Похідні ізохінолінону, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування захворювань (варіанти)

Реферат: У цьому документі описані хімічні об'єкти, що модулюють активність РІ3-кінази, фармацевтичні композиції, що містять ці хімічні об'єкти, й застосування цих хімічних об'єктів для лікування захворювань і станів, пов'язаних з активністю РІ3-кінази. UA 109878 C2 (12) UA 109878 C2 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дана заявка заявляє про пріоритет попередньої заявки на патент США № 12/503776, поданої 15 липня 2009 року, що частково є продовженням Міжнародної заявки № PCT/US09/00038, поданої 5 січня 2009 року й Міжнародної заявки № PCT/US09/00042, поданої 5 січня 2009 року, кожна з яких заявляє про пріоритет попередніх заявок на патент США №№ 61/009971, поданої 4 січня 2008 року, 61/194294, поданої 26 вересня 2008 року й 61/201146, поданої 5 грудня 2008 року. Всі вищезгадані заявки на патент включені в цю заявку шляхом посилання в повному обсязі для всіх цілей. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Активність клітин може регулюватися зовнішніми сигналами, що стимулюють або інгібують внутрішньоклітинні події. Процес, у результаті якого стимулюючі або інгібуючі сигнали передаються в клітину й усередині її для виклику внутрішньоклітинної реакції, згадується як сигнальна трансдукція. За останні десятиліття було знайдене пояснення каскадам подій сигнальної трансдукції й установлено, що вони відіграють центральну роль у безлічі біологічних реакцій. Установлено, що дефекти різних компонентів шляхів сигнальної трансдукції беруть участь у величезній кількості захворювань, включаючи численні форми раку, запальні порушення, метаболічні розлади, судинні й нейронні порушення (Gaestel et al. Сучасна медична хімія (2007) 14:2214-2234). Кінази являють собою клас важливих сигнальних молекул. Кінази можна віднести, головним чином, до протеїнкіназ і ліпідкіназ, а деякі кінази мають двоїсту специфічність. Протеїнкінази є ферментами, які фосфорилюють інші білки й/або самих себе (тобто аутофосфорилювання). Протеїнкінази можуть бути віднесені, головним чином, до трьох основних груп на основі їх субстратного застосування: тірозинкінази, які переважно фосфорилюють субстрати на тірозинових залишках (напр., erb2, рецептор PDGF, рецептор EGF, рецептор VEGF, src, abl), серин/ треонін-кінази, які переважно фосфорилюють субстрати на залишках серину й/або треоніну (напр., mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), і кінази подвійної специфічності, які фосфорилюють субстрати на залишках тірозину, серину й/або треоніну. Ліпідкінази є ферментами, які каталізують фосфорилювання ліпідів. Ці ферменти й фосфорильовані ліпіди, що утворюються, й ліпід-похідні біологічно активні органічні молекули беруть участь у багатьох різних фізіологічних процесах, включаючи проліферацію, міграцію, адгезію й диференціацію. Визначені ліпідкінази є мембранозв'язувальними й каталізують фосфорилювання ліпідів, що містяться в клітинних мембранах або зв'язаних з ними. Приклади таких ферментів включають фосфоїнозитид-кінази (такі як PI3-кінази, PI4-кінази), діацилгліцерин-кінази й сфінгозин-кінази. Сигнальний шлях фосфоїнозитид 3-кіназ (PI3K) є однією з найбільш високомутованих систем ракових захворювань людини. Сигналізація PI3K також є ключовим фактором у багатьох інших захворюваннях людини. Сигналізація PI3K входить у число багатьох хворобливих станів, включаючи алергійний контактний дерматит, ревматоїдний артрит, остеоартроз, запальні захворювання кишечника, хронічні обструктивні захворювання легенів, псоріаз, розсіяний склероз, астму, розлади, пов'язані із дрифтерами ускладненнями й запальними ускладненнями сердцевосудинної системи, такі як гострий коронарний синдром. PI3K також є членами унікального й консервативного сімейства внутрішньоклітинних ліпідкіназ, які фосфорилюють групу 3’-OH на фосфатиділінозитолах або фосфоїнозитидах. Сімейство PI3K включає 15 кіназ із різною субстратною специфічністю, схемами експресії й способами регуляції (Katso et al., 2001). Клас I PI3K (p110α, p110β, p110δ і p110γ) звичайно активується тірозинкіназами або рецепторами, пов'язаними з G-білком для вироблення PIP3, що стосується наступних ефекторів, таких як ефектори шляху Akt/PDK1, mTOR, кінази сімейства Tec і ГТФази сімейства Rho. Кінази PI3 класів II і III відіграють ключову роль у внутрішньоклітинній міграції за допомогою PI(3)P і PI(3,4)P2. PIKK є протеїнкіназами, що контролюють клітинний ріст (mTORC1) або контролюючими геномну цілісність (ATM, ATR, DNAPK і hSmg- 1). Дельта (δ) ізоформа PI3K класу I бере участь, зокрема, у ряді захворювань і біологічних процесів. PI3K δ експресується, в основному, у гематопоетичних клітинах, включаючи лейкоцити, такі як Т-клітини, дендровидні клітини, нейтрофіли, мастоцити, В-клітини й макрофаги. PI3K δ повністю задіяна у функціях імунної системи ссавців, таких як функція Тклітин, активація В-клітин, активація мастоцитів, функція дендровидних клітин і активність нейтрофілів. За рахунок її загальної ролі у функціонуванні імунної системи, PI3K δ також бере участь у ряді захворювань, пов'язаних з небажаною імунною реакцією, таких як алергійні реакції, запальні захворювання, опосередковане запалення кровоносних судин, ревматоїдний артрит, аутоімунні захворювання, такі як волчанка, бронхіальна астма, емфізема легенів і інші респіраторні захворювання. Інші PI3K класу I, що беруть участь у функціонуванні імунної 1 UA 109878 C2 5 10 15 системи, включають PI3K γ, які відіграють важливу роль у лейкоцитній сигналізації й викликають запалення, ревматоїдний артрит, аутомунні захворювання, такі як волчанка. Наступні медіатори шляху сигнальної трансдукції PI3K включають Akt і мішень рапаміцин в клітинах ссавців (mTOR). Akt володіє гомологічним доменом plckstrin (РН), який зв'язує PIP3, приводячи до активації Akt -кінази. Akt фосфорилює багато субстратів і є центральним наступним ефектором PI3K для різноманітних клітинних реакцій. Однією важливою функцією Akt є посилення активності mTOR за допомогою фосфорилювання TSC2 і інших механізмів. mTOR є серин-треонін-кіназою, пов'язаною з ліпід-кіназами сімейства PI3K. mTOR бере участь у багатьох біологічних процесах, включаючи клітинний ріст, клітинну проліферацію, клітинну рухливість і виживання. Разрегуляція шляху mTOR відзначений у різних типах раку. mTOR є багатофункціональною кіназою, що інтегрує фактор росту й сигнали живильних речовин для регуляції трансляції білків, засвоєння живильних речовин, аутофагії й митохондріальної функції. Тому кінази, особливо PI3K, є основними мішенями для розробки ліків. Зберігається необхідність в інгібіторах PI3K, придатних для розробки ліків. Цей винахід спрямований на задоволення цієї необхідності й має відносну перевагу, у тому числі пропонуючи нові класи інгібіторів кіназ. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ В одному аспекті цього винаходу представлені сполуки формули I, зображеної нижче, або їх фармацевтично прийнятні солі, де R3 O R5 B N R6 X R7 20 R8 Wd Формула I W d є гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; B є алкілом або групою формули II; R1 Wc 25 30 35 40 45 Y (R2)q Формула II де W c є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, а q є цілим числом з 0, 1, 2, 3 або 4; 9 X відсутній або є –(CH(R ))z-, і z є цілим числом, рівним 1; 9 Y відсутній або є -N(R )-; 1 R є воднем, алкілом, алкенілом, алкинілом, алкоксі, амідо, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано або нітро; 2 R є алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, аміно, гало, ціано, гідроксі або нітро; 3 R є воднем, алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі, нітро, арилом або гетероарилом 5 6 7 8 R , R , R і R незалежно є воднем, алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі або нітро; і 9 кожний з R незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом. 9 У деяких варіантах втілення винаходу X відсутній або є –(CH(R ))z- і z є цілим числом, рівним 1. У деяких варіантах втілення винаходу X відсутній. У деяких варіантах втілення 9 винаходу X є –(CH(R ))z- і z є цілим числом, рівним 1. У деяких варіантах втілення винаходу X є -CH2-, -CH(CH2CH3) або -CH(CH3)-. 9 У деяких варіантах втілення винаходу Y відсутній або є -N(R )-. У деяких варіантах втілення 9 винаходу Y відсутній. У деяких варіантах втілення винаходу Y є -N(R )-. У деяких варіантах втілення винаходу Y є –NH-, -N(CH3) або –N(CH2CH3)-. 2 UA 109878 C2 9 5 10 15 У деяких варіантах втілення винаходу X відсутній або є –(CH(R ))z-, z є цілим числом, рівним 9 9 1, і Y відсутній або є -N(R )-. У деяких варіантах втілення винаходу X відсутній і Y є -N(R )-. У 9 деяких варіантах втілення винаходу Y відсутній і X є –(CH(R ))z-, де z є цілим числом, рівним 1. У деяких варіантах втілення винаходу присутні й X, і Y. Наприклад, у деяких варіантах сполук формули I, якщо присутні X і Y, то Y є -NH- (напр., X є 9 –(CH(R ))z- і Y є –NH-). У деяких варіантах втілення винаходу X є -CH2-, -CH(CH2CH3) або CH(CH3)-, і Y є –NH-. В інших варіантах сполук формули I, якщо присутні X і Y, то Y є –N(CH3)- (напр., X є – 9 (CH(R ))z- і Y є –N(CH3)-). У деяких варіантах втілення винаходу X є -CH2-, -CH(CH2CH3) або -CH(CH3)-, і Y є –N(CH3)-. В інших варіантах сполук формули I, якщо присутні X і Y, то Y є –N(CH2CH3)- (напр., X є – 9 (CH(R ))z- і Y є –N(CH2CH3)-). У деяких варіантах втілення винаходу X є -CH2-, -CH(CH2CH3) або -CH(CH3)- і Y є –N(CH2CH3)-. У деяких варіантах втілення винаходу група X-Y є -CH2-N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH(CH2CH3)- NH- або -CH(CH3)- NH-. У деяких варіантах втілення винаходу W d є піразолопіримідином формули III(a), або пурином формули III(b), формули III(c) або формули III(d), зображених нижче: N N R12 N R N R 20 25 N N N N N 11 NH NH 12 N H N N R12 N N Ra' Формула III(a) Формула III(b) Формула III(c) Формула III(d) a" де R формули III(d) є воднем, гало, фосфатом, сечовиною, карбонатом, аміно, алкілом, 11 алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероалкілом або гетероциклоалкілом; R формули III(a) 12 є H, алкілом, гало, аміно, амідо, гідроксі або алкоксі, і R формули III(a), формули III(c) або формули III(d) є H, алкілом, алкинілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу W d є 11 піразолопіримідином формули III(a), де R є H, алкілом, гало, аміно, амідо, гідроксі або алкоксі, 12 і R є ціано, аміно, карбоновою кислотою або амідо. У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули I має структуру формули IV: R3 O 5 R N B H H R6 R7 R8 N N N R12 N 11 R 30 35 Формула IV 11 12 де R є H, алкілом, гало, аміно, амідо, гідроксі або алкоксі, і R є H, алкілом, алкинілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. У деяких 11 варіантах втілення винаходу сполука формули I має структуру формули IV, де R є H, алкілом, 12 гало, аміно, амідо, гідроксі або алкоксі, і R є ціано, аміно, карбоновою кислотою або амідо. 11 У деяких варіантах втілення сполуки формули IV R є аміно. У деяких варіантах втілення 12 сполуки формули IV R є алкілом, алкенілом, алкинілом, гетероарилом, арилом або 12 гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення сполуки формули IV R є ціано, аміно, карбоновою кислотою, амідо, моноциклічним гетероарилом або біциклічним гетероарилом. У деяких варіантах сполуки формули I, ця сполука має структуру формули V: 3 UA 109878 C2 O R3 5 R N B R9 R6 R7 NR9 R8 N N N H N Формула V 9 У деяких варіантах формули V, NR є -N(CH2CH3)CH2- або N(CH3)CH2-. У деяких варіантах формули I, ця сполука має структуру формули VI: O R1 3 R5 N R6 B N R7 R9 R3 8 N N N 5 H N Формула VI 3 5 6 7 8 У деяких варіантах сполуки формули VI, R є -H, -CH3, -Cl або –F, і R , R , R , і R незалежно є воднем. У деяких варіантах формули VI B є групою формули II; R1 Wc 10 15 (R2)q Формула II де W c є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, і q є цілим числом з 0, 1, 2, 3 або 4. В іншому аспекті цього винаходу сполука і її фармацевтично прийнятні солі мають структуру формули I-1, де: O R3 H B N H X H H Y Wd Формула I-1 20 B є групою формули II; де W c в В є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, і q є цілим числом з 0, 1, 2, 3 або 4; 9 X відсутній або є –(CH(R ))z-, і z є цілим числом, рівним 1; 9 Y відсутній або є -N(R )-; N R12 25 N N N N N N H H2 N N якщо Y відсутній, то Wd є: , або, якщо Y є присутнім, то Wd є: 1 R є воднем, алкілом, алкенілом, алкинілом, алкоксі, амідо, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано або нітро; 4 UA 109878 C2 2 5 10 R є алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, аміно, гало, ціано, гідроксі або нітро; 3 R є воднем, алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі, нітро, арилом або гетероарилом; 9 12 кожний з R незалежно є воднем, C1-C10алкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; і R є H, алкілом, алкинілом, алкенілом, гало, арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули I або формули I-1 має структуру формули IV-А: O R3 H B N H H H H H N N N R12 N H2N 15 Формула IV-A 12 У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули IV-A R є заміщеним бензоксазолом. У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули I або формули I-1 має структуру формули V-А: R3 O H N B R9 H H HN H N N N H N 20 Формула V-A У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули I або формули I-1 має структуру формули IV-А або формули V-А. У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули I або формули I-1 має структуру формули V-В: O R3 H N B H H H H NR9 H N N N N 25 H Формула V-В У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули I або формули I-1 має структуру формули VI-А: 5 UA 109878 C2 R3 O H N H B NH H R9 H N N N N H Формула VI-A У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули I або формули I-1 є сполукою, де В є групою формули II; R1 Wc 5 10 (R2)q Формула II де W c є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом; q є цілим числом, 1 2 3 рівним 0 або 1; R є воднем, алкілом або гало; R є алкілом або гало; і R є воднем, алкілом або гало. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо обоє X і Y присутні, то Y є –NH-. В інших 3 варіантах втілення винаходу R є -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl або –F. В інших варіантах втілення 3 3 винаходу R є метилом або хлором. У деяких варіантах втілення винаходу R є галоалкілом. 3 Наприклад, R є -CF3, -CH2F або –CHF2. 9 У деяких варіантах втілення винаходу сполука формули I або формули I-1 X є –(CH(R ))z-, 9 де R є метилом і z=1; і N N 15 N H N Wd є В інших варіантах сполуки формули I або формули I-1, сполука переважно перебуває в (S)стереохімічній конфігурації. В інших варіантах сполуки цього винаходу, ця сполука має структуру формули V-А2: . 20 Формула V-A2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де B є групою формули II: R1 Wc 25 30 (R2)q Формула II де W c є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом; q є цілим числом з 0, 1, 2, 3 або 4; 1 R є воднем, алкілом, алкенілом, алкинілом, алкоксі, амідо, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано або нітро; 2 R є алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, аміно, гало, ціано, гідроксі або нітро; 6 UA 109878 C2 3 5 R є воднем, алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі, нітро, арилом або гетероарилом; і 9 кожний з R незалежно є воднем, алкілом або гетероциклоалкілом. У деяких варіантах сполуки формули V-А2, B є групою формули II: R1 Wc 10 15 20 (R2)q ; Формула II де W c є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом; q є цілим числом, рівним 0 або 1; 1 R є воднем, алкілом або гало; 2 R є алкілом або гало; і 3 R є воднем, алкілом або гало. Наприклад, W c є арилом, таким як феніл. Альтернативно, W c є циклопропілом. У деяких випадках W c є заміщеним, щонайменше, одним з -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl або –F. 3 У деяких варіантах сполуки формули V-А2, R є воднем, алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкоксі, амідо, аміно, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, 3 гало, ціано, гідроксі або нітро. Наприклад, R є -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl або –F. У деяких 3 3 варіантах втілення винаходу R є –CH3 або -Cl. В інших варіантах втілення винаходу R є 3 галоалкілом. Наприклад, R є -CF3, -CH2F або -CHF2. 9 У деяких варіантах сполуки формули V-A2, R є –CH3. В інших варіантах втілення винаходу 9 R є –CH2-CH3. У деяких варіантах сполуки формули V-A2 ця сполука має формулу: R2 R 3 O N N NH HN N 25 N або її фармацевтично прийнятні солі. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є -Н. В деяких варіантах сполуки формули V-A2 ця сполука має формулу: R3 O R1 (R2)q N N NH HN N 30 N , та її стереоізомери й фармацевтично прийнятні солі. 1 2 У деяких варіантах втілення винаходу R і R незалежно вибрані із групи, що складається з водню й гало. У деяких варіантах втілення винаходу сполука має формулу: 7 UA 109878 C2 R 3 2 R1 R O N N NH HN N N , або її фармацевтично прийнятні солі. 1 У деяких варіантах втілення винаходу R є –H, напр., формули: R2 R 3 O N N NH HN N 5 N , або її фармацевтично прийнятними солями. 2 У деяких варіантах втілення винаходу q дорівнює 1, і R перебуває в мета-положенні, напр., формули: R3 O R1 N R2 N NH HN N 10 N , або її фармацевтично прийнятних солей. 1 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є H, і R є H, напр., формули: R3 O N N NH HN N N або її фармацевтично прийнятними солями. 1 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є H, q дорівнює 1, і R є гало (напр., фтор) формули: 8 UA 109878 C2 або її фармацевтично прийнятними солями. 1 2 У деяких варіантах фторо R є H, q дорівнює 1, і R є гало (напр., фторо) у мета-положенні, напр., формули: 5 або її фармацевтично прийнятними солями. В інших варіантах втілення винаходу сполука формули V-А2 має формулу: В інших аспектах сполука має формулу: 10 , , , , , , , , , , 9 , , UA 109878 C2 CH3 O CH3 N O N CH3 CH3 NH , CH3 , NH N N N H N N N , N N H , O N CH3 NH N N N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N H , або її фармацевтично прийнятними солями. В іншому аспекті цього винаходу представлена фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій і одну або більше сполук кожної із представлених тут формул, включаючи, не обмежуючись, формули I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI і VI-A. У деяких варіантах втілення винаходу композиція перебуває в рідкій, твердій напівтвердій, гелеподібній або аерозольній формі. В іншому аспекті цього винаходу представлено спосіб інгібування фосфатиділінозитол-3кінази (PI3 кінази), що включає: взаємодію PI3 кінази з ефективною кількістю однієї або більше сполук, описаних у цьому документі. Наприклад, етап взаємодії включає використання однієї або більше сполук кожної із представлених у цьому документі формул, включаючи, не обмежуючись, формули I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI і VI-A. У деяких варіантах втілення винаходу етап взаємодії включає контакт клітини, що містить зазначену PI3 кіназу. У деяких варіантах цього способу інгібування має місце у пацієнта, що страждає порушенням, пов'язаним з дисфункцією одного або більше типів PI3 кіназ. Деякі типові захворювання, що включають дисфункцию одного або більше типів PI3 кіназ, вибрані із групи, що включає аутоімунні захворювання, ревматоїдний артрит, респіраторне захворювання, алергійні реакції й різні типи раку. За необхідності, сполука, використовувана в цьому способі, має структуру формули IV, де 11 12 R є аміно, а R є заміщеним фенілом. У деяких варіантах цього способу інгібування має місце у пацієнта, що страждає ревматоїдним артритом або респіраторним захворюванням, і де сполука має структуру 11 12 формули IV, і де R є аміно, а R є біциклічним гетероарилом. У деяких варіантах втілення винаходу спосіб включає введення пацієнтові другого терапевтичного засобу. В іншому аспекті цього винаходу представлений спосіб лікування захворювання, що проявляє небажану імунну реакцію. Спосіб включає етап введення пацієнтові, що потребує цього, однієї або більше сполук, описаних у цьому документі, включаючи сполуки формули I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, V-B, VI і/або VI-A, у кількості, що є ефективним для поліпшення зазначеної небажаної імунної реакції. У деяких варіантах втілення винаходу одна або більше сполук інгібує активацію В-клітин, незалежну від Т-клітин, що підтверджено зниженням вироблення анти-TNP IgG3, щонайменше, у п'ять разів при введенні досліджуваній тварині в дозуванні, меншому, ніж 30 мг/кг двічі в день. У деяких варіантах втілення винаходу захворювання, що лікується, пов'язане з пухлиною або болем у суглобах пацієнта. Цей спосіб може бути ефективним для поліпшення одного або більше симптомів ревматоїдного артриту, що підтверджено зниженням середнього діаметра суглоба, щонайменше, на 10 %, через 17 днів і/або зниженням діаметра щиколотки, щонайменше, на 5-10 % або більше, через кілька днів або кілька тижнів лікування, включаючи, наприклад, зменшення діаметра щиколотки, щонайменше, на 5 % через 7 днів лікування. В іншому варіанті втілення винаходу небажана імунна реакція підтверджується збільшенням вироблення колагенових антитіл анти-типу II, а використання одного або більше вищевказаних сполук знижує рівень сироваткового колагену анти-типу II при ED50 менш, ніж близько 10 мг/кг. ВКЛЮЧЕННЯ ШЛЯХОМ ПОСИЛАННЯ Всі публікації, патенти й заявки на патенти, згадані в цьому описі, є включеними в цю заявку шляхом посилання в тому ж обсязі, як якби кожна окрема публікація, патент або заявка на патент були б зазначені конкретно й окремо для включення шляхом посилання. 10 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР Далі в прикладеній патентній формулі докладно викладені нові особливості цього винаходу. Для кращого розуміння особливостей і переваг цього винаходу нижче наведено детальний опис, що представляє додаткові ілюстративні варіанти втілення винаходу, у яких використовуються принципи цього винаходу, і супровідні фігури, де: На Фігурі 1 відображений типовий протокол виміру незалежного від Т-клітин вироблення TNP-специфічних антитіл in vivo. На Фігурі 2 представлено кратне зниження TNP-специфічної реакції IgG3 на антигени, отримане від сполук 7 і 53 формули IV у порівнянні з контрольним носієм, при оральному введенні. На Фігурі 3 представлено доза-залежний вплив щоденного дворазового орального введення сполуки 53 формули IV на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу в моделі колаген-індукованого артриту, що розвивається, на пацюках. Також представлені результати, отримані в контрольних пацюків без артриту, контрольних пацюків з артритом, яким уводили негативний носій, і контрольних пацюків з артритом, які двічі в день проходили лікування метотрексатом. На Фігурі 4 представлена доза-залежний вплив сполук 7 і 53 формули IV на поліпшення гістопатології щиколотки при введенні в модель колаген-індукованого артриту, що розвивається, на пацюках. Також представлені результати, отримані в контрольних пацюків з артритом, яким уводили негативний контрольний носій або метотрексат. На Фігурі 5 представлено доза-залежний вплив сполук 7 і 53 формули IV на поліпшення гістопатології коліна при введенні в модель колаген-індукованого артриту, що розвивається, на пацюках. Також представлені результати, отримані в контрольних пацюків з артритом, яким уводили негативний контрольний носій або позитивний контрольний метотрексат. На Фігурі 6 представлено доза-залежний вплив сполук 7 і 53 формули IV на зниження рівня колагенових антитіл анти-типу II in vivo при введенні в модель колаген-індукованого артриту, що розвивається, на пацюках. Також представлені результати, отримані впацюків з артритом, яким уводили негативний контрольний носій або метотрексат. На Фігурі 7 представлено доза-залежний вплив сполуки 7 формули IV на поліпшення гістопатології щиколотки при введенні в модель колаген-індукованого артриту, що розвивається, на пацюках. Також представлені результати, отримані в пацюків з артритом, яким уводили контрольний носій, і в пацюків з артритом, що одержували метотрексат. На Фігурі 8 представлено доза-залежний вплив щоденного введення сполуки 53 формули IV на поліпшення гістопатології щиколотки при введенні в модель устояного колаген-індукованого артриту на пацюках. Також представлені результати, отримані в пацюків з артритом, яким уводили контрольний носій, і в пацюків з артритом, що одержували Енбрел. На Фігурі 9 представлена доза-залежний вплив щоденного дворазового введення сполуки 53 формули IV на поліпшення гістопатології щиколотки при введенні в модель усталеного колаген-індукованого артриту на пацюках. Також представлені результати, отримані в пацюків з артритом, яким уводили контрольний носій, і пацюків з артритом, що одержували Енбрел. На Фігурі 10 представлено доза-залежний вплив сполуки 53 формули IV на збільшення середнього об'єм у лап у моделі ад'ювант-індукованого артриту. На Фігурі 11 представлено вплив сполуки 53 на середню вагу пацюків залежно від часу в моделях ад'ювант-індукованого артриту пацюків. На Фігурі 12 представлено вплив сполуки 292 ("Cpd-A") формули V-A2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях колаген-індукованого артриту, що розвивається, на пацюках. На Фігурі 13 представлено вплив сполуки 292 ("Cpd-A") формули V-A2 на гістопатологію щиколотки на моделях устояного колаген-індукованого артриту пацюків. На Фігурі 14 представлено вплив сполуки 292 ("Cpd-A") формули V-A2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях ад'ювант-індукованого артриту пацюків. На Фігурі 15 представлено вплив сполуки 292 ("Cpd-A") формули V-A2 на вповільнення загального припливу лейкоцитних нейтрофілів, викликаного ліпосахаридами, на моделях ліпосахарид-індукованого запалення легких пацюків. На Фігурі 16 представлено вплив сполуки 292 ("Cpd-A") формули V-A2 на вповільнення припливу еозинофілів на моделях алергійного овальбумін-індукованого запалення легенів у пацюків. На Фігурі 17 представлено вплив сполуки 200 ("Cpd-B") формули V-A2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях колаген-індукованого артриту, що розвивається, пацюків. 11 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На Фігурі 18 представлено вплив сполуки 270 ("Cpd-C") формули V-A2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях колаген-індукованого артриту, що розвивається, пацюків. На Фігурі 19 представлено вплив сполуки 196 ("Cpd-D") формули V-A2 на зниження росту діаметра щиколотки залежно від часу на моделях колаген-індукованого артриту, що розвивається, пацюків. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Незважаючи на те, що в цьому документі показані й описані кращі варіанти втілення цього винаходу, фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що ці варіанти втілення винаходи представлені лише як приклади. Фахівцеві в даній галузі зрозумілі численні варіанти, зміни й відхилення в рамках цього винаходу. Варто розуміти, що різні альтернативи варіантів втілення цього винаходу, описані в цьому винаході, можуть використовуватися в практиці цього винаходу. Мається на увазі, що прикладена формула винаходу визначає границі цього винаходу, і в такий спосіб охоплені способи й структури в цій формулі, а також їхні еквіваленти. Якщо не визначене інше, всі технічні й наукові терміни, використовувані в цьому документі, мають те ж значення, що звичайно мається на увазі фахівцем в галузі, якої стосується даний винахід. Всі патенти й інші публікації, перелічені в цьому документі, включені тут шляхом посилання. Використовувана в цьому описі й формулі винаходу єдина форма включає множинні форми, якщо з контексту явно не випливає зворотне. Використовуваний у цьому документі термін "агент" або "біологічно активний агент" стосується біологічної, фармацевтичної або хімічної сполуки або її частині. Необмежуючі приклади включають прості або складні органічні або неорганічні молекули, пептиди, білки, олігонуклетотиди, антитіла, похідні антитіл, фрагменти антитіл, похідні вітамінів, вуглеводи, токсини або хіміотерапевтичні сполуки. Можуть бути синтезовані різні сполуки, наприклад, маленькі молекули й олігомери (напр., олігопептиди й олігонуклеотиди), а також синтетичні органічні сполуки на основі різних структур ядра. Крім того, сполуки для скрінінгу можуть бути отримані з різних природних джерел, таких як рослинні або тваринні екстракти тощо. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що немає обмежень структурної природи агентів цього винаходу. Термін "агоніст", використовуваний у цьому документі, стосується сполуки, що володіє здатністю ініціювати або підсилювати біологічну функцію цільового білка за рахунок інгібування активності або експресії цільового білка. Відповідно, термін "агоніст" визначається в контексті біологічної ролі цільового поліпептиду. Тоді як кращі агоністи даного винаходу специфічно взаємодіють (напр., зв'язуються) з мішенню, сполуки, що ініціюють або підсилюють біологічну активність цільового поліпептиду за рахунок взаємодії з іншими членами шляху сигнальної трансдукції, членом якої є цільовий поліпептид, також спеціально включені в це визначення. Терміни "антагоніст" і "інгібітор" використовуються взаємозамінно й стосуються сполуки, що володіє здатністю інгібувати біологічну функцію цільового білка за рахунок інгібування активності або експресії цільового білка. Відповідно, терміни "антагоніст" і "інгібітори" визначаються в контексті біологічної ролі цільового білка. Тоді як кращі антагоністи цього винаходу специфічно взаємодіють (напр., зв'язуються) з мішенню, сполуки, що інгібують біологічну активність цільового білка за рахунок взаємодії з іншими членами шляху сигнальної трансдукції, членом якої є цільовий білок, також спеціально включені в це визначення. Краща біологічна активність, що інгібується антагоністом, пов'язана з розвитком, ростом або поширенням пухлини, або небажаної імунної реакції, що проявляється в аутоімунному захворюванні. "Протираковий агент", "протипухлинний агент" або "хіміотерапевтичний агент" стосується будь-якого агента, придатного для лікування неопластичного стану. Один клас протиракових агентів включає хіміотерапевтичні засоби. "Хіміотерапія" означає введення раковому пацієнтові одного або більше хіміотерапевтичних ліків і/або інших засобів різними способами, включаючи внутрішньовенне, оральное, внутрім'язове, внутріочеревинне, внутрішньоміхурове, підшкірне, трансдермальне, букальне або інгаляційне введення або у формі супозиторіїв. Термін "клітинна проліферація" стосується явища, у якому кількість клітин змінюється в результаті розподілу. Цей термін також включає ріст клітин, у результаті якого змінюється морфологія клітин (напр., збільшений розмір), відповідно до проліферативного сигналу. Терміни "спільне введення", "введення в комбінації з" і інші граматичні еквіваленти, використовувані в цьому документі, включають введення тварині двох або більше агентів, так що обоє агента й/або їхні метаболіти є присутніми в організмі тварини одночасно. Спільне введення включає одночасне введення в окремих композиціях, введення в різний час в окремих композиціях або введення в композиції, у якій присутні обоє агенти. 12 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість сполуки, описаної в цьому документі, що є достатньою для дії в наміченому застосуванні, включаючи, але не обмежуючись, лікування захворювання, як визначено нижче. Терапевтично ефективна кількість може варіювати залежно від наміченого застосування (in vitro або in vivo), або пацієнта й хворобливого стану, що підлягає лікуванню, напр., ваги й віку пацієнта, серйозності хворобливого стану, способу введення й тощо., що легко може визначити фахівець у даній галузі. Цей термін також стосується дозування, що викликає конкретну реакцію в цільових клітинах, напр., зниження адгезії тромбоцитів і/або клітинної міграції. Конкретна доза варіює залежно від конкретно вибраної сполуки, режимів введення, можливості введення в комбінації з іншими сполуками, часу введення, тканини, у яку здійснюється введення, і фізичної системи доставки, що здійснює це введення. Використовувані тут терміни "лікування" або "полегшення", або "поліпшення" використовуються взаємозамінно. Ці терміни стосуються підходу для одержання доброчинних або бажаних результатів, включаючи, але не обмежуючись, терапевтичну й/або профілактичну корисність. Під терапевтичною корисністю розуміється усунення або поліпшення протікання основного захворювання, що підлягає лікуванню. Також терапевтична корисність досягається при усуненні або поліпшенні одного або більше фізіологічних симптомів, пов'язаних з основним захворюванням, так що таке поліпшення спостерігається в пацієнта, незважаючи на те, що пацієнт усе ще хворий цим захворюванням. Для профілактичної корисності композиції можуть уводитися пацієнтові, що має ризик розвитку конкретного захворювання, або пацієнтові, у якого спостерігається один або більше фізіологічних симптомів захворювання, навіть якщо не був поставлений діагноз цього захворювання. Термін "терапевтичний ефект", використовуваний у цьому документі, означає терапевтичну корисність і/або профілактичну корисність, як описано вище. Профілактичний ефект включає відстрочку або виключення виникнення захворювання або станів, відстрочку або виключення виникнення симптомів захворювання або станів, уповільнення, зупинку або реверсування розвитку захворювання або стани або будь-яка їхня комбінація. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, отриманих з різних органічних і неорганічних противоіонов, добре відомих у даній галузі. Фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі можуть бути отримані з неорганічних і органічних кислот. Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо… Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровіноградну кислоту, щавелеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту тощо. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними й органічними основами. Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, гідроксиди натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо. Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні й третинні аміни, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли тощо., зокрема, ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипроіламін і етаноламін. У деяких варіантах втілення винаходу фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль вибрана із солей амонію, калію, натрію, кальцію й магнію. "Фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятний наповнювач" включає будь-який і всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні й протигрибкові засоби, ізотонічні засоби й агенти вповільнення абсорбції тощо. Використання такого середовища й агентів для фармацевтично активних речовин є відомим даної галузі. За винятком випадків несумісності звичайного середовища або агента з активним компонентом, їхнє використання в терапевтичній композиції цього винаходу є передбаченим. Додаткові активні компоненти також можуть вводитися до складу композицій. "Сигнальна трансдукція" є процесом, під час якого стимулюючі або інгібуючі сигнали передаються в клітину й усередині її для збудження внутрішньоклітинної реакції. Модулятор шляху сигнальної трансдукції стосується сполуки, що модулює активність одного або більше клітинних білків, що відповідають тому ж особливому шляху сигнальної трансдукції. Модулятор може збільшувати (агоніст) або придушувати (антагоніст) активність сигнальної молекули. Термін "селективне інгібування" або "селективно інгібує" відносно біологічно активного агента стосується здатності цього агента селективно знижувати цільову сигнальну активність у 13 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порівнянні з нецільовою сигнальною активністю, за рахунок прямої або непрямої взаємодії з мішенню. Термін "B-ALL", використовуваний у цьому документі, стосується В-клітин гострого лімфобластного лейкозу. "Пацієнт" стосується тварини, такому як ссавець, наприклад, людина. Способи, описані в цьому документі, можуть бути придатними як для лікування людей, так і для ветеринарних цілей. У деяких варіантах втілення винаходу пацієнтом є ссавець, а в деяких варіантах втілення винаходу пацієнтом є людина. "Променева терапія" означає вплив на пацієнта, за допомогою звичайних способів і композицій, відомих практикуючому лікареві, радіаційних випромінювачів, таких як радіонуклеотиди, що випромінюють альфа-частинки (напр., радіонукліди актинію й торію), радіаційних випромінювачів з низькою лінійною втратою енергії (LET) (напр., бетавипромінювачі), випромінювачів конверсійних електронів (напр., стронцій-89 і самарій-153ЕДТФА), або випромінювання високої енергії, включаючи, але не обмежуючись, рентгенівські промені, гамма-промені й нейтрони. "Проліки" позначають сполуку, що може бути перетворена у фізіологічних умовах або шляхом сольволізу в біологічно активну сполуку, описану в цьому документі. Тому термін "проліки" стосується попередників біологічно активної сполуки, що є фармацевтично прийнятною. Проліки можуть бути неактивними при введенні пацієнтові, але можуть перетворюватися in vivo в активну сполуку, наприклад, шляхом гідролізу. Сполука проліків часто має перевагу розчинності, сумісності із тканиною або вповільненим вивільненням в організмі ссавця (див., напр., Bundgard, H., Розробка проліків (1985), сс. 7- 9, 21- 24 (Elsevier, Амстердам). Загальний огляд проліків представлений у публікації Higuchi, T., et al., Проліки як нові системи доставки, A.C.S. Symposium Series, Т. 14, а також у публікації Біооборотні носії в розробці ліків, під ред. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, включених тут шляхом посилання в повному обсязі. Термін "проліки" також включає всі ковалентно зв'язані носії, які вивільняють активну сполуку in vivo при введенні таких проліків ссавцеві пацієнтові. Проліки активної сполуки, описані в цьому документі, можуть бути отримані модифікацією функціональних груп, присутніх в активній сполуці, таким чином, що ці модифікації розщеплюються звичайними прийомами або in vivo до родинної активної сполуки. Проліки включають сполуки, у яких гідроксі, аміно або меркапто-група пов'язана з будь-якою групою, що при введенні проліків активної сполуки савцеві пацієнтові, розщеплюється з утворенням вільної гідроксильної, вільної аміно або вільної меркапто-групи, відповідно. Приклади проліків включають, не обмежуючись, ацетатні, форміатні й бензоатні похідні спирту, або ацетамідні, формамідні або бензамідні похідні амінної функціональної групи активної сполуки тощо. Термін "in vivo" стосується події, що відбуває в організмі пацієнта. Термін "in vitro" стосується події, що відбуває за межами організму пацієнта. Наприклад, аналіз in vitro включає аналізи, виконувані поза організмом пацієнта. Аналізи in vitro включають аналізи на основі клітин, у яких використовуються живі або мертві клітини. Аналізи in vitro включають також аналізи без участі клітин, у яких не використовуються інтактні клітини. Якщо не зазначено інше, структури, представлені в цьому документі, також включають сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або більше ізотопних атомів. Наприклад, сполуки, що мають дійсні структури, де водень заміщений дейтерієм або тритієм, або де атом 13 14 вуглецю заміщений вуглецем C або C, також входять у рамки цього винаходу. Сполуки цього винаходу можуть містити також неприродні пропорції атомних ізотопів в одного або більше атомів, що утворюють ці сполуки. Наприклад, сполуки можуть бути позначені 3 125 14 радіоактивними ізотопами, як, наприклад, тритієм ( H), йодом-125 ( I) або вуглецем-14 ( C). Всі ізотопні варіанти сполук цього винаходу, радіоактивні або не радіоактивні, включені в рамки цього винаходу. Якщо для фізичних властивостей, таких як молекулярна вага, або для хімічних властивостей, таких як хімічна формула, використовується діапазон, то маються на увазі включеними всі комбінації й підкомбінації діапазонів і конкретних варіантів втілення винаходу. Термін "біля" при згадуванні числа або числового діапазону означає, що число або числовий діапазон згадується в наближенні щодо експериментальної варіабельності (або в межах статистичної експериментальної помилки), і тому число або числовий діапазон можуть варіювати, наприклад, від 1 % до 15 % від зазначеного числа або числового діапазону. Термін "включення" (і родинні терміни, такі як "включають" або "включає", або "має", або "містить") включає ці варіанти втілення винаходу, наприклад, варіант будь-якої композиції речовини, композиції, способу або процесу тощо, що "складається з" або "складається, в основному, з" 14 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зазначених характеристик. Наступні абревіатури й терміни мають у цьому документі зазначені значення: PI3-K = Фосфоїнозитид 3-кіназа; PI = фосфатиділінозитол; PDK = фосфоїнозитид залежна кіназа; ДНК-PK = протеїнкіназа, що залежить від дезоксірибонуклеїнової кислоти; PTEN = гомолог фосфатази й тензину, вилучений з десятої хромосоми; PIKK = фосфоїнозитид-кіназаподібна кіназа; СНІД = синдром набутого імундефіциту; ВІЛ = вірус імунодефіциту людини; MeI = метилйодид; POCl3 = оксихлорид фосфору; KCNS = ізотіоціанат калію; ТШХ = тонкошарова хроматографія; MeOH = метанол; і CHCl3 = хлороформ. Використовувані в цьому документі абревіатури мають звичайне значення в рамках хімічної й біологічної наук. "Алкіл" стосується вугводневого радикалу прямої або розгалуженої будови, що складається тільки з атомів вуглецю й водню та не містить ненасиченості, що має від одного до десяти вуглецевих атомів (напр., C1-C10 алкіл). З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 1 до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 1 до 10 вуглецевих атомів" означає, що алкілова група може складатися з 1 вуглецевого атома, 2 вуглецевих атомів, 3 вуглецевих атомів тощо, аж до й включаючи 10 вуглецевих атомів, при цьому це визначення включає також наявність терміна "алкіл" у тих місцях, де числовий діапазон не позначений. У деяких варіантах втілення винаходу він є C1-C4 алкіловою групою. Типові алкілові групи включають, не обмежуючись, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторбутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізо-пентил, неопентил, гексил, септил, октил, ноніл, децил і т.п. Алкіл є приєднаним до іншої молекули одинарним зв'язком, наприклад, метил (Me), етил (Et), н-пропіл, 1- метилетил (ізо- пропіл), н- бутил, н- пентил, 1,1- діметилетил (т- бутил), 3метилгексил, 2-метилгексил і т.п. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, та алкілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, a a a a a a трифторметоксі, нітро, триметилсиланілом, -OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2 де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Алкіларил" стосується -(алкіл)арилового радикалу, де арил і алкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для арилу й алкілу, відповідно. "Алкілгетарил" стосується -(алкіл)гетарилового радикалу, де гетарил і алкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для арилу й алкілу, відповідно. "Алкілгетероциклоалкіл" стосується -(алкіл)гетероцикліловому радикалові, де алкіл і гетероциклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероциклоалкіла й алкілу, відповідно. "Алкенова" група стосується групи, що складається, щонайменше, із двох вуглецевих атомів і, щонайменше, одного подвійного вуглецевого-вуглець-вуглецевого зв'язку, і "алкінова" група стосується групи, що складається, щонайменше, із двох вуглецевих атомів і, щонайменше, одного потрійного вуглецевого-вуглець-вуглецевого зв'язку. Алкілова група, насичена або ненасичена, може бути розгалуженої, прямого будови або циклічної. "Алкеніл" стосується групи вуглеводневого радикалу прямої або розгалуженої будови, що складається тільки з атомів вуглецю й водню, що містить, щонайменше, один подвійний зв'язок і має від двох до десяти вуглецевих атомів (тобто C 2-C10 алкеніл). З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 2 до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 2 до 10 вуглецевих атомів" означає, що алкенілова група може складатися з 2 вуглецевих атомів, 3 вуглецевих атомів тощо, аж до й включаючи 10 вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкеніл включає від двох до восьми вуглецевих атомів. В інших варіантах втілення винаходу алкеніл включає від двох до п'яти вуглецевих атомів (напр., C2-C5 алкеніл). Алкеніл приєднаний до іншої частини молекули одинарним зв'язком, наприклад, етеніл (тобто вініл), проп-1-еніл (тобто аліл), бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1, 4-дієніл тощо. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то алкенілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, 15 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, трифторметоксі, нітро, a a a a a a a триметилсіланілом, -OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a a -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR a a (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або a a PO3(R )2 де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. « Алкеніл-циклоалкіл" стосується -(алкеніл)циклоалкілового радикалу, де алкеніл і циклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для алкеніла й циклоалкіла, відповідно. "Алкиніл" стосується групи вуглеводневого радикала прямої або розгалуженої будови, що складається тільки з атомів вуглецю й водню, що містить, щонайменше, один потрійний зв'язок і має від двох до десяти вуглецевих атомів (тобто C 2-C10 алкиніл). З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 2 до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 2 до 10 вуглецевих атомів" означає, що алкинілова група може складатися з 2 вуглецевих атомів, 3 вуглецевих атомів і т.п., аж до й включаючи 10 вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу алкиніл включає від двох до восьми вуглецевих атомів. В інших варіантах втілення винаходу алкиніл включає від двох до п'яти вуглецевих атомів (напр., C2-C5 алкиніл). Алкиніл приєднаний до іншої частини молекули одинарним зв'язком, наприклад, етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл, гексиніл тощо. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то алкинілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, a a a a a a трифторметоксі, нітро, триметилсиланилом, -OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2 де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. « Алкиніл-иклоалкіл" стосується -(алкиніл)циклоалкілового радикалу, де алкиніл і циклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для алкинілу й циклоалкілу, відповідно. "Карбоксальдегід" стосується радикалу -(C=O)H. "Карбоксил" стосується радикалу -(C=O)OH. "Ціано" стосується радикала -CN. "Циклоалкіл" стосується моноциклічного або поліциклічного радикалу, що містить тільки вуглець і водень, і може бути насиченим або частково ненасиченим. Циклоалкілові групи включають групи, що мають від 3 до 10 кільцевих атомів (тобто C 2-C10 циклоалкіл). З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 3 до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 3 до 10 вуглецевих атомів" означає, що циклоалкілова група може складатися з 3 вуглецевих атомів тощо, аж до й включаючи 10 вуглецевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу він є C3-C8 циклоалкіловим радикалом. У деяких варіантах втілення винаходу він є C3-C5 циклоалкіловим радикалом. Ілюстративні приклади циклоалкілових груп включають, не обмежуючись, наступні групи: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексеніл, циклосептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, норборніл тощо. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то циклоалкілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, a a a a a a трифторметоксі, нітро, триметилсиланілом, -OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2 де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. « Циклоалкіл-Алкеніл" стосується -(циклоалкіл)алкенілового радикалу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероциклоалкілу й циклоалкілу, відповідно. « Циклоалкіл-Гетероциклоалкіл" стосується -(циклоалкіл)гетероциклілового радикала, де 16 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкіл і гетероциклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероциклоалкіла й циклоалкіла, відповідно. « Циклоалкіл-Гетероарил" стосується -(циклоалкіл)гетероарилового радикалу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероциклоалкілу й циклоалкілу, відповідно. Термін "алкоксі » стосується групи - О-алкілу, що включає від 1 до 8 вуглецевих атомів прямої, розгалуженої або циклічної будови і їх комбінації, приєднаної до родинної структури через кисень. Приклади включають метоксі, етоксі, пропоксі, ізопропоксі, циклопропілоксі, циклогексилоксі тощо. "Нижчий алкоксі" стосується алкоксі-груп, що містять від одного до шести вуглеців. У деяких варіантах втілення винаходу C1-C4 алкіл є алкіловою групою, що включає алкіли прямої й розгалуженої будови, що складаються з 1-4 вуглецевих атомів. Термін "заміщений алкоксі" стосується алкоксі, де алкілова частина є заміщеною (тобто, -О(заміщений алкіл)). Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то алкілова частина алкоксі-групи є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, a a a a a a трифторметоксі, нітро, триметилсиланілом, -OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2 де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. Термін "алкоксікарбоніл" стосується групи формули (алкоксі)(С=О)-, приєднаної через карбоніловий вуглець, де алкоксі-група має зазначену кількість вуглецевих атомів. Так, C1- C6 алкоксікарбонілова група є алкоксі-групою, що має від 1 до 6 вуглецевих атомів, приєднаних через кисень до карбонілового містка. "Нижчий алкоксікарбоніл" стосується алкоксікарбонілової групи, де алкоксі-група є нижчою алкоксі-группою. У деяких варіантах втілення винаходу C1-C4 алкоксі є алкоксі-групою, що включає алкоксі прямої й розгалуженої будови, що складаються з 1-4 вуглецевих атомів. Термін "заміщений алкоксікарбоніл" стосується групи (заміщений алкіл)- О-С(О)-, де ця група приєднана до родинної структури через карбонільну групу. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то алкілова частина алкоксікарбонілової групи є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, трифторметоксі, нітро, a a a a a a a триметилсіланілом, -OR , SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, a a a a a a a a a a -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Ацил" стосується груп (алкіл)- C(O)-, (арил)- C(O)-, (гетероарил)- C(O)-, (гетероалкіл)- C(O)і (гетероциклоалкіл)- C(O)-, де ця група є приєднаною до родинної структури через карбонільну групу. У деяких варіантах втілення винаходу він є C1-C10 ациловим радикалом, що вказує на загальну кількість атомів у ланцюзі або кільці алкілової, арилової, гетероарилової або гетероциклоалкілової частини ацилоксі-групи плюс карбонільний вуглець ацилу, тобто три інших кільцевих або ланцюгових атоми плюс карбоніл. Якщо радикал R є гетероарилом або гетероциклоалкілом, то гетероатоми кільця або ланцюги вносять свій внесок у загальну кількість атомів ланцюга або кільця. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то "R" в ацилоксі-групі є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, a a a a a a трифторметоксі, нітро, триметилсиланілом, -OR , SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. 17 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Ацилокси" стосується радикалу R(C=O)O-, де "R" є алкілом, арилом, гетероарилом, гетероалкілом або гетероциклоалкілом, які є такими, як описано в цьому документі. У деяких варіантах втілення винаходу він є C1-C4 ацилоксі-радикалом, що вказує на загальну кількість атомів у ланцюзі або кільці алкілової, арилової, гетероарилової або гетероциклоалкілової частини ацилоксі-групи плюс карбонільний вуглець ацилу, тобто три інших кільцевих або ланцюгових атоми плюс карбоніл. Якщо радикал R є гетероарилом або гетероциклоалкілом, то гетероатоми кільця або ланцюга вносять свій внесок у загальну кількість атомів ланцюга або кільця. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то "R" в ацилоксі-групі є необов'язково заміщеним одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, трифторметоксі, a a a a a a a нітро, триметилсиланилом, -OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a a -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR a a (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або a a PO3(R )2 де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. a a "Аміно" або "амін" стосується радикальної групи -N(R )2, де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом, якщо в a цьому описі спеціально не зазначено зворотне. Якщо група -N(R )2 має два Ra, відмінних від водню, вони можуть поєднуватися з атомом азоту з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця. a Наприклад, мається на увазі, що -N(R )2 включає, не обмежуючись, 1-піролідиніл і 4морфолінил. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то аміногруппа є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, трифторметоксі, a a a a a a a нітро, триметилсиланілом, -OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, a a a a a a a a a a a a -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR a a (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або a a PO3(R )2 де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом, і кожна з цих груп може бути необов'язково заміщена так, як описано в цьому документі. d d d Термін "заміщений аміно" також стосується N-оксидів груп -NHR і NR R , кожний з яких є такий, як описано вище. N-оксиди можуть бути отримані обробкою відповідної аміногрупи, наприклад, перекисом водню або м-хлорпероксібензойною кислотою. Фахівцеві в даній галузі знайомі умови реакцій для виконання N-оксидування. "Амід" або "амідо" стосується хімічної групи формули –C(O)N(R)2 або –NHC(O)R, де R вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий вуглець) і гетероалициклілу (зв'язаного через кільцевий вуглець), і кожна із цих груп може сама бути необов'язково заміщеною. У деяких варіантах втілення винаходу він є C1C4 амідо або амідним радикалом, що включає амідний карбоніл у загальну кількість атомів вуглецю в радикалі. R2 в - N(R)2 аміди може бути необов'язково взятий разом з азотом, до якого він приєднаний, з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця. Якщо в цьому описі спеціально не зазначено зворотне, то амідогруппа є необов'язково заміщеною незалежно одним або більше замінників, як описано в цьому документі для алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу або гетероциклоалкілу. Амід може бути молекулою амінокислоти або пептиду, приєднаною до сполуки формули (I), утворюючи, таким чином, проліки. Будь-який амінний, гідроксильний або карбоксильний бічний ланцюг на сполуці, описаній в цьому документі, може бути амідований. Способи й спеціальні групи для одержання таких амідів відомі фахівцям у даній галузі й легко можуть бути знайдені в довідкових джерелах, таких як Greene і Wuts, Захисні групи в органічному синтезі, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, що включені у цю заявку шляхом посилання в повному обсязі. "Ароматичний" або "арил" стосується ароматичного радикалу із шести-десяти кільцевих атомів (напр., C6-C10 ароматичний або C6-C10 арил), що має, щонайменше, одне кільце, що володіє кон'югованою пі-електронною системою, і є карбоциклічним (напр., феніл, фтореніл і нафтил). Двовалентні радикали, отримані із заміщених похідних бензолу й що мають вільні валентності у кільцевих атомів, мають назви, як у заміщених феніленових радикалів. Двовалентні радикали, отримані з одновалентних поліциклічних вуглеводневих радикалів, назви 18 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 яких кінчаються на «-іл", шляхом видалення одного атома водню від атома вуглецю з вільною валентністю, називаються шляхом додавання «-иліден" до назви відповідного одновалентного радикалу, напр., нафтилова група із двома крапками приєднання має назву нафтиліден. З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 6 до 10", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 6 до 10 кільцевих атомів" означає, що арилова група може складатися з 6 кільцевих атомів, 7 кільцевих атомів і т.п., аж до й включаючи 10 кільцевих атомів. Цей термін включає моноциклічні або поліциклічні групи з конденсованими кільцями (тобто кільця, які мають загальні сусідні пари кільцевих атомів). Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то арилова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, a a a ціано, трифторметилом, трифторметоксі, нітро, триметилсиланілом, -OR , -SR , -OC(O)- R , a a a a a a a a a -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , a a a a a a a a N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t a a a дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2 де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Аралкіл" або "арилалкіл" стосується (арил)алкіл- радикалу, де арил і алкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для арилу й алкілу, відповідно. "Естеру" стосується хімічного радикала формули –COOR, де R вибраний із групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий вуглець) і гетероалициклілу (зв'язаного через кільцевий вуглець). Будь-який амінний, гідроксильний або карбоксильний бічний ланцюг на сполуках, описаних у цьому документі, може бути піддано естерифікації. Способи й спеціальні групи для одержання таких естерів відомі фахівцям у даній галузі й легко можуть бути знайдені в довідкових джерелах, таких як Greene і Wuts, Захисні групи в органічному синтезі, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, що включений у цю заявку шляхом посилання в повному обсязі. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то естерна група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, трифторметилом, a a a a a a трифторметоксі, нітро, триметилсиланілом, -OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , a a a a a a a a a a a -OC(O)N(R )2, -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , - N(R )C(O)N(R )2, N(R )C(NR )N(R )2, a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2 де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Фторалкіл" стосується алкілового радикалу, як описано вище, заміщеного одним або більше фтор-радикалів, як описано вище, наприклад, трифторметил, діфторметил, 2,2, 2трифторетил, 2-фторетил і т.п. Алкілова частина фторалкілового радикалу може бути необов'язково заміщена, як описано вище для алкілової групи. "Гало", "галід" або, альтернативно, "галоген" означає фторо, хлоро, бромо або йодо. Терміни "галоалкіл", "галоалкеніл", "галоалкиніл" і "галоалкоксі" включають алкілові, алкенілові, алкиніловіе й алкоксі-структури, які заміщені однією або більше гало-груп або їхньою комбінацією. Наприклад, терміни "фторалкіл" і "фторалкоксі" включають галоалкілові й галоалкоксі-групи, відповідно, у яких галогеном є фтор. "Гетероалкіл", "гетероалкеніл" і "гетероалкиніл" включають необов'язково заміщені алкілові, алкенілові й алкинілові радикали, які мають один або більше атомів скелетного ланцюга, відмінний від вуглецю, напр., кисень, азот, сірку, фосфор або їхні комбінації. Може бути заданий числовий діапазон, напр., C1-C4 гетероалкіл, що стосується довжини ланцюга в цілому, що у даному прикладі має 4 атоми в довжину. Наприклад, радикал –CH2OCH2CH3 згадується як "C4" гетероалкіл, що включає гетероатомний центр в описі довжини ланцюга атомів. Зв'язок з іншою частиною молекули може здійснюватися через гетероатом або через вуглець гетероалкілового ланцюга. Гетероалкілова група може бути заміщена одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, нітро, оксо, a a a a a a a тіоксо, триметилсиланілом- OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, a a a a a a a -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 a a a або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, 19 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Гетероалкіларил" стосується -(гетероалкіл)арилового радикалу, де гетероалкіл і арил є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероалкілу й арилу, відповідно. "Гетероалкілгетероарил" стосується -(гетероалкіл)гетероарилового радикалу, де гетероалкіл і гетероарил є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероалкілу й гетероарилу, відповідно. "Гетероалкілгетероциклоалкіл" стосується -(гетероалкіл)гетероциклоалкілового радикалу, де гетероалкіл і гетероарил є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероалкілу й гетероциклоалкілу, відповідно. "Гетероалкілциклоалкіл" стосується -(гетероалкіл)циклоалкілового радикалу, де гетероалкіл і циклоалкіл є такими, як описано в цьому документі, і які є необов'язково заміщеними одним або більше замінниками, описаними як придатні замінники для гетероалкілу й циклоалкілу, відповідно. "Гетероарил" або, альтернативно, "гетероароматичний" стосується 18-членного ароматичного радикалу (напр., C5-C13 гетероарилу), що включає один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, і який може бути моноциклічною, біциклічною, трициклічною або тетрациклічною кільцевою системою. З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 5 до 18", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 5 до 18 кільцевих атомів" означає, що гетероарилова група може складатися з 5 кільцевих атомів, 6 кільцевих атомів і т.п., аж до й включаючи 18 кільцевих атомів. Двовалентні радикали, отримані з одновалентних гетероарилових радикалів, назва яких закінчується на «-іл", шляхом видалення одного атома водню від атома з вільною валентністю, називаються шляхом додавання «-іліден" до назви відповідного одновалентного радикала, напр., піридилова група із двома крапками приєднання є піридиліденом. N-вмісні "гетероароматичні" або "гетероарилові" групи стосуються ароматичних груп, у яких, щонайменше, один скелетний атом кільцевої системи є атомом азоту. Поліциклічна гетероарилова група може бути конденсованою або неконденсованою. Гетероатом(и) у гетероариловому радикалі є необов'язково окисленими. Один або більше атомів азоту, при їхній наявності, є необов'язково кватернізованими. Гетероарил приєднано до іншої частини молекули через будь-який атом кільця(кілець). Приклади гетероарилів включають, не обмежуючись, азепініл, акридиніл, бензимідазоліл, бензіндоліл, 1,3бензодіоксоліл, бензофураніл, бензооксазоліл, бензо[d]тіазоліл, бензотіадіазоліл, бензо[b][1,4]діоксепініл, бензо[b][1,4]оксазиніл, 1,4бензодіоксаніл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензоксазоліл, бензопіраніл, бензопіран оніл, бензофураніл, бензофураноніл, бензофуразаніл, бензотіазоліл, бензотієніл (бензотіофеніл), бензотієно[3,2- d]піримідиніл, бензотриазоліл, бензо[4,6]імідазо[1,2a]піридиніл, карбазоліл, цинолінил, циклопента[d]піримідиніл, 6,7дигідро5Hциклопента[4,5]тієно[2,3d]піримідиніл, 5,6дигідробензо[h]хіназолінил, 5,6дигідробензо[h]цинолінил, 6,7 дигідро-5 H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-c]піридазиніл, дібензофураніл, дібензотіофеніл, фураніл, фуразаніл, фураноніл, фуро[3,2- c]піридиніл, 5,6,7,8,9,10- гексагідроциклоокта[d]піримідиніл, 5,6,7,8,9,10- гексагідроциклоокта[d]піридазиніл, 5,6,7,8,9,10- гексагідроциклоокта[d]піридиніл, ізотіазоліл, імідазоліл, індазоліл, індоліл, індазоліл, ізоіндоліл, індолінил, ізоіндолінил, ізохіноліл, індолізиніл, ізоксазоліл, 5,8- метано5,6,7,8- тетрагідрохіназолінил, нафтирідиніл, 1,6- нафтирідиноніл, оксадіазоліл, 2- оксоазепініл, оксазоліл, оксіраніл, 5,6,6a, 7,8,9,10,10a- октагідробензо[h]хінозолінил, 1- феніл- 1H- піроліл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птерідиніл, пуриніл, піраніл, піроліл, піразоліл, піразоло[3,4- d]піримідиніл, піридиніл, піридо[3,2- d]піримідиніл, піридо[3,4d]піримідиніл, піразиніл, піримідинл, піридазиніл, піроліл, хіназолінил, хіноксалініл, хінолінил, ізохінолінил, тетрагідрохінолінил, 5,6,7,8-тетрагідрохіназолінил, 5,6,7,8тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3- d]піримідиніл, 6,7,8,9- тетрагідро- 5H- циклогепта[4,5]тієно[2,3d]піримідиніл, 5,6,7,8- тетрагідропіридо[4,5- c]піридазиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіапіраніл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл, тієно[2,3- d]піримідиніл, тієно[3,2- d]піримідиніл, тієно[2,3c]піридиніл і тіофеніл (напр., тієніл). Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то гетероариловаі група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, нітро, оксо, тиоксо, a a a a a a a триметилсіланілом, -OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, a a a a a a a -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 20 UA 109878 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a a або 2), -S(O)tN(R )2 (де t дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. Заміщений гетероарил включає також кільцеві системи, заміщені одним або більше оксидними (-О-) замінниками, такими як піридиніл N-оксиди. "Гетероарилалкіл" стосується групи, що має арилову частину, як описано в цьому документі, пов'язану з алкіленовою частиною, як описано в цьому документі, де цей зв'язок з іншою частиною молекули здійснюється через алкіленову групу. "Гетероциклоалкіл" стосується стійкого від 3 до 18-членного неароматичного кільцевого радикалу, що включає від двох до дванадцяти вуглецевих атомів і від одного до шести гетероатомов, вибраних з азоту, кисню й сірки. З появою в цьому документі числового діапазону, такого як "від 3 до 18", він стосується кожного цілого числа в даному діапазоні; напр., "від 3 до 18 кільцевих атомів" означає, що гетероциклоалкілова група може складатися з 3 кільцевих атомів, 4 кільцевих атомів тощо, аж до й включаючи 18 кільцевих атомів. У деяких варіантах він є C5-C10 гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу він є C4-C10 гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу він є C3-C10 гетероциклоалкілом. Якщо в цьому описі спеціально не зазначено зворотне, то гетероциклоалкіловий радикал є моноциклічною, біциклічною, трициклічною або тетрациклічною кільцевою системою й може включати конденсовані або місткові кільцеві системи. Гетероатоми в гетероциклоалкіловому радикалі можуть бути необов'язково окислені. Один або більше атомів азоту, при їхній наявності, є необов'язково кватернізованими. Гетероциклоалкіловий радикал є частково або повністю насиченим. Гетероциклоалкіл може бути приєднаний до іншої частини молекули через будь-який атом кільця(кілець). Приклади таких гетероциклоалкілових радикалів включають, не обмежуючись, діоксоланіл, тієніл[1,3]дітіаніл, декагідроізохіноліл, імідазолінил, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолінил, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, 2оксопіперазиніл, 2-оксопіперідиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперідиніл, піперазиніл, 4піперідоніл, піролідиніл, піразолідиніл, хінуклідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолінил, тіаморфолінил, 1-оксо-тіоморфолінил і 1,1-діоксотіоморфолінил. Якщо в цьому описі особливо не обумовлено зворотне, то гетероциклоалкілова група є необов'язково заміщеною одним або більше замінниками, які незалежно є: алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, гідроксі, гало, ціано, нітро, оксо, тіоксо, триметилсіланіломa a a a a a a a a a a OR , -SR , -OC(O)- R , -N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , a a a a -N(R )S(O)tR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tOR (де t дорівнює 1 або 2), -S(O)tN(R )2 (де t a a дорівнює 1 або 2) або PO3(R )2, де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом. "Гетероциклоалкіл" також включає біциклічні кільцеві системи, де одне неароматичне кільце звичайно з 3-7 кільцевих атомів містить, щонайменше, 2 вуглецевих атоми крім 1-3 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки й азоту, а також комбінації, що включають, щонайменше, один з вищезгаданих гетероатомів; а також інші кільця звичайно з 3-7 кільцевих атомів, що необов'язково містять 1-3 гетероатома, незалежно вибрані з кисню, сірки й азоту й не є ароматичними. "Ізомери" є різними сполуками, що мають однакову молекулярну формулу. "Стереоізомери" є ізомерами, які відрізняються тільки способом розташування атомів у просторі, тобто мають різну стереохімічну конфігурацію. "Енантиомери" -- це пари стереоізомерів, які не є дзеркальними відбиттями один одного. Суміш пари ізомерів 1:1 є "рацемічною" сумішшю. Термін «(.±.)» використовується для позначення рацемічної суміші, де це доречно. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які мають, щонайменше, два асиметричних атоми, але не є дзеркальними відбиттями один одного. Абсолютна стереохімія встановлюється відповідно до R-S системи Кана-нгольда-Пребалки. Якщо сполука є чистим енантиомером, то стереохімія кожного хірального вуглецю може бути визначена як R або S. Аналізовані сполуки, абсолютна конфігурація яких є невідомою, можуть бути позначені (+) або (-), залежно від напрямку (правоабо лівообертальний), у якому вони обертають пласко-поляризоване світло при довжині хвилі лінії D натрію. Деякі сполуки, описані в цьому документі, містять один або більше асиметричних центрів і тому можуть утворювати енантіомери, діастереомери й інші стереоізомерні форми, які можуть бути визначені, у термінах абсолютної стереохімії, як (R)- або (S)-. Хімічні об'єкти, фармацевтичні композиції й способи цього винаходу включають всі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми й проміжні суміші. Оптично активні (R)- і (S)ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або 21 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 визначені за допомогою звичайних методик. Якщо описані в цьому документі сполуки містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, і якщо не зазначено зворотне, то мається на увазі, що ці сполуки включають E і Z геометричні ізомери. Термін "енантіомерна чистота", використовуваний у цьому документі, стосується відносних кількостей, виражених у відсотках, присутності конкретного енантіомеру стосовно іншому енантіомеру. Наприклад, якщо сполука, що потенційно може мати (R)- або (S)-ізомерну конфігурацію, є присутнім у вигляді рацемічної суміші, то енантіомерна чистота становить близько 50 % по відношенню (R)- або (S)-ізомеру. Якщо одна ізомерна форма цієї сполуки переважає над іншою, наприклад, 80 % (S)- і 20 % (R)-, то енантіомерна чистота сполуки в перерахуванні на (S)-ізомерну форму становить 80 %. Енантіомерна чистота сполуки може бути визначена різними способами, відомими в даній галузі, включаючи, не обмежуючись, хроматографію з використанням хірального носія, поляриметричний вимір обертання поляризованого світла, спектроскопію ядерного магнітного резонансу з використанням хіральних зсувних реагентів, які включають, але не обмежуючись, лантаноїдвмісні хіральні комплекси спирту Піркла або перетворення сполук із використанням хіральної сполуки, такої як кислота Мошера, з наступною хроматографією або спектроскопією ядерного магнітного резонансу. "Група" стосується специфічної частини або функціональної групи молекули. Хімічні групи є найчастіше розпізнаваними хімічними структурами, що входять до складу або приєднаними до молекули. "Нітро" стосується радикалу –NO2. "Окса" стосується радикалу -О-. "Оксо" стосується радикалу =О. "Таутомери" є структурно різними ізомерами, які взаємоперетворюються в результаті таутомеризації. "Таутомеризація" є формою ізомеризації й включає прототропну або протонзсувну таутомеризацію, що є різновидом кислотно-основної хімії. "Прототропна таутомеризація" або "протон-зсувна таутомеризація" включає міграцію протону, що супроводжується зміною кратності зв'язку, часто взаємоперетворенням одинарного зв'язку й сусіднього подвійного зв'язку. Якщо таутомеризація є можливою (напр., у розчині), то може бути досягнута хімічна рівновага таутомерів. Прикладом таутомеризації є кето-енольна таутомеризація. Конкретним прикладом кето-енольної таутомеризації є взаємоперетворення таутомерів пентан-2, 4-діону й 4-гідроксипент-3-ен-2-ону. Іншим прикладом таутомеризації є фенол-кето таутомеризація. Конкретним прикладом фенол-кето таутомеризації є взаємоперетворення таутомерів піридин-4олу й піридин-4(1Н)-ону. Терміни "енантіомерно збагачений", "енантіомерно чистий" і « не-рацемічний" використовуються в цьому документі взаємозамінно й стосуються композицій, у яких ваговий відсоток одного енантіомера більше кількості цього енантіомера в контрольній суміші рацемічної композиції (напр., більше, ніж 1:1 по вазі). Наприклад, енантіомерно збагачена композиція (S)-енантіомера означає композицію сполуки, у якій вміст (S)-енантіомера становить більше 50 мас. % в порівнянні зі вмістом (R)-енантіомера, більш переважно, щонайменше, 7мас. %, і ще більш переважно, щонайменше, 80мас. %. У деяких варіантах втілення винаходу збагачення може бути набагато більше, ніж 80мас. %, що дає "у значній мірі енантіомерно збагачену", "у значній мірі енантіомерно чисту" або "у значній мірі не-рацемічну" композицію, що стосується композицій, що містять, щонайменше, 85мас. % одного енантіомеру в порівнянні з іншим енантіомером, більш переважно, щонайменше, 90мас. %, і ще більш переважно, щонайменше, 95мас. %. У кращих варіантах втілення винаходу енантіомерно збагачена композиція має більше високий потенціал відносно терапевтичної корисності на одиницю маси, ніж рацемічна суміш цієї композиції. Енантіомери можуть бути виділені із сумішей способами, відомими фахівцям у даній галузі, включаючи хіральну рідинну хроматографію високого тиску (РХВТ), і одержання й кристалізацію хіральних солей; або кращі енантіомери можуть бути отримані асиметричним синтезом. Див., наприклад, Jacques, et al., Енантіомери, рацемати й поділ (Wiley Interscience, Нью-Йорк, 1981); Wilen, S.H., et al., Тетраедр 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Стереохімія сполук вуглецю (McGraw-Hill, Нью-Йорк, 1962); і Wilen, S.H. Таблиці поділяючих агентів і оптичних дозволів с. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Іллінойс, 1972). Сполуки цього винаходу можуть містити також неприродні пропорції атомних ізотопів в одного або більше атомів, що утворюють ці сполуки. Наприклад, сполуки можуть бути позначені 3 125 14 радіоактивними ізотопами, як, наприклад, тритієм ( H), йодом125 ( I) або вуглецем14 ( C). Всі ізотопні варіанти сполук цього винаходу, радіоактивні або не радіоактивні, включені в рамки цього винаходу. 22 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 « група, що відходить, або атом" є будь-якою групою або атомом, які в умовах реакції відщеплюються від вихідного матеріалу, промотуючи реакцію на заданому центрі. Підходящими прикладами таких груп, якщо не зазначено інше, є атоми галогенів, мезилоксі, пнітробензолсульфонілоксі й тозилоксі-групи. "Захисна група" має значення, що звичайно асоціюється із захисною групою в органічному синтезі, тобто групою, що селективно блокує один або більше реактивних центрів у багатофунціональній сполуці, так що хімічна реакція може селективно протікати на іншому незахищеному реактивному центрі, і ця група може бути легко вилучена після завершення селективної реакції. Описано різні захисні групи, наприклад, у публікації T.H. Greene і P. G. M. Wuts, Захисні групи в органічному синтезі, третє видання, John Wiley & Sons, Нью-Йорк (1999). Наприклад, гідроксі-захищена форма є такою, де, щонайменше, одна з гідроксильних груп, що є присутньою у сполуці, захищена гідроксі-захисною групою. Точно так само можуть бути захищені амінные й інші реактивні групи. "Сольват" стосується сполуки (напр., сполуки, вибраної з формули I або її фармацевтично прийнятної солі), що перебуває у фізичному зв'язку з однією або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника. Варто розуміти, що "сполука формули I" охоплює сполуку формули I і сольвати цієї сполуки, а також їхні суміші. "Заміщений" означає, що зазначена група може бути заміщена однією або більше додатковими групами, окремо й незалежно вибраних з ацилу, алкілу, алкіларилу, циклоалкілу, аралкілу, арилу, вуглеводу, карбонату, гетероарилу, гетероциклоалкілу, гідроксі, алкоксі, арилоксі, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, гало, карбонілу,ефіру, тіокарбонілу, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, нітро, оксо, пергалоалкілу, перфторалкілу, фосфату, сілілу, сульфінілу, сульфонілу, сульфонамідилу, сульфоксилу, сульфонату, сечовини й аміно, включаючи моно- і ді-заміщені аміно групи, і їхні захищені похідні. Ді-заміщені аміногрупи включають такі групи, які утворюють кільце разом з атомом азоту аміногрупи, як, наприклад, морфоліно. Самі замінники можуть бути заміщеними, наприклад, циклоалкіловий замінник може мати галоїдний замінник у одного або більше кільцевих вуглеців і т.п. Захисні групи, які можуть утворювати захищені похідні перерахованих вище замінників, відомі фахівцям у даній галузі, і можуть бути знайдені в довідкових виданнях, таких як Greene і Wuts, зазначеному вище. "Сульфаніл" стосується груп: -S- (необов'язково заміщений алкіл), -S- (необов'язково заміщений арил), -S- (необов'язково заміщений гетероарил) і -S- (необов'язково заміщений гетероциклоалкіл). "Сульфиніл" стосується груп: -S(O)- H, -S(O)- (необов'язково заміщений алкіл), -S(O)(необов'язково заміщений аміно), -S(O)- (необов'язково заміщений арил), -S(O)- (необов'язково заміщений гетероарил) і -S(O)- (необов'язково заміщений гетероциклоалкіл). "Сульфоніл" стосується груп: -S(O2)- H, -S(O2)- (необов'язково заміщений алкіл), -S(O2)(необов'язково заміщений аміно), -S(O2)- (необов'язково заміщений арил), -S(O2)(необов'язково заміщений гетероарил) і -S(O2)- (необов'язково заміщений гетероциклоалкіл). "Сульфонамідил" або "сульфонамідо" стосується радикалу –S(=O)2-NRR, де кожний R незалежно вибраний із групи, що складає з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (пов'язаного через кільцевий вуглець) і гетероалициклілу (пов'язаного через кільцевий вуглець). Групи R в –NRR радикала –S(=O)2-NRR можуть бути необов'язково взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця. У деяких варіантах втілення винаходу він є C1-C10 сульфонамідо, де кожний R у сульфонамідо містить 1 вуглець, 2 вуглеці, 3 вуглеці або 4 вуглеці в цілому. Сульфонамідо-група є необов'язково заміщеною одним або більше замінників, описаних для алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, відповідно. "Сульфоксил" стосується радикалу –S(=O)2OH. "Сульфонат" стосується радикалу –S(=O)2-OR, де R вибраний із групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу (зв'язаного через кільцевий вуглець) і гетероаліциклілу (зв'язаного через кільцевий вуглець). Сульфонатна група є необов'язково заміщеною в R одним або більше замінників, описаних для алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, відповідно. Якщо групи, що заміщають, зазначені у вигляді своїх звичайних хімічних формул, записаних зліва направо, вони рівною мірою охоплюють хімічно ідентичні замінники, які можуть виходити при записі цієї структури справа наліво, напр., -CH2O- є еквівалентом -OCH2-. Сполуки цього винаходу включають також кристалічні й аморфні форми цих сполук, включаючи, наприклад, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, несольватовані поліморфи (включаючи ангідриди), конформаційні поліморфи й аморфні форми цих сполук, а також їхні суміші. "Кристалічна форма", "поліморф" і "нова форма" можуть використовуватися в цьому документі взаємозамінно й включають всі кристалічні й аморфні форми сполуки, включаючи, наприклад, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, несольватовані 23 UA 109878 C2 5 10 15 поліморфи (включаючи ангідриди), конформаційні поліморфи й аморфні форми, а також їхні суміші, якщо не зазначена конкретна кристалічна або аморфна форма. Хімічні об'єкти включають, не обмежуючись, сполуки формул I, I-1, IV, IV-A, V, V-A, V-A2, VB, VI або VI-A, і їх фармацевтично прийнятні солі. Фармацевтично прийнятні форми сполук, згаданих у цьому документі, включають фармацевтично прийнятні солі, хелати, нековалентні комплекси, проліки і їхньої суміші. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки, описані в цьому документі, перебувають у формі фармацевтично прийнятних солей. Тому терміни "хімічний об'єкт" і "хімічні об'єкти" включають також фармацевтично прийнятні солі, хелати, нековалентні комплекси, проліки і їхні суміші. Крім того, якщо сполуку формули I отримано у вигляді кислотно-адитивної солі, та вільна основа може бути отримана підлуговуванням розчину кислої солі. І навпаки, якщо продукт є вільною основою, адитивної сіллю, то конкретна фармацевтично прийнятна адитивна сіль може бути отримана розчиненням вільної основи в придатному органічному розчиннику й обробкою цього розчину кислотою, у відповідності зі стандартними способами одержання кислотноадитивних солей з основних сполук. Фахівцеві в даній галузі відомі різні методики синтезу, які можуть використовуватися для одержання нетоксичних фармацевтично прийнятних солей. В одному аспекті цього винаходу представлено сполуку формули I: O R3 R5 B N R6 X R7 20 R8 Y Wd Формула I або її стереоізомери або фармацевтично прийнятна сіль, де W d є гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; B є алкілом, аміно, гетероалкілом або групою формули II; R1 Wc 25 30 35 40 45 (R2)q Формула II де W c є арилом, гетероарилом, гетероциклоалкілом або циклоалкілом, і q є цілим числом з 0, 1, 2, 3 або 4; 9 X відсутній або є –(CH(R ))z-, і z є цілим числом з 1, 2, 3 або 4; 9 9 9 Y відсутній або є -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R )-, -C(=O)-(CHR )z-, -C(=O)-, -N(R )-C(=O)9 9 9 9 або -N(R )-C(=O)NH-, -N(R )C(R )2-, або -C(=O)-(CHR )z-; 1 R є воднем, алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі, нітро, фосфатом, сечовиною або карбонатом; 2 R є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі, нітро, фосфатом, сечовиною або карбонатом; 3 R є воднем, алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі, нітро, арилом або гетероарилом; 5 6 7 8 R , R , R і R незалежно є воднем, C1-C4алкілом, C2-C5алкенілом, C2-C5алкинілом, C3C5циклоалкілом, C1-C4гетероалкілом, C1-C4алкоксі, C1-C4амідо, аміно, ацилом, C1-C4ацилоксі, C1-C4сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі або нітро; і 9 кожний R незалежно є воднем, C1-C10алкілом, C3-C7циклоалкілом, гетероциклоалкілом або C2-C10гетероалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу В є незаміщеним або заміщеним алкілом, включаючи, 24 UA 109878 C2 a 5 a a не обмежуючись, –(CH2)2-NR R , де кожний R незалежно є воднем, алкілом, фторалкілом, карбоциклілом, карбоциклілалкілом, арилом, аралкілом, гетероциклоалкілом, a a гетероциклоалкілалкілом, гетероарилом або гетероарилалкілом, або NR R об'єднані разом з утворенням циклічної групи, що включає, не обмежуючись, піперідиніл, піперазиніл і морфолініл. У деяких варіантах втілення винаходу В є незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах втілення винаходу В є незаміщеним або заміщеним гетероалкілом. R1 Wc 10 15 20 (R2)q Формула II У деяких варіантах втілення винаходу В є групою формули II, де W c є членом, вибраним із групи, що складається із незаміщеного або заміщеного арила, заміщеного фенілу, незаміщеного або заміщеного гетероарила, включаючи, не обмежуючись, піридин-2-іл, піридин3-іл, піридин-4-іл, піримідин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-5-іл або піразин-2-іл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероарил, незаміщений або заміщений бициклічний гетероарил, гетероарил, що включає два гетероатома як кільцеві атоми, незаміщений або заміщений гетероарил, що включає кільцевий атом азоту, гетероарил, що включає два кільцевих атоми азоту, гетероарил, що включає кільцевий атом азоту й атом сірки, незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл, включаючи, але не обмежуючись, морфолініл, тетрагідропіраніл, піперазиніл і піперідиніл, незаміщений або заміщений циклоалкіл, включаючи, але не обмежуючись, циклопентил і циклогексил. У деяких деяких вариантах втілення винаходуВ є однією наступних груп: -CH3 -CH(CH3)2 -CH2CH3 Cl N CH3 O H3C N N N N H3C Cl H3C OCH3 NO2 CN CN 25 CN F O N N O O F3C N N N N Cl N N 25 O UA 109878 C2 N N O N N N O NH2 N N N NH2 CN O N O N N N O NH2 CF3 O N OH N N H CN N Cl N N 5 O N N N NH2 N N N N N O F N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N O N N N N N N N O N O N N N N N N N N N N CN O O S S N S N N N N N S N N 10 N N N N N N N N N N N N N N N Cl O N N N N O N N N N N S S S N N N N N N CH3 F HO [ MeO F F H3C CH3 F N 15 CH3 F CH3 26 . UA 109878 C2 CH2CH3 N F H3 C N N F O OH N N CN SO2ME N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N N H . У деяких варіантах втілення винаходу В є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкоксі, амідо, аміно, ацил, ацилокси або сульфонамідо може бути заміщеним. 1 У деяких варіантах втілення винаходу R є членом, вибраним із групи, що складається з водню, незаміщеного або заміщеного алкілу, незаміщеного або заміщеного гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного алкенілу, незаміщеного або заміщеного алкинілу, незаміщеного або заміщеного циклоалкілу або незаміщеного або заміщеного гетероциклоалкілу. У деяких 1 варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним арилом, незаміщеним або заміщеним арилалкілом, незаміщеним або заміщеним гетероарилом, або незаміщеним або 1 заміщеним гетероарилалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним алкоксі, незаміщеним або заміщеним амідо, незаміщеним або заміщеним аміно. У 1 деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або заміщеним ацилоксі, незаміщеним або заміщеним алкоксікарбонілом або незаміщеним або 1 заміщеним сульфонамідо. У деяких варіантах втілення винаходу R є гало, що включає –Cl, -F, 1 I і -Br. У деяких варіантах втілення винаходу R вибраний із групи, що складається із ціано, гідроксі, нітро, незаміщеного або заміщеного фосфату, незаміщеної або заміщеної сечовини й карбонату. 1 1 У деяких варіантах втілення винаходу, якщо R є алкілом, то R є метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, н-бутилом, трет-бутилом, втор-бутилом, пентилом, гексилом або гептилом. 1 У деяких варіантах втілення винаходу, якщо R є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо 1 або гідроксі, то R є заміщеним фосфатом, або незаміщеною сечовиною, або заміщеною сечовиною, або карбоновою кислотою, або карбонатом. 1 У деяких варіантах втілення винаходу, якщо R є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом або 1 сульфонамідо, то R є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, алкоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксікарбоніл або сульфоніламідо можуть бути заміщеними. 2 У деяких варіантах втілення винаходу R є членом, вибраним із групи, що складається з незаміщеного або заміщеного алкілу, незаміщеного або заміщеного гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного алкенілу, незаміщеного або заміщеного алкинілу, незаміщеного або заміщеного циклоалкілу й незаміщеного або заміщеного гетероциклоалкілу. У деяких варіантах втілення 2 винаходу R є незаміщеним або заміщеним арилом, незаміщеним або заміщеним арилалкілом, незаміщеним або заміщеним гетероарилом або незаміщеним або заміщеним 2 гетероарилалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним алкоксі, незаміщеним або заміщеним амідо, незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких 2 варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або 27 UA 109878 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщеним ацилоксі, незаміщеним або заміщеним алкоксікарбонілом або незаміщеним або 2 заміщеним сульфонамідо. У деяких варіантах втілення винаходу R є гало, що є –I, -F, -Cl або 2 Br. У деяких варіантах втілення винаходу R вибраний із групи, що складається із ціано, гідроксі, 2 нітро, карбонової кислоти й карбонату. У деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним 2 або заміщеним фосфатом. У деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеною або 2 2 заміщеною сечовиною. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо R є алкілом, то R є метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, н-бутилом, трет-бутилом, втор-бутилом, пентилом, гексилом або гептилом. 2 У деяких варіантах втілення винаходу, якщо R є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо або гідроксі, то він є заміщеним фосфатом або заміщеним сечовиною, або заміщеним карбонатом. 2 У деяких варіантах втілення винаходу, якщо R є алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом або сульфонамідо, то він є заміщеним одним або більше алкілом, гетероалкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксікарбоніл або сульфоніламідо можуть бути заміщеними. У деяких варіантах втілення винаходу q є цілим числом, рівним 0. У деяких варіантах втілення винаходу q є цілим числом, рівним 1. У деяких варіантах втілення винаходу q є цілим числом, рівним 2. У деяких варіантах втілення винаходу q є цілим числом, рівним 3. У деяких варіантах втілення винаходу q є цілим числом, рівним 4. 3 У деяких варіантах сполуки формули I, R є членом, вибраним із групи, що складається з водню, незаміщеного або заміщеного алкілу, незаміщеного або заміщеного алкенілу й 3 незаміщеного або заміщеного алкинілу. У деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним арилом, незаміщеним або заміщеним гетероарилом, незаміщеним або заміщеним циклоалкілом або незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом. У деяких 3 варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним алкоксі, незаміщеним або 3 заміщеним амідо, незаміщеним або заміщеним аміно. У деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним ацилом, незаміщеним або заміщеним ацилоксі, незаміщеним або заміщеним алкоксікарбонілом або незаміщеним або заміщеним сульфонамідо. У деяких 3 варіантах втілення винаходу R є гало, що є –I, -F, -Cl або -Br. 3 У деяких варіантах втілення винаходу R вибраний із групи, що складається із ціано, гідроксі 3 3 й нітро. У деяких варіантах втілення винаходу, якщо R є алкілом, то R є метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, н-бутилом, трет-бутилом, втор-бутилом, пентилом, гексилом або 3 гептилом. У деяких варіантах втілення винаходу R є -CF3, -CH2F або –CHF2. 3 У деяких варіантах втілення винаходу, якщо R є алкілом, алкенілом, алкинілом, арилом, гетероарилом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкоксі, амідо, аміно, ацилом, ацилоксі, алкоксікарбонілом або сульфонамідо, то він є заміщеним одним або більше з алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, алкоксі, амідо, аміно, ацилу, ацилоксі, алкоксікарбонілу, сульфонамідо, гало, ціано, гідроксі або нітро, де кожний алкіл, гетероалкіл, алкеніл, алкиніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкоксі, амідо, аміно, ацил, ацилоксі, алкоксікарбоніл або сульфоніламідо можуть бути заміщеними. 5 У деяких варіантах сполуки формули I, R є воднем, незаміщеним або заміщеним алкілом (включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений C 1-C4алкіл). У деяких варіантах 5 втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним алкенілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений C2-C5алкеніл. У деяких варіантах втілення винаходу 5 R є незаміщеним або заміщеним алкинілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений 5 або заміщений C2-C5алкиніл. У деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним циклоалкілом, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або заміщений C 35 C5циклоалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним 5 гетероциклоалкілом. У деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним гетероалкілом, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений C 1-C4гетероалкіл. У 5 деяких варіантах втілення винаходу R є незаміщеним або заміщеним алкоксі, включаючи, не обмежуючись, незаміщений або заміщений C1-C4алкоксі. У деяких варіантах втілення винаходу 5 R є незаміщеним або заміщеним амідо, включаючи, але не обмежуючись, незаміщений або 28