Похідні хіноліну, їх використання як протипухлинних засобів, композиція на їх основі та терапевтичний спосіб лікування раку

1. Сполука формули І C2 2 75691 1 3 75691 4 ційними методиками, синтезом з оптично активних початкових матеріалів, хіральним синтезом або хроматографічним розділенням з використанням хіральної нерухомої фази) і способи визначення протипухлинної активності з використанням станCorbett et. al., Investigational New Drugs. 16 дартних аналітичних методик, описаних тут, або з 129-139 (1998), оцінюють ряд хіноксалінових сповикористанням інших подібних аналітичних метолук на активність по відношенню до твердих пухдик, добре відомих у науці. лин у мишей. Повідомляється, що наведена нижче Специфічним значенням для Υ є атом фтору. сполука (що має назву ХК469) має активність шиІншим специфічним значенням для Υ є атом рокого спектра проти трансплантабельних пухлин хлору. мишей. Іншим специфічним значенням для Υ є атом брому. Іншим специфічним значенням для Υ є група метокси (- ОМе). Специфічною групою сполук Формули І є споПовідомляється також, що ця сполука має відлука, в якій вуглець, що несе метильну групу, знаносно низьку ефективність і декілька небажаних ходиться в (S)-конфігурації. побічних ефектів, включаючи токсичність in vivo, Переважною групою сполук Формули І є спонаприклад, паралітична непрохідність кишечника, лука, в яких вуглець, що несе метильну групу, знаепітеліальне пошкодження шлунково-кишкового ходиться в (R)-конфігурації. тракту, кістковомозкова токсичність, нервовоПереважні сполуки за винаходом включають м'язова токсичність і втрата ваги. На цей час існує 2-[4-(7-хлорхінолін-2-ілокси)фенокси]пропіонову необхідність у додаткових протипухлинних засокислоту (сполука 21b); 2-[4-(7-бромхінолін-2бах. ілокси)фенокси]пропіонову кислоту (сполука 21с); Цей винахід стосується сполук, що є ефектив2-[4-(7-фторхінолін-2-ілокси)фенокси]пропіонову ними протипухлинними засобами. Відповідно до кислоту (сполука 21а) і їх фармацевтично прийняцього, винахід стосується сполуки формули І: тні солі (наприклад, сполуки 22а, 22b і 22с) Більш переважно, сполуки за винаходом включають (R) 2-[4-(7-хлорхінолін-2-ілокси)фенокси]пропіонову кислоту (сполука 21b) або її фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, сполука 22b) і (R) 2-[4-(7бромхінолін-2-ілокси)фенокси]пропіонову кислоту де Υ являє собою F, СІ, Вr, метил або метокси; (сполука 21с) або її фармацевтично прийнятну або їх фармацевтично прийнятну сіль. сіль (наприклад, сполука 22с). Винахід також стосується терапевтичного споУ випадках, коли сполуки є досить основними собу інгібування росту пухлинних клітин у ссавців, або кислотними для утворення стабільних нетокякий включає введення ссавцеві, що потребує сичних кислотних або основних солей, може бути такого лікування, ефективної кількості сполуки за доцільним застосування цих сполук у вигляді социм винаходом. лей. Приклади фармацевтично прийнятних солей Винахід також стосується терапевтичного сповключають солі з органічними кислотами, які насобу лікування раку у ссавців, який включає введають фізіологічно прийнятний аніон, наприклад, дення ссавцеві, що потребує такого лікування, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малоефективної кількості сполуки за винаходом. нат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, Винахід також стосується використання сполукетоглутарат і -гліцерофосфат. Можуть бути таки за винаходом у терапевтичних цілях. кож утворені корисні неорганічні солі, включаючи Винахід також стосується використання сполугідрохлорид, сульфат, нітрат, бікарбонат і карки за винаходом для виробництва лікарського забонат. собу для лікування раку у ссавців. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути На Фіг.1 показане розділення шляхом HPLC отримані з використанням стандартних процедур, рацемічної сполуки 21b (Схема II) і R-енантіомера добре відомих в хімічній технології, наприклад, сполуки 21b з використанням Chirobiotic шляхом реакції досить основної сполуки, такої як T250 4,6мм, 65% Н2О, 35% СН3ОН, 20мМ ΝΗ4ΝΟ3 амін, з придатною кислотою, що надає фізіологічпри 1мл/хв., з виявленням при 250нм. но прийнятний аніон. Також можуть використовуДокладний опис винаходу ватися солі карбонових кислот з лужними металаФахівцям у відповідній області техніки буде ми (наприклад, солі натрію, калію або літію) або зрозуміло, що можуть існувати сполуки за винахолужноземельними металами (наприклад, солі кадом, що мають хіральний центр, які можуть бути льцію). виділені в оптично активних і в рацемічних форСполуки формули І можуть входити до складу мах. Деякі сполуки можуть виявляти поліморфізм. фармацевтичних композицій і вводитися ссавцевіСлід розуміти, що цей винахід включає всі рацемігосподарю, такому яклюдина, в різноманітних фочні, оптично активні, поліморфні або стереоізомермах, адаптованих до вибраного способу застосурні форми сполуки за винаходом або їх суміші, які вання, тобто, перорального або парентерального, мають корисні властивості, описані тут, при цьому наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язов хімічній технології добре відомі способи отривого, місцевого або підшкірного способу застосумання оптично активних форм (наприклад, шлявання. хом виділення рацемічної форми перекристаліза 5 75691 6 Так, сполуки за винаходом можуть вводитися ліпосомах. У всіх випадках кінцева лікарська форв організм, наприклад, перорально, в поєднанні з ма повинна бути стерильною, текучою і стабільфармацевтично прийнятним носієм, таким як інерною в умовах виробництва і зберігання. Рідким тний розріджувач або харчовий носій, здатний до носієм може бути розчинник або рідке дисперсійне засвоювання організмом. Вони можуть бути вклюсередовище, що містить, наприклад, воду, етанол, чені в тверді або м'які желатинові капсули, можуть поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, рідкі бути спресовані в таблетки або можуть прийматиполіетиленгліколи і т.п.), рослинні масла, нетоксися пацієнтом безпосередньо з їжею. Для перорачні гліцерилові ефіри і їх прийнятні суміші. Належльного терапевтичного застосування активна спона текучість може забезпечуватися, наприклад, лука може бути змішана з одним або більше шляхом утворення ліпосом, шляхом підтримання наповнювачів і використовуватися у формі табленеобхідного розміру часток у випадку дисперсій ток для ковтання, таблеток для розсмоктування, або шляхом використання поверхнево-активних пілюль, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, варечовин. Впливу мікроорганізмів можна запобігти фель і т.д. Такі композиції і препарати повинні місза допомогою різних антибактеріальних і протитити щонайменше 0,1% активної сполуки. Проценгрибкових засобів, наприклад, парабенів, хлорбутний склад композицій і препаратів, безумовно, танолу, фенолу, сорбінової кислоти, тіомерсалу і може варіюватися і може складати від 2 до 60% т.п.У багатьох випадках бажане включення ізотоваг. одиничної лікарської форми. Кількість активної нічних речовин, наприклад, цукрів, буферів або сполуки в таких терапевтично корисних композиціхлориду натрію. Подовжене поглинання композиях забезпечує ефективний рівень дозування. цій для ін'єкцій може забезпечуватися шляхом Таблетки, пілюлі, капсули і т.п.можуть також використання в цих композиціях речовин, що спомістити такі компоненти: зв'язуюче, таке як трагавільнюють поглинання, наприклад, моностеарату кантова камедь, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль алюмінію і желатину. або желатин; наповнювачі, такі як дикальцію фосСтерильні розчини для ін'єкцій виготовляють фат; дезинтегратори, такі як кукурудзяний крохшляхом розчинення активного інгредієнта у необмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота і хідній кількості відповідного розчинника з різними т.п.; мастильні речовини, такі як стеарат магнію; і іншими потрібними інгредієнтами, описаними випідсолоджувачі, такі як сахароза, фруктоза, лактоще, з подальшою стерилізацією. У випадку стериза або аспартам, або ароматизатори, така як перльних порошків для приготування стерильних розцева м'ята або вінтергринове масло, або може чинів для ін'єкцій, переважні способи приготування додаватися вишневий ароматизатор. Якщо одинивключають вакуумну сушку і сублімаційну сушку, з чною лікарською формою є капсула, вона може отриманням порошку активного інгредієнта разом містити, крім перелічених речовин, рідкий носій, з будь-яким бажаним додатковим інгредієнтом, що такий як рослинне масло або поліетиленгліколь. присутній в описаних раніше стерильноРізні інші речовини можуть бути присутні у якості фільтрованих розчинах. покриття або для іншої модифікації фізичної форДля місцевого застосування сполуки за винами твердої одиничної лікарської форми. Наприходом можуть використовуватися у чистому виклад, таблетки, пілюлі або капсули можуть мати гляді, тобто, якщо вони являють собою рідини. покриття з желатину, воску, шелаку або цукру і Однак загалом переважне нанесення їх на шкіру у т.п.Сироп або еліксир може містити активну сполувигляді композицій або складів, що включають ку, сахарозу або фруктозу в якості підсолоджувадерматологічно прийнятний носій, який може бути ча, метил- і пропілпарабени у якості консервантів, твердим або рідким. барвник і ароматизатор, такий як вишневий або Придатні тверді носії включають тонко подрібапельсиновий. Зрозуміло, будь-яка речовина, що нені тверді речовини, такі як тальк, глина, мікроквикористовується у виготовленні лікарської форристалічна целюлоза, кремнезем, глинозем і ми, має бути фармацевтично прийнятною і по суті т.п.Придатні рідкі носії включають воду, диметилнетоксичною в кількостях, що використовуються. сульфоксид (DMSO), спирти або гліколі, або водоКрім того, активна сполука може входити до скласпиртові/глікольні суміші, в яких сполуки за винаду препаратів і пристроїв уповільненої дії. ходом можуть бути розчинені або дисперговані в Активна сполука також може застосовуватися ефективній кількості, можливо, за допомогою ПАВ. внутрішньовенно або інтраперитонеально шляхом Для оптимізації властивостей у конкретних випадвливання або ін'єкції. Розчини активної сполуки ках використання можуть бути введені добавки, або її солей можуть бути приготовані у воді, можтакі як ароматизатори і додаткові протимікробні ливо, в суміші з нетоксичною поверхневозасоби. Результуючі рідкі композиції можуть наноактивною речовиною (ПАВ). Також можуть бути ситися з абсорбуючих подушок, що використовувиготовлені дисперсії в гліцерині, рідких поліетиються для просочування бинтів та іншого перев'яленгліколях, триацетині і сумішах цих речовин в зочного матеріалу, або розпилюватися на уражену маслах. У звичайних умовах зберігання і викорисобласть з використанням розпилювачів насосного тання ці препарати містять консерванти, що запоабо аерозольного типу. бігають росту мікроорганізмів. Загусники, такі як синтетичні полімери, солі і Лікарські форми, придатні для ін'єкцій або ефіри жирних кислот, жирні спирти, модифіковані вливань, можуть включати стерильні водні розчицелюлози або модифіковані мінеральні речовини ни або стерильні порошки, що включають активтакож можуть бути використані з рідкими носіями ний інгредієнт, які адаптовані для швидкого пригодля утворення паст, що розподіляються, гелів, тування стерильних розчинів або дисперсій для мазей, мил і т.п., для нанесення безпосередньо на ін'єкцій або вливань, можливо, інкапсульовані у шкіру користувача. 7 75691 8 Приклади корисних дерматологічних композиаденокарциному-03 підшлункової залози, В16цій, які можуть бути використані для доставки спомеланому, аденокарциному- 16/C/Adr молочної лук формули І в шкіру, відомі в медицині; напризалози, аденокарциному-17/Adr молочної залози, клад, див. Jacquet et al., [патент США №4,608,392], аденокарциному-26 товстої кишки і аденокарциGeria [патент США №4,992,478], Smith et al. [паному-16/С молочної залози. тент США №4,559,157] і Wortzman [патент США Пухлини підтримували в початковому штамі №4,820,508]. мишей С57В1/6 (для пухлин підшлункової залози Корисні дози сполук формули І можуть бути 03, В16), Balb/c (для пухлин товстої кишки 26) і визначені шляхом порівняння їх активності in vitro, С3Н (для пухлин молочної залози). Пухлини трана також їх активності in vivo в тваринних моделях. сплантували у відповідний гібрид F1 (BDF1= самиСпособи екстраполяції ефективних доз для мишей ці С57В1/6 і самці X DBA/2) або в початковий штам та інших тварин на людей відомі в медицині, [надля хіміотерапевтичних досліджень. Індивідуальні приклад, див. патент США №4, 938,949]. значення ваги тіла мишей для кожного досліду Кількість сполуки, або її активної солі або повідрізнялися в межах 5г, а всі миші на початку ліхідного, необхідна для використання в лікуванні, кування важили більше 17г. Миші отримували їжу і буде змінюватися не тільки в залежності від конкводу без обмежень. ретної вибраної солі, але й від способу застосуХіміотерапія твердих пухлин вання, природи захворювання, що підлягає лікуТварин об'єднували, імплантували підшкірно ванню, і стану пацієнта, і у кожному випадку буде 30-60мг фрагментів пухлин за допомогою троакавизначатися лікарем-куратором. ра 12 калібру на день 0, і знов об'єднували перед Сполуку зручно застосовувати у вигляді одиневибірковим розподілом на різні групи лікування і ничної лікарської форми, наприклад, що містить 5контрольні групи. На ранній стадії лікування хіміо1000мг/м2, переважно 10-750мг/м2, найбільш петерапію починали у межах 1-3 днів після імпланреважно 50-500мг/м2 активного інгредієнта на одну тації пухлини, коли кількість клітин була відносно лікарську форму. мала (107-108). Для дослідження пізніх стадій або Бажана доза може бути представлена у вистадій прогресування пухлинам давали вирости гляді однієї дози або розділена на декілька доз, протягом 5 або більше днів до початку лікування. що приймаються через певні проміжки часу, наПухлини вимірювали калібром двічі на тиждень. приклад, дві, три, чотири або більше субдоз на Мишей вмертвляли, коли вага пухлини досягала день. Сама субдоза може бути також розділена, 1500мг. Вагу пухлини оцінювали на основі двомірнаприклад, на ряд окремих, вільно розподілених них вимірювань: за часом прийомів. Вага пухлини (в мг) = (а b2)/2, де а і b являють Сполуки за винаходом є активними протипухсобою довжину і ширину пухлини (мм), відповідно. линними засобами і мають високу ефективність Кінцеві точки для оцінки протипухлинної актита/або знижену токсичність у порівнянні з ХК 469. вності до твердих пухлин Переважно, сполуки за винаходом більш ефектива) Сповільнення росту пухлини (величина Тні і менш токсичні, ніж (R) XK469, та/або уникають С), де Τ - середній час (в днях), необхідний для потенційної ділянки катаболічного метаболізму, з досягнення пухлинами в групі лікування заздалеякою зустрічається ХК 469, тобто, мають метабогідь заданої величини (наприклад, 1000мг), а С лічний профіль, відмінний від ХК 469. середній час (в днях), необхідний для досягнення Даний винахід відноситься до терапевтичних пухлинами в контрольній групі того ж розміру. Миспособів лікування раку у ссавця, які включають ші, що вижили із зникненням пухлин, були виклювведення ссавцеві, хворому на рак, ефективної чені з цих розрахунків (для випадків вилікування кількості сполуки або композиції за винаходом. складена окрема таблиця). Ця величина являє Ссавці включають приматів, людей, гризунів, сособою важливий критерій протипухлинної активбак, кішок, корів, овець, коней, свиней, кіз і т.д. Рак ності, оскільки вона дає можливість кількісної оцінвключає будь-які типи злоякісних новоутворень, ки вбивання пухлинних клітин. наприклад, рак товстої кишки, рак молочної залоb) Розрахунок убивання пухлинних клітин для зи, меланому і лейкоз, і загалом відрізняється непідшкірно (SC) зростаючих пухлин проводили за бажаною клітинною проліферацією, наприклад, такою формулою: нерегульованим ростом, відсутністю диференціавеличина Т С в днях log10 загального вбивання клітини (в масі) (3,32)(Td) ції, інвазією в локальну тканину і метастазами. Здатність сполуки за винаходом лікувати рак де Т-С - сповільнення росту пухлини, як описано може бути визначена шляхом використання аналівище, a Td - час подвоєння об'єму пухлини (в тичних методик, відомих в медицині. Наприклад, днях), оцінений за оптимально підігнаною прямою режими лікування, оцінка токсичності, аналіз дана логарифмічному графіку експонентного росту них, кількісна оцінка убивання пухлинних клітин і пухлин в контрольній групі (в діапазоні від 100 до біологічне значення використання різних видів 800мг). Перетворення величин Т-С на десятковий трансплантабельних пухлин описані в літературі. логарифм убивання клітин можливе завдяки тому, Крім того, здатність сполук лікувати рак може бути що Td пухлин, що поновили ріст після лікування визначена з використанням Тестів, що описані (Rx), наближається до значень Td пухлин у необнижче. роблених контрольних мишей. У Тестах А-Н використовувалися наступні заПеретворення сповільнення пухлинного росту гальні методики: (величина Т-С) в десятковий логарифм убивання Підтримання пухлин і утримання тварин клітин в цьому експерименті виправдане великою У дослідженнях використовували дуктальну кількістю вилікувань, отриманих внаслідок викори 9 75691 10 стання 5 препаратів, що досліджувалися. ВилікуТест А вання являють собою явний показник убивання Оцінка по відношенню до дуктальної аденокапухлинних клітин (в більшій мірі, ніж стаз реплікації рциноми 03 підшлункової залоги ранньої стадії пухлинних клітин). Дуктальна аденокарцинома 03 підшлункової У деяких випадках, як для даних оцінки in vivo залози високочутлива до таксолу (рейтинг активза минулий період, так і для даних, які наведені ності ++++). Вона чутлива до адріаміцину (рейтинг тут, важливе порівняння логарифмічних величин активності +++), помірно чутлива до VP-16, цитокубивання в дослідженнях, що істотно відрізняютьсану і CisDDPt (рейтинг активності ++) і слабо чутся за методикою. З цією метою була складена лива до 5-FU (рейтинг активності +). Самицям митаблиця активності, яка наведена нижче. Слід зашей BDF1 (отримані в NCI-Raleigh) (дата значити, що знадобився рейтинг активності в діанародження (тут далі Д.Н.) 27 березня 2000; дата пазоні від +++ до ++++, для того щоб викликати отримання (тут далі Д.О.) 9 квітня 2000) імплантучасткову регресію (PR) або повну регресію (CR) вали (дата імплантації пухлини (тут далі Д.І.) 17 100-300-мг маси більшості трансплантованих твеберезня 2000) пухлину дуктальної аденокарцинордих пухлин мишей. Таким чином, сполука з рейми 03 підшлункової залози і розділили на групу тингом активності + або ++ не може розглядатися лікування і контрольну групу. Групі лікування ввояк активна за звичайними клінічними критеріями. дили сполуку 22b щодня у дні 3-9 (в/в). Результати PR являє собою зниження маси пухлини менш ніж Тесту А наведені в Таблиці 1. на 50% від розміру до лікування. CR являє собою Тест В зниження маси пухлини до величини менше розОцінка по відношенню до меланоми В16 ранміру, що пальпується (тобто, зниження до нульоньої стадії вої маси, що може бути виявлена). Меланома В16 являє собою вельми нечутливу Перетворення десяткового логарифма убидо лікарських засобів пухлину при підшкірній (SC) вання клітин на рейтинг активності імплантації. Вона нечутлива до VP-16, вінбластину і Аrа-С (негативний (-) рейтинг активності), мінімаТривалість Rx 5-20 днів, льно чутлива до таксолу, адріаміцину і камптотеПротипухлинна активність logio убивання (в масі) цину (рейтинг активності + або +/-), слабо чутлива Висока активність ++++ >2,8 до 5-FU, циотоксану і CisDDPt (рейтинг активності +++ 2,0-2,8 ++). Високоактивними є лише BCNU та інші нітро++ 1,3-1,9 зомочевини (рейтинг активності ++++). + 0,7-1,2 Самицям мишей BDF1 (придбані в NCI-CRL100% 743(725-1413) 77% токсичне токсичне 0 (всі нулі) 0% 340 (одна миша) 35% СповільК-ть Рейтинг нення Логарифм зникнень активросту в убивання пухлин, ності днях день 23 0/5 5 1 1 13 3 1,5 0,3 0,3 3,3 0,8 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/1 ++ токсичне ++++ + 25 75691 26 Таблиця 6 Оцінка R-енантіомера сполуки 22b і R-енантіомера сполуки 22с по відношенню до аденокарциноми-16/С молочної залози ранньої стадії Кліт- Лік. ка № засіб 1 2 Немає Rx R22c Середня % втрати День Кількість Графік Загальмаса пухваги тіла, настання смертей днів на доза лини на 10найнижче найниж- від ліків ін'єкцій мг/кг й день значення чого знач. (дні) (Діапазон) 0 1-4 260 8 1533 (334-3043) 6 +10,4% -22,9% % маси Т/С 5/5 (6,6,7,7,7) токсичне токсичне 3 R22c 1,3,5,7 260 -8,3% 9 0/5 4 R22c 1,3,5,7 160 +6,4% 8 0/5 5 R22b 1-5 250 -22,9% 8 0/5 6 R22b 1,3,5,7 200 0% 8 0/5 7 R22b 1,3,5,7 120 +6,1% 8 0/5 11 Адріаміцин 1,5 15 0% 8 1/5 (60) 63 (0-75) 138 (0-396) 0 (0-138) 75 (0-171) 486 (63-509) 0 (всі нулі) 4% 9% 0% 5% 32% 0% Середній час досягнення пухлинами 1000мг (Діапазон) 9,5 (7-12) токсичне 15,3 (14-21,5) 14,2 (12,5-16,7) 16,5 (13,5-18) 15,3 (14-17) 12 (11,5-14) 21,5 (17-27,5) Сповільнення росту в днях К-ть зникРейтинг нень активпухлин, ності день 155 Логарифм убивання 0/5 токсичне токсичне 0/5 токсичне 5,8 1,7 0/5 ++ 4,7 1,4 1/5 ++ 7,0 2,1 0/5 +++ 5,8 1,7 0/5 ++ 2,5 0,8 0/5 + 12,0 3,6 0/5 ++++ токсичне Таблиця 7 Оцінка R-енантіомерів сполук 22с і 22b по відношенню до прогресуючої дуктальної аденокарциноми-03 підшлункової залози у самиць мишей BDF1 Кліт- Лік. ка № засіб 1 Немає Rx 2 R22b 3 R22b 4 R22b 5 R22b 12 R22b 13 R22c 8 Адріанміцин % втрати СмерСередня Графік днів Загаль% ваги тіла тей від маса пухлин ін'єкцій (спосіб на доза маси між 6 і 24 ліків на 24 день введення) мг/кг Т/С днем (дні) (Діапазон) 0 6, 9, 12, 15, 18, 560 21, 24 (в/в) 6,9,12, 15, 18, 350 21, 24 (в/в) 6, 9, 12, 15, 18, 217 21, 24 (в/в) 6, 9, 12, 15, 18, 592,8 21, 24 (в/в) 6,9,12, 15, 18, 370,5 21, 24 (в/в) 6, 9, 12, 15, 18, 480 21, 24 (в/в) 6, 14 15 +14,1% +3,7% 0/7 +8,8% 0/6 +10,4% 0/6 +3,5% 0/5 +10,3% 0/5 +5,9% 0/4 +5,4% 0/5 2259 (1500-3919) 320 (183-523) 658 (235-867) 1722 (905-2355) 1105 (0-1323) 1868 (0-2148) 63 (0-196) 383 (189-400) 14,1% 29,1% 76,2% 48,9% 82,7% 2,8% 17,0% Середній час досяг- Сповіль- Логанення пух- нення рифм линами росту в уби1000мг днях вання (Діапазон) 16,5 (15-21) 34 17,5 2,3 (26-36) 28 11,5 1,5 (23-34) 20 3,5 0,5 (16-24,5) 23 6,5 0,9 (23->43) 19,5 3,0 0,4 (17,5->43) 40 23,5 3,1 (35,5->43) 34 17,5 2,3 (28-35) К-ть К-ть PR CR К-ть зникРейтинг нень активпухлин, ності день157 0/6 0/6 0/6 2/7 0/7 0/7 +++ 1/6 1/6 0/6 ++ 0/6 0/6 0/6 1/5 1/5 1/5 + 0/5 0/5 0/5 3/4 3/4 0/4 ++++ 1/5 1/5 0/5 +++ Таблиця 8 Порівняння R-енантіомера ХК-469 з R-енантіомерами сполуки 22с і сполуки 22b по відношенню до прогресуючої карциноми товстої кишки 26 у самиць мишей Balb/c Клітка № Rx 1 Немає Rx 3 22b(R) 5 22c(R) 6 7 8 ХК469 R XK469 R Цитоксан % втрати ваги Графік днів Середній час до тіла в день Сповільненін'єкцій (спо- Загальна Смертей маси пухлин Логарифм К-ть К-ть найнижчого ня росту в сіб введення, доза мг/кг від ліків 700мг (Діапаубивання PR CR значення днях усі в/в) зон) втрати ваги 13 0 -9,0% (11)* 0/6 0/6 (11,5-16,5) 21 6,8,10,13,15 250 -6,2% (16) 0/6 8 1,4 1/6 1/6 (15,5-48) 3/6 пухлини 3/6 пухлини 6,8,10,13,15 250 -8,1% (17) 0/6 >3,5 3/6 3/6 зникли зникли 18 6,8,10,14,16 400 -8,1% (13) 0/6 5 0,9 0/6 0/6 (15-20) 13 6,8,10,13,15 250 -4,0% (13) 0/6 немає немає 0/6 0/6 (11,5-20) 14 6,10 220 -9,4% (12) 0/5 1 0,2 0/5 0/5 (12-15) К-ть зникнень пухлин, день 156 Рейтинг активності 0/6 0/6 ++ 3/6 ++++ 0/6 + 0/6 0/5 27 75691 Всі публікації, патенти і патентні документи включені в дану заявку у вигляді посилання, так, як вони були б включені кожний окремо. Винахід був описаний вище на основі різних специфічних і Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 28 переважних варіантів здійснення і методик. Однак слід розуміти, що в ньому можуть бути зроблені різні варіації і модифікації, які не виходять за рамки області винаходу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601