Аерозольовані частинки зі стійкістю до гігроскопічного росту

1. Частинки для постачання активної речовини до альвеол пацієнта, які містять активну речовину і принаймні 40%мас. інгібітора гігроскопічного росту, вибраного з групи, яка складається з циклодекстрину, гідроксипропіл- -циклодекстрину, сульфобутилового ефіру -циклодекстрину, гідроксіетилкрохмалю, декстраномеру та мальтодекстринів, при цьому інгібітор гігроскопічного росту інкорпорований в частинки, а частинки показують підвищену біодоступність активної речовини порівняно з частинками активної речовини, що не містять інгібіторів гігроскопічного росту або містять його лише на своїй поверхні в адсорбованій формі. 2. Частинки за п.1, які відрізняються тим, що інгібітор гігроскопічного росту вибирають із групи, яка складається з гідроксіетилкрохмалю, декстраномеру та мальтодекстринів. 3. Частинки за п.1, які відрізняються тим, що інгібітор гігроскопічного росту вибирають із групи, яка складається з -циклодекстрину, гідроксипропіл- 2 (19) 1 3 76085 4 12. Частинки за будь-яким з пп.1-11, які відрізняблизно 40%мас. до приблизно 99%мас. інгібітора ються тим, що активна речовина містить протеїн гігроскопічного росту. 22. Спосіб за п.21, який відрізняється тим, що або поліпептид. 13. Частинки за п.12, які відрізняються тим, що гомогенні частинки містять від приблизно 40%мас. активна речовина містить інсулін. до приблизно 60% мас. інгібітора гігроскопічного 14. Частинки за п.12, які відрізняються тим, що росту. 23. Спосіб за будь-яким з пп.16-22, який відрізняактивна речовина містить кальцитонін. 15. Частинки за п.1, які відрізняються тим, що їх ється тим, що активна речовина містить протеїн отримують висушуванням розпорошуванням. або поліпептид. 24. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що 16. Спосіб виготовлення частинок для постачання активної речовини до альвеол пацієнта, який активна речовина містить інсулін. 25. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що включає готування суміші з (і) принаймні 40%мас. (твердих частинок) інгібітора гігроскопічного росту, активна речовина містить кальцитонін. 26. Частинки, одержані за способом за п.16. вибраного з групи, що складається з 27. Частинки за будь-яким з пп.1-15 в аерозольоциклодекстрину, гідроксипропіл- -циклодекстрину, ваній формі для використання при постачанні аксульфобутилового ефіру -циклодекстрину, гідротивної речовини у легені пацієнта. ксіетилкрохмалю, декстраномеру та мальтодекст28. Частинки за будь-яким з пп.1-15 для викорисринів, (іі) активної речовини і (ііі) розчинника і витання при постачанні активної речовини у легені сушування суміші розпорошуванням для пацієнта за допомогою інгалятора сухого порошку. одержання гомогенних частинок інгібітора гігрос29. Спосіб постачання активної речовини в легені копічного росту та активної речовини при цьому пацієнта, який відрізняється тим, що він включає частинки показують підвищену біодоступність аквведення шляхом інгаляції аерозольованих активтивної речовини порівняно з частинками активної них частинок за одним з пп.1-15. речовини, що не містять інгібіторів гігроскопічного 30. Спосіб за п.29, який відрізняється тим, що росту або містять його лише на своїй поверхні в активну речовину вводять за допомогою інгалятоадсорбованій формі. ра сухого порошку. 17.Спосіб за п.16, який відрізняється тим, що 31. Спосіб збільшення кількості інгальованої актиінгібітор гігроскопічного росту вибирають із групи, вної речовини, осадженої глибоко в легенях, який яка складається з гідроксіетилкрохмалю, декстравідрізняється тим, що він включає інкорпоруванномеру та мальтодекстринів. ня в призначені для інгаляції частинки сухого по18. Спосіб за п.16, який відрізняється тим, що рошку, які містять активну речовину, принаймні інгібітор гігроскопічного росту вибирають з групи, 40%мас. інгібітора гігроскопічного росту, вибранояка складається з -циклодекстрину, гідроксипрого з групи, що складається з -циклодекстрину, піл- -циклодекстрину і сульфобутилового ефіру гідроксипропіл- -циклодекстрину, сульфобутилоциклодекстрину. вого ефіру -циклодекстрину, гідроксіетилкрохма19. Спосіб за п.16, який відрізняється тим. що лю, декстаномеру і мальтодекстринів, таким чиінгібітор гігроскопічного росту являє собою гідрокном, що при аерозолюванні й інгаляції частинок сіетилкрохмаль. принаймні 20% номінальної дози осаджується гли20. Спосіб за будь-яким з пп.16-19, який відрізнябоко в легенях. ється тим, що розчинник являє собою воду. 21. Спосіб за будь-яким з пп.16-20, який відрізняється тим, що гомогенні частинки містять від при Винахід стосується поліпшеного постачання медичного препарату з активної речовини у формі сухого порошку глибоко в легені. Зокрема, винахід направлений на частки сухих порошків, які піддаються аерозолюванню і які при інгаляції спроможні протистояти гігроскопічному росту. Ця властивість порошку (тобто опір гігроскопічному росту) дозволяє більшій частині інгальованих часток досягати глибинних ділянок легень, підвищуючи цим біодоступність активної речовини, що постачається в легені. Легеневе постачання активних речовин показало себе як ефективний спосіб як локального, так і системного введення медичних препаратів в організм пацієнта. Медичні препарати з активних речовин для легеневого постачання розраховуються на постачання їх в дисперсній формі в організм пацієнта шляхом інгаляції таким чином, щоб активна речовина, що міститься в дисперсному середовищі, могла досягти легень. Було знайдено, що деякі медикаменти, введені в легені, легко . поглинаються крізь альвеолярну ділянку, потрапляючи безпосередньо у кровообіг. Проте відсоток інгальованого медикаменту, що фактично досягає глибинних ділянок легень, є доволі малим. При легеневому постачанні втрати медикаменту складають у середньому близько 30% у приладі і близько 35% в ротоглотці (верхні респіраторні шляхи). Із решти 35% приблизно 20% медикаменту втрачається в респіраторних шляхах і лише близько 15% поглинається на альвеолярній ділянці. Як було показано в роботі [Gonda et al. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Volume 6, Issue 4 (1990) pp.273-313], поглинання медикаменту в дистальних респіраторних шляхах і альвеолах, згідно з очікуваннями, повинно бути більш швидким, ніж у ротоглотці, оскільки на цих ділянках дифузійні бар'єри є тонкішими, а площа поверхні - більшою. Але оскільки альвеолярної поверхні фактично досягає лише невелика части 5 76085 6 на інгальованого препарату, існує потреба в нових підвищити біодоступність інгальованої активної підходах щодо збільшення кількості медикаменту, речовини. яка кінець кінцем досягає системної циркуляції. Окрім розмірів і густини часток, важливими В одному зі способів, направлених на виріпараметрами для підвищення біодоступності мешення цієї проблеми, пропонується використовудикаментів, що постачаються в альвеолярну ділявати підсилювачі проникності для збільшення погнку легень, є також їхня здатність поглинати воду линання крізь шар епітеліальних клітин в під час проходження їх крізь легені до альвеол. нижньому респіраторному тракті, що дозволяє Авторами було знайдено, що просто покриття часзбільшити кількість медикаменту, яка досягає систки не є достатнім для зменшення до мінімуму темної циркуляції [Backstrom et al, Патент США поглинання нею води в легенях, і що для цього №5,506,203]. Інгальовані сполуки Бекстрома посчастка всім своїм об'ємом повинна була б мати тачаються у формі часток діаметром менше здатність гальмувати її гігроскопічний ріст з тим, 10мкм. В число застосовуваних при цьому підсищоб підтримувати відповідний гранулометричний лювачів проникності входять, наприклад, поверхсклад порошку в аерозолі під час його проходженнево-активні речовини, солі жирних кислот, - жовня крізь легені так, щоб він досягав альвеолярної чні солі та їхні похідні, та ін. Подібним чином, в поверхні, не осаджуючись у верхніх ділянках леПатенті США №5,451,569, автор Уонг (Wong) та гень. ін., розкрите використання легеневих поверхневоВідповідно до цього, одним з аспектів винахоактивних речовин для підсилення легеневого погду є створення часток для постачання активної линання білків і пептидів. речовини до альвеол пацієнта. Такі частки містять З метою позбавлення необхідності в підсилюактивну речовину й інгібітор гігроскопічного росту. вачах проникності запропоновано легеневе постаЦей інгібітор уводиться (інкорпорується) в частки, і чання аерозольованих медикаментів у формі суостанні під час постачання їх до альвеол витрихих порошків, ада ι них приймати дисперсну мують свій діаметр MMAD в аерозолі на рівні меформу [Міжнародна публікація WO 96/32149, заянше 3мкм. вник Inhale Therapeutic Systems]. Такі медикаменти Згідно з іншим своїм аспектом даний винахід легко поглинаються в легенях і не потребують заспрямований на створення часток, що містять акстосування підсилювачів проникності. Про аналотивну речовину й інгібітор гігроскопічного росту, є гічні зусилля щодо збільшення біодоступності інвисоко здатними приймати дисперсну форму і в гальованих медикаментів повідомляється в умовах імітації легеневого постачання виказують [Міжнародній публікації WO 97/44013, заявник MIT зменшення емітованої дози не більше ніж приблиand Penn State]. В цій публікації описане застосузно 25%. вання аеродинамічно легких часток (що мають Згідно з ще одним своїм аспектом винахід густину менше 0,4г/см3 і діаметр більше 5мкм) для спрямований на створення часток з низькою волопідсиленого постачання терапевтичних або діаггопоглинальною спроможністю. Такі частки містять ностичних речовин в альвеолярну ділянку легень. активну речовину й інгібітор гігроскопічного росту, Для ще більшого підсилення біодоступності медиа також характеризуються величиною індексу вокаментів пропонується вводити поверхневологопоглинання менше ніж приблизно 6,5. активні речовини в аеродинамічно легкі частки для Винаходом пропонується також спосіб виготостимулювання абсорбції речовини і підвищення її влення часток для постачання активної речовини біодоступності [Міжнародна публікація WO до альвеол пацієнта. Даний спосіб включає у себе 98/31346, заявник MIT and Penn State]. готування суміші з інгібітора гігроскопічного росту, Окрім проблеми слабкого поглинання введеактивної речовини і розчинника. Приготовану суних легеневим шляхом активних речовин крізь міш висушують розпорошуванням, одержуючи епітеліальні клітини в нижньому респіраторному гомогенні частки, що складаються з інгібітора гігтракті, існує ще один фактор зменшення кількості роскопічного росту й активної речовини. Діаметр інгальованого медикаменту, що досягає. глибинMMAD отриманих часток під час постачання їх них ділянок легень, - гігроскопічний ріст. Через шляхом інгаляції глибоко в легені не перевищує свою розчинність у воді більшість аерозолів дає 3мкм. В альтернативному варіанті отримані частки доволі значний осад часток у верхньому респірахарактеризуються не більш ніж 25%-м зменшенторному тракті внаслідок гігроскопічного росту ням емітованої дози в умовах імітації легеневого [Hickey, et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, постачання. Згідно з ще одним варіантом здійсVolume 79, Number 11, pp.1009-1014]. Для провенення винаходу отримані шляхом висушування дення досліджень швидкості росту порошків у ворозпорошуванням (ВР) частки характеризуються логому середовищі були приготовані шляхом коаіндексом вологопоглинання не більше ніж приблицервації порошки двонатрієвого флуоресцеїну, зно 6,5. покриті жирною кислотою. Покриті порошки мали Об'єктом даного винаходу є також спосіб посMMAD від 4 до 7мкм і показували зменшену швидтачання активної речовини в легені пацієнта, де кість росту порівняно з непокритими порошками. аерозольовані частки, що мають вищезазначені Незважаючи на застосування перелічених вивластивості, вводяться шляхом інгаляції. ще способів, відсоток медикаменту, що досягає Винаходом пропонується також спосіб підвиальвеолярної поверхні легень після інгаляції, у щення кількості інгальованої активної речовини, загальному випадку все ще залишається низьким. осадженої в глибині легень. Цей спосіб передбаТаким чином, потребується докласти нових зусиль чає введення в призначені для інгаляції частки для збільшення кількості інгальованого медикамесухого порошку, що містять активну речовину, танту, що осаджується в глибині легень, і тим самим кого інгібітора гігроскопічного росту, що при аеро 7 76085 8 золюванні та інгаляції часток принаймні 20% номіпіддається травленню і розчиненню, внаслідок нальної дози осаджується в глибині легень. чого відкриваються нові, внутрішні шари інгібітора Ці та інші цілі й особливості даного винаходу гігроскопічного росту, що забезпечують частці здарозглянуто докладніше в наданому нижче його тність і надалі протистояти цьому росту. Докладному описі і Прикладах з поясненням на Вжиті у даному описі терміни мають такі знадоданих рисунках. чення. Фіг.1. Профілі вологопоглинання різноманітних Активна речовина: будь-яка речовина, медипрепаратів із ВР порошків, де по вертикальній осі камент, сполука, склад речовини або суміші, що відкладене поглинання, в % (мас), а по горизонтазабезпечують певний фармакологічний і часто льній осі відкладена відносна вологість, в %. (Крукорисний ефект, який може бути продемонстроважки: 20% інсуліну, 59% цитрату натрію, 18% маніний in vivo або in vitro. Цим терміном охоплюються толу, 2,6% гліцину; квадрати: 100% декстрану (10 продукти харчування, харчові добавки, поживні К); ромби: 100% гідроксипропілметилцелюлози; Х: речовини, ліки, вакцини, вітаміни, інші корисні речовини. Даний термін також стосується будь-яких 100% гідроксипропіл- -циклодекстрину; ±: 100% фізіологічно і фармакологічно активних речовин, низькомолекулярного гідроксіетилкрохмалю). що створюють локалізований або системний Фіг.2. Профілі вологопоглинання трьох різних ефект у пацієнта. препаратів із ВР порошків. (Кружки: 20% інсуліну, Сухий порошок: порошкова композиція, яка мі59% цитрату натрію, 18% манітолу, 2,6% гліцину; стить тонко дисперговані тверді частки, які мають квадрати: 20% інсуліну, 2,6% гліцину, 40% гідроквластивість вільно текти і здатні (і) легко диспергусіетилкрохмалю, 18% манітолу, 19% цитрату наватися в інгаляційному приладі і (іі) вдихатися патрію; ромби: 100% гідроксіетилкрохмалю). Добавцієнтом так, що частина цих часток досягає легень лення одного чи більше HGI (інгібітора і проникає в альвеоли. Такі частки звуться прийнягігроскопічного росту) в препарати зменшує їхнє тними для респіраторного введення або легеневовологопоглинання. го постачання. Сухий порошок зазвичай містить Фіг.3. Результати ТАМ (моніторінгу теплової менше ніж приблизно 10% вологи, у кращому ваактивності) різних препаратів із ВР порошку на ріанті - менше ніж приблизно 5% вологи, а в ще основі інсуліну; ці результати свідчать про ефеккращому - менше ніж приблизно 3% вологи. тивність двох типових інгібіторів гігроскопічного Інгібітор гігроскопічного росту (HGH: росту у значному послабленні гідратаційних власHygroscopic Growth Inhibitor - матеріал, який, будутивостей даних порошків. чи введеним у частки за даним винаходом, зменФіг.4. Графіки вологопоглинання трьох ВР шує швидкість і/або ступінь водопоглинання. Мапрепаратів, які ілюструють , зменшення як швидтеріали, прийнятні для використання у якості кості, так і загального ступеню водопоглинання, у інгібітора гігроскопічного росту, будучи введеними препаратів, які містять інгібітор гігроскопічного роу відповідній концентрації у частки за даним винасту. (Кружки: 20% інсуліну, 59% цитрату натрію, ходом, здатні ефективно гальмувати гігроскопічне 18% манітолу, 2,6% гліцину; квадрати: 100% ВР зростання цих часток в умовах, які зазвичай мають гідроксипропіл- -циклодекстрину; ромби: 20% інмісце в легенях, принаймні на 5%, у кращому варісуліну, 20% лейцину, 50% сульфонілбутилового анті - принаймні на 10%, а в ще кращому - приефіру β-циклодекстрину, 10% цитрату натрію). наймні на 15% порівняно з частками, які мають такі Фіг.5. Графіки вологопоглинання п'яти різних самі відносні кількості компонентів, але не містять ВР препаратів. Ці графіки також ілюструють здатHGI. ність препаратів, що містять HGI, значно зменшуГігроскопічне збільшення часток зазвичай вивати швидкість і ступінь водопоглинання порівняно значається як відношення гігроскопічного збільз препаратами без HGI. (Кружки: 20% інсуліну, шення, тобто відношення діаметра MMAD часток в 20% лейцину, 50% гідроксіетилкрохмалю, 10% умовах, що зазвичай існують в легенях, до діаметцитрату натрію; квадрати: 20% інсуліну, 5% лейра MMAD сухих часток перед інгаляцією. Наприцину, 50% гідроксіетилкрохмалю, 25% цитрату клад, частка, коефіцієнт гігроскопічного росту якої натрію; ромби: 100% гідроксіетилкрохмалю; Х: дорівнює 1, не змінює свого розміру при інгаляції і 20% інсуліну, 59% цитрату натрію, 18% манітолу, внаслідок дії на неї навколишніх умов легень. Гіг2,6% гліцину; ±: 20% лейцину, 50% гідроксіетилкроскопічний ріст часток визначається експерименрохмалю, 30% цитрату натрію.) тально шляхом піддавання порошків дії навколишДаним винаходом пропонуються склад часток і нього середовища в камері, що імітує умови в спосіб легеневого постачання часток, що складалегенях, тобто 32-37°С і відносна вологість 95ються із активної речовини і інгібітора гігроскопіч99,5%. При цьому певна доза часток піддається ного росту, де діаметр MMAD часток, які досягли аерозолюванню в камері росту, як описано вище. альвеол, не перевищує 3мкм. Винахід дає ту пеДалі аерозоль подається в каскадний імпактор, де ревагу, що він дозволяє підвищувати біодоступвизначається середній аеродинамічний діаметр ність активної речовини порівняно з частками акчасток. тивної речовини, що не містять інгібітора В альтернативному варіанті може обчислювагігроскопічного росту або містять його лише на тися MMAD даної порошкової композиції в імітовасвоїй поверхні в адсорбованій формі. Це зумовлених умовах легень для визначення рівноважного не, з очевидністю, тим, що інгібітор гігроскопічного коефіцієнта росту часток. MMAD частки аерозоросту в частках за даним винаходом розподіляєтьльованого порошку в легенях визначається шляся в об'ємі частки, а не знаходиться лише у формі хом обчислення концентрації твердих тіл (співвідпокриття на її поверхні, оскільки поверхня частки ношення порошку і води), за якої водний розчин під час проходження її по респіраторних шляхах 9 76085 10 порошку стає ізотонічним, тобто концентрації, за ляційного приладу 5мг дози, що містить сухий поякої крапля рідини досягає рівноваги в легенях, що рошок, диспергований сухий порошок дає 4мг осадалі дозволяє обчислити MMAD ізотонічної краплі. ду його на витаруваному фільтрі, то емітована Одержану таким чином величину MMAD ізотонічдоза для композиції із сухого порошку складає: ної краплі ділять на експериментально визначену [4мг (емітована доза)/5мг (номінальна довеличину MMAD порошку в нормальних навколиза)] 100=80%. Для негомогенних порошків ED є шніх умовах, отримуючи коефіцієнт гігроскопічного показником розподілу медикаменту, а не сухого росту. порошку, в інгаляційному приладі після інгаляції і Даним винаходом охоплюються частки, які в визначається, виходячи із маси медикаменту, а не описаних вище імітованих умовах легень містять із загальної маси порошку. HGI і мають MMAD менше 3мкм. Зменшення емітованої дози в імітованих умоІмітовані умови легень: температура 32-37°С, вах легень: величина ED в навколишніх умовах (в відносна вологість 95-99,5%. %) мінус величина ED при температурі 32-37°С і Індекс поглинання або Sl (Sorption Index): повідносній вологості 95-99,5%. ділена на 4 сума величин процентного збільшення Диспергований порошок: порошок, який має маси сухого порошку за винаходом, визначених за величину ED принаймні 30%, краще, якщо 40-50%, відносної і ще краще, якщо принаймні приблизно 50-60%. вологості 10%, 20%, 30% і 40% (25°С). Індекс Середній мас-діаметр або MMD: міра середпоглинання визначають за допомогою гравіметринього розміру часток, оскільки порошки за даним чного аналізатора поглинання, наприклад, DVSвинаходом у загальному випадку є полідисперс1000 фірми Moisture Measurements System (Лонними (тобто складаються з часток, розміри яких дон, Англія), або ваг для визначення вологості займають певний діапазон). Величини MMD вифірми VTI Corporation (Hialeah, Флорида). значаються за допомогою відцентрової седименЧастки активної речовини: активна речовина, тації. Окрім цього способу, для визначення велияк визначено вище, у формі часток, підхожих для чин MMD можуть застосовуватися також інші легеневого постачання. Такі частки утворюють загальновідомі способи вимірювання середнього сухий порошок. Зрозуміло, що аерозольований розміру часток (наприклад, електронна мікроскопрепарат активної речовини може містити в собі пія, розсіювання світла, лазерна дифракція). більш ніж одну активну речовину і що використанСередній аеродинамічний мас-діаметр або ня терміну «речовина» ніякою мірою не виключає MMAD: міра аеродинамічного розміру дисперговавикористання двох і більше таких речовин. ної частки. Аеродинамічний діаметр використовуЧастки, які містять «інкорпорований» в них інється для опису осаджувальних властивостей аегібітор гігроскопічного росту, є такими частками, в розольованого порошку і являє собою діаметр котрих HGI розподілений по об'єму частки, а не сфери одиничної густини, яка в повітрі має таку міститься лише у формі покриття на її поверхні. саму швидкість осадження, що й дана частка. АеЛегенева біодоступність: кількість активної реродинамічний діаметр охоплює собою форму часчовини, яка після осадження в легенях поглинатки, її густину і фізичний розмір. Якщо не зазначеється і стає доступною в системній циркуляції ссано іншого, то MMAD відповідає тут середній точці вця відносно кількості, що поглинається в крові із або середній лінії розподілу аеродинамічного розмісця підшкірної ін'єкції (поглинена кількість, міру часток аерозольованого порошку, визначено%/осаджена кількість, %) відносно підшкірної ін'єкму шляхом каскадних зіткнень. ції). Типовими моделями для визначення легенеФармацевтично прийнятний ексципієнт або вої біодоступності є криси, собаки, і людиноподібні носій: ексципієнт, який може бути включений в мавпи. Відносна легенева біодоступність може частки за даним винаходом і уведений в легені базуватися на прямому внутрішньотрахейному разом з частками, не справляючи значних токсивведенні або введенні шляхом інгаляції. кологічних ефектів на об'єкт лікування і, зокрема, Емітована доза або ED (Emitted Dose): показна легені пацієнта. ник розподілу сухого порошку у відповідному інгаФармакологічно ефективна кількість або фізіляційному приладі після того, як сталося вистріологічно ефективна кількість біоактивної речовини: лювання (інгаляція) або диспергування. ΕD кількість активної речовини, наявної в даній комвизначається як відношення емітованої дози до позиції із сухого порошку згідно з описаним вище, номінальної дози (тобто маси порошку на одну яка потребується для забезпечення бажаного рівдозу, поміщену до відповідного інгаляційного приня біоактивної речовини в кровотоці пацієнта, який ладу перед вистрілюванням). ED є параметром, піддається лікуванню і спостереженням за очікуякий визначається експериментально за допомованим фізіологічним відгуком на легеневе введенгою, як правило, приладу in vitro, що імітує дозованя такої композиції. Точна кількість при цьому зане введення препаратів пацієнтам. Для визначенлежить від цілого ряду факторів, наприклад, самої ня величини ED номінальну дозу сухого порошку біоактивної речовини, специфічної дії композиції, поміщують у відповідний інгалятор сухого порошзастосовуваного приладу постачання, фізичних ку, який з приведенням його в дію цей порошок характеристик порошку і його призначення, а тадиспергує. Далі аерозольний туман, що утворився, кож факторів з боку пацієнта, і фахівцем у даній витягується із приладу за допомогою розрідження і галузі може легко визначатись на основі розглянузахоплюється закріпленим на його вихідному тих тут даних. мундштуку витаруваним фільтром. Кількість пороII. Компоненти порошку для інгаляцій шку, що досягає фільтра, становить собою емітоЧастки за даним винаходом розраховані на вану дозу. Наприклад, якщо з поміщеної до інгапротистояння їхньому гігроскопічному росту, яке 11 76085 12 зазвичай виникає під час легеневого введення титіло проти респіраторно-синцитіального вірусу, препаратів із сухих порошків, з тим, щоб забезпетрансмембранний ген-регулятор циститного фібчити можливість більшій частині інгальованих часрозу (CFTR), дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), бакток досягти глибини легень. Ця властивість часток, терицидний білок, що підвищує проникність мемтобто здатність протистояти гігроскопічному росту, брани (ВРІ), антитіло проти CMV, рецептор досягається інкорпорацією в неї інгібітора гігроскоінтерлейкіну-1, 13-цисретинойна кислота, пентаміпічного росту, тобто речовини, наявність якої в динізотіоуат, альбутеролсульфат, метапротереночастках дає змогу ефективно зменшити швидкість лсульфат, беклометазондипропіонат, триамциноі/або ступінь поглинання вологи частками і, зокрелонацетамід, будезонідацетонід, флутиказон, ма, коли вони знаходяться під дією навколишніх іпратропійбромід, флунізолід, натрійкромолін, ерумов легень. готамінтартрат та його аналоги, агоністи й антагоА. Активна речовина ністи вищепрелічених речовин. В число активних В число активних речовин для введення в речовин можуть входити також нуклеїнові кислоти описані тут склади часток входять антибіотики, у формі оголених нуклеокислотних молекул, вірусантивірусні речовини, протиепілептичні засоби, ні вектори, об'єднані вірусні частки, плазмідні ДНК анальгетики, протипухлинні засоби і бронхорозабо РНК, або інші нуклеокислотні конструкції типу, ширювачі. Активною речовиною може бути неорпідхожого для трансфекції або трансформації кліганічна або органічна сполука, включаючи, але не тин і, зокрема, клітин альвеолярної ділянки легень. обмежуючись лише ними, медикаменти, що діють Активні речовини можуть бути в різноманітних фона периферійні нерви, адринергічні рецептори, рмах, наприклад, розчинній або нерозчинній у вохолінергічні рецептори, скелетні м'язи, серцеводі, у формі заряджених або незаряджених молесудинну систему, м'які м'язи, систему циркуляції кул, компонентів молекулярних комплексів або крові, синоптичні ділянки, сполучні місця нейроефармакологічно прийнятних солей. Активні речофекторів, ендокринну і-гормональну системи, імувини можуть бути у формі молекул, що утворюнологічну систему, репродукційну систему, скелетються природним шляхом, або одержуватися у ну систему, аутокоїдні системи, систему рекомбінантний спосіб, або ж вони можуть бути споживання й екскреторну систему, гістамінну сисаналогами природно утворених або одержаних у тему, центральну нервову систему. Підхожі для рекомбінантний спосіб білків з доданими або втрацього речовини можуть вибиратися з числа, наченими однією і більше амінокислотами. Крім того, приклад, полісахаридів, стероїдів, снодійних речоактивна речовина може містити ослаблені або вин, заспокійливих речовин, психоенергетиків, вбиті віруси, підхожі для використання у якості транквілізаторів, антиконвульсантів, релаксантів вакцин. м'язів, антипаркінсонових речовин, анальгетиків, Кількість активної речовини в аерозольованих протизапальних речовин, контрактантів м'язів, частках повинна бути такою, яка є необхідною для протимікробних речовин, протималярійних речопостачання терапевтично ефективної кількості вин, гормональних речовин і, у тому числі, контраактивної речовини на одиничну дозу для досягцептивів, симпатоміметичних речовин, поліпептинення бажаного результату. На практиці вона модів, білків, здатних на фізіологічні ефекти же варіювати у широких межах залежно від конкздобування, діуретиків, ліпідорегуляторних агентів, ретної речовини, її біоактивності, тяжкості стану антиандрогенних речовин, антипаразитарних репацієнта, групи пацієнтів, вимог щодо дозування і човин, неопластичних речовин, антинеопластичвід бажаного терапевтичного ефекту. Частки у них речовин, гіпоглікемічних речовин, живильних загальному випадку повинні містити від 1% (мас.) речовин і добавок, добавок росту, жирів, антиендо приблизно 99% (мас.) активної речовини, затеритів, електролітів, вакцин і діагностичних речозвичай від приблизно 2% (мас.) до 95% (мас.) аквин. тивної речовини і краще, якщо приблизно від 5% В число активних речовин, підхожих для вико(мас.) до 85% (мас.) активної речовини. Проте чаристання у даному винаході, входять, але не обстки ці є особливо ефективними для активних ремежуються ними, кальцитонін, еритропоетин човин, які повинні постачатися в дозах від (ЕРО), Фактор VIII, Фактор IX, цередаза, церезин, 0,001мг/день до 100мг/день, краще, якщо від циклоспорин, фактор росту колоній гранулоцитів 0,01мг/день до 50мг/день. (GCSF), інгібітор альфа-1 протеінази, елкатонін, В. Інгібітор гігроскопічного росту фактор росту колоній гранулоцитних макрофагів Головною особливістю часток за даним вина(GMCSF), гормон росту, гормон росту людини ходом є наявність в них інгібітора гігроскопічного (HGH), гормон секреції гормону росту (GHRH), росту (HGI). HGI ефективно впливає на зменшенгепарин, гепарин з низькою молекулярною вагою ня швидкості і/або ступеню, до якого поглинається (LMWH), альфа-інтерферон, бета-інтерферон, волога частками при інгаляції, забезпечуючи частгама-інтерферон, інтерлейкін-2, гормон секреції кам здатність витримувати величину MMAD менше лютеінізуючого гормону (LHRH), інсулін, соматос3мкм при постачанні до альвеол. татин, аналоги соматостатину, включаючи остреоМатеріал, підхожий для використання у якості тид, аналог вазопресину, гормон росту фолікул HGI, спочатку відбирається за профілем його во(FSH), інсуліноподібний гормон росту, інсулінтрологопоглинальної здатності після одержання шляпін, антагоніст рецептора інтерлейкіну-1, інтерлейхом просушування розпорошуванням; для застокін-3, інтерлейкін-4, інтерлейкін-6, фактор росту сування у даному винаході найбільш прийнятними колоній макрофагів (MCSF), фактор росту нервів, є матеріали з низькою вологопоглинальною здатпаротироїдний гормон (РТН), тимозин альфа 1, ністю такі, як показано на Фіг.1. Далі відібрані HGI інгібітор ІІЬ/ІІІа, альфа-1 антитрипсин, VLA-4, анматеріали перевіряються на відповідність їх до 13 76085 14 виготовлення часток, які містять відповідну кільфіль вологопоглинання (Фіг.1). За цільової відноскість HGI (зазвичай, більше ніж приблизно 5-10% ної вологості 80% 2-ΗΡβC виказує зумовлену пог(мас.) їхнього складу). В деяких випадках HGI молинанням вологи зміну маси тільки приблизно 16% же, окрім того, що він являє собою частину об'єму протягом приблизно 8 годин. Аналогічний профіль порошку, також утворювати додаткове покриття на демонструє циклодекстрин. Графіки, показані на поверхні часток. Після цього будують ізотерми Фіг.4, демонструють сприятливі властивості з вовологості для часток активної речовини, що міслогопоглинання типового препарату, який містить тять HGI, і для контрольних часток, які мають такі сульфобутилефір- -циклодекстрин (2-SBEbC). самі відносні кількості компонентів за винятком Таким чином, ці матеріали (і) є достатньо стійHGI, і визначають, чи впливає наявність в них HGI кими щодо поглинання вологи і (іі) виказують повіефективно на зменшення швидкості або ступеня льну швидкість поглинання вологи, що робить їх вологопоглинання порошку. Зазвичай випробуванпідходящими для інкорпорування в порошки за ням піддаються як високі, так і низькі концентрації даним винаходом. HGI з тим, щоб визначити ефективні межі їхньої Як інгібітори гігроскопічного росту також мокількості в порошках за винаходом. жуть застосовуватися декстрани, які являють соВ число матеріалів, що ефективно діють у якобою полісахариди, що містять мономери Глюкози. сті інгібіторів гігроскопічного росту, входять, але не Декстрани для застосування у даному винаході обмежуючись лише ними: дволанцюгові фосфоліповинні мати молекулярну масу у межах 10000піди, циклодекстрини та їхні похідні, гідроксіетилк1000000. Кращими є декстран 10, декстран 40, рохмаль (HES), декстран, декстраномер, мальтодекстран 70 і декстран 75. Також можуть застосодекстрини, крохмалі, вуватися похідні декстрану такі, як декстраномер гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), етил(2,3-дигідроксипропіл-2-гідрокси-1,3-пропандиїлові гідроксіетиловий ефір целюлози та інші похідні ефіри декстрану), мальтодекстран і декстранцелюлози такі, як описано в роботі [«Cellulosics: натрійсульфат. Стійкість декстрану до вологопогChemical, Biochemical and Material Aspects» (Ellis линання була продемонстрована в експериментаHoi-wood Series in Polymer Science and Technology) льних дослідженнях на вагах для вимірювання by J.F., B.Sc. Kennedy, G.O., B.Sc. Phillips, P.A. вологопоглинання, де було показано, що при відWilliams (Editor)] і в роботі [«Comprehensive носній вологості 70% висушений розпорошуванCellulose Chemistry» by D. Klemm (Editor), Bertram ням декстран поглинає лише 19% води, а при відPhilipp, T. Heinze (1998)]. В деяких випадках активносній вологості 80% декстран демонструє на речовина може також діяти як інгібітор гігроскопоглинання води 24% (мас), як це показано в Припічного росту. В число активних речовин, здатних кладі 3 і на Фіг.1. діяти у якості HGI, входять інсулін, лососевий каПрийнятними для використання в якості інгібільцитонін і РТН. торів гігроскопічного росту є також похідні целюлоВ число дволанцюгових фосфоліпідів, які мози такі, як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), жуть застосовуватися у даному винаході, входять: етил-гідроксіетиловий ефір целюлози і гідроксипфосфатидилхоліни такі, як 1,2-диміристоїл-snропілцелюлоза, величини молекулярної маси яких гліцеро-3-фосфохолін (DMPC), 1,2-дипалмітоїл-snзнаходяться у межах від 10000 до 400000. гліцеро-3-фосфохолін (DPPC), 1,2-дистеароїл-snЗастосовуватися в якості інгібіторів гігроскопігліцеро-3-фосфохолін (DSPC), 1,2-діолеоїл-зпчного росту можуть також похідні крохмалю. Одгліцеро-3-фосфохолін (DOPC), 1-пальмітоїл-2ним із особливо прийнятних інгібіторів гігроскопічолеоїл-sn-гліцеро-3-фосфохолін (РОРС) і под. Які ного росту є гідроксіетилкрохмаль (HES) з інгібітор гігроскопічного росту можуть застосовувамолекулярною масою у межах від 70000 до 400000 тися також фосфатидилетаноламіни такі, як 1,2(див., наприклад, Фіг.2). Огляд HES можна знайти диміристоїл-8п-гліцеро-3-фосфоетаноламін в роботі [Intensive Care Med (1999) 25:258-268]. (DMPE), 1,2-діалмітоїл-sn-гліцеро-3Ефективним інгібітором гігроскопічного росту є фосфоетаноламін (DPPE), 1,2-дистеароїл-snтакож мальтодекстрин -гідролізований крохмаль - і гліцеро-3-фосфоетаноламін (DSPE), 1,2-діолеоїлйого похідні, що є у продажу. Кращим серед них є sn-гліцеро-3-фосфоетаноламін (DOPE) і подібним мальтодекстрин 40, середня молекулярна маса чином похідні фосфатидилгліцеролів і фосфатиякого складає близько 3600. динових кислот. Інгібітори гігроскопічного росту, прийнятні для Ще одним класом сполук, підхожих для застозастосування в частках і способах за даним винасування в якості інгібіторів гігроскопічного росту, є ходом, поєднують в собі здатність ефективно змециклодекстрини. Циклодекстрини - циклічні олігоншувати гігроскопічний ріст з (1) нетоксичністю у сахариди у формі зрізаного конуса з гідрофобною використовуваних концентраціях і (2) добрими порожниною в центрі, складаються із більш ніж властивостями їх як порошкових матеріалів, тобто шести D-глюкозних залишків. В число циклодекствідсутністю клейкості або воскоподібності у тверринів, які можуть застосовуватися у даному винадому стані. Токсичність тієї чи іншої речовини моході, входять: альфа-циклодекстрин (шість глюкоже бути перевірена за стандартними методами, зних залишків), бета-циклодекстрин (сім глюкозних такими, як МТТ-випробування, описані, наприклад, залишків) і гама-циклодекстрин (вісім глюкозних в [Int. J. Pharm. 65 (1990), p. 249-259]. залишків) відповідно до числа глюкозних залишків, Інгібітор гігроскопічного росту міститься в часа також їхні похідні такі, як 2-гідроксипропіл-ртках в кількості, достатній для зменшення до мініциклодекстрин (2-ΗΡβC) і сульфонілбутиловий муму або попередження гігроскопічного росту часефір β-циклодекстрину. Особливо прийнятним ток, забезпечуючи таким чином втримання розміру ексципієнтом є 2-ΗΡβC, про що свідчить його прочасток на рівні нижче 3мкм при аерозольованому 15 76085 16 постачанні їх до альвеол. Оптимальне співвідносахариди; похідні цукрів такі, як альдитоли, альдошення активної речовини і HGI може бути встанонові кислоти, етерифіковані цукри і под.; і полісавлене для будь-якого HGI шляхом випробувань хариди або цукрові полімери), які можуть викорисрізних величин пропорції на моделі in vitro. Напритовуватися поодинці або у комбінаціях один з клад, в комбінації активної речовини з гідроксіетиодним. Типовими білковими ексципієнтами є сиролкрохмалем у якості HGI випробують декілька маватковий альбумін, такий, як сироватковий альбусових співвідношень між ними - 10/90, 25/75, 50/50, мін людини (HSA), рекомбінантний альбумін лю75/25, 90/10 - і визначають те з них, яке дає найдини (rНА), желатин, казеїн і под. В число типових кращий результат щодо зниження ступеня чи амінокислотних і поліпептидних компонентів, які швидкості поглинання вологи в порошках. По одетакож можуть чинити буферний ефект, входять ржаних даних може бути визначена оптимальна аланін, гліцин, аргінін, бетаїн, гістидин, глутаміноконцентрація HGI. Різні HGI в комбінаціях з різнива кислота, аспаргінова кислота, цистеїн, лізин, ми активними речовинами і необов'язковими долейцин, ізолейцин, валін, метіонін, фенілаланін, датковими ексципієнтами будуть давати різні опаспартам, ди- і трипептиди такі, як трилейцин, і тимальні концентрації. Таким чином, кожний HGI под. Серед карбонатних ексципієнтів, підходящих повинен випробуватися окремо. для використання у даному винаході, можна наУ загальному випадку частки порошків за дазвати, наприклад, моносахариди такі, як фруктоза, ним винаходом містять принаймні від 5 до 20% мальтоза, галактоза, глюкоза, D-маноза, сорбоза; (мас.) HGI, краще, якщо принаймні від 20 до 40% дисахариди такі, як лактоза, сахароза, трегалоза, (мас.) HGI, і ще навіть краще, якщо принаймні від целобіоза і под.; полісахариди такі, як рафіноза, 40 до 60% (мас.) HGI або більше. Кількість HGI, мелецитоза і под.; і альдитоли такі, як манітол, необхідна для зменшення здатності порошку до ксилітол, мальтітол, лактітол, ксилітол, сорбітол вологопоглинання, повинна бути меншою в тих (глюцитол), міоїнозитол і под. випадках, коли активною речовиною є білок або В композицію може входити також буфер або поліпептид, оскільки білки і поліпептиди також вирегулятор рН. Серед типових буферів можна наконують роль інгібіторів гігроскопічного росту. В звати солі органічних кислот такі, як солі лимонної тих випадках, коли активна речовина не є білком кислоти, аскорбінової кислоти, глюконової кислоабо поліпептидом, частки порошку повинні містити ти, вугільної кислоти, винної кислоти, бурштинової принаймні 40% HGI, а точніше кількість HGI в такислоти, оцтової кислоти або фталевої кислоти; ких частках повинна складати від 40 до 99% (мас). Тріс, трометамінгідрохлорид, фосфатні буфери. Наявність HGI в частках збільшує до максимуму Крім того, композиції за даним винаходом можуть осадження аерозольованих часток в нижньому включати у себе додаткові ексципієнти і добавки респіраторному тракті і, зокрема, на альвеолярній такі, як фіколи (полімерний цукор), ароматизатори, поверхні, а не в роті, горлі і верхніх респіраторних антимікробні речовини, підсолоджувані, антиоксишляхах, підвищуючи тим самим біодоступність данти, антистатики, поверхнево-активні речовини уведеної в легені активної речовини. (наприклад, полісорбати такі, як TWEEN 20 і С. Інші ексципієнти TWEEN 80) і агенти, що сприяють утворенню хеОкрім інгібітора гігроскопічного росту, порошки латних сполук (наприклад, EDTA). Інші фармацевактивної речовини за даним винаходом можуть тичні ексципієнти і/або добавки, підхожі для виконеобов'язково включати у себе в якості додаткових ристання в описаних тут матричних композиціях, компонентів фармацевтичні носії або ексципієнти, перелічені в ["Remington: The Science & Practice of підхожі для респіраторного і легеневого введення. Pharmacy" 19th ed., Williams & Williams, (1995)] і в Такі носії можуть служити просто як наповнювачі, ["Physician’s Desk Peference", 52th ed., Medical коли потрібно зменшити концентрацію активної Econovics, Montvale, NJ (1998)] включених тут у речовини в порошку, який постачається пацієнту. якості літературних посилань. Кращими для застоПроте носії можуть також служити для подальшого сування в запропонованих препаратах є такі експідвищення здатності порошку диспергуватися в ципієнти: манітол, рафіноза і цитрат натрію; лейпорошковому диспергаторному приладі, забезпецин, ізолейцин, валін, сахароза, рафіноза, чуючи більш ефективне і відтворюване постачання трилейцин і манітол. активної речовини, а також поліпшуючи придатIII. Виготовлення порошкового препарату ність активної речовини до маніпулювання нею Порошкові препарати активної речовини готу(наприклад, текучість і консистенцію) з тим, щоб вати краще шляхом висушування розпорошуванполегшити процеси виготовлення і дозування поням в умовах, які дозволяють одержати практично рошку. Зокрема, ексципієнтні матеріали часто моаморфний порошок. Висушування розпорошуванжуть поліпшувати фізичну іхімічну стабільність ням препаратів здійснюється, наприклад, так, як часток з тим, щоб ще більше знизити залишковий описано в роботах ["Spray Drying Handbook", 5th вміст вологи і попередити її поглинання, а також ed., K. Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY збільшити розмір часток, ступінь їхньої агрегації, (1991); Platz, R., et al.. International Patent певні властивості поверхні (шорсткість), полегшити Publication No. WO 97/41833 (1997)], включених тут інгаляцію і постачання часток в глибину легень. у якості літературних посилань. Ці ексципієнти при їх наявності головним чиСпочатку готують розчини, емульсії або суном присутні у складі композиції у кількостях від спензії, що містять активну речовину, інгібітор гігприблизно 1 до приблизно 50% (мас), і містять, роскопічного росту і, якщо потрібно, інші ексципієале не обмежуються ними, такі речовини, як білки, нти. Розчини або суспензії для висушування пептиди, амінокислоти, карбогідрати (тобто цукри, розпорошуванням містять, як правило, приблизно включаючи моносахариди, ди-, три-, тетра- і оліговід 0,1 до 10% (мас.) на об'єм твердих тіл. Вели 17 76085 18 чини рН розчинів, зазвичай, витримуються у мекомпонентів у формі сухого порошку. Отримуваний жах приблизно від 3 до 9 і залежать від впливу рН у результаті порошок має зазвичай практично на стабільність активної речовини. Кращими є веаморфний стан. личини рН, що наближаються до нейтральних, В процесі виготовлення, обробляння і зберіоскільки це може сприяти підтриманню фізіологічгання сухі порошки слід підтримувати в сухих умоної сумісності порошку після розчину його в легевах (тобто за низької відносної вологості). нях. Препарат, попередньо висушений розпороIV. Характеристики порошку шуванням, може також містити додаткові Частки порошку за даним винаходом спромоводосумісні розчинники такі, як спирти або ацетон. жні, будучи уведеними до альвеол, витримувати В число типових спиртів для цього входять нижчі свій аеродинамічний діаметр на рівні менше 3мкм. спирти такі, як метанол, етанол, пропанол, ізопроЯк показано в Прикладі 1, порошки, які не містять панол і под. Отримувані таким чином розчини заінгібітора гігроскопічного росту і мають початковий звичай містять активну речовину в концентрації від MMAD 3,5мкм, поводять себе як порошки з MMAD 0,01% (мас/об'єм) до приблизно 2% (мас/об'єм), у межах 5-6мкм. Розрахунки також показують, що зазвичай від 0,1% до 1% (мас/об'єм). в рівноважному стані в легенях такий порошок Приготовані розчини висушують розпорошузростає до MMAD 9мкм. Виходячи з цих даних, ванням у звичайній розпорошувальній сушарці, було знайдено, що введення інгібітору гігроскопічнаприклад, фірми Niro A/S (Данія), Buchi (Швейцаного росту в описані тут порошкові препарати дає рія) та ін., отримуючи в результаті стабільний сузначний ефект зменшення швидкості і/або ступеня хий порошок. Оптимальні умови для висушування гігроскопічного росту часток сухих порошків, підпрепаратів розпорошуванням залежать від їхніх вищуючи тим самим не тільки біодоступність актикомпонентів і, зазвичай, визначаються експеримевної речовини, що міститься в цих частках, але нтально. В якості газу для висушування розпоротакож здатність до диспергування приготованих з шуванням матеріалу зазвичай застосовують повітних препаратів. ря, але підхожими для цього є також інертні гази Частки порошків за даним винаходом у більтакі, як азот або аргон. Температура як на вході, шості випадків мають перед легеневим уведенням так і на виході газу, який використовується для MMAD менше 3мкм. Зазвичай ці частки при легесушіння розпорошеного матеріалу, повинна бути невому введенні збільшуються до певного ступетакою, щоб вона не викликала зниження активносня, хоча і значно меншого, ніж за відсутністю інгібіті або розклад активної речовини у висушуваному тора гігроскопічного росту, і показують величини матеріалі. Ця температура зазвичай визначається коефіцієнта гігроскопічного росту менше ніж прибекспериментально, хоч у загальному випадку темлизно 2,5, у кращому варіанті менше ніж приблизпература на вході складає від приблизно 50°С до но 2,0, в ще кращому - менше ніж приблизно 1,5приблизно 200°С, а на виході - від приблизно 30°С 2,0, і в найкращому - менше 1,5. Коефіцієнт гігросдо приблизно 150°С. копічного росту може визначатися експериментаАльтернативно сухі порошки можуть готуватильно як відношення розміру часток порошку в умося також шляхом ліофілізації, вакуумної сушки, вах імітації легень, що створюються в кліматичній розпорошувальної сушки виморожуванням, оброкамері, до їхньої величини MMAD в нормальних блюванням у надкритичному зрідженому стані та в навколишніх умовах (MMADлегень/MMADнорм.). Веінші способи сушки випаровуванням. В певних личина MMAD часток в умовах легень може бути випадках може бути потрібним приготування сухих визначена також у такий спосіб. Спочатку по велипорошкових препаратів у формі з поліпшеними чинах молекулярної маси всіх компонентів часток характеристиками технологічності (тобто здатної визначають ізотонічність кожного компонента. до маніпулювання і обробки), наприклад, зменшеОдержані величини ізотонічності складають, і виним статичним зарядом, поліпшеною текучістю, значають таким чином ізотонічність частки. По цій низькою грудкуватістю і под., шляхом одержання величині обчислюють об'єм розчину, що потребукомпозицій, що складаються із агрегатів тонких ється для досягнення такої ізотонічності; далі цей часток, тобто агрегатів або агломератів вищеопиоб'єм приймається за об'єм сфери. По одержаносаних матричних часток сухих порошків, де аглому таким чином об'єму сфери обчислюють діаметр мерати легко піддаються руйнуванню з утворенсфери, який являє собою розрахункову величину ням тонкопорошкових компонентів для легеневого MMAD часток в умовах, що мають місце в легенях. постачання, як це описано, [наприклад, в Патенті Далі розрахункова величина MMAD може викорисСША № 5,654,007, авторів Johnson К., et al.], вклютовуватися для визначення коефіцієнта гігроскопіченому тут у якості літературного посилання. В чного росту, як описано вище. альтернативному варіанті порошки можуть бути Характеристики вологопоглинання часток, заприготовані шляхом агломерації порошкових комзвичай, визначаються експериментально. Величипонентів, просівання матеріалів з одержанням ни вологопоглинання порошків можуть бути визнаагломератів, сфероїдизації з одержанням більш чені за допомогою різноманітних засобів таких, як сферичних агломератів і розсіву з одержанням ваги для визначення вологопоглинання, монітор гомогенного за розміром продукту, як описано, теплової активності (ТАМ) та ін. На вагах для винаприклад, в Міжнародній публікації РСТ [Ahlneck, значення вологопоглинання вимірюють втрату або С; et al., International PCT Publication № WO збільшення маси, як функцію збільшення або зме95/09616, 1995], включеній тут у якості літературншення відносної вологості за постійної темпераного посилання. Сухі порошки можуть бути приготури. Використовуваний при цьому газ з відомою товані також шляхом змішування, дрібнення, провеличиною відносної вологості створюють шляхом сіву або дрібнення на струминному млині змішування вологи з потоком сухого газу. Цей газ 19 76085 20 далі скеровують на зразок, розміщений в негігросматеріали з HGI показали значно знижену швидкопічній чашці на мікровагах. Залежно від морфокість поглинання вологи порівняно з контрольними логії зразка він може абсорбувати, адсорбувати зразками. або десорбувати вологу. Внаслідок цих процесів, Порошки за даним винаходом характеризуна мікровагах реєструється збільшення або зменються також змогою підтримувати добру здатність шення маси. Одержувані дані вимірювань (зазвидо диспергування в теплих, вологих умовах, які чай, час, температура, відносна вологість і маса) існують в середовищі легень. У загальному випадрівноваги. ку запропоновані порошки показують зменшення Порошки за даним винаходом можуть також емітованої дози (ED) за температури 32°С і віднохарактеризуватися індексом поглинання (SI), тобто сної вологості 95% (у порівнянні з ED в нормальподіленою на 4 сумою приростів маси порошку, в них навколишніх умовах) не більше, ніж приблизно %, визначених за відносної вологості 10%, 20%, 30% (тобто EDнорм.. мінус EDволог. 30), краще, якщо 30% і 40%. Індекс поглинання визначають за доне більше ніж приблизно 20-25%, ще краще, якщо помогою гравіметричного аналізатора поглинання не більше 15%, і найкраще, якщо не більше ніж такого, як DVS-1000, що випускається фірмою приблизно 10%. Surface Measurements Systems (Лондон, Англія), Як ілюстрація у Прикладі 2 розглянуто порошабо ваг для вимірювання вологопоглинання таких, кові препарати, величини ED яких, виміряні в кліяк MB 300G фірми VTI Corporation (Hialeah, Філаматичній камері, зменшилися лише приблизно на дельфія). Порошки згідно з винаходом, зазвичай, 10-15% (препарати з 60%-м вмістом мальтодекстмають величини індексу поглинання менше ніж рину). Добрі результати по ED в умовах легень приблизно 7,5, краще, якщо менше ніж приблизно продемонстрували також порошкові препарати, які 7,0, ще краще, якщо менше ніж приблизно 6,5, і містили 60% гідроксіетилкрохмалю. Як можна банайкраще, якщо менше 6,0. Порошки з такими вечити з даних у Таблиці 1, збільшення кількості гідличинами SI продемонстровані в Прикладі 2. роксіетилкрохмалю від 40% до 60% (зразки 2 і 3 Кращими для застосування у даному винаході відносно 4 і 5) дозволило в кліматичній камері знає порошки, які поглинають воду повільно, тобто зі чно зменшити падіння ED. У середньому ці препашвидкістю менше, ніж приблизно 0,75% вологи рати показали в умовах легень падіння ED прибзалежно від відносної вологості, краще, якщо мелизно 20%, підтримуючи при цьому величини ED нше ніж приблизно 0,50% вологи залежно від відна рівні приблизно 55%. носної вологості, ще краще, якщо менше ніж прибЕмітована доза порошків з інгібіторами гігрослизно 0,35% вологи залежно від відносної копічного росту в нормальних навколишніх умовах вологості, і найкраще, якщо менше ніж приблизно складає більше 30%, а зазвичай більше 40%. У 0,25% вологи залежно від відносної вологості (накращих варіантах емітована доза порошків за даприклад, див. Фіг.1). У якості іншої міри, частки ним винаходом складає більше 50%, а часто бізгідно з даним винаходом за відносної вологості льше 60%. Запропоновані порошки, зазвичай, міс80% поглинають менше ніж приблизно 60% (мас.) тять велику частину аерозольних часток мілких вологи, краще, якщо менше 30% (мас.) вологи, ще фракцій і, таким чином, при постачанні в аерозокраще, якщо менше 25% (мас.) вологи, ще краще, льованій формі є дуже ефективними у (і) досягякщо менше 20% (мас.) вологи, і найкраще, якщо в ненні альвеолярної ділянки легень, (іі) дифузії в межах приблизно від 10 до 20% (мас.) вологи. На інтерстицій і (ііі) наступному проходженні в кровоФіг.1 і 2 можна побачити, що порошки, які містять тік крізь ендотелій. інгібітор гігроскопічного росту, виказують як зменСухі порошки за даним винаходом в нормальшення швидкості вологопоглинання (менший наних навколишніх умовах, зазвичай, мають загальхил порівняно з контрольним препаратом), так і ний вміст вологи нижче ніж приблизно 10% (мас), у знижений загальний ступінь водопоглинання порікращих варіантах - нижче ніж приблизно 5% (мас), вняно з порошковими препаратами без HGI. а в ще кращих - нижче ніж приблизно 3% (мас). На Фіг.1 можна побачити, що за відносної воТакі тверді тіла з малим вмістом вологи здатні до логості 80% висушений розпорошуванням контробільш високої стабільності, ніж відповідні тверді льний порошок, який містив 20% інсуліну, 59% тіла, що є сильними поглиначами вологи. цитрату натрію, 18% манітолу і 2,6% гліцину, погV. Легеневе введення порошку линає 60% (мас.) вологи, у той час як в тих самих Описані тут препарати із сухих порошків, що умовах висушені розпорошуванням декстран, гідмістять HGI, постачати в організм пацієнта слід за роксиметилпропілцелюлоза, гідроксипропіл- допомогою відповідного інгалятора сухого порошциклодекстрин і гідроксіетилкрохмаль абсорбуваку (DPI), тобто інгаляційного приладу, в якому для ли відповідно 24%, 16%, 16% і 24% (мас.) вологи, транспортування порошкового медикаменту в лещо свідчить наглядною ілюстрацією більшої здатгені використовується рух, який створюється при ності цих матеріалів гальмувати гігроскопічний вдиху пацієнта. Краще для цього застосовувати ріст. Подібним чином із Фіг.2 видно, що за відносінгаляційні прилади виробництва фірми Inhale ної вологості 80% контрольний зразок поглинав Therapeutic Systems [Patton, J.S., et ai, Патент 60% (мас.) вологи, у той час як в тих самих умовах США №5,458,135 (1995); Smith, Α., et ai, Патент порошок, отриманий висушуванням розпорошуСША №5,740,794 (1998); Smith, Α., et al., Патент ванням, який містив 20% інсуліну, 40% гідроксіетиСША №5,785,049 (1998)]. лкрохмалю, 2,6% гліцину, 18% манітолу і 19% цитВ приладах цього типу сухий порошок помірату натрію, і такий самий порошок, що складався щують в прийомний резервуар з накривкою або на 100% з гідроксіетилкрохмалю, поглинали 50% і іншою поверхнею доступу, що пробивається, кра24% вологи відповідно. Крім того, на обох фігурах ще, якщо це упакування або патрон блістерного 21 76085 22 типу, де прийомний резервуар може вміщати одну респіраторних шляхах внаслідок гігроскопічного дозову одиницю чи багато дозових одиниць. Підросту. Отже, такі препарати з HGI дозволяють ходящі способи заповнення великої кількості зауводити пацієнту менші кількості медикаменту на глиблень наміряними дозами порошкового медиодну дозу і навіть виключити необхідність у збількаменту описані, наприклад, в Міжнародній шенні кількості інгаляцій на день. Крім того, наявпатентній публікації [Parks, D.J., et al., International ність HGI надає підвищеної стабільності порошкоPatent Publication WO 97/41031 (1997)]. вому препарату внаслідок зниження або Застосовувати для постачання сухих порошків попередження вологопоглинання, подовжуючи тимза даним винаходом можна також інгалятори, описамим строк зберігання і стабільність при транспосані, наприклад, в [Cocozza, S., Патент США ртуванні сухих порошкових препаратів. №3,906,950 (1974) і Cocozza, S., Патент США Розкриття кожної публікації, патенту чи заявки №4,013,075 (1977)], де попередньо виміряна доза на патент, згаданих у даному описі, введене як сухого порошку, призначеного для постачання в посилання до того ступеня, який би вони мали у організм пацієнта, міститься в твердій желатиновій разі індивідуального зазначення кожного з них як капсулі. посилання. Серед інших приладів для легеневого введенНаведені нижче Приклади мають на меті лише ня дисперсних препаратів сухого порошку можна ілюструвати даний винахід і в жодній мірі не обназвати апарати, описані, наприклад, в [Newell, межують його об'єму. R.E., et al., European Patent No. ЕР 129985 (1988); Приклади Hodson, P.O., et al., European Patent No. EP 472598 Матеріали і методи (1996); Cocozza, S., etai, European Patent No. EP Лососевий кальцитонін (sCalcitonin) був прид467172 (1994); Uoyd, L.J. etai, U.S. Patent No. баний у фірми Bachem (Торанс, Каліфорнія). Си5,522,385 (1996)]. Підхожими для постачання матроватковий альбумін людини (HSA) був придбаний ричних сухих порошків за даним винаходом є тау фірми Miles Inc. (Канкакі, Іллінойс). Виробником кож інгаляційні прилади типу Astra-Draco використовуваного дигідрату цитрату натрію є фі"TURBUHALER". Прилади цього типу докладно рма J.T. Baker (Філіпсбург, Нью-Джерсі). L, описані в [Virtanen, R., U.S. Patent No. 4,668,218 дипальмітоїлфосфатидилхолін (DPPC) був одер(1987); Wetterlin, К., et al., U.S. Patent No. жаний від фірми Avanti Polar Lipids, Алабама. 4,667,668, від 26 травня 1987; Wetterlin, К., et al., Приклад 1 U.S. Patent No. 4,805,811 (1989)]. Застосовувати Для дослідження вологопоглинання і гігроскотакож можна прилади, в яких за допомогою поршпічного росту були приготовані такі порошки з акня створюється рух повітря, яке чи захоплює потивною речовиною. рошковий медикамент, підіймаючи його з тримаА. Готування порошків льної сітки при перепусканні крізь неї повітря, чи Порошки лососевого кальцитоніну були пригозмішує порошковий медикамент в змішувальній товані таким чином. Об'ємний кальцитонін розчикамері з наступним уведенням порошку в організм нили в буфері з цитрату натрію, який містив маніпацієнта крізь мундштук приладу, як описано в тол і HSA, отримавши водний розчин з кінцевою [Mulhauser, P., et al. U.S. Patent No. концентрацією твердих тіл в ньому 7,5мг/мл і ве5,388,572(1997)]. личиною рН=6,7±0,3. Розчин відфільтрували, пеСухі порошки, що містять HGI, можуть також репустивши його через 0,22мкм фільтр, і піддали постачатися за допомогою інгалятора наміряних висушуванню розпорошуванням в мінісушарці доз (MDІ), що застосовує підвищений тиск і містить Buchi 190 (Buchi Labortechnik A.G. розчин або суспензію медикаменту у фармацевтиMeierseggstrasse, Швейцарія). Висушений порошок чно прийнятному, рідкому пропеленті, наприклад, піддали обробці в умовах: температура на вході у хлорфтористому вуглецю або фтористому вуг110-120°С, швидкість подання рідини 5мл/хв., темлецю, як описано в [Laube, etai., U.S. Patent No. пература на виході 70-80°С. В результаті в збірни5,320,094 (1994); Rubsamen, R.M., etai, U.S. Patent ку отримали тонкий аморфний порошок білого No. 5,672,581 (1994)]. кольору. Перед використанням сухі порошки з HGI, як Подібним чином були приготовані порошки, які правило, зберігаються в нормальних навколишніх містили такі інгібітори гігроскопічного росту (HGI): умовах при температурі 25°С або нижче і відносної DPPC, циклодекстрин, гідроксіетилкрохмаль, деквологості приблизно від 30 до 60%. Більш прийнястран, декстраномер, мальтодекстран, гідроксиптні умови вологості, наприклад, менше ніж прибропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і лизно 30%, можуть бути створені шляхом уведенетил-гідроксіетиловий ефір целюлози. ня ексикаторного агента у вторинне упакування Порошок, що не містив HGI, мав такий склад: дозованого препарату. Інгаляційні сухі порошки за 5% (мас.) лососевого кальцитоніну, 6,25% (мас.) даним винаходом характеризуються не тільки доHSA, 73,75% (мас.) манітолу, 15% (мас.) цитрату. брою здатністю до аерозолювання, але також доПорошок з HGI мав такі самі відносні кількості лоброю стабільністю. сосевого кальцитоніну, HSA, манітолу і цитрату, Аерозольована для прямого постачання в леале, крім того, містив також 10-90% (мас.) інгібітогені активна речовина, що міститься в описаному ра гігроскопічного росту. тут сухому порошковому препараті, виказує підПеред аналізом їх на гігроскопічний ріст приговищену внутрішньолегеневу біодоступність завдятовані порошки зберігались в герметично закритих ки наявності HGI в частках порошку, що дозволяє контейнерах в сухих навколишніх умовах (відносна більшій частині інгальованих часток досягати гливологість нижче 10%). бини легень, не осаджуючись перед тим у верхніх В. Аналіз порошків. 23 76085 24 Розподіл часток порошку лососевого кальцитичний аналіз як даних осадження в гама-камері, тоніну за розміром визначали шляхом рідинної так і даних відносної біодоступності проводили за відцентрової седиментації в гранулометричному допомогою тесту Уилкоксона (Wilcoxon) на ранги, аналізаторі Ногіbа САРА-700 з наступним диспермічені сумісними парами. Тест Уилкоксона не є гуванням порошків в диспергаторі Sedisperse A-11 параметричним і підходить для зразків малого (фірма Micrometrics, Норкрос, Джорджія). розміру. Величина ρ95%). Вимірювання в стались для трьох порошків, що містили HGI, за дондартних умовах в кліматичній камері проводипомогою гравіметричного аналізатора поглинання лись, коли система була виключена. Результати DVS-1 фірми VTI Corporation (Hialeah, Філадельвимірювань в стандартних умовах використовувафія). ВР порошки мали такі склади, в % (мас): лись у якості контрольної, базової лінії. Для збиА 20% інсуліну, 59% цитрату натрію, 18% манірання ED застосовувались мембранні фільтри толу, 2,6% гліцину (47мм), а для вимірювань розподілу часток за роВ 100% декстрану зміром - каскадний імпактор Андерсена. С 100%гідроксипропілметилцелюлози Представлені в Таблиці 1 результати показують, що порошки з HGI мають високу здатність до диспергування в нормальних навколишніх умовах і підтримують добру дисперсність в імітованих умовах легень. По цих даних також видно, як препарати можуть бути оптимізовані регулюванням кількості HGI - зразки 3 і 4 порівняно зі зразками 5 і 6, де підвищення відсотку гідроксіетилкрохмалю від 40% до 60% дозволило значно зменшити падіння ED в умовах високої вологості (EDHOpM. EDnereHb)· Ці результати свідчать про стійкість порошків, що містять HGI, до водопоглинання і про їхню спроможність підтримувати текучість навіть в умовах дуже високої вологості. Розмір MMAD часток порошку R98403 (зразки 1 і 2 вище) визначали за середньої температури і вологості: 70°F (21 °С) і 40%. Одержані результати наведені нижче. D 100% гідроксипропіл- -циклодекстрину Ε 100% гідроксіетилкрохмалю (низькомолекулярного, мол. маса=200000) F 20% інсуліну, 40% гідроксіетилкрохмалю, 2,6% гліцину, 18% манітолу, 19% цитрату натрію G 20% інсуліну, 20% лейцину, 50% сульфонілбутилового ефіру β-циклодекстрину, 10% цитрату натрію Η 20% інсуліну, 20% лейцину, 50% гідроксіетилкрохмалю, 10% цитрату натрію I 20% інсуліну, 5% лейцину, 50% гідроксіетилкрохмалю, 25% цитрату натрію J 20% інсуліну, 50% гідроксіетилкрохмалю, 30% цитрату натрію. Профілі вологопоглинання порошків А, В, С, D і Ε представлені графічно на Фіг.1. Профілі вологопоглинання порошків A, F і Ε представлені графічно на Фіг.2. Профілі вологопоглинання порошків A, D і G представлені графічно на Фіг.4. Профілі вологопоглинання порошків Н, І, Е, А і J представлені графічно на Фіг.5. Як можна бачити на цих графіках, добавлення інгібітора гігроскопічного росту в препарати дозволяє значно знизити їхню вологопоглинальну спроможність і тим самим зменшити гігроскопічний ріст часток під час проходження їх по респіраторних шляхах в глибину легень. Приклад 4 За допомогою моніторингу теплової активності (ТАМ) на приладі Thermal Activity Monitor, Model 2277 (фірми Thermometric, Швеція) було проведене порівняння вологопоглинальних властивостей різних препаратів із порошку на основі інсуліну, одержаного шляхом висушування розпорошуванням. Вимірювання здійснювались в таких умовах: режим зростання відносної вологості від 0% до 90% зі швидкістю 3%/год. при 25°С з потоком азоту 1,48 SCCM. У вимірюваннях використовувались такі препарати сухого порошку, в % (мас): А 20% інсуліну, 59% цитрату натрію, 18% манітолу, 2,6% гліцину В 60% інсуліну, 2,6% гліцину, 10% манітолу, 27,4% цитрату натрію 27 76085 28 С 40% HES-hmw, 20% інсуліну, 2,6% гліцину, HGI в препарати з 20% інсуліну дає значне зни10% манітолу, 27,4% цитрату ження як ступеню, так і швидкості поглинання воD 60% мальтодекстрину, 20% інсуліну, 2,6% логи порівняно з препаратом 20% інсуліну без HGI; гліцину, 4,3% манітолу, 13,09% цитрату, 0,13% це свідчить про ефективність цих типових HGI у лимонної кислоти. зниженні ступеня гігроскопічного росту даних часРезультати ТАМ аналізу для цих препаратів ток. представлені на Фіг.3. Звідси видно, що введення Комп’ютерна верстка Н. Лисенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601