6. У пацюків ця сполука підвищує 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі з 914±19 (контролі) до 1703±19нг/г тканини при 50мкмоль/кг підшкірно. За подібним підвищенням обороту допаміну слідує тенденція в напрямі підвищення моторної активності з 2030±299см/60хв. до 2879±398см/60хв. р=0,14. У тварин, привчених до коробки вимірювання рухливості, сполука в прикладі 6,4-(3-метансульфонілфеніл)-1пропілпіперидин, підвищує поведінкову активність з 476±279см/60хв. (контролі) до 1243±72см/60хв., р