Похідні 3-феніл-2-арилалкілтіопропіонової кислоти як селективні антагоністи парп-alpнa

1. Сполука формули І C2 2 (19) 1 3 80407 R1 O S COR2 O SO2CH3 , II у якій R1 визначено вище, a R2 є захисною СН3О групою, у реакцію з реагентом, що знімає захист. 11. Сполука формули II R1 O S COR2 O SO2CH3 , II у якій R1 визначено вище, а R2 є захисною СН3О групою. 12. Сполука формули III O O X COR2 SO2CH3 , III у якій R2 визначено вище, а Х є Cl. 13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації з іншим терапевтичним агентом, який використовується для лікування розладів, пов’язаних з проявами і прогресуванням атеросклерозу, наприклад, гіпертензії, гіперліпідемій, дисліпідемій, діабету і ожиріння. 14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації з іншим агентом, який є модулятором ПАРП. 15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації з агентом, що знижує холестерин. 16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації з інгібітором редуктази HMG-CoA. 17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації з аторвастатином або його фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, кристалічною формою або проліками. 18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації з розувастатином або його фармацевтично прийнятною сіллю. 19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 у комбінації з інгібітором ТІЖК. 20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що інгібітор ТІЖК вибирають з таких сполук: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)-1’-феніл-1’-[М’-(карбоксиметил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 4 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтio-8-(N{(R)- a -[N’-(карбоксиметил)-карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)-1’-феніл-1’-[N’-(2-сульфоетил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)-1’-феніл-1’-[N’-(2сульфоетил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N’-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N’-(2-сульфоетил)-карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N’-(2-карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N’-(2-карбоксіетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N’-(5-карбоксипентил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N’-(2-карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{ a -[N’-(2-сульфоетил)карбамоїл]-2флуорбензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N’-(R)-(2-гідрокси-1 карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N’-(R)-(2-гідрокси-1карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-{N[(R)- a -(N’-{(R)-1-[N"-(R)-(2-гідрокси-1карбоксіетил)карбамоїл]-2гідроксіетил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси}2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{ a -[N’-карбоксиметил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{ a -[N’((етоксиметил)фосфорилметил)карбамоїл]бензил}карбамоїл метокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 5 80407 6 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо-8-{N[(R)- a -(N’-{2[(гідроксиметил)фосфорил]етил}карбамоїл)бензил]карбамоїлм етокси}-2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N’-(2-метилтіо-1-карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-{N[(R)- a -(N’-{2[(метилетил)фосфорил]етил}карбамоїл)-4гідроксибензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-{N[(R)- a -(N’-{2[(метилгідрокси)фосфорил]етил}карбамоїл)-4гідроксибензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[(R)-N’-(2-метилсульфініл-1карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метокси-8-[N{(R)- a -[N’-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси]-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-((R)-1-карбокси-2метилтіоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-((S)-1-карбокси-2-(R)гідроксипропіл)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-((S)-1-карбокси-2метилпропіл)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-((S)-1карбоксипропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-((S)-1-карбоксіетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N{(R)- a -[N-((S)-1-карбокси-2-(R)гідроксипропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N((S)-1-карбоксиетил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N{(R)- a -[N-((R)-1-карбокси-2метилтіоетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-{(S)-1-[N-((S)-2-гідрокси-1карбоксіетил)карбамоїл]пропіл}карбамоїл]бензил}карбамоїл метокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8-(N{(R)- a -[N-((S)-1-кapбoкси-2мeтилпpoпiл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси) -2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-((S)-1-карбоксипропіл)-карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-[N((R/S)- a -{N-[1-(R)-2-(S)-1-гідрокси-1-(3,4дигідроксифеніл)проп-2-іл]карбамоїл}-4гідроксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6пентагідроксигексил)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)- a -[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6пентагідроксигексил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати такої солі або проліки. Винахід стосується певних нових похідних 3феніл-2-арилалкілтіопропіонової кислоти, способів отримання таких сполук, їх використання у лікуванні клінічних станів, в тому числі ліпідних розладів (дисліпідемій), пов'язаних або не пов'язаних з інсуліновою резистентністю, і інших проявів метаболічного синдрому, способів їх терапевтичного застосування і фармацевтичних композицій, що їх містять. Метаболічним синдромом, включаючи цукровий діабет типу 2, називають групу проявів, в тому числі інсулінову резистентність з супроводжуючою гіперінсулінемією і, можливо, цукровим діабетом типу 2, артеріальною гіпертензією, центральним 7 80407 (вісцеральним) ожирінням, дис-ліпідемією, що спостерігається як порушення рівнів ліпопротеїну, яке характеризується підвищеними концентраціями ЛДНГ (ліпопротеїни дуже низької густини), ліпопротеїнових часток низької густини (ЧНГ) і зниженими концентраціями ЛВГ (ліпопротеїни високої густини) і зниженим фібролізом. Останні епідеміологічні дослідження показали, що особи з інсуліновою резистентністю знаходяться в умовах підвищеного ризику серцево-судинних порушень і смерті, зокрема, від інфаркту міокарду і інсульту. При цукровому діабеті типу 2 атеросклероз, пов'язаний з цими станами, спричиняє до 80% всіх смертей. У клінічній медицині усвідомлюють потребу у підвищенні чутливості до інсуліну у пацієнтів з метаболічним синдромом і, таким чином, корекції дисліпідемії, яку вважають причиною прискорення розвитку атеросклерозу. Однак, зараз це не є загальноприйнятим діагнозом з добре визначеними фармакотерапічними показаннями. Було виявлено, що S-енантіомер сполуки формули С: тобто 2-етокси-3-[4-(2-{4метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл]пропанова кислота, описана у Публікації РСТ WO 99/62872, є модулятором проліферативноактивованих рецепторів пероксисоми (ПАРП, огляд яких можна знайти у T.M.Willson et al., J Med Chem 2000, Vol 43,527) і має комбіновану агоністичну активність до ΠΑΡΠα/ΠΑΡΠ γ (Structure, 2001, Vol 9699, P. Cronet et al). Ця сполука є ефективною при лікуванні станів, пов'язаних з інсуліновою резистентністю. Несподівано була винайдена серія сполук, які є потужними модуляторами ПАРПа. Винахід стосується S-енантіомеру сполуки формули І де R1 - хлор, флуор або гідрокси, і їх оптичних ізомерів і рацематів, а також їх фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів і кристалічних форм. Сполуки формули І містять оптично активний центр і тому можуть існувати як енантіоме-ри, які можна розділити, як це описано нижче. Можна сподіватись, що більша частина активності, якщо не вся, сполуки формули І пов'язана з одним енантіомером: S або R ((+) або (-)). Бажаними формами винаходу є енантіомери, яки виявились більш активними в аналізах, описаних нижче. Зрозуміло, що винахід включає суміші цього активного 8 енантіомеру з іншим енантіомером, наприклад, рацемічну суміш, яка є цінним інтермедіатом для активного енантіомеру. Активні енантіомери можна ізолювати розділенням рацемату, наприклад, фракційною кристалізацією, розрізненням або РХВР (рідинна хроматографія високого розрізнення) на хі-ральній колонці (наприклад, колонці Chiralpak™ AD 250x50). У іншому варіанті активні енантіомери можна одержати хіральним синтезом з хіральних вихідних матеріалів в умовах, що виключають рацемізацію або епімеризацію, або дериватизацією з хірального реагенту. Термін "проліки" у цьому документі включає похідні карбонокислотної групи, які у ссавці, зокрема, у людині, перетворюються у кабонокислотну груп у або її сіль або кон'югат. Термін "проліки" також включає похідні гідроксизамісника (коли де R1 - гідрокси), які у ссавці, зокрема, у людині перетворюються у кабонокислотну групу або її сіль або кон'югат. Хоча це не пов'язано з теорією, вважають, що більша частина активності, пов'язаної з проліками, зумовлюється активністю сполуки формули І, в яку перетворюються ці проліки. Проліки можна приготувати звичайними методами, добре відомими фахівцям. Відомими є різні карбоксипроліки, наприклад, див.: a) Design of Progrugs, ed. by Η. Bundgaard, (Elsevier, 1985) і Methods in Enzymology. 42:309396, ed. by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Textbook of Drug Design and Development, ed. by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application Prodrugs", by H. Bundgaard, pp.113-191 (1991); c) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et a1, Journal of Pharmac. Sciences, 77:285 (1988); і e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984). Зазначені документи включено посиланням. Розщеплювальні in vivo естери є лише одним типом проліків вихідної молекули. Гідролізувальним in vivo (або розщеплювальним) естером сполуки формули (І), яка містить карбокси-групу, є, наприклад, фармацевтично прийнятний естер, який у людині або у тварині гідролізується з утворенням вихідної кислоти або спирту. Фармацевтично прийнятні естери для карбок-сигрупи включають С1-6алкоксиметилові естери, наприклад, метоксиметил; С1-балканоїлоксиметилові естери, наприклад, півалоїлоксиметил; фталідилові естери; С3-8циклоалкоксикарбонілоксиС1-6алкілові естери, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксиетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилові естери, наприклад, 5-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і С1-балкоксикарбонілоксиетилові естери, наприклад, 1-метоксикарбонілоксиетил; і можуть бути утворені у будь-якій карбоксигрупі сполук винаходу. Гідролізувальні (розщеплювальні) in vivo естери сполуки формули (І), які містять гідроксигрупу, включають неорганічні естери, наприклад, фосфатні естери (включаючи фосфорамі-дні циклічні естери) і α-ацилоксиалкільні етери і споріднені 9 80407 сполуки, які в результаті гідролізу естеру in vi vo розкладаються з утворенням вихідної гідроксигрупи. Прикладами α-ацилоксиалкільних етерів є ацетоксиметокси і 2,2-диметилпропіонілокси-метокси. Гідролізувальні in vivo естери, що утворюють гр упи для гідрокси, включають алканоїл, бензоїл, фенілаце-тил і заміщений бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкілкарбонатних естерів), діалкілкарбамоїл і N(діалкіламіноетил)Nалкіл-карбамоїл (для утворення карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксиацетил. Прикладами замісників на бензоїлі є морфоліно і піпера-зино від кільцевого атома нітрогену, пов'язані через метиленову груп у з 3-ю або 4-ю позицією бензоїльного кільця. Сполуки формули І мають активність як медикаменти. Зокрема, сполуки формули І є селективними агоністами ПАРПа, тобто їх ЕС50 для ПАРПа є щонайменше у 10 разів меншим, ніж відповідне ЕС50 для ΠΑΡΠγ, з вимірюванням ЕС50, як це описано нижче у аналізах. Сполуки формули І є потужними і селективними. Конкретними сполуками винаходу є: 2-{[2-(4-хлорфеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]-фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; бажано, (R)- або (8)енантіомер; 2-{[2-(4-гідроксифеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]-фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; бажано, (R)- або (8)енантіомер; 2-{[2-(4-флуорфеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]-фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; бажано, (R)- або (З)енантюмер; (-)-2-{[2-(4-хлорфеніл)етил]тіо}-3-{4-(2-{4[(метилсульфоніл)оксифенокси}етил)феніл]пропанова кислота і (-)-2-{[2-(4-гідроксифеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)оксифенокси}етил)феніл]пропанова кислота; і їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати і кристалічні форми. Зрозуміло, що позначка (-) при сполуці вказує на негативне повертання, виміряне в умовах і при концентраціях, вказаних у експериментальному розділі. Зрозуміло, що включаються також солі вихідної кислоти, навіть якщо ця сіль показує (+)повертання за умови, що абсолютна конфігурація цієї солі є ідентичною конфігурації (-)-ви хідної кислоти. Конкретні енантіомери винаходу можуть бути вибрані серед таких сполук: (R)-2-{[2-(4-хлорфеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; (S)-2-{[2-(4-хлорфеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; (R)-2-{[2-(4-гідроксифеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси)етил)феніл]пропанова кислота; (S)-2-{[2-(4-гідроксифеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; 10 (R)-2-{[2-(4-флуорфеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; (S)-2-{[2-(4-флуорфеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; (-)-2-{[2-(4-хлорфеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; (-)-2-{[2-(4-гідроксифеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропанова кислота; і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів і кристалічних форм. Тут термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується (але без обмеження) основних солей, наприклад, солей лужних металів, солей лужноземельних металів, солей амонію, солей, утворених з основними амінокислотами, і солей, утворених з органічними амінами. Зрозуміло, що певні сполуки винаходу можуть існувати у сольватованих, наприклад, гідрованих, а також у несольватованих формах. Зрозуміло також, що винахід включає всі такі со-льватовані форми. Деякі сполуки винаходу можуть існувати як таутомери. Винахід також включає всі такі таутомери. Способи приготування Сполуки винаходу можуть бути приготовлені, як це описано нижче. Винахід, однак, не обмежується цими способами, і сполуки можуть бути також приготовлені, як це описано для відомих структурно близьких сполук. Реакції можна проводити згідно з стандартними процедурами або так, як це описано у розділі, присвяченому експериментам. Сполуки формули І можна приготувати через реакцію сполуки формули II де R1 є такою, що визначена вище, a R2 є захисною групою для карбоксильної гідрокси-групи згідно з "Protective fpyns у Органічну Synthesis", 2 Edition (1991), rreene and Wuts, з агентом, що знімає захист. Захисна група може бути також смолою, наприклад, смолою Ванга або 2хлортритилхлоридною смолою. Захисні групи можуть бути видалені методами, добре відомими фа хівцям. У одній з таких з захисних груп R2 є С16алкоксигрупою або арилалкоксигру-пою, наприклад, бензилоксигрупою, у якій COR2 - естер. Такі естери можуть бути введені у реакцію з агентом, що знімає захист, наприклад, гідролізуючим агентом, наприклад, гідроксидом літію, у суміші ТГФ і води, при температурі 0 -100°С, з одержанням сполуки формули І. Сполуки формули II можуть бути приготовлені через реакцію S-енантіомеру сполуки формули III 11 80407 у якій R2 є такою, що визначена вище, а X відщеплювальна група, наприклад, галоген, зокрема, хлор, з сполукою формули IV де R1 є такою, що визначена вище, або R1 є захищеною гідроксигрупою, наприклад, бензилокси. Сполуки формул III і IV можна приготувати методами, описаному у Прикладах, або подібними відомим методам. Сполуки формули II, III і IV є новими і можуть бути використані як інтермедіати для приготування сполук формули І. Сполуки винаходу можуть бути ізольовані з реакційних сумішей звичайними методами. Для фахівця зрозуміло, що для одержання сполуки винаходу у інший, а у деяких випадках більш зручний спосіб, описані вище окремі етапи процесу приготування можуть бути виконані у іншому порядку і/або окремі реакції можуть бути проведені на інших етапах процесу (тобто хімічні перетворення можуть бути проведені з інтермедіатами, відмінними від зазначених вище для цієї реакції). Вираз "інертний розчин" стосується розчину, який не входить у таку реакцію з початковими матеріалами, реагентами, інтермедіатами або продуктами, яка може шкідливо вплинути на вихід бажаного продукту. Фармацевтичні препарати Сполуки винаходу вводять пацієнту орально, парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або іншим шляхом ін'єкцією, букально, ректально, вагінально, трансдермально і/або через ніс, і/або інгаляцією, у формі фармацевтичної композиції, яка включає активний інгредієнт у вигляді вільної кислоти або фармацевтично прийнятної органічної або неорганічної солі приєднання основи, фармацевтично прийнятними дозами. Композиції можна вводити різними дозами залежно від розладу і пацієнта, що одержує лікування. Придатні денні дози сполуки винаходу при терапевтичному лікуванні людини становлять приблизно 0,0001-100 мг/кг маси тіла, бажано 0,00110 мг/кг маси тіла. Бажаними оральними формами є, зокрема, таблетки або капсули, які можуть бути виготовлені відомими методами і містять дози активної сполу 12 ки у межах від 0,5 мг до 500 мг, наприклад, 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг і 250 мг. Подальшим об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що включають будь-які сполуки винаходу або їх фармацевтично прийнятні похідні, у суміші з фармацевтично прийнятними ад'ювантами, розріджувачами і/або носіями. Фармацевтичні якості Сполуки формули (І) можуть бути використані для профілактики і/або лікування клінічних станів, пов'язаних з природною або наведеною зниженою чутливістю до інсуліну (інсулінова резистентність) і пов'язаними з ними метаболічними розладами (відомими також як метаболічний синдром). Ці клінічні стани включають (але без обмеження) загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, гіперінсулінемію, гіперглікемію, діабет типу 2 і дисліпідемію, яка звичайно супроводжує інсулінову резистентність. Ця дисліпідемія, відома також як атерогенний ліпопротеїновий профіль, характеризується помірним підвищенням рівня неестерифікованих жирних кислот, багатих на тригліцерид часток ліпопротеїну дуже низької густини (ЛДНГ), високими рівнями Аро В у присутності малих щільних часток ЛВГ, фенотипу В. Сполуки винаходу, як вважають, можуть використовуватись для лікування пацієнтів з комбінованими або змішаними гіперліпідеміями або різними рівнями гіпертрицеридемії і післяобідньої дисліпідемії, і з іншими проявами метаболічного синдрому або без них. Можна сподіватись, що застосування сполук винаходу знизить серцево-судинну захворюваність і смертність, пов'язані з атеросклерозом, завдяки їх антидисліпідемічним і протизапальним властивостям. Серцево-судинні хворобливі стани включають макроангіопатії різних внутрішніх органів, які є причиною інфаркту міокарду, конгестивної серцевої недостатності, цереброваскулярної хвороби і периферійної артеріальної недостатності кінцівок. Вважається також, що завдяки підвищенню чутливості до інсуліну сполуками формули І ці сполуки відвернуть або затримають розвиток діабету типу 2 з метаболічного синдрому і діабету вагітності. Отже, можна сподіватись на затримання розвитку довготривалих ускладнень, пов'язаних з хронічною гіперглікемією при цукровому діабеті, наприклад, мікроангіопатій, які викликають ниркові захворювання, пошкодження сітківки і захворювання периферійних судин нижніх кінцівок. Крім того, ці сполуки можуть бути корисними при лікуванні різних станів, не пов'язаних з серцево-судинною системою або з інсуліновою резистентністю, таких, як поліцистозний яєчниковий синдром, ожиріння, рак і запальні хвороби, включаючи нейродегенеративні розлади, наприклад, помірне порушення розпізнавальної здатності, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона і множинний склероз. Можна сподіватись, що сполуки винаходу можуть бути корисними для контролю рівнів глюкози у пацієнтів, що страждають від діабету типу 2. Винахід включає спосіб лікування і профілактики дисліпідемій, синдрому інсулінової резистентності і/або метаболічних розладів (згаданих ви 13 80407 ще), який включає введення сполуки формули І ссавцю (зокрема, людині), що потребує цього. Винахід включає спосіб лікування або профілактики діабету тип у 2, який включає введення ефективної кількості сполуки формули І ссавцю (зокрема, людині), що потребує цього. Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуки формули І як медикамент. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає використання сполуки формули І у виготовленні медикаменту для лікування інсулінової резистентності і/або метаболічних розладів. Комбінована терапія Сполуки винаходу можна комбінувати з іншими терапевтичними агентами, корисними для лікування розладів пов'язаних з розвитком атеросклерозу, наприклад, гіпертензії, гіперлі-підемії, дисліпідемії, діабету і ожиріння. Сполуки винаходу можна комбінувати з іншими терапевтичними агентами, які знижують відношення ЧНГ/ЧВГ, або з агентами, що викликають зниження рівнів циркуляції ЧНГ-холестерину. Для пацієнтів з цукровим діабетом сполуки винаходу можна також комбінувати з терапевтичними агентами, призначеними для лікування ускладнень, пов'язаних з мікроангіопатіями. Сполуки винаходу можна використовувати разом з іншими терапіями для лікування метаболічного синдрому або діабету тип у 2 і пов'язаних з ним ускладнень, включаючи бігуанідні ліки, наприклад, метморфін, фенморфін і буформін, інсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амі-лін) і оральні антигіперглікеміки (їх розділяють на регулятори обідньої глюкози і інгібітори аль-фа-глюкозидази). Прикладами інгібітору альфа-глюкозидази є акарбоза або воглібоза, або мі-глітол. Прикладом регуляторів обідньої глюкози є репаглінід або натеглінід. Згідно з іншим аспектом винаходу, сполук у формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки можна вводити разом з іншим модулятором ПАРП, включаючи (без обмеження) агоністи ПАРПа і/або ΠΑΡΠγ, або з їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або їх проліками. Фахівцям добре відомі придатні агоністи ПАРП α і/або ΠΑΡΠ γ, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки. Прикладами є сполуки, описані у WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996,39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (зокрема заявки на crop. 634) і J Med Chem, 2000, 43, 527, включені посиланням. Зокрема, агоністами ПАРПα і/або ΠΑΡΠγ є MN622/Ragaglitazar, BMS 298585, WY-14643, клофібрат, фенофібрат, безафібрат, гемфібро-зилі і ципрофібрат; GW 9578, циглітазон, троглітазон, піоглітазон, розиглітазон, еглітазон, про-глітазон, BRL-49634, KRP-297, JTT501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L796449, L-165041 і GW 2433. Зокрема, агоністами ПАРПα і/або ΠΑΡΠγ є (8)-2-етокси-3-[4-(2-{4метансульфонілоксифеніл}етокси)-феніл] 14 пропанова кислота і її фармацевтично прийнятні солі. Згідно з винаходом, комбіноване лікування можна проводити у сполученні з сульфонілмочевиною, наприклад, глімепіридом, глібенкламідом (глібуридом), гліклазидом, гліпізидом, гліхідоном, хлорпропамідом, толбутамідом, асетогексамідом, глікопірамідом, карбутамідом, глібониридом, глізоксеридом, глібутіазолом, глібузолом, глігексамідом, глімідином, гліпінамі-дом, фенбутамідом, толциламідом і толазамідом. Бажаною сульфонілмочевиною є глімепірид або глібенкламід (глібурид). Найкращою сульфонілмочевиною є глімепірид. Отже, винахід включає застосування сполуки винаходу разом з однією, двома або більше терапій, описаних у цьому розділі. Дозування для інших існуючих терапій для лікування діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладнень є відомим фахівцям і схвалюється регулюючими органами, наприклад, FDA, і можуть бути знайдені у Orange Book від FDA. Перевагою комбінованого лікування є можливість застосовувати менші дози. Винахід включає також сполуку винаходу у комбінації з знищуючими холестерин агентами, які включають (без обмеження) інгібітори HMG-CoAредуктази (редуктази співферменту 3-гідрокси-3метилглютарилу). Прикладом інгібітору HMG-CoAредуктази є статин, вибраний з групи, яку складають аторвастатин, бервастатин, церивастатин, дальвастатин, флувастатин, ітавастатин, ловастатин, мевастатин, нікостатин, нівастатин, провастатин і симвастатин, або їх фармацевтично прийнятні солі, зокрема, солі натрію і кальцію, або їх сольвати, або сольвати таких солей. Зокрема, статином є аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або відповідні проліки. Бажаним статином є аторвастатинова сіль кальцію, найкращим же статином є сполука (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)-аміно]-піримідин-5іл](ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6-енойна кислота, [відома також як (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]ліримідин-5-іл](3R,5S)-3,5дигідроксигепт-6-енойна кислота] або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або сольват такої солі. (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил-(метилсульфоніл)-аміно]-піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енойну кислоту, і її кальцієву і натрієву солі описано у Європейській заявці ЕР-А-0521471, і у Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Останній статин відомий також як розувастатин. У цій заявці термін "знижуючий холестерин агент" включає також хімічні модифікації інгібіторів HMG-CoA-редуктази, наприклад, естери, проліки і метаболіти, активні або неактивні. Винахід також включає сполуку винаходу у комбінації з інгібітором транспортної системи іліожовчної кислоти (інгібітор ТІЖК). Сполуки-інгібітори ІВАТ були описані; див., наприклад, WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 15 80407 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, ЕР 864 582, ЕР 489423, ЕР 549967, ЕР 573848, ЕР 624593, ЕР 624594, ЕР 624595 і ЕР 624596. Зміст цих заявок включено посиланням. Зокрема, класами інгібіторів ТІЖК, придатними для використання згідно з винаходом є бензотієпіни і сполуки, описані у Формулі винаходу, зокрема, у п. 1 Формули WO 00/01687, WO 96/08484 і WO 97/33882, включених посиланням. Іншими придатними класами інгібіторів ТІЖК є 1,2-бензотіазепіни, 1,4-бензотіазепіни і 1,5-бензотіазепіни. Придатними класами інгібіторів ТІЖК є також 1,2,5бензотіадіазепіни. Конкретними сполуками-інгібіторами ТІЖК є: (3R,5R)-3-бутил-3-етил-1,l-діоксид-5-феніл2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл β-Dглкжопіранозидуронова кислота (ЕР 864 582). Іншими придатними інгібіторами ТІЖК є: 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-1'-феніл-1'{N’-(карбоксиметил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-a-[N’-(карбоксиметил)-карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-1'-феніл-1'-[N’-(2-сульфоетил)карбамбіл]метил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо8-(N-{(R)-1'-феніл-1'-[N'-(2сульфоетил)карбамоїл]метил}карбамоїлметокси)2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8(N-{(R)-α-[N’-(2-cyльфoeтил)кapбaмoїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-дioкco-3-бyтил-3-eтил-5-фeнiл-7-мeтилтio8-(N-{(R)-α-[N’-(2-cyльфoeтил)-карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо8-(N-{(R)-α-[N’-(2-карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8(N-{(R)-α-[N’-(2-кapбoкcиeтил)кapбaмoїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо8-(N-{(R)-α-[N’-(5-карбоксипентил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N’-(2—карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5бензотіазепін; 16 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8(N-{α-[N’-(2-cyльфoeтил)кapбaмoїл]-2флуорбензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-дioкco-3-бyтил-3-eтил-5-фeнiл-7-мeтилтio8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-гiдpoкcи-1карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-гідрокси-1карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-гідрокси-1карбоксиетил)карбамоїл]-2гідроксиетил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо8-(N-{α-[N’-карбоксиетил)карбоксиметил]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,5бензотіазепін; 1,1-дioкco-3-бyтил-3-eтил-5-фeнiл-7-мeтилтio8-(N-{α-[N'-((eтoкcи)(мeтил)фocфopилметил)карбамоіл]бензил}карбамоїлметокси)2>3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3-бутил-3-етил-5-феніл-7-метилтіо8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(гідрокси)(метил)фосфорил]етил}карбамоїл)бензил]карбамоїлметокси}2,3,4,5-тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8(N-{(R)-α-[N'-{2-мeтилтio-1-карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8{N-[(R)-α-(N’-{2-[(мeтил)(eтил)фocфopил]етил}карбамоїл)-4гідроксибензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8{N-[(R)-α-(N'-{2-[(метил)(гідрокси)фосфорил]етил}карбамоіл)-4гідроксибензил]карбамоїлметокси}-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-мeтилcyльфiнiл-1карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоілметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтoкcи-8-[N{(R)-α-[N’-(2-cyльфoeтил)кapбaмoїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси]-2,3,4,5тетрагідро-1,5-бензотіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-(N((R)-1-карбокси-2-метилтіоетил)карбамоіл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8-(N{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)гідроксипропіл)карбамоїл]-4 17 гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропіл)карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоілметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)-карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N--((S)-1-карбоксипропіл)карбамоїл]бензил}карбамоілметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)гідроксипропіл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокс и)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-(2-сульфоетил)карбамоїл]-4гідроксибензил)карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиетил)карбамоїл]-4пдроксибензил}карбамотметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2метилтіоетил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-гідрокси-1карбоксиетил)карбамоїл]пропіл}карбамоїп]бензил}карбамоїл метокси)-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-дioкco-3,3-дибyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-каpбoкcи-2-мeтилпpoпiл)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропіл)-карбамоїл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-гідрокси-1-(3,4дигідроксифеніл)проп-2-іл]карбамоїл}-4гідроксибензил)карбамоїлметокси]-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-дioкco-3,3-бyтил-5-фeнiл-7-мeтилтio-8-(N{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3 ,4,5,6пентагідроксигексил)карбамоіл]-4гідроксибензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 1,1-діоксо-3,3-дибутил-5-феніл-7-метилтіо-8(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6пентагідроксигексил)карбамоїл]бензил}карбамоїлметокси)-2,3,4,5тетрагідро-1,2,5-бензотіадіазепін; 80407 18 або їх фармацевтично прийнятні сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Згідно з ще одним аспектом, в об'єм винаходу входить комбіноване лікування, яке включає введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним або окремим введенням одного або більше агентів, вибраних з групи, яку складають: інгібітор ППЕХ (протеїн переносу естеру холестерилу), наприклад, згаданий і описаний у документі WO 00/38725, crop. 7 ряд. 22 - cтop. 10, ряд. 17, включеному посиланням; антагоніст абсорбції холестерину, наприклад, ацетидинони, наприклад, SCH 58235, описані у документі US 5 767 115, включеному посиланням; інгібітор МПП (мікросомний протеїн переносу), наприклад, описаний у Science, 282, 751-54,1998, включеній посиланням; похідна нікотинової кислоти, включаючи продукти повільного вивільнення і комбіновані продукти, наприклад, нікотинову кислоту (ніацин), аципімокс і ніцеритрол; сполуки фітостеролу, е таноли; пробукол; сполука проти ожиріння, наприклад, орлістат (ЕР 129748) і сибутрамін (GB 2 184 122 і US 4 929 629); антигіпертензивна сполука, наприклад, інгібітор конверсного ензиму ангіотензину (ΚΕΑ), антагоніст рецептора ангіотензину, андренергічний блокатор, альфа-андренергічний блокатор, бетаандренергічний блокатор, змішаний альфа/бета андренергічний блокатор, андренергічний стимулятор, блокатор каналу кальцію, блокатор АТ-1, салуретик, діуретик або судинорозширюючий засіб; антагоніст або інверсний антагоніст СВ1, наприклад, описаний у WO01/70700 і ЕР 65635; антагоніст гормону концентрування меланіну (ГКМ); інгібітор PDK; або модулятори нуклеарних рецепторів, наприклад, LXR, FXR, RXR, і ROR-альфа; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, теплокровній тварині, наприклад, людині, що потребує такого терапевтичного лікування. Інгібітори ΚΕΑ або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, включаючи активні метаболіти, які можна використовувати у комбінації з сполуками формули І, включають (без обмеження) такі сполуки: алацеприл, алатриоприл, альтіоприл кальцію, анковенін, беназеприл, беназеприлгідрохлорид, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприлцистеїн, каптоприл-глютатіон, церанаприл, цераноприл, цернаприл, ци-лазаприл, цилазаприлат, делаприл, делаприл-дикислота, еналаприл, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрію, фосиноприл, фосиноприл натрію, фосиноприлат, фосиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, 19 80407 ідраприл, імідаприл, індолаприл, індолаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліціумін А, ліціумін В, міксанп-рил, моекзиприл, моекзиприлат, мовелтиприл, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, півоприл, хінаприл, хінаприлгідрохлорид, хінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіраприлгідрохлорид, спіраприлат, спіроприл, спіроприлгідрохлорид, темокаприл, темокаприлгідрохлорид, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утабаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприлі і зофеноприлат. Бажаними інгібіторами ΚΕΑ згідно з винаходом є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл і еналаприлат. Найкращими інгібіторами ΚΕΑ є раміприл і раміприлат. Бажані антагоністи ангіотензину II, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольват таких солей або проліки, придатні для комбінування з сполуками формули І, включають (але без обмеження) такі сполуки: кандезартан, кандезартанцілексетил, лосартан, вальзартан, ір-безартан, тазозартан, тельмізартан і епрозартан. Більш бажаними антагоністами ангіотензину І або їх фармацевтично прийнятними похідними, згідно з винаходом, є кандезартан і кандезартанцілексетил. Отже, винахід включає також спосіб лікування діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладнень у теплокровної тварини, наприклад, людини, що потребують такого лікування, який включає введення зазначеній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків з введенням одночасно, у послідовності або окремо ефективної кількості іншої сполуки, описаної у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. Винахід включає також спосіб лікування гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, наприклад, людини, що потребують такого лікування, який включає введення зазначеній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків одночасно, у послідовності або окремо з ефективною кількістю іншої сполуки, описаної у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. Іншим аспектом винаходу є фармацеватична композиція, яка включає сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, і одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Згідно з ще одним аспектом, в об'єм винаходу входить комплект, який включає сполуку формули І або фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, і одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. Згідно з подальшим аспектом, в об'єм винаходу входить комплект, який включає: 20 a) сполуку формули І або фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, у першій одиничній дозованій формі; b) одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її проліки у другій одиничній дозованій формі; і c) контейнерний засіб для зберігання зазначених першої і другої одиничних дозованих форм. Згідно з іншим аспектом, в об'єм винаходу входить комплект, який включає: a) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі; b) одну з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її проліки у другій одиничній дозованій формі; і c) контейнерний засіб для зберігання зазначених першої і другої одиничних дозованих форм. Винахід включає також використання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, і однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування метаболічного синдрому або діабету типу 2 і пов'язаних з ним ускладнень у теплокровної тварини, наприклад, людини. Згідно з іншим аспектом, винахід включає використання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, і однієї з інших сполук, описаних у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, наприклад, людини. Згідно з ще одним аспектом, винахід включає комбіноване лікування, яке включає введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з введенням одночасно, у послідовності або окремо ефективної кількості іншої сполуки, описаної у цьому розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, теплокровній тварині, наприклад, людині, що потребує такого лікування. Приклади Вимірювання 1Н ЯМР і 13С ЯМР виконано на спектрометрах Varian Mercury 300 або Varian UNITY plus 400, 500 або 600, на 1Н частотах 300, 400, 500 і 600 МГц, відповідно, і на 13С частотах 75,100, 125 і 150 МГц, відповідно. Вимірювання були проведені на дельта-шкалі (6). Якщо не визначено інше, хімічні зсуви наведено у 1/ млн. відносно розчину як внутрішнього стандарту. Абревіатури ДМСО - диметилсульфоксид ТГФ - тетрагідрофуран 21 80407 Pd/C - паладій на вугіллі ДМАП - диметиламінопіридин t триплет s синглет d дублет q квартет m мультиплет bs широкий синглет dm дублет мультиплету bt широкий триплет dd дублет дублету Приклад 1 2-{[2-(4-хлорфеніл)етилтіо)-3-[4-(2-(4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропанова кислота (і)[2-(4-хлорфеніл)етил]етантіоат 1-(2-хлоретил)-4-хлорбензол (0,700 г, 4,00 ммоль), тіооцтову кислоту (0,320 г, 4,20 ммоль) і триетиламін (0,425 г, 4,20 ммоль) розчиняють у МеОН (8 мл). Розчин гріють у мікрохвильовій печі протягом 900 сек. при 150°С. Суміш використовують у наступній операції без очищення. (іі)2-{[4-хлорфеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропанова кислота Реакційну посудину продувають аргоном. До 0,8 мл (0,400 ммоль) суміші з попередньої операції з перемішуванням додають метантіолат натрію (56,5 мг, 0,800 ммоль) у МеОН (0,2 мл). Через 1 год. додають метил-2-хлор-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл]пропаноат (0,200 г, 0,484 ммоль, приготовлений згідно з Прикладом 2) в ацетонітрилі (0,800 мл) і суміш перемішують 16 год. в атмосфері аргону і потім центрифугують у вакуумі при 35°С. Додають 2 мл 0,5М розчину LiOH (ТГФ/вода 7:1) і суміш енергійно перемішують 20 год. Після підкислювання доданням 12М НСІ (100 мл) перемішування продовжують ще 1 год. Сирий продукт фільтрують через фільтр Teflon™ і очищують препаративною РХВР (0,2% ΤΦΚ/MeCN, градієнт). Об'єднані фракції центрифугують у вакуумі, одержуючи 18 мг бажаного продукту (ви хід 7%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): 2,75-2,95 (m, 5Н), 3,06 (t, 2Н), 3,10 (s, ЗН), 3,16 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 4,14 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,11-7,27 (m, 8H). (ііі)(-)-2-{[2-(4-хлорфеніл)етил]тіо}-3-[4-(2-{4[(метилсульфоніл)окси]фенокси}етил)феніл[пропанова кислота (-)-енантіомер 2-{[2-(4-хлорфеніл)етил]тіо}-3[4-(2-{4-[(метилсульфоніл)окси]-фенокси}етил)феніл]пропанової кислоти відокремлюють з рацемату хіральною хроматографією з використанням колонки Chiralpak AD JF003 (250 χ 20 мм внутр.) і етанолу/мурашиної кислоти (100/0,1%) як мобільної фази. Рацемат (2 г) розчиняють в етанолі (20 мг/ мл) і вприскують у колонку. Відбирають перший елюювальний пік і проводять УФ детектування, одержуючи продукт (0,9 г) з енантіомерною чистотою 99,2%. Оптичне повертання - [a]20D = -29° виявлено розчиненням енантіомеру в етанолі з концентрацією 0,5 г/100 мл. 22 Оптичне повертання вимірюється при 20°С з використанням лінії натрію 589 нм. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD): 7,18-7,25 (6Н, т), 7,15 (2Н, d), 7,13