Спосіб отримання олмесартану медоксомілу

1. Спосіб отримання олмесартану медоксомілу, який включає: алкілування етил-4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4-[2-(тритилтетразол-5-іл)феніл]бензилброміду (IVa) або 4'-бромметилбіфеніл-2-карбонітрилу (IVб) в органічному розчиннику у присутності основи, причому ацетонітрил використовують як розчинник в реакції і як розчинник при кристалізації, з отриманням сполуки етил-4-(1-гідрокси-1метилетил)-2-пропіл-1-{4-[2-(тритилтеразол-5іл)феніл]феніл}-метилімідазол-5-карбоксилат (Va) 2 3 5. Спосіб за пп. 1-4, який при виконанні стадії алкілування за допомогою 4'-бромметилбіфеніл-2карбонітрилу (IVб) включає стадію реакції циклоприєднання, що приводить до утворення тетразольного фрагмента, яка може бути проведена до або після гідролізу етилового ефіру і етерифікації з 4-заміщеним похідним метил-5-метил-2-оксо-1,3діоксолену (VI). 6. Спосіб за пп. 1-5, в якому основою, що використовується, є карбонат калію. 7. Спосіб отримання олмесартану медоксомілу, який включає однореакторний спосіб, що складається з гідролізу етилового ефіру (V), етерифікації з 4-заміщеним похідним метил-5-метил-2-оксо-1,3діоксолену (VI) O O RH2C O , переважно 4-хлорметил-5-метил-2-оксо-1,3діоксоленом, і подальшого зняття тритильної захисної групи без яких-небудь стадій виділення в ході способу. 8. Спосіб отримання олмесартану медоксомілу за пп. 1 і 7, який включає: і) стадію алкілування етил-4-(1-гідрокси-1метилетил)-2-пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4-[2-(тритилтетразол-5іл)феніл]бензилброміду (IVa) в ацетонітрилі і у присутності карбонату калію як основи, і іі.) однореакторний спосіб, що складається з гідролізу етилового ефіру, етерифікації з 4хлорметил-5-метил-2-оксо-1,3-діоксоленом, і подальшого зняття тритильної захисної групи без яких-небудь стадій виділення в ході способу. Даний винахід відноситься до покращуваного способу отримання олмесартану і його фармацевтично прийнятних солей і ефірів як активних інгредієнтів лікарського препарату для лікування гіпертонії і пов'язаних з нею хвороб і станів. У медицині олмесартан медоксоміл, хімічно описаний як (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4іл)метил-4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-{4[2-(тетразол-5-іл)феніл]феніл}метилімідазол-5карбоксилат, широко застосовують для лікування гіпертонії і пов'язаних хвороб і станів через його здатність інгібірувати ангіотензин-перетворюючий фермент. Будучи антагоністом рецепторів ангіотензину II, олмесартан медоксоміл позбавлений побічних ефектів антагоністів кальцію, проявляє високу стабільність і очевидні лікувальні ефекти. У публікації ЕР 0503785 В1 розкритий спосіб отримання олмесартан медоксомілу, що включає серед іншого реакцію (5-метил-2-оксо-1,3діоксолен-4-іл)метил-4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2пропілімідазол-5-карбоксилату і 4-[2тритилтетразол-5-іл)феніл]бензил броміду в N,Nдиметилацетаміді у присутності карбонату калію, або реакцію етил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2пропілімідазол-5-карбоксилату і 4-[2 96575 4 9. Спосіб за пп. 7 або 8, де гідроліз етилового ефіру і етерифікацію з 4-хлорметил-5-метил-2-оксо1,3-діоксоленом виконують в диметилацетаміді. 10. Спосіб за пп. 7 або 8, в якому зняття тритильної захисної групи з тритилованого олмесартану медоксомілу проводять у присутності кислоти, вибраної з органічної кислоти, неорганічної кислоти, їхніх похідних та їхніх сумішей і співрозчинника. 11.Спосіб за п. 10, в якому співрозчинник може бути вибраний із спиртів, кетону, нітрилів або води. 12. Спосіб за п. 11, в якому концентрація співрозчинника складає до 30 % (об./об.), переважно до 20 % (об./об.). 13. Спосіб за п. 10, в якому зняття тритильної захисної групи з тритилованого олмесартану медоксомілу проводять в етилацетаті у присутності соляної кислоти. 14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що після завершення зняття захисту з тетразольного фрагмента в етилацетаті реакційну суміш охолоджують, переважно до кімнатної температури, і нейтралізують водним розчином неорганічної основи до значення рН не більше 6, переважно до значення рН від 3 до 5, і виділяють продукт. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що фази розчинників розділяють, причому водну фазу можуть повторно екстрагувати органічним розчинником, переважно етилацетатом, об'єднані органічні фази концентрують і охолоджують, і олмесартан медоксомілу, що випав в осад, виділяють. 16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що трифенілкарбінол залишають розчиненим в реакційній суміші і не осаджують. 17. Спосіб за пп. 7 або 8, в якому реакційну суміш після зняття захисної групи нейтралізують до значення рН не більше 6. тритилтетразол-5-іл)феніл]бензил броміду в Ν,Νдиметилформаміді у присутності гідриду натрію. У прикладі 70 розкрито алкілування етил 4-(1гідрокси-1-метилетил)-2-пропілімідазол-5карбоксилату p 4'-бромметилбіфеніл-2карбонітрилом в N,N-диметилацетаміді у присутності трет-бутоксиду калію. Загальним для всіх розкритих способів є те, що алкілований продукт піддають колоночній хроматографії для досягнення прийнятної чистоти. Описано, що для отримання ефіру одержаний продукт гідролізують за допомогою гідроксиду лужного металу, сіль виділяють і далі етерифікують. На останній стадії видаляють тритильну захисну групу шляхом реакції тритильного ефіру медоксомілу в оцтовій кислоті. У публікації J. Med. Chem., 39 (1996), 323-338 описано, що стадію алкілування 4-[2тритилтетразол-5-іл)-феніл]бензилу броміду або його аналогів в імідазольну проміжну сполуку виконують в N,N-диметилацетаміді у присутності трет-бутоксиді калію. До реакційної суміші додають етанол і воду, і продукт екстрагують в етанол. Очищення продукту виконують з використанням колоночної флеш-хроматографії (етанол/гексан, 1:2) і, можливо, з додатковою кристалізацією з 5 ізопропілового ефіру, гексану, етанолу або їхніх сумішей. У публікації ЕР 0796852 В1 автори розкривають безпечніше і легше отримання 5-заміщених тетразолів без застосування Bu3SnN3. Спосіб включає реакцію нітрилу з неорганічною сіллю азиду в ароматичному вуглеводневому розчиннику у присутності солі аміну. У публікації WO 2004/085428 описаний новий спосіб отримання олмесартан медоксомілу. При цьому способі проводять розкриття кільця в 4,4диметил-2-пропіл-1-{4-[2-(трифеніл-метилтетразол-5-іл)феніл]феніл}метил-4,6дигідрофуран[3,4d]імідазол-6-оні, і утворену в результаті 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-{4[2-(трифеніл-метил-тетразол-5іл)феніл]феніл}метилімідазол-5-карбонову кислоту потім конденсують з 4-бром (або -хлор) метил-5метил-2-окси-1,3-діоксигетероциклопентеном під дією лугу. Після зняття трифенілметильної захисної групи одержують олмесартан медоксоміл. Публікація WO2004/083213 відноситься до сполук, представлених наступною формулою (II), і їхніх фармацевтично прийнятних солей, а також до способу їх отримання. Вони використовуються як проміжні сполуки для отримання антагоністів рецепторів ангіотензину II, наприклад, олмесартан медоксомілу. Загальні недоліки способів попереднього рівня техніки полягають в тому, що запропоновані способи, окрім застосування колоночної хроматографії, включають додаткові стадії виділення, які, як визнано, зменшують вихід і роблять будь-який спосіб трудомістким. Також застосування деяких розчинників, наприклад, оцтової кислоти, на останніх стадіях реакції вимагає додаткових стадій кристалізації/очищення, оскільки відомо, що особливо оцтова кислота може приводити до утворення стійких домішок в процесі сушки, і її також важко видалити з фармацевтично активної сполуки, коли вона присутня як залишковий розчинник. Зважаючи на недоліки попереднього рівня техніки мета даного винаходу полягає в забезпеченні альтернативного способу отримання олмесартан медоксомілу, який може бути швидко здійснений, є економічним і дає бажану сполуку з високою чистотою. Вищезазначену проблему вирішують створенням покращуваного способу синтезу для виготовлення олмесартану і фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів, який включає стадію алкі 96575 6 лування етил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4-[2-(тритилтетразол-5-іл)феніл]бензил броміду (IVa) або 4'-бромметилбіфеніл-2-карбонітрилу (IVб) в органічному розчиннику і у присутності основи, де ацетонітрил використовують як розчинник в реакції, так і як розчинник при кристалізації. Згідно першому втіленню, даний винахід відноситься до покращуваного способу синтезу для виготовлення олмесартан медоксомілу, який включає: - стадію алкілування етил 4-(1-гідрокси-1метилетил)-2-пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4-[2-(тритилтетразол-5іл)феніл]бензил броміду (IVa) в органічному розчиннику і у присутності основи, де один і той же розчинник використовують як розчинник в реакції і як розчинник при кристалізації, і - однореакторний спосіб, що складається з гідролізу етилового ефіру V, етерифікації з 4заміщеним похідним метил-5-метил-2-оксо-1,3діоксолену (VI), і подальшого зняття захисної тритильної групи без будь-яких стадій виділення в ході способу. Згідно другого втілення, даний винахід відноситься до покращуваного синтезу для виготовлення олмесартан медоксомілу, який включає: - стадію алкілування етил 4-(1-гідрокси-1метилетил)-2-пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4'-бромметилбіфеніл-2-карбонітрилу (IV6) в органічному розчиннику і у присутності основи, де один і той же розчинник використовують як розчинник в реакції і як розчинник при кристалізації, і - спосіб, що складається з гідролізу етилового ефіру, етерифікації з 4-заміщеним похідним метил-5-метил-2-оксо-1,3-діоксолену (VI), і подальшої реакції циклоприєднання ціаністого фрагменту з перетворенням в тетразольну групу. Було несподівано виявлено, що при отриманні олмесартан медоксомілу стадія алкілування приводить до набагато вищих виходів і нижчого вмісту домішок, якщо її проводити в ацетонітрилі як розчинник і у присутності основи, вибраної, наприклад, з карбонатів або гідроксидів, наприклад, карбонату калію, карбонату натрію, гідроксиду калію, гідроксиду натрію і гідроксиду літію, замість застосування N,N-диметилформаміду як розчинника, відомого в рівні техніки. Крім того, виявилось, що ацетонітрил також чудово підходить як розчинник при кристалізації, так що екстракція другим, відмінним розчинником, що не змішується з водою, може бути пропущена, так само як і очищення продукту колоночною хроматографією. Головним чином ця особливість ацетонітрилу також бути відповідним середовищем для кристалізації, робить спосіб дуже вигідним для промислового виробництва, оскільки очищення з використанням колоночної хроматографії рідко застосовується в промисловому масштабі. 7 Коли стадію алкілування виконують за допомогою 4'-бромметилбіфеніл-2-карбонітрилу (IVб), зняття тритильної захисної групи замінюють на реакцію циклоприєднання, і цю реакцію також можуть проводити перед гідролізом етилового ефіру і етерифікацією з 4-заміщеним похідним метил-5метил-2-оксо-1,3-діоксолену (VI). Реакція циклоп 96575 8 риєднання до тетразольного фрагменту може бути виконана за будь-якою методикою, відомою з рівня техніки, наприклад, за допомогою Bu3SnN3, NaN3/ZnCI2, або як описано в публікації ЕР 0796852 В1. Необов'язково, для проведення очищення можуть також використовувати тритильну захисну групу або будь-яку іншу відповідну захисну групу, відому фахівцю в даній області. 9 96575 10 У додатковому аспекті, даний винахід також пропонує покращений спосіб отримання фармацевтичного складу, що містить олмесартан медоксоміл високої чистоти, що демонструє чистоту (ВЕРХ) більше ніж 99,5 %, переважно більше ніж 99,6 %, переважніше 99,7 %, ще переважніше 99,8 % і найпереважніше 99,9 %, та із вмістом індивідуальних домішок менше ніж 0,1 % (все в мас. %). У додатковому аспекті даний винахід пропонує олмесартан медоксоміл, по суті, вільний від дегідро і N-алкілованих домішок із структурними формулами і 11 відповідно. Далі описані переважні втілення даного винаходу. На Фіг.1 представлена типова порошкова дифракційна рентгенограма аморфного олмесартан медоксомілу. Даний винахід відноситься до покращуваного синтезу для виготовлення олмесартан медоксомілу, який включає алкілування етил 4-(1-гідрокси-1метилетил)-2-пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4-[2-(тритилтетразол-5іл)феніл]бензил броміду (IVa) або 4'бромметилбіфеніл-2-карбонітрилу (IVб) в органічному розчиннику, і у присутності основи, де один і той же розчинник, ацетонітрил, використовують і як розчинник в реакції і як розчинник при кристалізації. У другому аспекті даного винаходу розкритий однореакторний спосіб, який слідує за стадією алкілування, що складається з гідролізу етилового ефіру (Va), етерифікації з 4-заміщеним похідним метил-5-метил-2-оксо-1,3-діоксолену і подальшого зняття тритильної захисної групи без яких-небудь стадій виділення в ході способу. Якщо реакцію алкілування виконують за допомогою 4'бромметилбіфеніл-2-карбонітрилу (IVб), другий аспект даного винаходу включає спосіб, що складається з гідролізу етилового ефіру, етерифікації з 4-заміщеним похідним метил-5-метил-2-оксо-1,3діоксолену (VI), і подальшої реакції циклоприєднання ціаністого фрагменту з утворенням тетразольної групи. Перше втілення даного винаходу відноситься до покращуваного синтезу для виготовлення олмесартан медоксомілу, який включає: і. стадію алкілування етил 4-(1-гідрокси-1метилетил)-2-пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4-[2-(тритилтетразол-5іл)феніл]бензил броміду (IVa) в органічному розчиннику і у присутності основи, де один і той же розчинник використовують як розчинник в реакції і як розчинник при кристалізації, і іі. однореакторний спосіб, що включає гідроліз етилового ефіру, етерифікацію з 4-заміщеним по 96575 12 хідним метил-5-метил-2-оксо-1,3-діоксолену (VI), і подальше зняття тритильної захисної групи без яких-небудь стадій виділення в ході способу. Друге втілення даного винаходу відноситься до покращуваного синтезу для виготовлення олмесартан медоксомілу, який включає: - стадію алкілування етил 4-(1-гідрокси-1метилетил)-2-пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4'-бромметилбіфеніл-2-карбонітрилу (IVб) в органічному розчиннику і у присутності основи, де один і той же розчинник використовують як розчинник в реакції і як розчинник при кристалізації, і - спосіб, що включає гідроліз етилового ефіру, етерифікацію з 4-заміщеним похідним метил-5метил-2-оксо-1,3-діоксолену (VI), і подальшу реакцію циклоприєднання ціаністого фрагменту з утворенням тетразольної групи. Коли стадію алкілування виконують за допомогою 4'-бромметилбіфеніл-2-карбонітрилу (IVб), зняття тритильної захисної групи замінюють на реакцію циклоприєднання, яку можна виконувати перед гідролізом етилового ефіру і етерифікацією за допомогою 4-заміщеної похідного метил-5метил-2-оксо-1,3-діоксолену (VI). Можливо, після завершення стадії алкілування етил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропілімідазол5-карбоксилату (III) за допомогою 4-[2(тритилтетразол-5-іл)феніл]бензил броміду (IVa) або 4'-бром-метилбіфеніл-2-карбонітрилу (IVб), органічний розчинник частково випаровують, щоб полегшити кристалізацію продукту. Якщо потрібно, алкілований продукт (Va-в) можна також суспендувати у воді і перекристалзовувати з того ж самого розчинника, який використовують в реакції алкілування. У переважному втіленні, даний винахід відноситься до покращуваного синтезу для отримання олмесартан медоксомілу, який включає: і. стадію алкілування етил 4-(1-гідрокси-1метилетил)-2-пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4-[2-(тритилтетразол-5іл)феніл]бензил броміду (IVa) в ацетонітрилі і у присутності карбонату калію у якості основи з отриманням сполуки Va, де ацетонітрил використовують як розчинник в реакції і як розчинник при кристалізації, і іі. однореакторний спосіб, що складається з гідролізу етилового ефіру, етерифікації з 4заміщеним похідним метил-5-метил-2-оксо-1,3діоксолену (VI), переважно 4-хлорметил-5-метил2-оксо-1,3-діоксоленом, і подальше зняття тритильної захисної групи без яких-небудь стадій виділення в ході способу, де зняття тритильної захисної групи виконують в ЕtOАс і у присутності НСІ і співрозчинника. Можливо, після завершення реакції алкілування ацетонітрил частково випаровують, щоб полегшити кристалізацію продукту (Va). Якщо необхідно, продукт також можна суспендувати у воді і перекристалізовувати з ацетонітрилу. Несподівано виявилось, що застосування одного і того ж органічного розчинника, ацетонітрилу, як розчинника в реакції і як розчинника при кристалізації в реакції алкілування 4-(1-гідрокси-1 13 метилетил)-2-пропілімідазол-5-карбоксилату (III) за допомогою 4-[2-(тритилтетразол-5іл)феніл]бензил броміду (IVa) привело до набагато вищого виходу (88 %) і нижчого вмісту домішок, не дивлячись на те, що стадія екстракції другим розчинником, що не змішується з водою, пропущена, так само як очищення продукту колоночною хроматографією. Продукти, етил 4-(1-гідрокси-1метилетил)-2-пропіл-1-{4-[2-(тритилтеразол-5іл)феніл]феніл}-метилімідазол-5-карбоксилат (Va) і етил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-{4-[2ціанобіфеніл}метилімідазол-5-карбоксилат (Vб), виділяють кристалізацією. Можливо, реакційну суміш концентрують приблизно до 1/3 початкового об'єму і охолоджують до температури нижче за 25 °C. Після того, як продукт, що випав в осад, відфільтрований, його суспендують у воді для видалення надлишку неорганічної основи. Продукт можна перекристалізовувати з органічного розчинника, наприклад, ацетонітрилу. У другому аспекті даного винаходу розкритий однореакторний спосіб, який слідує за стадією алкілування, що складається з гідролізу етилового ефіру, етерифікації з 4-заміщеним похідним метил-5-метил-2-оксо-1,3-діоксолену, і подальшого зняття тритильної захисної групи без яких-небудь стадій виділення в ході способу. 4-заміщена похідна метил-5-метил-2-оксо-1,3-діоксолену (VI) є сполукою, де Re відповідною відхідною групою, наприклад, галоген, такий як хлор, бром і йод, птолуолсульфонілокси-(тозилат), пбромбензолсульфонілокси-(брозилат), пнітробензолсульфонілокси-(нозилат) або метилсульфонілокси-(мезилат)-группу. У переважному втіленні використовують 4-хлорметил-5-метил-2оксо-1,3-діоксолен. Етил 4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-пропіл-1-{4[2-(тритилтетразол-5-іл) феніл]феніл}-метилімідазол-5-карбоксилат (Va) розчиняють у відповідному розчиннику і додають першу основу, і реакційну суміш перемішують протягом 24 годин, переважно протягом 4-12 годин, при температурі між 15 °C і 30 °C, переважно при температурі навколишнього середовища. Після завершення гідролізу етильного фрагменту, 4-заміщена похідна метил-5-метил-2-оксо1,3-діоксолену, переважно 4-хлорметил-5-метил-2оксо-1,3-діоксолен, можуть просто додавати до реакційної суміші, разом з іншою основою, без попереднього виділення солі, що утворюється. Перед додаванням суміш охолоджують, переважно до температури 10 °C або нижче, переважніше до 5 °C або нижче, і обидва реагенти додають при вибраній температурі. Реакційну суміш нагрівають протягом 5 годин, переважно протягом 2 годин, при температурі від кімнатної температури до 100 °C, переважно при температурі від 20 до 70 °C, переважніше від 30 до 40 °C. Як розчинники для гідролізу і стадії етерифікації можна використовувати Ν,Ν-диметилацетамід, інші амідні розчинники, нітрили або будь-який інший полярний і такий, що змішується з водою розчинник. У переважному втіленні цим розчинником є ДМА. 96575 14 Як перші основи використовують гідроксиди лужних металів, алкоксиди металів або карбонати, в кількості 1-1,5 еквівалентів. У переважному втіленні як першу основу використовують гідроксид натрію. У якості інших основ використовують гідроксиди лужних або лужноземельних металів, алкоксиди металів або карбонати, в кількості 0,5-1,5 еквівалентів. У переважному втіленні у якості іншої основи використовують карбонат калію. У переважному втіленні, даний винахід пропонує олмесартан медоксоміл, по суті вільний від дегідро- і N-алкілованих домішок. Даний винахід також пропонує спосіб синтезу олмесартан медоксомілу, що включає дегідро- і N-алкіловані домішки в кількості не більше 0,2 %, переважно не більше 0,10 %, який включає: - аналіз і відбір комерційних партій 4заміщеної похідного метил-5-метил-2-оксо-1,3діоксолену, або очищення 4-заміщеної похідного метил-5-метил-2-оксо-1,3-діоксолену і аналіз очищеного продукту. - застосування партій похідного діоксолену з чистотою більше ніж 90 %, переважно більше ніж 95 %. Після завершення стадії етерифікації реакційну суміш охолоджують до температури нижче за 15 °C, до реакційної суміші додають другий розчинник, що не змішується з водою, разом з невеликою кількістю сольового розчину і екстрагують. Органічні фракції збирають, промивають сольовим розчином і сушать над осушувачем, наприклад, безводим сульфатом натрію або магнію (VI). Екстракції проводять при температурі нижче за 25 °C. Як розчинники, що не змішуються з водою, для екстракції можуть бути вибрані розчинники з низькою розчинністю олмесартан медоксомілу, наприклад, складні ефіри, прості ефіри, галогеновані вуглеводні. Розчинником, що переважно не змішується з водою, є етилацетат. На стадії зняття тритильної захисної групи другий розчинник, що не змішується з водою, який додають після стадії етерифікації, можуть частково випаровувати, і додавати кислоту, вибрану з органічної кислоти, неорганічної кислоти, їхніх похідних і їхніх сумішей, і співрозчинник. Співрозчинник може бути вибраний із спиртів, кетону, нітрилів або води. Концентрація співрозчинника складає до 30 % (об./об.), переважно до 20 % (об. /об.). Переважно, співрозчинником є МеОН або ЕtOН. Як розчинники для стадії зняття тритильної захисної групи використовують ті ж самі розчинники, що і для згаданої вище стадії екстракції. Переважно розчинником для стадії зняття тритильного фрагменту є етилацетат. Реакційну суміш нагрівають до температури від 15 до 30 °C, переважно реакцію проводять при кімнатній температурі протягом часу до 5 годин, переважно протягом 3 годин. Кислота може бути вибрана з НСІ, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 або інших відповідних неорганічних кислот. Переважно, додають НСІ у вигляді розчину у воді або в органічному розчиннику або в газоподібній формі. 15 Після завершення процесу зняття захисту реакційну суміш охолоджують, переважно до кімнатної температури, і нейтралізують розчином неорганічної основи до значення рН не більше 6, переважно до значення рН від 3 до 5. Фази розділяють, і водну фазу можуть повторно екстрагувати органічним розчинником. Зібрані органічні фази сушать, фільтрують і концентрують. Суміш охолоджують, і осаджують продукт. Кінцевий продукт (І) фільтрують і промивають свіжим органічним розчинником, і побічний продукт реакції (трифенілкарбінол), залишається повністю розчиненим у фільтраті. Відповідними неорганічними основами, що використовуються для нейтралізації, є NaOH, КОН, LiOH, Ca(OH)2, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, неорганічні фосфати. Переважно використовують водний розчин NaOH. Сирий продукт можна перекристалізовувати з органічних розчинників, таких як ацетати, кетони, спирти, нітрили і їхні суміші. Кристалічні форми продуктів, перекристалізовані з вищезазначених розчинників, були тими ж, як описано в публікації Annual Report of Sankyo Research Laboratories Vol. 55 (2003). Якщо розчин олмесартан медоксомілу поволі кристалізують з ізобутанолу або тетрагідрофурану (ТГФ), то одержують нову форму олмесартан медоксомілу, яка характеризується інтервалом температури плавлення 182-184 °C і дифракційною рентгенограмою з піками при 7,4, 9,0, 9,6, 11,6, 12,0, 13,4, 16,0, 17,9, 21,1±0,2 градуса кута 2. Порошкові дифракційні рентгенограми одержували на порошковому дифрактометрі Phillips PW3040/60 X'Pert PRO; випромінювання CuKα 1,541874A, 3°