Карбоксамідні похідні піразолу як інгібітори тирозинкінази брутона, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування захворювань (варіанти)

Реферат: Даний документ описує сполуки (72) Винахідник(и): Спрінгер Джон Роберт (US), Девадас Балекудру (US), Герленд Денні Джеймс (US), Грепперхаус Маргарет Ланахан (US), Хан Сеунгіл (US), Хокермен Сюзан Лендіс (US), Хьюс Роберт Оуен (US), Сайя Еддін (US), Шнуте Марк Едвард (US), Селнесс Шон Радж (US), Уолкер Деніел Патрік (US), Ван Жао-Куі (US), Ксінг Лі (US), Запф Крістоф Вольфганг (US), Шмідт Мікеллє Анн (US) (73) Власник(и): ПФАЙЗЕР ІНК., 235 East 42nd Street, New York, New York 10017, United States of America (US) (74) Представник: Пахаренко Антонiна Павлiвна, реєстр. №4 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 2011029046 A1, 10.03.2011 WO 2009011880 A2, 22.01.2009 WO 2011159857 A1, 22.12.2011 ПІРАЗОЛУ ЯК НА ЇХ ОСНОВІ ІНГІБІТОРИ ТИРОЗИНКІНАЗИ БРУТОНА, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ UA 110910 C2 (12) UA 110910 C2 R3a N R3b X A O W N R2a N R2b N R 1 , що утворюють ковалентні зв'язки з тирозинкіназою Брутона (ТКБ). Описані способи отримання таких сполук. Також описані фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки. Описані способи використання інгібіторів ТКБ, самих по собі або в комбінації з іншими терапевтичними агентами, для лікування аутоімунних захворювань або станів, гетероімунних захворювань або станів, раку, включаючи лімфому, і запальних захворювань або станів. UA 110910 C2 5 10 15 20 25 Передумови створення винаходу Сигналізація за допомогою рецепторів B-клітин (BCR) може привести до різних біологічних результатів частково залежно від стадії розвитку B-клітин. Помилкова сигналізація за допомогою BCR може викликати дерегуляцію функції B-клітин та/або утворення аутоантитіл, що може привести до аутоімунних та/або запальних захворювань. Лікарські засоби, такі як рітуксан, які виснажують B-клітини, є ефективними в лікуванні запалювальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит. Тирозинкіназа Брутона (ТКБ) є членом сімейства TEC-кіназ і регулятором розвитку, активації, сигналізації і виживання B-клітин. ТКБ є даунстрім шляхом для BCR. У людей мутація ТКБ викликає X-зв’язану гамаглобулінемію, яка приводить до імунодефіциту, погіршення дозрівання B-клітин, зниження рівня периферичних B-клітин і зниження мобілізації кальцію після стимулювання через BCR. Додаткові дані про роль ТКБ в аутоімунних і запалювальних захворюваннях були отримані з використанням як мишиних нокаут моделей ТКБ, так і фармакологічних інгібіторів. Окрім B-клітин, ТКБ експресується на декількох інших типах клітин, які можуть брати участь в захворюванні, наприклад: тучні клітини, базофіли, нейтрофіли, моноцити та остеокласти. З вищевикладеного очевидно, що інгібітори ТКБ можуть забезпечити істотну терапевтичну користь пацієнтам, страждаючим від наступних захворювань: розсіяний склероз, діабет типу I, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, важка міастенія, алергічний риніт, синдром Шегрена, B-клітинна лімфома та лейкемія. Короткий опис Даний документ описує інгібітори тирозинкінази Брутона (ТКБ). Даний документ також описує способи синтезу таких інгібіторів, способи використання таких інгібіторів в лікуванні захворювань, включаючи захворювання, де інгібування ТКБ забезпечує терапевтичний ефект у пацієнта із захворюванням. Також описані фармацевтичні композиції, що містять інгібітор ТКБ. Сполуки, описані в даному документі, включають сполуки формули (I), що мають структуру, і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, естери, кислоти та проліки. Зокрема, один аспект винаходу відноситься до сполук формули (I): (I) 30 35 40 45 або їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично активних метаболітів, фармацевтично прийнятних проліків, або фармацевтично прийнятних сольватів, де A означає арилен, 5-членний гетероарилен або 6-членний гетероарилен, необов'язково 6 заміщений одним, двома, трьома або чотирма R , незалежно вибраними з групи, що складається з наступних: (C1-C4)алкіл, гало(C1-C4)алкіл, гало, гідрокси і (C1-C4)алкокси; 4 5a 5b X означає O, S, C(=O), CH(OR ) або C(R )(R ); W означає арил, 5-членний гетероарил або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений 7 одним, двома, трьома чотирма або п'ятьма R , незалежно вибраними з групи, що складається з наступних: (C1-C4)алкіл, гало(C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, 4-6 –членний насичений гетероцикл, гало, гідрокси, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, гідрокси(C2-C4)алкокси і гало(C1C4)алкокси; 1 R означає 4-8 членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково додатково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з наступних: (C1C4)алкіл, гало(C1-C4)алкіл, гало, гідроксил та (C1-C4)алкокси; R означає ціано, ціано(C1-C3)алкіл, або ; 2a 2b 3a 4 R , R , R і R є незалежно вибраними з групи, що складається з водню або (C1-C3)алкілу; 5a 5b R і R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, гало і (C1-C3)алкілу; 1 UA 110910 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає водень, гало, ціано, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкілтіo, (C1C4)алкілсульфоніл, або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений гало, гідроксилом, (C 1-C6)алкокси або гало(C1-C6)алкокси; b c R і R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, гало, ціано, (C 1-C6)алкокси, d гало(C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкіла, C(=O)R і (C1-C6)алкілу, необов'язково заміщеного f одним, двома або трьома R , незалежно вибраними з групи, що складається з гало, гідроксилу, e b c N(R )2, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси і арилу; або R і R узяті разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний карбоцикліл або гетероцикліл, необов'язково f заміщений одним, двома або трьома R , незалежно вибраними з групи, що складається з гало, e гідроксилу, N(R )2, (C1-C6)алкокси; гало(C1-C6)алкокси і арилу; d e R означає (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкокси, N(R )2 або арил; e R незалежно вибраний для кожного випадку з групи, що складається з водню і (C 1e C4)алкілу, або обидва R узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7членний гетероцикліл; і G означає 5-7-членний карбоцикліл або гетероцикліл, необов'язково заміщений одним, f e двома або трьома R , незалежно вибраними з групи, що складається з гало, гідроксилу, N(R )2, (C1-C6)алкокси; гало(C1-C6)алкокси і арилу. Наступний аспект відноситься до фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу або його фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків, або фармацевтично прийнятного сольвату. У певних варіантах здійснення, композиції, описані в даному документі, також включають фармацевтично прийнятний розчинник, наповнювач та/або зв'язуючу речовину. Інший аспект винаходу відноситься до способу лікування суб'єкта, страждаючого від медичного розладу. Спосіб включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки(й) винаходу або його фармацевтично прийнятній солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків, або фармацевтично прийнятного сольвату. Сполуки, описані в даному документі, можуть бути використані для лікування великої кількості розладів. Наприклад, сполуки, описані в даному документі, можуть бути використані для лікування раку, імунного розладу або запального розладу, такого як ревматоїдний артрит, псоріаз, хронічна хвороба «трансплантат-проти-хазяїна», гостра хвороба «трансплантат-протихазяїна», хвороба Крону, запальна хвороба кишечника, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, целіакія-спру, ідіопатична тромбоцитопенічна тромбозна пурпура, важка міастенія, синдром Шегрена, склеродермія, виразковий коліт, астма, епідермальна гіперплазія, і інші медичні розлади, описані в даному документі. Інші об'єкти, ознаки і переваги способів і композицій, описаних в даному документі, стануть очевидними з подальшого детального опису. Проте слід розуміти, що детальний опис і конкретні приклади, хоча і описують конкретні варіанти здійснення, приведені тільки з метою ілюстрації, з причини того, що фахівцеві в галузі очевидна можливість різних модифікацій і змін в рамках винаходу. Детальний опис Винахід відноситься до сполук, фармацевтичних композицій, способів інгібування активності ТКБ і терапевтичним застосуванням вказаних сполук і фармацевтичних композицій. Даний винахід використовує, поки не вказане зворотне, стандартні технології органічної хімії, фармакології, молекулярної біології (включаючи рекомбінантні техніки), клітинної біології, біохімії, і імунології. Така техніка пояснена в літературі, такий як "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Handbook of experimental immunology" (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); та "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991), кожна з яких включена за допомогою посилань. Назви розділів даного документа використані тільки з організаційною метою і не повинні обмежувати описувані об'єкти. Всі документи, або частини документів, на які посилаються в заявці, включаючи, але не обмежуючись патентами, патентними заявками, статтями, книгами, керівництвом і трактатами, включені в даний документ за допомогою посилань. Різні аспекти винаходу викладені в нижченаведених розділах; проте, аспекти винаходу, описані в одній конкретній секції, не повинні обмежуватися однією секцією. Також, коли змінна не супроводжується визначенням, залишається попереднє визначення змінної. Визначення термінів Потрібно розуміти, що наведений вище короткий опис і подальший детальний опис приведені тільки з метою пояснення і наведення прикладів, і не обмежують заявлені об'єкти 2 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу. У цій заявці, застосування однини не включає множинне і навпаки. У цій заявці, застосування "або" означає "та/або", поки не вказане зворотне. Також, застосування терміну "включаючи" не є таким, що обмежує. Потрібно розуміти, що способи і композиції, описані в даному документі, не обмежені певною методологією, протоколами, клітинними лініями, конструктами і реагентами, описаними в даному документі, і таким чином можуть бути змінені. Потрібно так само розуміти, що використана термінологія тільки описує певні варіанти здійснення, і не обмежує заявлені способи і композиції, які обмежуються тільки формулою винаходу. Термін "Тирозинкіназа Брутона", як вказано в даному документі, відноситься до тирозинкінази Брутона виду гомо сапієнс, як описано в, наприклад, патенті США № 6,326,469 (номер доступу в GenBank NP.sub.--000052). Термін "гомолог тирозинкінази Брутона", як вказано в даному документі, відноситься до ортологів тирозинкінази Брутона, наприклад, ортологів мишей (номер доступу в GenBank AAB47246), собак (номер доступу в GenBank XP.sub.--549139.), щурів (номер доступу в GenBank NP.sub.--001007799), курок (номер доступу в GenBank NP.sub.--989564), або смугастої перцини (номер доступу в GenBank XP.sub.--698117), і гібридним білкам будь-якого з вищенаведених, які проявляють кіназну активність по відношенню до одного або більше субстратів тирозинкінази Брутона. Термін "гомологічний цистеїн", як вказано в даному документі, відноситься до залишку цистеїну, що має положення в послідовності, гомологічне положенню цистеїну 481 тирозинкінази Брутона, як вказаний в даному документі. Наприклад, цистеїн 482 є гомологічним цистеїном ортолога тирозинкінази Брутона щура; цистеїн 479 є гомологічним цистеїном ортолога курки; і цистеїн 481 є гомологічним цистеїном ортолога смугастою перцини. У іншому прикладі, гомологічний цистеїн TXK, член сімейства кіназ Tec, що відносяться до Тирозину Брутона, означає Cys 350. Інші приклади кіназ, що містять гомологічні цистеїни, показані на Фігурі 1 опублікованої патентної заявки США № 2012/252822, включеної в даним документ за допомогою посилання. Також можна подивитися вирівнювання послідовностей тирозинкіназ (TK), опубліковане на сайті kinase.com/human/kinome/phylogeny.html. Термін "інгібітор ТКБ", як вказано в даному документі, відноситься до інгібітору ТКБ, який може утворювати ковалентний зв'язок з амінокислотним залишком ТКБ. У одному варіанті здійснення, інгібітор ТКБ може утворювати ковалентний зв'язок із залишком Cys ТКБ. Термін "модулювати", як вказано в даному документі, означає взаємодіяти з мішенню безпосередньо або опосередковано з метою зміни активності мішені, включаючи, наприклад, поліпшення активності мішені, інгібування активності мішені, обмеження активності мішені, або збільшення активності мішені. Як використано в даному документі, термін "модулятор" відноситься до сполуки, що змінює активність молекули. Наприклад, модулятор може викликати зменшення або збільшення рівня активності молекули, в порівнянні з рівнем активності за відсутності модулятора. У певних варіантах здійснення, модулятор є інгібітором, що зменшує рівень однієї або більше активності молекули. У певних варіантах здійснення, інгібітор повністю перешкоджає одній або більше активності молекули. У певних варіантах здійснення, модулятор є активатором, що збільшує як мінімум одну активність молекули. У певних варіантах здійснення присутність модулятора приводить до активності, якої немає за відсутності модулятора. Термін "гетероатом" відноситься до атома, який не є вуглецем або воднем. Гетероатоми зазвичай незалежно вибирають з кисню, сірки, азоту, кремнію і фосфору, але не обмежуються ними. У варіантах здійснення, де присутні два або більше гетероатомів, ці два або більше гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Термін "алкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого насиченого гідрокарбильного замісника (тобто, замісника, отриманого з вуглеводню видаленням водню), що містить 1-12 атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають метил, етил, пропіл (включаючи н-пропіл і ізопропіл), Бутил (включаючи н-бутил, ізобутил, втор.-бутил і трет.-бутил), пентил, ізоаміл, гексил тощо. Терміни "галоалкіл" і "галоалкокси" включають алкіл і алкокси структури, відповідно, де як мінімум один водень заміщений атомом галогену. У певних варіантах здійснення, де два або більше атома водню заміщено атомами галогену, атоми галогену є однаковими. У інших варіантах здійснення, де два або більше атома водню заміщено атомами галогену, атоми галогену не є однаковими. Термін "фторалкіл", як вказано в даному документі, відноситься до алкільної групи, де як мінімум один водень заміщений атомом фтору. Приклади фторалкіла включають, але не обмежуються наступними: -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 тощо 3 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "циклоалкіл" відноситься до карбоциклічного замісника, отриманого видаленням водню з насиченої карбоциклічної молекули, і що має 3-10 атомів вуглецю. У одному варіанті здійснення, циклоалкільний замісник містить 3-10 атомів вуглецю. Циклоалкіл може мати одне кільце, що містить звичайні 3 - 6 атомів кільця. Приклади циклоалкіла включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Альтернативно, циклоалкіл може мати 2 або 3 приконденсованих кільця, таких як біцикло[4.2.0]октан і декалініл, і миє називатися "біциклоалкілом". Термін "арил" відноситься до ароматичного замісника, що містить одне кільце, або два або три кільця, що конденсують. Арил може містити 6-18 атомів вуглецю. Наприклад, арильний замісник може містити 6-14 атомів вуглецю. Термін "арил" може відноситься до замісників, таких як феніл, нафтил і антраценіл. Термін "арил" також включає замісники, такі як феніл, нафтил і антраценіл, приконденсовані до C4-10-карбоциклічного кільця, такого як C5 або C6карбоцикличне кільце, або до 4- 10-членного гетероциклічного кільця, де група, що має такий конденсований арил як замісник, приєднана до ароматичного вуглецю арильної групи. Коли така конденсована арильна група заміщена одним або більше замісниками, один або більше замісники, поки не вказане зворотне, кожен приєднаний до ароматичного вуглецю конденсованої арильної групи. Конденсоване C4-10-карбоциклічне або 4-10-членне гетероциклічне кільце може необов'язково бути заміщене галогеном, C1-6алкілом, C3або =O. Приклади арилу включають відповідно феніл, нафталеніл, 10циклоалкілом тетрагідронафталеніл (так само відомий як "тетралініл"), інденіл, изоінденіл, інданіл, антраценіл, фенантреніл, бензонафтеніл (так само відомий як "феналеніл") і флуореніл. Термін “арилен” відноситься до бівалентного радикала, утвореного видаленням атома водню з арилу, як описано вище. В деяких випадках, кількість атомів в циклічному заміснику, що містить один або більше гетероатоми (тобто, гетероарил або гетероциклоалкіл), вказано за допомогою префікса "A-B членний", де A означає мінімальне, а B означає максимальну кількість атомів, що утворюють циклічний залишок замісника. Таким чином, наприклад, 5-8 членний гетероциклоалкіл відноситься до гетероциклоалкілу, що містить 5 - 8 атомів, включаючи один або більше гетероатоми, в циклічному залишку гетероциклоалкілу. Термін "гідрокси" або "гідроксил" відноситься до OH. Термін "ціано" (так само відомий як "нітрил") означає CN. Терміни "галоген" і “гало” означає фтор (який позначають як F), хлор (який позначають як Cl), бром (який позначають як Br), або йод (який позначають як I). У одному варіанті здійснення, галоген означає хлор. У іншому варіанті здійснення, галоген означає фтор. У іншому варіанті здійснення, галоген означає бром. Терміни "гетероциклоалкіл" і “гетероцикліл” використовують взаємозамінний і вони відноситься до замісника, отриманого видаленням водню з насиченої або частково насиченої системи кілець, що містить 4 - 14 кілець атома, де як мінімум один з кільцевих атомів є гетероатомом, вибраним з кисню, азоту або сірки. Наприклад, як вказано в даному документі, термін "4-10-членний гетероциклоалкіл" означає замісник, представлений одним кільцем з 4 - 10 членами. Гетероциклоалкіл альтернативно може містити 2 або 3 конденсовані кільця, де як мінімум одне таке кільце містить гетероатом як кільцевий атом (тобто, азот, кисень або сірка). У групі, де замісником є гетероциклоалкіл, кільцевий атом гетероциклоалкіла, приєднаний до групи, може бути одним з гетероатомів, або це може бути кільцевий атом вуглецю, де кільцевий атом вуглецю може знаходитися в тому ж кільці що і гетероатом(и), або де кільцевий атом вуглецю може знаходитися в іншому кільці у відмінності від гетероатому(ів). Аналогічно, якщо гетероциклоалкільний замісник у свою чергу заміщений групою або замісником, то група або замісник можуть бути приєднані до гетероатому(ів), або кільцевого атома вуглецю, де кільцевий атом вуглецю може знаходитися в тому ж кільці що і як мінімум один гетероатом, або де кільцевий атом вуглецю може знаходитися в іншому кільці у відмінності від гетероатому(ів). Термін "гетероарил" відноситься до замісника, отриманого видаленням водню з ароматичної системи кілець, що містить 5 - 14 кільцевих атомів, де як мінімум один з кільцевих атомів є гетероатомом (тобто, кисень, азот або сірка), і де кільцеві атоми, що залишилися, незалежно вибирають з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту і сірки. Гетероаріл може бути представлений одним кільцем, або 2 або 3 конденсованими кільцями. Приклади гетероарильних замісників включають, але не обмежуються наступними: 6-членні кільцеві замісники, такі як піридил, піразил, піримідиніл і піридазиніл; 5-членні кільцеві замісники, такі як триазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, або 1,3,4-оксадіазоліл і изотіазоліл; 6/5-членні кільцеві конденсовані замісники, такі як бензотіофураніл, ізoбензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл, і антраніліл; і 6/6 4 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 членні кільцеві замісники, що конденсують, такі як хинолініл, изохинолініл, циннолініл, хіназолініл і 1,4-бензоксазиніл. У групі, що містить гетероарильний замісник, кільцевий атом гетероарильного замісника, приєднаний до групи, може означати як мінімум один гетероатом, або може означати кільцевий атом вуглецю, де кільцевий атом вуглецю може знаходитися в тому ж кільці що і як мінімум один гетероатом, або де кільцевий атом вуглецю може знаходитися в іншому кільці у відмінності від як мінімум одного гетероатома. Аналогічно, якщо гетероарильний замісник у свою чергу заміщений групою або замісником, група або замісник можуть бути приєднані до гетероатома, або він може бути приєднаний до кільцевого атому вуглецю, де кільцевий атом вуглецю може знаходитися в тому ж кільці що і гетероатом(и), або де кільцевий атом вуглецю може знаходитися в іншому кільці у відмінності від гетероатома(ів). Термін "гетероарил" так само включає піридил N-оксиди і групи, що містять піридин N-оксидне кільце. Термін “гетероарилен” відноситься до бівалентного радикала, утвореного видаленням водню з гетероарилу, як описано вище. Цей опис використовує терміни "замісник" "радикал" і "група" взаємозамінно. Якщо група замісників колективно описана як необов'язково заміщена одним або більше замісниками, ця група може включати: (1) незаміщувані замісники (2) заміщувані замісники, незаміщені необов'язковими замісниками, та/або (3) заміщувані замісники, заміщені одним або декількома необов'язковими замісниками. Якщо замісник описаний як "може бути заміщений" або є необов'язково заміщеним певним числом не-водневих замісників, цей замісник може бути (1) незаміщеним; або (2) заміщеним певним числом не-водневих замісників або максимальною кількістю положень, що заміщаються, на заміснику. Таким чином, наприклад, якщо замісник описаний як гетероарил, необов'язково заміщений 1-3 не-водневими замісниками, тоді будь-який гетероарил з кількістю положень заміщення менше трьох 3 буде необов'язково заміщеним стількома не-водневими замісниками, скільки незаміщених положень у гетероарилу. Для ілюстрації, тетразоліл (який має тільки одне положення, що заміщається) буде необов'язково заміщеним одним не-водневим замісником. Для ілюстрації, якщо азот аміногрупи описаний як необов'язково заміщений 2-ма не-водневими замісниками, тоді азот буде необов'язковий заміщений 2-ма не-водневими замісниками, якщо азот аміногрупи є первинним азотом, тоді як азот аміногрупи буде необов'язковий заміщений тільки 1-м не-водневим замісником, якщо азот аміногрупи є вторинним азотом. Префікс, приєднаний до замісника з полі-залишками, відноситься тільки до першого залишку. Для ілюстрації, термін "алкілциклоалкіл" включає два залишки: алкіл і циклоалкіл. Таким чином, префікс (C1-C6) для (C1-C6)алкілциклоалкіла означає, що залишок алкілу в алкілциклоалкілі містить 1 - 6 атомів вуглецю; префікс (C1-C6) -не описує залишок циклоалкіла. Для ілюстрації, префікс "гало" в галоалкоксиалкілі указує, що тільки залишок алкокси в алкоксіалкілі заміщений одним або більше галогеновими замісниками. Якщо заміщення галогеном відбувається тільки в залишку алкілу, замісник буде описаний як "алкоксигалоалкіл." Якщо заміщення галогеном відбувається як на залишку алкілу, так і на залишку алкокси, замісник буде описаний як "галоалкоксигалоалкіл." Як використано в даному документі, термін "Формула (I) і Формула (II)" відносяться до "сполук(и) винаходу." Такі терміни так само включають всі форми сполуки Формула (I) і Формула (II) включаючи гідрати, сольвати, ізомери, кристалічні і некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи, і їх метаболіти. Наприклад, сполуки Формули (I) і Формули (II) і їх фармацевтично прийнятні солі можуть існувати в несольватованій і сольватованій формах. При міцному скріпленні розчинника або води, комплекс матиме чітку стехіометрію, незалежно від вологості. Коли, проте, розчинник або вода зв'язані неміцно, як в канальних сольватах і гігроскопічних сполуках, зміст води/розчинника залежатиме від вологості і сушки. У таких випадках, нестехіометричність буде нормою. "Метаболіт" сполуки, описаної в даному документі, є похідною від тієї сполуки, яка утворюється при метаболізації сполуки. Термін "активний метаболіт" відноситься до біологічно активної похідної сполуки, яка утворюється при метаболізації сполуки. Термін "метаболізований", як вказано в даному документі, відноситься до суми процесів (включаючи, але не обмежуючись, реакціями гідролізу і реакціями, що каталізуються ферментами, такі як реакції окислення) за допомогою яких певні сполуки змінюються організмом. Таким чином, ферменти можуть викликати специфічні структурні зміни в з'єднанні. Наприклад, цитохром P450 каталізує різні окислювальні і відновлювані реакції, тоді як уридиндифосфатглюкуронілтрансферази каталізують перехід активованої молекули глюкуронової кислоти в ароматичні спирти, аліфатичні спирти, карбонові кислоти, аміни і вільні сульфгідрильні групи. Подальшу інформацію по метаболізму можна отримати в The 5 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Метаболіти сполуки, описані в даному документі, можуть бути ідентифіковані шляхом введення сполук хазяїну і аналізу зразків тканини хазяїна, або шляхом інкубації сполук з клітками печінки in vitro і аналізу отриманих сполук. Обидва способи добре відомо в галузі. У деяких варіантах здійснення, метаболіти сполуки утворюються шляхом окислення і відповідають відповідній гідрокси-сполуці. У деяких варіантах здійснення, сполуки метаболізуються у фармакологічно активні метаболіти. У деяких варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, отримують у вигляді проліків. "Проліки" відносяться до агента, що перетворюється на материнський лікарський засіб in vivo. Проліки часто використовують завдяки тому, що в деяких ситуаціях, їх легше ввести, чим материнський лікарський засіб. Вони можуть бути, наприклад, біодоступними при оральному введенні, тоді як материнський засіб ні. Проліки так само можуть мати покращену розчинність у фармацевтичній композиції в порівнянні з материнським засобом. Прикладом проліків є сполуки, описані в даному документі, які вводять як естер ("проліки") для полегшення переходу через клітинну мембрану, де розчинність у воді є несприятливою для рухливості, але яка потім метаболічно гідролізується в карбонові кислоти, активний суб'єкт, як тільки потрапляє в клітку, де розчинність у воді є перевагою. Наступним прикладом проліків може бути короткий пептид (поліамінокислота), приєднаний до кислотної групи, де пептид метаболізується для відтворення активного залишку. У певних варіантах здійснення, при введенні in vivo, проліки хімічно перетворюються на біологічно, фармацевтично або терапевтично активну форму сполуки. У певних варіантах здійснення, проліки ферментативно метаболізуються за одну або більше стадій або процесів в біологічно, фармацевтично або терапевтично активну форму сполуки. Для отримання проліків, фармацевтично активну сполуку модифікують таким чином, що активну сполуку буде відновлено при введенні in vivo. Проліки можуть бути сконструйовані для зміни метаболічній стабільності або транспортних характеристик ліків, для маскування побічних ефектів або токсичності, для поліпшення аромату ліків або для зміни характеристик або властивостей ліків. На підставі знань фармакондинамічних процесів і метаболізму лікарських засобів in vivo, фахівець в галузі може сконструювати проліки сполуки, якщо відома фармацевтично активна сполука (дивитися, наприклад, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, р. 1985). Пролікарські форми описаних в даному документі сполук, де проліки метаболізується in vivo з отриманням похідної, включені в об'єм прав, заявлений у формулі. В деяких випадках, деякі з описаних в даному документі сполук можуть бути проліками для іншої похідної або активної сполуки. Проліки часто застосовують, тому що їх легше ввести, ніж материнські ліки. Вони можуть бути, наприклад, біодоступними при оральному введенні, тоді як материнський засіб ні. Проліки так само можуть мати покращену розчинність у фармацевтичній композиції в порівнянні з материнським засобом. Проліки можуть бути сконструйовані як оборотні лікарські похідні, для застосування як модифікатори для поліпшення транспорту лікарського засобу до сайтспецифічних тканин. У деяких варіантах здійснення, конструкція проліків збільшує ефективність розчинення у воді. Дивитися, наприклад, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 °F the A.C.S. Symposium Series; і Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, всі включено за допомогою посилань. Сполуки винаходу можуть мати асиметричні атоми вуглецю. Зв'язки вуглець-вуглець сполуки винаходу можуть бути позначені, використовуючи суцільну лінію, суцільний клин або точковий клин. Використання суцільної лінії для позначення зв'язків з асиметричними атомами вуглецю означає, що всі можливі стереоізомери (наприклад, певні енантіомери, рацемічні суміші, тощо) у атома вуглецю включені. Використання суцільного або точкового клину для позначення зв'язків з асиметричними атомами вуглецю означає, що включений тільки показаний стереоізомер. Можливо, сполуки винаходу можуть містити більш ніж один асиметричний атом вуглецю. У таких сполук, застосування суцільної лінії для позначення зв'язків з асиметричними атомами вуглецю означає, що включені всі можливі стереоізомери. Наприклад, поки не вказане зворотне, передбачається, що сполуки винаходу можуть існувати як енантіомери та діастереомери або як рацемати і їх суміші. Використання суцільної лінії для позначення зв'язків з одним або більше асиметричними атомами вуглецю в сполуці винаходу, і застосування 6 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суцільного або точкового клину для позначення зв'язків з іншими асиметричними атомами вуглецю в цій же сполуці означає, що присутня суміш діастереомерів. Стереоізомери сполук винаходу включають цис- і транс- ізомери, оптичні ізомери, такі як R і S енантіомери, діастереомери, просторові ізомери, обертальні ізомери, конформаційні ізомери і таутомери сполук винаходу, включаючи сполуки, що проявляють більш ніж один вид ізомерії; і їх суміші (такі як рацемати і діастереомерні пари). Також включеними є кислотно- і основноадитивні солі, де протиіон є оптично активним, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічним, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. При кристалізації будь-якого рацемату можливі кристали двох різних типів. Першим типом є рацемічні сполуки (справжній рацемат), на які посилаються вище, де одна отримана гомогенна форма кристала містить обидва енантіомери в еквімолярних кількостях. Другим типом є рацемічна суміш або конгломерат, де дві форми кристала, отримані в еквімолярних кількостях, містять один енантіомер. Даний винахід також включає ізотопно-мічені сполуки, ідентичні сполукам формули (I) і (II), але за умови, що один або більше атоми замінені атомом, що має атомну масу або атомне число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, наявного в природі. Приклади ізотопів, які можна включити в сполуки винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, 2 3 13 14 кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як, але що не обмежуються наступними: H, H, C, C, 15 18 17 31 32 35 18 36 N, O, O, P, P, S, F і Cl. Певні ізотопно-мічені сполуки Формули (I) і Формули (II), 3 14 наприклад, в яких включені радіоактивні ізотопи, такі як H і O, використовують в лікарських 3 засобах та/або аналізах по розподілу субстрату в тканинах. Мічені тритієм, тобто, H і вуглецем14 14, тобто, C, ізотопи є особливо переважними завдяки легкості отримання і виявлення. Так 2 само, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, H, може забезпечити певні терапевтичні переваги завдяки кращій метаболічній стабільності, наприклад, збільшеного періоду напіврозпаду in vivo або зменшеної дози і тому, в деяких випадках, можуть бути переважними. Ізотопно-мічені сполуки винаходу зазвичай отримують здійсненням процедур, описаних на Схемах та/або в Прикладах і Отриманнях нижче, шляхом заміщення ізотопноміченого реагенту на неізотопно-мічений реагент. Сполуки цього винаходу можуть бути використані у формі солей неорганічних або органічних кислот. Залежно від певної сполуки, сіль сполуки може бути переважною унаслідок однієї або більше фізичних властивостей солі, таких як покращена фармацевтична стабільність при різних температурах і вологості, або бажана розчинність у воді або маслі. В деяких випадках, сіль сполуки також може бути використана як допоміжна речовина при виділенні, очищенні та/або розчиненні сполуки. Коли сіль планується вводити пацієнтові (у відмінності від, наприклад, використання in vitro), сіль бажано є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі, отриманої об'єднанням сполук Формули (I) і Формули (II) з кислотою, чий аніон, або основою, чий катіон, зазвичай вважається за прийнятний для поглинання людиною. Фармацевтично прийнятні солі придатні як продукти способів даного винаходу, унаслідок їх кращої розчинності у воді в порівнянні з батьківським сполуками. Для застосування в медицині, солі сполук цього винаходу є нетоксичними "фармацевтично прийнятними солями." Солі включені в термін "фармацевтично прийнятні солі" відносяться до нетоксичних солей сполук цього винаходу, які зазвичай отримують шляхом реакції вільної основи з прийнятною органічною або неорганічною кислотою. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук даного винаходу включають солі неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, фтористоводнева, борова, фторборна, фосфорна, метафосфорна, азотна, карбонова, сульфонова і сірчана кислота, і органічних кислот, таких як оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліконова, изотіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метансульфонова, трифторметансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винокам’яна і трифтороцтова кислоти. Прийнятні органічні кислоти зазвичай включають, але не обмежуються наступними: аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, араліфатичні, гетероциклічні, карбоксильні і сульфонові класи органічних кислот. Приклади прийнятних органічних кислот включають, але не обмежуються наступними: ацетат, трифторацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, гліконат, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винокам’яна кислота, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, піруват, аспартат, глутамат, бензоат, антранілова кислота, стеарат, саліцилат, п-гідроксибензоат, фенілацетат, манделат, ембонат (памоат), метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, суфанілат, циклогексиламіносульфонат, алгенова кислота 2-гідроксимасляна кислота, галактарат, галактуронат, адіпат, альгінат, бутират, 7 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, глікогептаноат, гліцерофосфат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2-нафталесульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, тіоціанат і ундеканоат. Також, коли сполуки винаходу несуть кислотний залишок, їх фармацевтично прийнятні солі включають солі лужних металів, тобто, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі утворені з прийнятними органічними лігандами, наприклад, четвертинними солями амонію. У іншому варіанті здійснення, основні солі утворюють з основ, які утворюють нетоксичні солі, включаючи солі алюмінію, аргініну, бензантину, холіну, диетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, меглюмину, оламіну, трометаміну і цинку. Органічні солі можуть бути зроблені з солей вторинних, третинних або четвертинних амінів, таких як трометамін, диетиламін, N,N'-бензилетилeніламін, хлорпрокаїн, холін, диетаноламін, етилендіамін, меглюмин (N-метилглюкамін) і прокаїн. Основні групи, що містять азот, можуть бути кватернізовані агентами, такими як нижчі алкіл(C 1-C6) галіди (наприклад, метил, етил, пропіл і бутил хлориди, броміди і йодиди), діалкіл сульфати (тобто, диметил, диетил, дибутил і диаміл сульфати), галіди з довгим ланцюгом (тобто, децил, лаурил, міристил і стeарил хлориди, броміди і йодиди), арилалкіл галіди (тобто, бензил і фенетил броміди), тощо У одному варіанті здійснення, гемісолі кислот і основ можуть утворювати, наприклад, гемісульфатні і гемікальцієві солі. Сполуки У нижченаведеному описі описані сполуки ТКБ, прийнятні для застосування в способах даного винаходу. Поки не вказане зворотне, використовують звичайні способи масспектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, хімії білків, біохімії, техніки рекомбінантної ДНК і фармакології. Крім того, послідовності нуклеїнових і амінокислот ТКБ (наприклад, людської ТКБ) відомі в галузі, як описано в, наприклад, патенті США № 6,326,469. У певних варіантах здійснення, сполуки винаходи, описані в даному документі, є селективними до ТКБ і кіназам, що містять залишок цистеїну в положенні амінокислотної послідовності тирозинкінази гомологічному положенню амінокислотної послідовності цистеїну 481 в ТКБ. Зазвичай, інгібітори ТКБ, використані в способах, описаних в даному документі, ідентифікують або характеризують в аналізах in vitro, наприклад, безклітинний біохімічний аналіз або клітинний функціональний аналіз. Такі аналізи придатні для визначення in vitro IC50 для вказаних сполук. У деяких варіантах здійснення, інгібітор ТКБ, використаний в способах, описаних в даному документі, інгібує кіназну активність ТКБ або гомолога ТКБ з in vitro IC 50 менше 10 мкM. (наприклад, менше 1 мкM, менше 0,5 мкM, менше 0,4 мкM, менше 0,3 мкM, менше 0,1, менше 0,08 мкM, менше 0,06 мкM, менше 0,05 мкM, менше 0,04 мкM, менше 0,03 мкM, менш менше 0,02 мкM, менше 0,01, менше 0,008 мкM, менше 0,006 мкM, менше 0,005 мкM, менше 0,004 мкM, менше 0,003 мкM, менш менше 0,002 мкM, менше 0,001, менше 0,00099 мкM, менше 0,00098 мкM, менше 0,00097 мкM, менше 0,00096 мкM, менше 0,00095 мкM, менше 0,00094 мкM, менше 0,00093 мкM, менше 0,00092, або менше 0,00090 мкM). У даному документі описані сполуки Формули (I), включаючи сполуки Формули (II). Так само в даному документі описані фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, фармацевтично активні метаболіти і фармацевтично прийнятні проліки таких сполук. Забезпечуються фармацевтичні композиції, що включають як мінімум одну таку сполуку або її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятний сольват, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятні проліки. У деяких варіантах здійснення, коли описані тут сполуки містять окислюваний атом азоту, атом азоту може бути перетворений на N-оксид відомими в галузі способами. У певних варіантах здійснення, забезпечуються ізомери і хімічно захищені форми сполук із структурою, представленою Формулою (I) або Формулою (II). У одному варіанті здійснення, забезпечуються сполуки Формули (I): (I) 8 UA 110910 C2 5 або їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично активні метаболіти, фармацевтично прийнятні проліки або фармацевтично прийнятні сольвати, як описано вище. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 6 сполук, де A означає арилен, необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма R , незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідрокси і (C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 10 сполук, де A означає ; і R незалежно вибраний для кожного положення з групи, що складається з водню, (C1-C4)алкілу, гало(C1-C3)алкілу і гало. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 6 6 15 20 25 30 35 40 сполук, де A означає ; і R незалежно вибраний для кожного положення з групи, що складається з водню, (C1-C4)алкілу, гало(C1-C3)алкілу і гало. У певних варіантах здійснення, 6 даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де A означає 5-членний гетероарилен, необов'язково заміщений одним, двома, трьома 6 або чотирма R , незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, гало(C1C4)алкілу, гало, гідрокси і (C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де A означає 6-членний гетероарилен, 6 необов'язково заміщений одним, двома, трьома або чотирма R , незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідрокси і (C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де X означає O, CH2 або C(=O). У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де X означає S. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де X означає O. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де X означає C(=O). У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з 4 вищезгаданих сполук, де X означає CH(OR ). У певних варіантах здійснення, даний винахід 5a 5b відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де X означає C(R )(R ). У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де X означає CH2. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає арил необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або 7 п'ятьма R , незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, 4-6-членного насиченого гетероциклу, гало, гідрокси, гідрокси(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси, гідрокси(C2-C4)алкокси і гало(C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає феніл, 7 необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма R незалежно вибраними для кожного положення з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, гало(C1-C3)алкілу, (C1C4)алкокси і гало. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає 9 UA 110910 C2 , , , , , , , або . У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає , 5 , , , , , , , або ; 7 і R є незалежно вибраним з групи, що складається з F, Cl, метокси і метила. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає , 10 , 15 20 25 , , , , , , , , , , , , , або . У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає 5-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, 7 чотирма або п'ятьма R , незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, гало(C1C4)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, 4-6 членного насиченого гетероциклу, гало, гідрокси, гідрокси(C 1C4)алкілу, (C1-C4)алкокси, гідрокси(C2-C4)алкокси і гало(C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає 67 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма R , незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, (C3C6)циклоалкілу, 4-6 членного насиченого гетероциклу, гало, гідрокси, гідрокси(C 1-C4)алкілу, (C1C4)алкокси, гідрокси(C2-C4)алкокси і гало(C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає піридин, необов'язково 7 заміщений одним, двома, трьома або чотирма R , незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідрокси, гідрокси(C1-C4)алкілу, (C1C4)алкокси і гало(C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до 10 UA 110910 C2 будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає , , , або . У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає , 5 , 20 25 або , ; 7 і R означає F, Cl або CF3. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W 15 або , ; 7 і R , незалежно вибраний для кожного положення з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, (C1-C3) галоалкіла, (C1-C4)алкокси і гало. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає , 10 , означає , або . У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 1 сполук, де R означає 4-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково додатково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідроксилу і (C 1-C4)алкокси; і R означає ціано. У певних 1 варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 5-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково додатково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідроксилу і (C1-C4)алкокси; і R означає ціано. У певних варіантах здійснення, даний 1 винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 6-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідроксилу і (C1-C4)алкокси; і R означає ціано. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з 11 UA 110910 C2 1 5 10 15 20 25 30 вищезгаданих сполук, де R означає 7-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідроксилу і (C 1-C4)алкокси; і R означає ціано. У певних 1 варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 8-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, (C1-C4) галоалкіла, гало, гідроксилу і (C1-C4)алкокси; і R означає ціано. У певних варіантах здійснення, даний 1 винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 4-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково додатково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, (C1-C4) галоалкіла, гало, гідроксилу і (C1C4)алкокси; і R означає ціано(C1-C3)алкіл. У певних варіантах здійснення, даний винахід 1 відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 5-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково додатково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, (C1-C4) галоалкіла, гало, гідроксилу і (C1C4)алкокси; і R означає ціано(C1-C3)алкіл. У певних варіантах здійснення, даний винахід 1 відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 6-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково додатково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, (C1-C4) галоалкіла, гало, гідроксилу і (C1C4)алкокси; і R означає ціано(C1-C3)алкіл. У певних варіантах здійснення, даний винахід 1 відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 7-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково додатково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідроксилу і (C1C4)алкокси; і R означає ціано(C1-C3)алкіл. У певних варіантах здійснення, даний винахід 1 відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 8-членний азот-вмісний гетероцикліл, заміщений по вказаному атому азоту радикалом R і необов'язково додатково заміщений одним, що містить, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, (C1-C4) галоалкіла, гало, гідроксилу і (C1C4)алкокси; і R означає ціано(C1-C3)алкіл. У певних варіантах здійснення, даний винахід 1 35 відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 40 або або, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідроксилу і (C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь 12 UA 110910 C2 1 якої з вищезгаданих сполук, де R означає необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, (C1-C4) галоалкіла, гало, гідроксилу і (C1-C4)алкокси. У певних 1 варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R 5 означає необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідроксилу і (C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до 1 10 15 20 25 30 35 40 будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідроксилу і (C1-C4)алкокси. У певних 1 варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C1-C4)алкілу, гало(C1-C4)алкілу, гало, гідроксилу м (C1-C4)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає ціано або ціано(C1-C3)алкіл. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає ціано. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає ціано(C1-C3)алкіл; або де R означає ціанометил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 2a сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до 2a 2a будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C3)алкіл; або де R означає метил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 2b сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до 2b 2b будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C3)алкіл; або де R означає метил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 3a сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до 3a 3a будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C3)алкіл; або де R означає метил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 3b сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до 3b 3b будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C3)алкіл; або де R означає метил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 4 сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до 4 4 будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C3)алкіл; або де R означає метил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 5a сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до 5a 5a будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C3)алкіл; або де R означає метил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де 5a R означає гало. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 5b сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до 5b 5b будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C3)алкіл; або де R означає метил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де 5b R означає гало. 13 UA 110910 C2 У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає або . У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає . У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 . У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих a сполук, де R означає водень, гало або (C1-C6)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний a винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає водень. У певних a варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає гало. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з a вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C6)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний a винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає метокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих b сполук, де R означає водень, гало, ціано, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси або (C1-C6)алкіл, f необов'язково заміщений одним, двома або трьома R , незалежно вибраними з групи, що e складається з гало, гідроксилу, N(R )2, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси і арилу. У певних b варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з b вищезгаданих сполук, де R означає гало. У певних варіантах здійснення, даний винахід b відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає ціано. У певних варіантах b здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає гідроксил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з b вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C6)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний b винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає гало(C1-C6)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де b f R означає (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома R незалежно e вибраними з групи, що складається з гало, гідроксил, N(R )2, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси і арилу. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих b сполук, де R означає CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CH2N(CH3) 2, CH2OCH3, CH2CH2OH, CH(OH)(CH3) або C(OH)(CH3) 2. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до b будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає CHF2 або CH2F. У певних варіантах здійснення, b даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означаєCH2OCH3. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих c сполук, де R означає водень, гало, ціано, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси або (C1-C6)алкіл, f необов'язково заміщений одним, двома або трьома R , незалежно вибраними з групи, що e складається з гало, гідроксил, N(R )2, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси і арил. У певних c варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з c вищезгаданих сполук, де R означає гало. У певних варіантах здійснення, даний винахід c відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає ціано. У певних варіантах c здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає гідроксил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з c вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C6)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний c винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає гало(C1-C6)алкокси. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де c f R означає (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома R , незалежно e вибраними з групи, що складається з гало, гідроксилу, N(R )2, (C1-C6)алкокси, гало(C1C6)алкокси і арилу. 14 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих b c сполук, де R і R узяті разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний f карбоцикліл або гетероцикліл; необов'язково заміщений одним, двома або трьома R , e незалежно вибраними з групи, що складається з гало, гідроксилу, N(R )2, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси і арилу. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будьb c якої з вищезгаданих сполук, де R і R узяті разом з вуглецем, до якого вони приєднані, f утворюють 4-7-членний карбоцикліл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома R , e незалежно вибраними з групи, що складається з гало, гідроксилу, N(R )2, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси і арилу. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будьb c якої з вищезгаданих сполук, де R та R узяті разом з вуглецем, до якого вони приєднані, f утворюють 4-7-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома R , e незалежно вибраними з групи, що складається з гало, гідроксилу, N(R )2, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси і арилу. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих d сполук, де R означає (C1-C6)алкіл. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до d будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає (C1-C6)алкокси. У певних варіантах здійснення, d e даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає N(R )2. У певних d варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає арил. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих e сполук, де R означає водень. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до e e будь-якої з вищезгаданих сполук, де один R означає водень і інший R означає (C1-C4)алкіл. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де e R означає (C1-C4)алкіл. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої e з вищезгаданих сполук, де R узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероцикліл. Інший варіант здійснення відноситься до сполук Формули (II) (II) 30 або їх фармацевтично прийнятним солям, де 1 35 R означає або ;і W означає феніл або піридил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, (C1-C3) галоалкіла і гало. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих 1 сполук, де R означає . У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься 1 до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає 15 . UA 110910 C2 У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає 5 або . Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, вибраного з групи, що складається із сполук Прикладів 1-166 і їх фармацевтично прийнятним солям. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, представленої та її фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, представленої 16 UA 110910 C2 та її фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, представленої та її фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, представленої 5 та її фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, представленої та її фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення відноситься до сполук Формули (II) 17 UA 110910 C2 (II) або їх фармацевтично прийнятним солям, де 1 5 10 15 20 R означає або ; a R означає водень, гало, ціано, (C1-C6)алкокси, гало(C1-C6)алкокси, (C1-C4)алкілтіo, (C1C4)алкілсульфоніл, або (C1-C6)алкіл, необов'язково заміщений гало, гідроксилом, (C 1-C6)алкокси або гало(C1-C6)алкокси; b c R і R незалежно вибрані з групи, що складається з водню, гало, ціано, (C 1-C6)алкокси, d гало(C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкілу, C(=O)R і (C1-C6)алкілу, необов'язково заміщеного f одним, двома або трьома R , незалежно вибраними з групи, що складається з гало, гідроксилу, e b c N(R )2, (C1-C6)алкокси і гало(C1-C6)алкокси; або R і R узяті разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний карбоцикліл або гетероцикліл, необов'язково заміщений f одним, двома або трьома R , незалежно вибраними з групи, що складається з гало, гідроксилу, e N(R )2, (C1-C6)алкокси і гало(C1-C6)алкокси; d e R означає (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкокси, N(R )2 або арил; e R незалежно вибраний для кожного положення з групи, що складається з водню і (C 1e C4)алкілу, або обидва R узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7членний гетероцикліл; і W означає феніл або піридил, необов'язково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з (C 1-C4)алкілу, (C1-C3) галоалкіла і гало. У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R 1 означає . У певних варіантах здійснення, даний винахід 1 25 відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де R означає . У певних варіантах здійснення, даний винахід відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де W означає або . 18 UA 110910 C2 Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, вибраного з групи, що складається із сполук Прикладів 126-166 і їх фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, представленої 5 та її фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, представленої та її фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, представленої та її фармацевтично прийнятних солей. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, представленої 10 та її фармацевтично прийнятних солей. Способи У одному аспекті, в даному документі описані способи лікування пацієнта шляхом введення сполуки винаходу. У деяких варіантах здійснення, в даному документі описаний спосіб 19 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібування активності тирозинкіназ(и), таких як ТКБ, або лікування захворювання, розладу або стану, який виграє завдяки інгібіруванню тирозинкіназ(и), таких як ТКБ, у пацієнта, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості як мінімум однієї з описаних в даному документі сполук, або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків, або фармацевтично прийнятного сольвату. У іншому аспекті, в даному документі описано застосування сполуки для інгібування активності тирозинкінази Брутона (ТКБ) або для лікування захворювання, розладу або стану, який виграє завдяки інгібіруванню активності тирозинкінази Брутона (ТКБ). У деяких варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, вводять людині. У деяких варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, вводять орально. У інших варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, використовують в композиції ліків для інгібування активності тирозинкінази. У інших варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, використовують в композиції ліків для інгібування активності тирозинкінази Брутона (ТКБ). У наступному аспекті, в даному документі описаний спосіб інгібування тирозинкінази Брутона у суб'єкта, який цього потребує, шляхом введення суб'єктові композиції, що містить терапевтично ефективну кількість як мінімум однієї сполуки винаходу. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт страждає від аутоімунного захворювання, наприклад, запальна хвороба кишечника, артрит, вовчак, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, хвороба Стіла, юнацький артрит, діабет, важка міастенія, тиреоїдит Хашимото, тиреоїдит Орда, хвороба Грейвса, синдром Шегрена, розсіяний склероз, синдром Джуліана-Баре, гострий розсіяний енцефаломієліт, хвороба Аддісона, опсо-міоклональний синдром, анкілозуючий спондиліт, синдром антифосфоліпідних антитіл, апластична анемія, аутоімунний гепатит, глютенова хвороба, синдром Гудпасчера, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, очний неврит, склеродермія, первинний жовчний цироз, синдром Райтера, артеріїт Такаясу, скроневий артеріїт, тепла аутоімунна гемолітична анемія, гранулематоз Вегенера, псоріаз, універсальна алопеція, хвороба Бехчета, хронічна втома, вегетативна дистонія, ендометріоз, інтерстиціальний цистит, невроміотонія, склеродермія або вульводинія. У інших варіантах здійснення, суб'єкт страждає від гетероімунного захворювання або стану, наприклад, хвороба «трансплантат проти хазяїна», трансплантація, переливання, анафілаксія, алергія, гіперчутливість типу I, алергічний кон'юнктивіт, алергічний риніт, або атопічний дерматит. У певних варіантах здійснення, суб'єкт страждає від запального захворювання, наприклад, астма, апендицит, блефарит, бронхіоліт, бронхіт, бурсит, цервицит, холангіт, холецистит, коліт, кон'юнктивіт, цистит, дакріоаденіт, дерматит, дерматомиозит, енцефаліт, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасцит, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гепатит, гнійний гідраденіт, ларингіт, маститій, менінгіт, мієліт, міокардит, міозит, нефрит, оофорит, орхіт, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмоніт, пневмонія, проктит, простатит, пієлонефрит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тендиніт, тонзиліт, увеїт, вагініт, васкуліт або вульвіт. У інших варіантах здійснення, суб'єкт страждає від раку. У одному варіанті здійснення, раком є B-клітинний проліферативний розлад, наприклад, дифузна лімфома В-великоклітинна, фолікулярна лімфома, хронічна лімфоцитарна лімфома, хронічна лімфоцитарна лейкемія, Bклітинна пролімфоцитарна лейкемія, лімфоплазмацитарна лімфома/макроглобулінемія Вальденстрема, лімфома маргінальної зони селезінки, плазмаклітинна мієлома, плазмацитома, екстранодальна лімфома з клітин маргінальної зони, нодальна лімфома з клітин маргінальної зони, мантійноклітинна лімфома, медіастинальна (тимусна) лімфома B-великоклітинна, внутрішньосудинна лімфома B-великоклітинна, первинна випотна лімфома, лімфома/лейкемія Беркіта, або лімфоматоїдний гранулематоз. У деяких варіантах здійснення, коли суб'єкт страждає від раку, протираковий агент вводять суб'єктові на додаток до однієї з вищезгаданих сполук. У одному варіанті здійснення, протираковий агент представлений інгібітором сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази, наприклад, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманін, або LY294002. У інших варіантах здійснення, суб'єкт страждає від тромбоемболічного розладу, наприклад, інфаркт міокарду, стенокардія, реоклюзія після пластики судин, рестеноз після пластики судин, реоклюзія після аорто-коронарного шунтування, рестеноз після аорто-коронарного шунтування, напад, перехідна ішемія, периферичний артеріальний оклюзивний розлад, легенева емболія, або тромбоз глибоких вен. У наступному аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування аутоімунного захворювання шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить 20 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 терапевтично ефективну кількість як мінімум однієї сполуки винаходу. У одному варіанті здійснення, аутоімунне захворювання означає артрит. У іншому варіанті здійснення, аутоімунне захворювання означає вовчак. У деяких варіантах здійснення, аутоімунне захворювання означає запальну хворобу кишечника (включаючи хворобу Крону і виразковий коліт), ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, хворобу Стілла, юнацький артрит, волчанкк, діабет, важку міастенію, тиреоїдит Хашимото, тиреоїдит Орда, хвороба Грейвса, синдром Шегрена, розсіяний склероз, синдром Джуліана-Баре, гострий розсіяний енцефаломієліт, хвороба Адісона, опсо-міоклональний синдром, анкілозуючий спондиліт, синдром антифосфоліпідних антитіл, апластичну анемію, аутоімунний гепатит, глютенову хворобу, синдром Гудпасчера, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, очний неврит, склеродермію, первинний жовчний цироз, синдром Райтера, артеріїт Такаясу, скроневий артеріїт, теплу аутоімунну гемолітичну анемію, гранулематоз Вегенера, псоріаз, універсальну алопецію, хворобу Бехчета, хронічну втому, вегетативну дистонію, ендометріоз, інтерстиціальний цистит, невроміотонію, склеродермію або вульводинію. У наступному аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування гетероімунного стану або захворювання шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить терапевтично ефективну кількість як мінімум однієї сполуки. У деяких варіантах здійснення, гетероімунний стан або захворювання означає хворобу «трансплантат проти хазяїна», трансплантацію, переливання, анафілаксію, алергію, гіперчутливість типу I, алергічний кон'юнктивіт, алергічний риніт або атопічний дерматит. У наступному аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування запального захворювання шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить терапевтично ефективну кількість як мінімум однієї сполуки. У деяких варіантах здійснення, запальне захворювання означає астму, запальну хворобу кишечника (включаючи хворобу Крону і виразковий коліт), апендицит, блефарит, бронхіоліт, бронхіт, бурсит, цервицит, холангіт, холецистит, коліт, кон'юнктивіт, цистит, дакріоаденіт, дерматит, дерматомиозит, енцефаліт, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасцит, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гепатит, гнійний гідраденіт, ларингіт, маститій, менінгіт, мієліт міокардит, міозит, нефрит, оофорит, орхіт, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмонія, пневмонія, проктит, простатит, пієлонефрит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тендиніт, тонзиліт, увеїт, вагініт, васкуліт або вульвіт. У іншому аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування раки шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить терапевтично ефективну кількість як мінімум однієї сполуки. У одному варіанті здійснення, рак означає B-клітинний проліферативний розлад, наприклад, дифузна лімфома В-великоклітинна, фолікулярна лімфома, хронічна лімфоцитарна лімфома, хронічна лімфоцитарна лейкемія, B-клітинна пролімфоцитарна лейкемія, лімфоплазмацитарна лімфома/макроглобулінемія Вальденстрема, лімфома маргінальної зони селезінки, плазмаклітинна мієлома, плазмацитома, екстранодальна лімфома з клітин маргінальної зони, нодальна лімфома з клітин маргінальної зони, мантійноклітинна лімфома, медіастинальна (тимусна) лімфома В-великоклітинна, внутрішньосудинна лімфома Bвеликоклітинна, первинна випотна лімфома, лімфома/лейкемія Беркіта або лімфоматоїдний гранулемато. У деяких варіантах здійснення, коли суб'єкт страждає від раку, протираковий агент вводять суб'єктові на додаток до однієї з вищезгаданих сполук. У одному варіанті здійснення, протираковий агент представлений інгібітором сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази, наприклад, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманін, або LY294002. У іншому аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування тромбоемболічного розладу, шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить терапевтично ефективну кількість як мінімум однієї сполуки. У деяких варіантах здійснення, тромбоемболічний розлад означає інфаркт міокарду, стенокардію, реокклюзию після пластики судин, рестеноз після пластики судин, реокклюзию після аорто-коронарного шунтування, рестеноз після аорто-коронарного шунтування, напад, перехідну ішемію, периферичний артеріальний оклюзивний розлад, легеневу емболію або тромбоз глибоких вен. У наступному аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування аутоімунного захворювання шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки утворюючої ковалентний зв'язок із тирозинкіназою Брутона. У одному варіанті здійснення, сполуки утворює ковалентний зв'язок з активованою формою тирозинкінази Брутона. У альтернативному варіанті здійснення, сполука утворює ковалентний зв'язок із залишком цистеїну на тирозинкіназі Брутона. 21 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У наступному аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування гетероімунного стану або захворювання шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки утворюючої ковалентний зв'язок із тирозинкіназою Брутона. У одному варіанті здійснення, сполука утворює ковалентний зв'язок з активованою формою тирозинкінази Брутона. У альтернативному варіанті здійснення, сполука утворює ковалентний зв'язок із залишком цистеїну на тирозинкіназі Брутона. У наступному аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування запального захворювання шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки створюючої ковалентний зв'язок з тирозинкіназою Брутона. У одному варіанті здійснення, сполуки утворює ковалентний зв'язок з активованою формою тирозинкінази Брутона. У альтернативному варіанті здійснення, сполуки утворює ковалентний зв'язок із залишком цистеїну на тирозинкіназі Брутона. У іншому аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування раки шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки створюючої ковалентний зв'язок з тирозинкіназою Брутона. У одному варіанті здійснення, сполуки утворює ковалентний зв'язок з активованою формою тирозинкінази Брутона. У альтернативному варіанті здійснення, сполуки утворює ковалентний зв'язок із залишком цистеїну на тирозинкіназі Брутона. У іншому аспекті, в даному документі описаний спосіб лікування тромбоемболічного розладу шляхом введення суб'єктові, якому це необхідно, композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки створюючої ковалентний зв'язок з тирозинкіназой Брутона. У одному варіанті здійснення, сполуки утворює ковалентний зв'язок з активованою формою тирозинкінази Брутона. У альтернативному варіанті здійснення, сполуки утворює ковалентний зв'язок із залишком цистеїну на тирозинкіназі Брутона. У будь-якому з вищезгаданих аспектів, що включають лікування проліферативних розладів, включаючи рак, включені варіанти здійснення, що включають введення як мінімум одного додаткового агента, вибраного з групи, що складається з наступних: алемтузумаб, триоксид миш'яку, аспарагіназа (пегильована чи ні), бевацизумаб, цетуксимаб, сполуки на основі платини, такі як цисплатина, кладрибін, даунорубіцин/доксорубіцин/идарубіцин, іринотекан, флударабін, 5-фторурацил, гемтузумаб, Метотрексат, PACLITAXELTM, таксол, темозоломід, тіогуанін або класи лікарських засобів, включаючи гормони (антиестроген, антіандроген або аналоги гонадотропін-вивільнюючого гормону, інтерферони, такі як альфа-інтерферон, азотистий Іприт, такі як бусульфан або мелфалан або меклоретамін, ретиноїди, такі як третиноїн, інгібітори топоізомерази, такі як іринотекан або топотекан, інгібітори тирозинкінази, такі як гефинітиніб або иматиніб, або агенти для лікування ознак або симптомів, викликаних таким лікуванням, включаючи Алопуринол, филграстим, гранісетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабінол. У будь-якому з вищезгаданих аспектів, включаючи профілактику або лікування ТКБ-залежні або тирозинкіназа-опосередковані захворювання або стани, включені варіанти здійснення, що включають ідентифікацію пацієнтів скринінгом на гаплотип гена тирозинкінази. У альтернативних варіантах здійснення, гаплотип гена тирозинкінази є геном сигнального шляху тирозинкінази, тоді як в альтернативних варіантах здійснення, гаплотип гена тирозинкінази є гаплотипом ТКБ. У альтернативному варіанті здійснення, сполуки винаходу є інгібіторами тирозинкінази Брутона (ТКБ), тоді як в альтернативних варіантах здійснення, такі інгібітори є селективними до ТКБ. В альтернативних варіантах здійснення, такі інгібітори мають IC 50 нижче 10 мкM у ферментному аналізі. У одному варіанті здійснення, такі інгібітори мають IC 50 менше 1 мкM, і в іншому варіанті здійснення, менше 0,25 мкM. Оцінка фармацевтичних композицій і дозувань Зазвичай, сполуки винаходу вводять в ефективній кількості для лікування стану, описаного в даному документі. Сполуки винаходу вводять будь-яким прийнятним шляхом у формі фармацевтичної композиції, адаптованої до такого шляху, і в дозуванні ефективному для лікування. Терапевтично ефективні дози потрібної сполуки для лікування медичного стану легко встановлюються фахівцями в галузі, використовуючи доклінічні і клінічні підходи відомі в медицині. Термін "терапевтично ефективна кількість", як вказано в даному документі, відноситься до кількості сполуки, що вводиться, яка полегшить в деякій мірі симптоми розладу. Термін "лікування", як вказано в даному документі, поки не вказане зворотне, означає реверсування, полегшення, інгібування прогресу або профілактику розладу або стану до якого відносять дані терміни, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування" також включає лікування суб'єкта ад’ювантом і нео-ад’ювантом. 22 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як вказано вище, винаходи відноситься до фармацевтичних композицій, що включають терапевтично-ефективну кількість однієї або більше вищеописаних сполук, формованих з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (добавками) та/або розчинниками. Фармацевтичні композиції можуть бути спеціально сформульовані для введення в твердій або рідкій формі, включаючи адаптовані для наступного: (1) оральне введення, наприклад, примочки (водні і неводні розчини або суспензії), пігулки, наприклад, для букального, під'язикове і системне всмоктування, болюси, порошу, гранули, пасти для нанесення на мову; (2) парентеральне введення, наприклад, шляхом підшкірної, внутрішньом'язової, внутрішньовенної або епідуральної ін'єкції у вигляді, наприклад, стерильного розчину або суспензії, або композиції з постійним вивільненням; (3) місцеве застосування, наприклад, у вигляді крему, мазі, або пластиру з контрольованим вивільненням або спрея нанесеного на шкіру; (4) інтравагінально або інтраректально, наприклад, у вигляді пессария, крему або піни; (5) під'язиковий; (6) у око; (7) трансдермально; або (8) назальний. Фразу "фармацевтично прийнятний" використовують для посилання на сполуки, матеріали, композиції та/або дозовані форми, які входять в рамки достовірних медичних знань, прийнятні для контакту з тканинами людей або тваринні і такі, що не викликають надмірної токсичності, роздратування, алергії або інших проблем або ускладнень, відповідні із співвідношенням помірна вигода/ризик. Змочувальні агенти, емульгатори і лубріканти, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також фарбники, вивільняючі агенти, глазирувальні агенти, підсолоджувачі, смакові добавки і аромати, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиції. Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію тощо; (2) погано-розчинні антиоксиданти, такі як аскорбіл пальмітат, бутильований гідроксианізол (BHA), бутильований гідрокситолуол (BHT), лецитин, пропіл галат, альфа-токоферол, тощо.; і (3) хелати металів, такі як лимонна кислота, етилендіамін тетраоцтової кислоти (EDTA), сорбітол, кислота, фосфорна кислота, тощо Композиції даного винаходу включають композиції, прийнятні для орального, назального, місцевого (включаючи букальне і сублінгвальне), ректального, вагінального та/або парентерального введення. Композиції можуть бути представлені в дозованій формі і можуть бути отримані будь-яким шляхом добре відомим у фармацевтиці. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з матеріалом носія для отримання однієї дозованої форми залежатиме від хазяїна, якого лікують, конкретного шляху введення. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з матеріалом носія для отримання однієї дозованої форми, буде кількістю, яка дає терапевтичний ефект. Зазвичай, ця кількість знаходиться в діапазоні від приблизно 0,1% до приблизно 99% активного інгредієнта, бажано від приблизно 5% до приблизно 70%, найбільш бажано від приблизно 10% до приблизно 30%. У певних варіантах здійснення, композиція даного винаходу включає наповнювача, вибраного з групи, що складається з циклодекстринов, целюлози, ліпосом, агентів, що формують міцели, наприклад, жовчні кислоти і полімерні носії, наприклад, поліестери і поліангідрид; і сполуки даного винаходу. У певних варіантах здійснення, вищезгадана композиція включає оральні біодоступні сполуки даного винаходу. Способи отримання цих препаративних форм або композиції включають стадію змішування сполуки даного винаходу з носієм і, необов'язково, одним або декількома додатковими інгредієнтами. В цілому, композиції отримують однорідним і ретельним перемішуванням сполуки даного винаходу з рідкими носіями, або дрібно роздрібнюваними твердими носіями, або обома, і потім, у разі потреби, формування продукту. Композиції винаходу прийнятна для орального введення може знаходитися у формі капсул, саше, пілюль, пігулок, льодяників (використовуючи ароматні основи, зазвичай сахарозу і акацію або трагакант), порошків, гранул, або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії олія-в-воді або вода-в-олії, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастил (використовуючи інертну основу, такі як желатин і гліцерин, або сахароза і акація) та/або у вигляді промивних розчинів для рота тощо, кожна з яких містить заздалегідь певну кількість сполуки даного винаходу у вигляді активного інгредієнта. Сполуки даного винаходу також може бути введене у вигляді болюса, електуарія або пасти. У твердих дозованих формах винаходу для орального введення (капсули, пігулки, пілюлі, драже, порошки, гранули, пастилки тощо), активний інгредієнт змішують з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або фосфат кальцію, та/або будь-якими з наступних: (1) наповнювачі або модифікатори, такі як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, Маніт, та/або кремнієва кислота; (2) зв'язуючі речовини, такі як, наприклад, 23 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та/або акація; (3) змочувальні агенти, такі як гліцерин; (4) дезінтегруючі агенти, такі як агар-агар, карбонат кальцію, крохмаль картоплі або тапіоки, альгінова кислота, певні силікати, і карбонат натрію; (5) агенти, що уповільнюють розчинення, такі як парафін; (6) прискорювачі абсорбції, такі як сполуки четвертинний амоній, і поверхнево активні речовини, такі як полоксамер і лаурилсульфат натрію; (7) зволожувачі, такі як, наприклад, цетиловий спирт, гліцерин моностеарат, і неіонні поверхнево активні речовини; (8) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина; (9) лубріканти, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетилен гліколі, лаурилсульфат натрію, цинк стеарат, стеарат натрію, стеаринова кислота, і їх суміші; (10) фарбники; і (11) агенти з контрольований вивільненням, такі як кросповідон або етилцелюлоза. У разі капсул, пігулок і пілюль, фармацевтичні композиції так само можуть містити буферні агенти. Так само можуть використовуватися тверді композиції такого ж типу як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах, використовуючи такі наповнювачі як лактоза або молочний цукор, і так само високомолекулярні поліетиленгліколі тощо Пігулку отримують пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані пігулки отримують, використовуючи зв'язувальну речовину (наприклад, желатин або гідроксипропілметилцелюлоза), лубрикант, інертний розчинник, консервант, дезінтегрант (наприклад, крохмаль натрію глюконат або поперечнозшита натрію карбоксиметилцелюлоза), поверхнево-активний або диспергуючий агент. Формовані пігулки отримують формуванням в прийнятному апараті суміші порошку сполуки з інертним рідким розчинником. Пігулки і інші тверді дозовані форми фармацевтичних композицій даного винаходу, такі як драже, капсули, пілюлі і гранули, можуть необов'язково бути доповнені або отримані з покриттями або оболонками, такими як кишкові покриття і інші покриття, відомі у фармацевтиці. Вони також можуть бути формовані з отриманням сповільненого або контрольованого вивільнення активного інгредієнта, використовуючи, наприклад, гідроксипропілметилцеллюлозу в різних пропорціях з отриманням бажаного профілю вивільнення, інші полімерні матриці, ліпосоми та/або мікросфери. Вони також можуть бути формовані для швидкого вивільнення, наприклад, ліофілізовані. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтрацією через фільтр, що затримує бактерії, або шляхом включення стерилізуючих агентів у вигляді стерильної твердої композиції, яку можна розчинити в стерильній воді, або іншому ін'єктивному стерильному середовищі відразу перед використанням. Ці композиції також необов'язково містять рентгеноконтрастні агенти, і можуть вивільняти активні інгредієнт(ы) тільки, або переважно, в певному відділі шлунково-кишкового тракту, необов'язково, сповільненого типу. Приклади використовуваних композицій, що імплантуються, включають полімерні сполуки і віск. Активний інгредієнт так само може знаходитися в мікро-інкапсульованій формі, у разі потреби, з одним або більше вищеописаними наповнювачами. Рідкі дозовані форми для орального введення сполуки винаходу включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Окрім активного інгредієнта, рідкі дозовані форми можуть містити інертні розчинники відомі в галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (а саме, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародкова, оливкова, касторова і кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і естери жирних кислот і сорбітану, і їх суміші. Окрім інертних розчинників, оральні композиції також можуть включати ад’юванти, такі як зволожувачі, агенти, що емульгують і суспендують, підсолоджувачі, смакові добавки, фарбники, ароматизатори і консерванти. Суспензії, окрім активних сполук, можуть містити агенти, що суспендують, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, естери поліоксиетилен сорбітолу і сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентонит, агар-агар і трагакант, і їх суміші. Препаративні форми фармацевтичних композицій винаходу для ректального або вагінального введення можуть бути представлені суппозиторием, отриманим змішуванням одного або декількох сполук винаходу з одним або декількома наповнювачами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторію або саліцилату, і є твердим при кімнатній температурі, але стає рідким при температурі тіла, і таким чином, тане в анальному проході або піхві і вивільняє активне сполуки. Композиції даного винаходу прийнятні для вагінального введення також включають пессарии, тампони, крему, гелі, пасти, піни або спреи, відомі в галузі відповідні носії, що містять. 24 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дозовані форми для місцевого або трансдермального введення сполуки цього винаходу включають порошу, спреи, мазі, пасти, крему, лосьйони, гелі, розчини, пластири і інгалятори. Активне сполуки може бути смешавно в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм, і з будь-якими потрібними консервантами, буферами або пропеллентами. Мазі, пасти, крему і гелі можуть містити, окрім активного сполуки цього винаходу, наповнювачі, такі як тваринні і рослинні жири, масла, віск, парафіни, крохмаль, трагакант, похідна целюлоза, поліетиленгліколи, сполуки крмения, бентониты, кремнієва кислота, тальк і оксид цинк, або їх суміші. Пороша і спреи можуть містити, окрім сполуки цього винаходу, наповнювачі, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і поліамід порошок, або їх суміші. Спрєї можуть додатково містити звичайні пропелленты, такі як хлорфторуглеводороды і летючі незаміщені вуглеводні, такі як Бутан і пропан. Трансдермальні пластири мають перевагу в контрольованій доставці сполуки даного винаходу в тіло. Такі дозовані форми можна отримати розчиненням або диспергуванням сполуки у відповідному середовищі. Так само можуть бути використані підсилювачі абсорбції для збільшення проходження сполуки через шкіру. Швидкість такого проникнення може контролюватися шляхом забезпечення мембрани, контролюючої швидкість, або диспергуванням сполуки в полімерній матриці або гелі. Очні композиції, очні мазі, порошки, розчини тощо, також входять в рамки даного винаходу. Лікарські форми, прийнятні для місцевого введення в око, включають, наприклад, очні краплі, де сполуки цього винаходу розчинене або суспендоване в прийнятному носієві. Звичайна лікарська форма, прийнятна для очного або вушного введення, може бути представлена краплями мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, pH-корегованому, стерильному сольовому розчині. Інші лікарські форми, прийнятні для очного або вушного введення, включають мазі, що піддаються біологічному розкладанню (тобто, що абсорбують гелі спонжи, колаген) і непіддатливі біологічному розкладанню (тобто, силікон) импланты, прокладки, лінзи і корпускулярні або бульбашкові системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімери, такі як поперечно-зшита поліакрилова кислота, полівиніловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камедь, можуть бути включені разом з консервантом, таким як бензалконію хлорид. Такі композиції також можуть бути доставлені іонтофорезом. Для інтраназального введення або інгаляції, активні сполуки винаходу легко доставити у формі розчину або суспензії з контейнера під тиском здавлюваного пацієнтом, або аерозольного спрея з контейнера під тиском або розпилювача, із застосування прийнятного пропелента. Композиції, прийнятні для інтраназального введення, зазвичай вводять у вигляді сухого порошку (окремо; у вигляді суміші, наприклад, в сухій суміші з лактозою; або у вигляді частинки змішаних компонентів, наприклад, змішаною з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолин) з інгалятора для сухого порошку, або аерозольного спрея з контейнера під тиском, насоса, спрея, розпилювача (бажано, розпилювач використовує електродинаміку для отримання дрібного аерозоля), або розпилювач з або без застосування прийнятного пропелента, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для інтраназального застосування, порошок може включати біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Фармацевтичні композиції цього винаходу, прийнятні для парентерального введення, включають одне або декілька сполук винаходу в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильна порошки, яка може бути відновлені в стерильних розчини або дисперсіях для ін'єкцій прямо перед використанням, які можуть містити цукру, спирти, антиоксиданти, буфери, бактеріостати, розчинені речовини, що додають композиції ізотонічності з кров'ю реципієнта, що має потребу, або агенти, що суспендують, або загусники. Приклади прийнятних водних і неводних носіїв, який можуть застосовуватися у фармацевтичних композиціях винаходу, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, тощо), і їх прийнятні суміші, рослинні масла, такі як оливкове масло, і органічні естери, що ін'єктуються, такі як етилолеат. Необхідна текучість підтримується, наприклад, застосуванням криючих матеріалів, такі як лецитин, шляхом підтримки потрібного розміру частинок у разі дисперсій, і застосуванням поверхнево-активних речовин. 25 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ці композиції також можуть містити ад’юванти, такі як консерванти, зволожувачі, емульгатори і диспергуючі агенти. Запобігання дії мікроорганізмів на сполуки може забезпечуватися включенням різним антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабен, хлорбутанол, фенолсорбінова кислота, тощо Також в композиції бажано включають ізотонічні агенти, такі як цукру, хлорид натрію, тощо Крім того, пролонгована абсорбція ін'єктивної фармацевтичної форми може здійснюватися шляхом включення агентів, що затримують абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію і желатин. В деяких випадках, з метою пролонгації дії лікарського засобу, бажано уповільнити абсорбцію лікарського засобу з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна добитися застосуванням рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції лікарського засобу залежить від швидкості розчинення, яка у свою чергу залежить від розміру кристала і кристалічної форми. Альтернативно, сповільнена абсорбція парентерального введеного лікарського засобу здійснюється шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу в масляному наповнювачі. Депо, що ін'єктуються, отримують формуванням мікроінкапсульованих частинок потрібного сполуки в тих, що піддаються біологічному розщеплюванню полімерах, таких як полілактидполігліколид. Залежно від співвідношення ліки - полімер і природи застосованого полімеру, може контролюватися швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади тих, що інших піддаються біологічному розщеплюванню полімерів включають полі(ортоестери) і полі(ангідриди). Депо, що ін'єктуються, також отримують захопленням лікарського засобу ліпосомами, сумісними з тканинами тіла. Коли сполуки даного винаходу вводять у вигляді фармацевтичних засобів, людям і тваринам, їх можуть давати як самих по собі, так і у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, 0,1 - 99% (бажаніше, 10 - 30%) активного інгредієнта в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Композиції даного винаходу можуть призначатися оральний, парентеральний, місцево або ректально. Звичайно їх призначають у формах, прийнятних для вибраного шляху введення. Наприклад, їх вводять у вигляді пігулок або капсул, шляхом ін'єкції, інгаляції, очного лосьйону, мазі, супозиторію, тощо. Вводять шляхом ін'єкцій, інфузій або інгаляцій; місцево за допомогою лосьйону або мазі; і ректально за допомогою супозиториїв. Оральне введення є переважним. Фраза "парентеральне введення" як вказано в даному документі означає шлях введення, що відрізняється від ентерального і місцевого, зазвичай шляхом ін'єкції, і включає, але не обмежується наступними: внутрішньовенна, внутрішньом'язова, інтраартеріальна, інтратекальна, внутрішньокапсулярна, інтраорбитальна, внутрішньосерцева, інтрадермальна, інтраперитонеальна, транстрахеальна, підшкірна, під кутикулу, у суглоб, субкапсульна, субарахноїдальна, інтраспинальна і підкладкова ін'єкція і інфузія. Фрази "системне введення", "периферичне введення" як вказано в даному документі означають введення сполуки, ліків або іншого матеріалу, не безпосередньо в ЦНС, таким чином, що вони потрапляють в систему пацієнта і, таким чином, є об'єктом метаболізму і інших подібних процесів, наприклад, підшкірне введення. Ці сполуки можуть бути введені людям і іншим тваринам для лікування будь-яким прийнятним шляхом, включаючи оральний, назальний, за допомогою, наприклад, спрея, ректально, інтравагінально, парентерально, інтрацистернально і місцево, у вигляді порошків, мазей або крапель, включаючи букально і під'язиково. Незалежно від вибраного шляху введення, сполуки даного винаходу, які можуть бути використані в прийнятній гідратованій формі, та/або фармацевтичні композиції даного винаходу, формульовані у фармацевтично прийнятні дозовані форми звичайними способами, відомими в галузі. Фактичні дозування активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях цього винаходу різняться з тим, щоб отримати кількість активного інгредієнта ефективне для досягнення необхідної терапевтичної відповіді для певного пацієнта, композиції і шляху введення, за відсутності токсичності. Вибране дозування залежить від різних чинників, включаючи активність певної сполуки даного винаходу або її естеру, солі або аміду, шлях введення, час введення, швидкість екскреції або метаболізм застосованої сполуки, швидкість і рівень абсорбції, тривалість лікування, інші ліки, сполуки та/або матеріали, використані в комбінації із застосованими сполуками, вік, стать, масу тіла, стан, загальний стан здоров'я і попередню історію хвороби пацієнта, і подібних чинників відомих в галузі. Лікар або ветеринар може легко визначити і прописати ефективну кількість потрібної фармацевтичної композиції. Наприклад, лікар або ветеринар може почати з дози сполуки 26 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 винаходу у фармацевтичній композиції, меншій чим потрібна для отримання бажаного терапевтичного ефекту, і поступово збільшувати дозу до досягнення вказаного ефекту. В цілому, прийнятна добова доза сполуки винаходу дорівнюватиме мінімальній дозі, здатній викликати потрібний сполуки терапевтичний ефект. Така ефективна доза залежатиме від вищеописаних чинників. Бажано, сполуки вводять в кількості від приблизно 0,01 міліг/кг до приблизно 200 міліг/кг, бажаніше від приблизно 0,1 міліг/кг до приблизно 100 міліг/кг, ще бажаніше від приблизно 0,5 міліг/кг до приблизно 50 міліг/кг. Існує велика кількість тваринних моделей, прийнятних для встановлення діапазону терапевтично ефективних доз інгібітору ТКБ для лікування будь-яких з наведених вище захворювань. Наприклад, доза інгібітору ТКБ для лікування аутоімунного захворювання може бути визначена на мишачій моделі ревматоїдного артриту. У цій моделі, артрит викликається у мишей Balb/c введенням анти-коллаген антитіл і ліпосахариду. Дивитися Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837. У іншому прикладі, доза інгібітору ТКБ для лікування B-клеточных проліферативних розладів бути визначена на, наприклад, моделі ксенотрансплантату от-человека-к-мыши, де людські клітини B-клітинної лімфоми (наприклад, клітини Ramos) імплантують імунодефіцитним мишам (наприклад, "голим" мишам) як описано в, наприклад, Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866. Також відомі тваринні моделі для лікування тромбоемболічних розладів. Терапевтична ефективність сполуки для одного з наведених вище захворювань може бути оптимізована впродовж курсу лікування. Наприклад, суб'єкт лікування може пройти діагностичну оцінку для встановлення зменшення симптомів хвороби, або патології інгібування активності ТКБ in vivo, отриманої введенням дози інгібітору ТКБ. Відомі в галузі клітинні аналізи можуть бути використані для визначення in vivo активності ТКБ в присутності або відсутності інгібітору ТКБ. Наприклад, з причини того, що активована ТКБ фосфорилюється на Тирозині 223 (Y223) і Тирозині 551 (Y551), фосфо-специфічне фарбування імунохімії P-Y223 або P-Y551-позитивных клітин може бути використане для виявлення або кількісного визначення активації ТКБ в популяції клітин (наприклад, за допомогою аналізу FACS забарвлених проти нефарбованих клітин). Дивитися, наприклад, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226. Таким чином, кількість інгібітору ТКБ, яку вводять суб'єктові, може бути збільшена або зменшена у разі потреби, для підтримки оптимального рівня інгібування ТКБ для лікування захворювання. Коли сполуки, описані в даному документі, вводяться спільно з іншим агентом (наприклад, сенсибілізуючі агенти), ефективна кількість може бути меншою, ніж коли агент використовують сам по собі. У разі потреби, ефективну добову дозу активного сполуки можна вводити у вигляді двох, три, чотири, п'яти, шести або більше піддоз, які вводять окремо з відповідними інтервалами в перебігу доби, необов'язково, в дозованих формах. Бажаним дозуванням є одне введення в добу. Винахід також відноситься до дозованих форм (таким як пігулка або капсула), що містять сполуки Формула (I) або Формула (II) або описане тут конкретне сполуки, або їх фармацевтично прийнятні солі, в терапевтично ефективній кількості для лікування імунного або запального розладу, такого як одне з вищеописаних. Крім того, забезпечуються вироби, включаючи упаковку, сполуки або композицію або їх фармацевтично прийнятну похідну, ефективну для інгібування активності тирозинкіназ(и), такий як ТКБ, усередині упаковки, і влучна вказуюча на те, що сполуки або композицію, або їх фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтично активний метаболіт, фармацевтично прийнятні проліки, або фармацевтично прийнятний сольват, використовують для інгібування активності тирозинкіназ(и), такий як ТКБ. Комбіноване лікування Композиції інгібітору ТКБ описані в даному документі також можуть бути використані в комбінації з відомими терапевтичними агентами, вибраними по їх терапевтичній цінності для лікування певної хвороби. В цілому, композиції, описані в даному документі, і у варіантах здійснення, де використовують комбіновану терапію, інші агенти не обов'язково повинні вводитися в одній фармацевтичній композиції, і можуть, унаслідок різних фізичних і хімічних властивостей, вводитися різними шляхами. Визначення шляху введення і доцільності введення, де можливо в одній фармацевтичній композиції, добре відомо практикуючому лікареві. Первинне введення може здійснюватися по стандартному протоколу, а потім на підставі спостережуваних результатів лікар може змінити дозу, шлях і час введення. 27 UA 110910 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У певних випадках, доцільно вводити як мінімум один інгібітор ТКБ, описаний в даному документі, в комбінації з іншим терапевтичним агентом. Наприклад, якщо одним з побічних ефектів пацієнта, що приймає один з інгібіторів ТКБ, описаних в даному документі, є нудота, тоді доцільно призначити агент проти нудоти в комбінації з первинним терапевтичним агентом. Або, наприклад, терапевтична ефективність одного із сполук, описаних в даному документі, може бути підвищена введенням ад’юванта (тобто, сам по собі ад’ювант може мати мінімальний терапевтичний ефект, але в комбінації з іншим терапевтичним агентом, загальний терапевтичний ефект для пацієнта буде збільшений). Або, наприклад, користь, отримана пацієнтом, миє збільшитися введенням одного із сполук, описаних в даному документі, з іншим терапевтичним агентом (який також включає терапевтичний режим терапевтичний) що також має терапевтичну користь. У будь-якому випадку, незалежно від хвороби, розладу або стану, який лікують, загальний терапевтичний ефект для пацієнта може бути просто адитивним від двох агентів або синергічним. Вибір використаного сполуки залежить від діагнозу і думки доктора про стан пацієнта, і відповідного протоколу лікування. Сполуки можуть вводитися паралельно (наприклад, одночасно, по суті одночасно або в одному протоколі лікування) або послідовно, залежно від виду захворювання, розладу або стану, стану пацієнта, і вибору сполуки. Вибір порядку введення і кількість прийомів кожного агента впродовж протоколу лікування проводитися на підставі знань лікаря, після оцінки захворювання і стану пацієнта. Фахівцям в галузі відомо, що терапевтично ефективні дозування можуть відрізнятися при використанні ліків в комбінації. Способи експериментального визначення терапевтично ефективних дозувань лікарських засобів і інших агентів для застосування в комбінованій терапії описані в літературі. Наприклад, застосування регулярних доз, тобто, забезпечення частіших але нижчих доз для мінімізації токсичного ефекту, було широко описано в літературі. Комбінована терапія також включає періодичне лікування, яке починається і закінчується в різний час для допомоги в клінічному веденні пацієнта. У описаній комбінованій терапії, дози спільно введених сполук сильно залежатимуть від виду спільно введеного сполуки, конкретних застосованих ліків, захворювання або стану, який лікують, тощо Крім того, при сумісному введенні одного або більше біологічно активних агентів, сполуки, описані в даному документі, вводять одночасно з біологічно активним агентом(ами), або послідовно. При послідовному введенні, лікар вибирає відповідний порядок введення протеїну в комбінації з біологічно активним агентом(ами). У будь-якому випадку, багато агентів (тобто, сполуки винаходу) можуть вводитися у будьякому порядку або навіть одночасно. При одночасному введенні, багато агентів можуть поставлятися в одній уніфікованій формі, або в множинних формах (наприклад, у вигляді однієї пілюлі або двох окремих пілюль). Одні з агентів або обидва агенти можуть призначатися в декількох дозах. При неодночасному введенні, час між дозами може розрізнятися від більше 0 до менше 4 тижнів. Крім того, комбіновані способи, композиції і форми не обмежуються застосуванням тільки двох агентів; також передбачається застосування комбінацій з множиною агентів. Зрозуміло, що режим дозувань для лікування, профілактики або поліпшення стану, може бути модифікований залежно від багатьох чинників. Ці чинники включають розлад від якого страждає суб'єкт, а також вік, масу, пів, раціон, і медичний стан суб'єкта. Таким чином, застосований режим дозувань може сильно різнитися і таким чином, може відрізнятися від приведених в даному документі. Фармацевтичні агенти, вживані в комбінованій терапії, можуть знаходитися в комбінованій дозованій формі або в окремих формах для одночасного введення. Фармацевтичні агенти, вживані в комбінованій терапії, також можуть вводитися послідовно, де кожне сполуки вводять в режимі, який називається двостадійне введення. Дво-стадійне введення вимагає послідовного введення активних агентів або розділене в просторі введення окремих активних агентів. Період часу між багатократними введеннями може складати від 5 хвилин до декількох годин, залежно від властивостей кожного фармацевтичного агента, таких як активність, розчинність, біодоступність, період напіврозпаду в плазмі і кінетичний профіль фармацевтичного агента. Циркадні зміни концентрації молекули мішені також можуть визначати оптимальний інтервал між дозами. Крім того, сполуки, описані в даному документі, також можуть бути використані в комбінації з процедурами, що забезпечують додаткову або синергічну користь пацієнтові. Наприклад, в описаних способах пацієнт повинен отримати терапевтичну та/або профілактичну користь, де фармацевтична композиція описаного сполуки та/або комбінацій з іншими терапевтичними 28