3,4-заміщені піперидинові похідні як інгібітори реніну

Реферат: Даний винахід стосується інгібіторів реніну, що являють собою 3,4-заміщені сполуки на основі піперидинілу, що містять оксопіридин у положенні 4 і мають формулу (І). Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки, а також їх застосування для лікування серцево-судинних захворювань і ниркової недостатності. UA 106044 C2 (12) UA 106044 C2 (Z)n1Y (I) UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Угода про спільні дослідження Заявлений винахід був створений як результат активних дій, початих в обсязі угоди з спільних досліджень між Merck & Co., Inc. і Actelion Pharmaceuticals Ltd. Угода була виконана 4 грудня 2003 року. Галузь, до якої належить даний винахід, описана нижче. Перехресне посилання на споріднені заявки Дана заявка заявляє пріоритет тимчасових заявок США №№ 61/188303 і 61/126529, поданих 7 серпня 2008 року і 5 травня 2008 року, відповідно. Галузь винаходу Винахід належить до нових інгібіторів реніну загальної формули (I). Винахід також стосується споріднених аспектів, що включають способи одержання сполук, фармацевтичні композиції, які містять одну або декілька сполук формули (I), і особливо їх застосування як інгібіторів реніну при серцево-судинних розладах і нирковій недостатності. Передумови винаходу У ренін-ангіотензиновій системі (РАС) біологічно активний ангіотензин II (Ang II) генерується за допомогою двоступінчастого механізму. Високоспецифічний фермент ренін розщеплює ангіотензиноген до ангіотензину I (Ang I), що потім далі процесується до Ang II за допомогою менш специфічного ангіотензин-перетворюючого ферменту (ACE). Відомо, що Ang II працює на щонайменше двох підтипах рецепторів, відомих як AT 1 і AT2. Тоді як AT1, мабуть, є трансмітером більшості з відомих функцій Ang II, роль AT2 дотепер невідома. Модуляція РАС є значним кроком вперед у лікуванні серцево-судинних захворювань. Інгібітори ACE і блокатори AT 1 визнані як засоби для лікування гіпертензії (Waeber B. et al, The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). Крім того, інгібітори ACE використовують для захисту нирок (Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S 156), для профілактики застійної серцевої недостатності (Vaughan D. E. et al, Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med, 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) і інфаркту міокарда (Pfeffer M. A. et al, N. Engl J. Med, 1992, 327, 669). Основою для розробки інгібіторів реніну є специфічність реніну (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Єдиним відомим субстратом для реніну є ангіотензиноген, що може процесуватися (у фізіологічних умовах) тільки реніном. На відміну від цього, ACE також може розщеплювати брадикінін, крім Ang I, і хімаза, серинова протеаза, може діяти в обхід його (Husain A., J Hypertens., 1993, 11, 1155). У пацієнтів, інгібування ACE, таким чином, призводить до акумуляції брадикініну, викликаючи кашель (5-20%) і потенційно небезпечний для життя ангіоневротичний набряк (0,1-0,2%) (Israili Z. H. et al, Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). Хімаза не інгібується інгібіторами ACE. Тому утворення Ang II все ще можливе у пацієнтів, яких лікували інгібіторами ACE. Блокада AT1 рецептора (наприклад, лосартаном), з іншого боку, робить інші підтипи АТ-рецепторів (наприклад, AT2) надмірно доступними для Ang II, концентрація якого суттєво збільшується при блокаді AT 1 рецепторів. Узагальнюючи вищесказане, інгібітори реніну, як це очікується, повинні демонструвати інший фармацевтичний профіль, відмінний від інгібіторів ACE і блокаторів AT 1, у тому, що стосується ефективності блокування RAS і аспектів безпеки. Даний винахід належить до ідентифікації інгібіторів реніну не-пептидної природи і з низькою молекулярною масою. Зокрема, описані перорально активні інгібітори реніну, що мають тривалу дію і є активними при показаннях, не тільки пов'язаних з регулюванням кров'яного тиску, де тканинна система ренін-хімази може активуватися, призводячи до патофізіологічно змінених локальних функцій, таких як ниркове, серцеве і судинне ремоделювання, атеросклероз і можливий рестеноз. Сполуки, описані в даному винаході, представляють новий структурний клас інгібіторів реніну. Короткий опис винаходу Даний винахід направлений на деякі сполуки і їх застосування для інгібування ферменту реніну, включаючи лікування станів, відомих як пов'язані із системою реніну. Винахід, зокрема, направлений на сполуки формули I: 1 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 і оптично чисті енантіомери, суміші енантіомерів, такі як рацемати, діастереомери, суміші діастереомерів, діастереомерні рацемати, суміші діастереомерних рацематів, мезо-форми, солі, сольвати і їх морфологічні форми, що де складають елементи, представлені в даній заявці. Короткий опис малюнків Фіг. 1A-B ілюструють порівняння ефекту TD (черезшкірної) і PO (пероральної) доставки досліджуваної сполуки на показник артеріального кров'яного тиску у щурів dTG. Фіг. 2 ілюструє спектр C-13 CPMAS ЯМР твердого стану для кристалічної форми I. Фіг. 3 ілюструє криву термогравіметричного аналізу кристалічної форми I. Фіг. 4 ілюструє криву диференціальної скануючої калориметрії ("ДСК") кристалічної форми I. Фіг. 5 ілюструє дифракційну рентгенограму кристалічної форми I. Докладний опис винаходу Даний винахід забезпечує сполуки формули I: , або їх фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 R вибраний із групи, яка включає: С1-С6-алкіл, C3-C6 циклоалкіл, C2-C6 алкеніл, C3-C6 циклоалкеніл і C2-C6 алкініл, де кожний із вказаних вище є необов'язково заміщеним 1-3 атомами галогену і/або C1-C5 алкокси; 2 3 R і R незалежно вибраний із групи, яка включає: водень, галоген, C 1-C5 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, C2-C5 алкеніл, C3-C8 циклоалкеніл, C2-C5 алкініл, ціано, C1-C5 алкокси, арил і гетероарил, де вказаний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані із групи, яка включає: N, O і S, де кожен атом N необов'язково є присутнім у формі оксиду, і кожен атом S необов'язково є присутнім у формі оксиду, вибраного з групи, яка включає: S(=O) і S(=O) 2, де вказані арил і гетероарил, необов'язково заміщені 1-4 атомами галогену, де вказані алкіл, циклоалкіл, алкеніл, циклоалкеніл, алкініл і алкокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, кожний з який незалежно вибраний із групи, яка включає: галоген, C 1-C5 алкіл, 2 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C2-C5 алкеніл, ціано і C1-C5 алкокси, де кожний із вказаних вище алкільних, алкенільних і алкокси замісників необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену; W являє собою циклопропіл, незаміщений або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщений фтором; 4 4 X вибраний із групи, яка включає: OR , R , -(C1-C5 алкілен)-(O)0-1-арил і -(C1-C5алкілен)-(O)01-гетероарил, 4 де R вибраний із групи, яка включає: водень, C1-C5 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, C2-C5 алкеніл, 5 5 C3-C8 циклоалкеніл, C2-C5 алкініл, C1-C5-ціано, -(С1-C5 алкілен)-O-R , -(С1-C5 алкілен)-N(-R )5 C(=O)-(С1-C5 алкіл), -(С1-C5 алкілен)-C(=O)-N(-R )-(С1-C5 алкіл), -(С1-C5 алкілен)-N(-R5)-C(=O)-O5 5 (С1-C5 алкіл), -(С1-C5 алкілен)-O-C(=O)N(-R )-(С1-C5 алкіл), -(С1-C5 алкілен)-N(-R )-(С1-C5 алкіл), (С1-C5 алкілен)-S-(С1-C5 алкіл), -(С1-C5 алкілен)-S(=O)-(С1-C5 алкіл) і -(С1-C5 алкілен)-S(=O)2-(С1C5 алкіл), 4 де R , за винятком водню, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає: галоген, C(=O)OH, C1-C5 алкіл, C2-C5 алкеніл і C1-C5 алкокси, де кожний з алкільних, алкенільних і алкокси замісників необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, де гетероарильна група -(C1-C5 алкілен)-(O)0-1-гетероарил містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані із групи, яка включає: N, O і S, де кожен атом N необов'язково є присутнім у формі оксиду, і кожен атом S необов'язково є присутнім у формі оксиду, вибраного з групи, яка включає: S(=O) і S(=O)2, де арильна і гетероарильна група -(C1-C5 алкілен)-(O)0-1-арилу і -(C1-C5 алкілен)-(O)0-1гетероарилу, відповідно, необов'язково заміщені 1-4 атомами галогену, і 5 де R вибраний із групи, яка включає: водень, C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, C2-C6 алкеніл, C3-C6 циклоалкеніл і C2-C6 алкініл, де кожний із вказаних вище алкільних, циклоалкільних, алкенільних, циклоалкенільних і алкінільних замісників необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену; Z являє собою C1-C2 алкілен, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає: галоген, C1-C3 алкіл і C3 циклоалкіл, де вказані вище алкільні і циклоалкільні замісники необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену; n1 має значення 0 або 1; Y являє собою (i) п'яти- або шестичленне насичене або ненасичене гетероциклічне або карбоциклічне моноциклічне кільце ("моноциклічне кільце") або (ii) п'яти- або шестичленне насичене або ненасичене гетероциклічне або карбоциклічне кільце, що є конденсованим з п’яти- або шестичленним насиченим або ненасиченим гетероциклічним або карбоциклічним кільцем ("конденсоване кільце"), де гетероциклічне кільце(кільця), вказане в (i) або (ii), містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, де кожен атом N необов'язково є присутнім у формі оксиду, і кожен атом S необов'язково є присутнім у формі оксиду, вибраного з групи, яка включає: S(=O) і S(=O) 2, де гетероциклічне або карбоциклічне кільце (кільця), вказане в (і) або (ii), необов'язково є моно-, ди-, три-, тетра-, пента- або гексазаміщеним, де кожний замісник незалежно вибраний із групи, яка включає: (1) галоген, (2) -OH, 6 (3) -NH(R ), (4) оксо, 6 (5) -C(=O)-R , 6 (6) -O-C(=O)-R , (7) C1-C5 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (8) C3-C8 циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (9) C2-C5 алкеніл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (10) C3-C8 циклоалкеніл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (11) C2-C5 алкініл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (12) C1-C5 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (13) ціано, (14) C1-C5-ціано, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (15) -OCF3, 7 (16) -C(R )3, 8 (17) -(C1-C5 алкілен)-OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 6 8 (18) -N(R )-(C1-C5 алкілен)-OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 8 (19) -O-(C1-C5 алкілен)-OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 8 (20) -S-(C1-C5 алкілен)-OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 3 UA 106044 C2 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (21) -S(=O)-(C1-C5 алкілен)-OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 8 (22) -S(=O)2-(C1-C5 алкілен)-OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 6 8 (23) -(C1-C5 алкілен)-N(R )-C(=O)-(C1-C5 алкілен)-R , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 6 8 (24) -(C1-C5 алкілен)-N(R )-C(=O)-OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 6 8 (25) -(C1-C5 алкілен)-N(R )(R ), необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 6 8 (26) О-(C1-C5 алкілен)-C(R )2-C(=O)OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 6 8 (27) -(C1-C5 алкілен)-C(R )2-C(=O)OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (28) -O-(C1-C5 алкілен)морфолін, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (29) -OC(=O)морфолін, 8 (30) -SR , 8 (31) -S(=O)-R , 8 (32) -S(=O)2-R 6 8 (33) -N(R )(R ), 6 8 (34) -(C1-C5 алкілен)-C(R )2-(R ), необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 9 10 (35) -(R )0-1R , 8 (36) C2-C5 алкеніл-OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 8 (37) C2-C5 алкініл-OR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 8 (38) -(C1-C5 алкілен)-C(=O)-(C1-C5 алкілен)-R , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 8 (39) -(C1-C5 алкілен)-O-C(=O)-(C1-C5 алкілен)-R , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 6 8 (40) -(C1-C5 алкілен)-C(=O)-N(R )(R ), необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 6 8 (41) -(C1-C5 алкілен)-O-C(=O)-N(R )(R ) необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 8 (42) -(C1-C5 алкілен)-SR , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 8 (43) -(C1-C5 алкілен)-S(=O)-R , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену і 8 (44) -(C1-C5 алкілен)-S(=O)2-R , необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 6 де R вибраний із групи, яка включає: водень, C1-C6алкіл, C3-C8 циклоалкіл, C2-C6алкеніл, C3C8 циклоалкеніл і C2-C6 алкініл, де кожний із вказаних вище алкільних, циклоалкільних, алкенільних, циклоалкенільних і алкінільних замісників необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 7 де R являє собою галоген, 8 де R вибраний із групи, яка включає: водень, C 1-C6 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, C2-C6 алкеніл, C3-C8 циклоалкеніл і C2-C6 алкініл, де кожний із вказаних вище алкільних, циклоалкільних, алкенільних, циклоалкенільних і алкінільних замісників необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 9 де R вибраний із групи, яка включає: -C(H)(OH)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -О-, 6 6 ОC(=О)О-, C1-C5 алкілен, C2-C5 алкенілен, -N(R )-, -S-, -S(=О)-, -S(=О)2-, -N(R )-C(=О)-, -C(=O)6 6 6 6 6 N(R )-, -OC(=О)-N(R )-, -N(R )-C(=O)O-, -N(R )-S(=O)2, -S(=O)2-N(R )-, де кожний із вказаних вище 6 алкіленових і алкеніленових замісників необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і де R визначений вище, і 10 де R являє собою п’яти- або шестичленне насичене або ненасичене гетероциклічне або карбоциклічне кільце, яке необов'язково моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщене, де кожен 6 замісник незалежно вибраний із групи, яка включає: галоген, -OH, - SR , 6 8 -N(R )(R ), C1-C5 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, C2-C5 алкеніл, C3-C6 циклоалкеніл, C2-C5 алкініл, C1C5 алкокси, ціано і C1-C5-ціано, де вказане гетероциклічне кільце містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, де кожен атом N необов'язково є присутнім у формі оксиду, і кожен атом S необов'язково є присутнім у формі оксиду, вибраного з групи, яка включає: S(=O) 6 8 або S(=O)2, і де R і R визначені вище. В одному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де моноциклічне або конденсоване кільце (кільця) Y (i) або (ii), відповідно, вибране з наступних: 4 UA 106044 C2 Таблиця 3 5 10 15 20 25 30 необов'язково моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщених, як описано у формулі I. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I, або їх 1 фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де R являє собою -CH3 або -CH2CH3. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I або їх 2 3 фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де R і R незалежно вибрані з групи, яка включає: H, -OCH2OCH3 і -CH3. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де X являє собою H, -OH або -OCH3. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де W являє собою циклопропіл. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де (Z) n1 являє собою -CH2- або зв'язок. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де: 1 R являє собою C1-C2 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 2 3 R і R незалежно вибрані з групи, яка включає: водень, галоген, C 1-C5 алкіл, C1-C5 алкокси і -O-(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-3-CH3, де алкіл, алкокси і -O-(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-3-CH3 необов'язково заміщені 1-3 замісниками незалежно вибраними з групи, яка включає: галоген, C1-C5 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і C1-C5 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, X вибраний із групи, яка включає водень, -OH і C1-C5 алкокси, і Z являє собою C1-C2 алкілен. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де Y являє собою , необов'язково моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщені, як описано у формулі I. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули II або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, або їх оптичний ізомер, 5 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 , де: A вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5 алкокси, і (5) -S- (CH2)0-3-CH3, де (3) і (4) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, B вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5 алкокси, (5) -OH, (6) -CF3, (7) -C(=O)-CH3, (8) -O-(C1-C5 алкілен)-O-циклопропіл, (9) -О-(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, (10) -(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, (11) -OC(=O)морфолін, (12) -О-(C1-C5 алкілен)морфолін, (13) -О-(C1-C5 алкілен)-C(CH3)2-C(=O)OH, (14) -О-(C1-C5 алкілен)-C(CH3)2-C(=O)OCH3, (15) і (16) 30 35 40 де (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) і (16) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, C вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) C1-C5 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і (3) C1-C5 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і D вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5 алкокси, (5) C1-C5-ціано, 6 UA 106044 C2 5 10 15 20 (6) C2-C5 алкенілен-O-(CH2)0-2-CH3, (7) -(C1-C5 алкілен)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0-2-CH3, (8) -(C1-C5 алкілен)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3, (9) -(C1-C5 алкілен)-O-CHF2, (10) -(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, (11) -O-(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, (12) -(C1-C5 алкілен)-OH, (13) -S-(C1-C5 алкілен)-OH, (14) -SCF3 (15) -N(H)-(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3 і (16) , де F, G і H незалежно вибрані з групи, яка включає: водень, галоген і C 1-C3 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і де R11 вибраний із групи, яка включає: -CH2-, -C(H)(OH)- і -C(=O)-, де (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) і (15) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, і 1 2 3 де R , R , R , X і (Z)n1 мають значення, визначені у формулі I. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де Y являє собою , необов'язково моно-, ди-, три-, тетра-, пента- або гексазаміщені, як описано у формулі I. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули III або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, 25 30 35 40 , де: A вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (4) C1-C5 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і (5) ціано, і B вибраний із групи, яка включає: водень і галоген, C вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (4) C1-C5 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і (5) ціано, D вибраний із групи, яка включає: (1) водень, 7 UA 106044 C2 5 10 15 (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (4) C1-C5 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, (5) -(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і (5) ціано і E вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5 алкеніл, (5) C1-C5 алкокси, (6) ціано, (7) -(C1-C5 алкілен)-C(CF3)2(H), (8) -(C1-C5 алкілен)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3, (9) -(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, (10) (11) 20 (12) і (13) 25 30 де (3), (4), (5), (7), (8) і (9) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, і де (10), (11), (12) і (13) необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає: галоген, C1-C5 алкіл, C1-C5 алкокси і ціано, 1 2 3 де R , R , R , X і (Z)n1 мають значення, визначені у формулі I. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де Y вибраний із групи, яка включає: 8 UA 106044 C2 необов'язково моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщені, як описано у формулі I. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує наступні сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, що мають наступні формули: 5 10 15 20 де A вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5 алкокси, (5) ціано, (6) C1-C5-ціано, (7) -(C1-C5 алкілен)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3, (8) -(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3 і (9) -N(H)-(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, де (3), (4), (6), (7), (8) і (9) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, і 1 2 3 де R , R , R , X і (Z)n1 мають значення, визначені вище у формулі I. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує сполуки формули фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, де Y являє собою 9 I або їх UA 106044 C2 необов'язково моно- або дизаміщені, як описано вище для формули I. У наступному варіанті втілення, винахід забезпечує наступні сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі або їх оптичні ізомери, що являють собою 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де: A вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5 алкокси і (5) -(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, де (3), (4) і (5) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, і B вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5 алкокси, (5) -(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3 і (6) -N(H)-(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, 1 2 3 де (3), (4), (5) і (6) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, і де R , R , R , X і (Z)n1 мають значення, визначені у формулі I. Даний винахід також належить до кристалічних форм формули I. У конкретних варіантах втілення, даний винахід належить до кристалічної форми I, визначеної як гідрохлорид (3S,4R)N-({3-бром-4-метил-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксаміду або її фармацевтично прийнятний гідрат. У наступних варіантах втілення, даний винахід належить до кристалічних форм формули I 13 (наприклад, форми I, як описано вище) що характеризуються спектром C-SSNMR, як такі, що мають піки хімічного зсуву, що мають щонайменше один або декілька з наступних хімічних зсувів, виражених у мільйонних частках: 120,1, 31,2, 17,1, 43,5, 41,6, 29,4, 58,5, 71,4, 28,7, 42,5, 138,3 і 143,6. Конкретні варіанти втілення мають щонайменше два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять або одинадцять з вищеописаних хімічних зсувів. Наступні варіанти втілення мають усі 12 хімічних зсувів. У наступних варіантах втілення, даний винахід належить до кристалічних форм формули I (наприклад, Форми I, як описано вище), що характеризується 13 спектром C-S SNMR CPMAS ядерно-магнітного резонансу твердого стану, представленого на Фіг. 2. У наступних варіантах втілення, даний винахід належить до кристалічних форм формули I (наприклад, Форми I, як описано вище), що відрізняється кривою термогравіметричного аналізу, представленою на Фіг. 3. У наступних варіантах втілення, даний винахід належить до кристалічних форм формули I (наприклад, Форми I, як описано вище), що характеризується кривою диференціальної скануючої калориметрії, представленої на Фіг. 4. У наступних варіантах втілення, даний винахід належить до кристалічних форм формули I (наприклад, Форми I, як описано вище), що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має наступні коефіцієнти відображення, які відповідають d-параметрам кристалічної решітки: 10,59, 7,04, 4,24, 4,22, 3,88, 3,58, 3,51, 3,31 і 3,08. Конкретні варіанти втілення мають щонайменше два, три, чотири, п'ять, шість, сім або вісім з перерахованих вище відображень. Наступні варіанти втілення мають усі дев'ять відображень. У наступних варіантах втілення, 10 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даний винахід належить до кристалічних форм формули I (наприклад, Форми I, як описано вище), що характеризується рентгенівською дифрактограмою, представленою на Фіг. 5. Перераховані вище сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі є інгібіторами реніну. Сполуки застосовують для інгібування реніну і лікування станів, таких як гіпертензія. Будь-яке посилання на сполуку формули (I) повинне бути витлумачене як таке, що стосується також оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як рацемати, діастереомерів, сумішей діастереомерів, діастереомерних рацематів, сумішей діастереомерних рацематів, мезо-форм, а також солей (особливо фармацевтично прийнятних солей) і сольватів (включаючи гідрати) таких сполук і морфологічних форм, як це є придатним і доцільним. Даний винахід охоплює всі такі форми. Суміші розділяють способом, відомим per se, наприклад, за допомогою колонкової хроматографії, тонкошарової хроматографії (ТШХ), високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) або кристалізації. Сполуки за даним винаходом можуть містити хіральні центри, наприклад, один хіральний центр (який забезпечує два стереоізомери, (R) і (S)) або два хіральні центри (які забезпечують до чотирьох стереоізомерів, (R,R), (S,S), (R,S) і (S,R)). Даний винахід включає всі ці оптичні ізомери і їх суміші. Якщо спеціально не вказане інше, посилання на один ізомер застосовні до кожного з можливих ізомерів. У випадках, коли ізомерна композиція точно не визначена, наприклад, коли зв'язки з хіральним атомом вуглецю зображені у вигляді прямих ліній, це означає, що представлені обидві конфігурації (R) і (S) цього хірального атома вуглецю і, отже, обидва енантіомери і їх суміші. Крім того, сполуки з вуглець-вуглецевими подвійними зв'язками можуть бути присутніми у Zі E-формах із всіма ізомерними формами сполук, включених у даний винахід. Сполуки за даним винаходом також включають нітрозовані сполуки формули (I), що були нітрозовані через одну або декілька ділянок, таких як кисень (гідроксильна конденсація), сірка (сульфідрильна конденсація) і/або азот. Нітрозовані сполуки за даним винаходом можна одержати, використовуючи звичайні способи, відомі фахівцям у даній галузі. Наприклад, відомі способи для нітрозування сполук описані в патентах США №№ 5380758, 5703073, 5994294, 6242432 і 6218417; міжнародній заявці WO 98/19672; і Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165198 (1983). Солі являють собою, у конкретних варіантах втілення, фармацевтично прийнятні солі сполук формули (I). Вираз "фармацевтично прийнятні солі" охоплює або солі неорганічних кислот або органічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, фосфориста кислота, азотиста кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, фумарова кислота, бензойна кислота, мигдальна кислота, корична кислота, пальмова кислота, стеаринова кислота, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, бурштинова кислота, трифтороцтова кислота і подібні, які є нетоксичними для живих організмів, або, у випадку, коли сполука формули (I) є кислотним за своєю природою, солі з органічними основами, солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію і подібні. Для інших прикладів фармацевтично прийнятних солей можна послатися, зокрема, на "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Винахід також включає похідні сполук формули I, що діють як проліки. Ці проліки, після введення пацієнту, перетворюються в організмі під дією звичайних метаболічних процесів на сполуку формули I. Такі проліки включають ті, які демонструють підвищену біодоступність, тканиноспецифічність і/або доставку до клітин, для поліпшення абсорбції сполуки формули I як лікарського засобу. Ефект таких проліків може бути результатом модифікацій фізико-хімічних властивостей, таких як ліпофільність, молекулярна маса, заряд і інші фізико-хімічні властивості, що визначають властивості проникнення лікарського засобу. Використані вище в даній заявці загальні терміни у формулі I і далі, у межах розкриття даного документа, мають наступні значення, якщо не вказане інше. Якщо використана множинна форма для сполук, солей, фармацевтичних композицій, захворювань і подібного, розуміють, що це належить також до однієї сполуки, солі або подібного. Термін "алкіл", окремо або в поєднанні з іншими групами, якщо не вказане інше, означає насичені групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю (які можуть бути представлені як "С1-6 алкіл" або "С1-С6алкіл"). Коли значення, що припускається, відрізняється від цього, наприклад, коли кількість атомів вуглецю знаходиться в діапазоні від одного до чотирьох атомів вуглецю, це значення може бути представлене як "С 1-4алкіл" або "C1C4 алкіл". Прикладами алкільних груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор 11 UA 106044 C2 бутил, трет-бутил, пентил, гексил і гептил. Метильні, етильні і ізопропільні групи використані в конкретних варіантах втілення в даній заявці. Структурні представлення сполук можуть показувати кінцеву метильну групу, як "-CH3", "CH3", "-Me", "Me" або " " (тобто, вони мають еквівалентні значення). Кінцева етильна група 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 може бути описана як "-CH2CH3", "CH2CH3", "-Et", "Et" або " " (тобто, вони мають еквівалентні значення). Термін "алкілен" належить до будь-якого двовалентного лінійного або аліфатичного мононасиченого вуглеводневого радикала з розгалуженим ланцюгом, що містить кількість атомів вуглецю в конкретно вказаному діапазоні. Таким чином, наприклад, "-С1-6 алкілен-" належить до будь-якого з С1-С6 лінійних або розгалужених алкіленів, і "-C1-C4 алкілен-" належить до С1-С4 лінійних або розгалужених алкіленів. Клас алкіленів, що викликають особливий інтерес, в тому, що стосується даного винаходу, являє собою -(CH2)1-6-, і підкласи, що викликають особливий інтерес, включають -(CH2)1-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)1-2- і -CH2-. Наступний підклас, що викликає інтерес, являє собою алкілен, вибраний із групи, яка включає -CH2-, -CH(CH3)- і -C(CH3)2-. Вирази, такі як "С1-4 алкілен-феніл" і "C1-C4 алкіл, заміщений фенілом" мають аналогічні значення і використовуються взаємозамінно. Термін "алкеніл", окремо або в поєднанні з іншими групами, якщо не вказане інше, означає ненасичені групи (тобто, які мають щонайменше один подвійний зв'язок) з прямим або розгалуженим ланцюгом із двома-шістьма атомами вуглецю (які можуть бути представлені як "С2-6 алкеніл" або "C2-C6 алкеніл"). Коли значення, що припускається, відрізняється від цього, наприклад, коли кількість атомів вуглецю знаходиться в діапазоні від двох до чотирьох атомів вуглецю, це значення представлене як "С2-4 алкеніл" або "C2-C4 алкеніл". Термін "алкенілен" належить до будь-якого двовалентного лінійного або аліфатичного вуглеводневого радикала з розгалуженим ланцюгом, що містить кількість атомів вуглецю в конкретно вказаному діапазоні. Термін "алкініл", окремо або в поєднанні з іншими групами, якщо не вказане інше, означає ненасичені групи (тобто, які мають щонайменше один потрійний зв'язок) з прямим або розгалуженим ланцюгом із двома-шістьма атомами вуглецю (які можуть бути представлені як "С2-6 алкініл" або "C2-C6 алкініл"). Коли значення, що припускається, відрізняється від цього, наприклад, коли кількість атомів вуглецю знаходиться в діапазоні від двох до чотирьох атомів вуглецю, це значення представлене як "С2-4 алкініл" або "C2-C4 алкініл". Термін "алкокси", окремо або в поєднанні з іншими групами, належить до R-O-групи, де R являє собою алкільну групу. Прикладами алкоксигруп є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. Термін "гідроксі-алкіл", окремо або в поєднанні з іншими групами, належить до HO-R-групи, де R являє собою алкільну групу. Прикладами гідроксі-алкільних груп є HO-CH2-, HO-CH2CH2-, HO-CH2CH2CH2- і CH3CH(OH)-. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. У конкретних варіантах втілення, галоген являє собою фтор, хлор або бром. Зокрема, галоген являє собою фтор або хлор. Термін "циклоалкіл", окремо або в поєднанні з іншими групами, якщо не вказане інше, означає насичену циклічну вуглеводневу кільцеву систему з 3-8 атомами вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Це може бути представлене як "С3-8 циклоалкіл" або "C3-C8 циклоалкіл"). Коли значення, що припускається, відрізняється від цього, наприклад, коли кількість атомів вуглецю знаходиться в діапазоні від трьох до шести атомів вуглецю, це значення представлене як "С3-6 циклоалкіл" або "C3-C6 циклоалкіл". Термін "карбоцикл" (і його варіанти, такі як "карбоциклічний" або "карбоцикліл"), як це використовується в даній заявці, якщо не вказане інше, належить до C 3-C8 моноциклічного насиченого або ненасиченого кільця. Карбоцикл може бути приєднаний до іншої частини молекули за будь-яким атомом вуглецю, що в результаті дає стабільну сполуку. Насичені карбоциклічні кільця також належать до циклоалкільних кілець, наприклад, циклопропілу, циклобутилу і т.д. Термін "моноцикл" (і його варіанти, такі як "моноциклічний"), як це використовується в даній заявці, належить до одного кільця, що може бути заміщеним або незаміщеним одним або декількома замісниками, описаними в даній заявці. Термін "гетероцикл" (і його варіанти, такі як "гетероциклічний" або "гетероцикліл") охоплює стабільне 4-8-членне, насичене або ненасичене моноциклічне кільце, що містить один або декілька гетероатомів (наприклад, від 1 до 6 гетероатомів, або від 1 до 4 гетероатомів) вибраних з N, O і S, і інші є атомами вуглецю (зазвичай щонайменше один атом вуглецю); де 12 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 будь-який один або декілька з гетероатомів азоту і сірки необов'язково окиснений, і будь-який один або декілька з гетероатомів азоту необов'язково квартенізований. Якщо не вказане інше, гетероциклічне кільце може бути приєднане за будь-яким гетеро атомом або атомом вуглецю, за умови, що приєднання призведе в результаті до стабільної структури. Якщо не вказане інше, коли гетероциклічне кільце містить замісники, повинно бути зрозуміло, що замісники можуть приєднуватися до будь-якого атома в кільці, будь то гетероатом або атом вуглецю, за умови, що в результаті забезпечується стабільна хімічна структура. Термін "арил", окремо або в поєднанні, належить до фенільної, нафтильної або інданільної групи. У конкретних варіантах втілення "арил" являє собою феніл. Абревіатура "Ph" представляє феніл. Термін "гетероарил", окремо або в поєднанні, означає шестичленні ароматичні кільця, що містять від одного до чотирьох атомів азоту; бензо-конденсовані шестичленні ароматичні кільця, що містять від одного до трьох атомів азоту; п’яти-членні ароматичні кільця, що містять один атом кисню, один атом азоту або один атом сірки; бензо-конденсовані п’яти-членні ароматичні кільця, що містять один атом кисню, один атом азоту або один атом сірки; п’ятичленні ароматичні кільця, що місти два гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту і сірки, і бензо-конденсовані похідні таких кілець; п’яти-членні ароматичні кільця, що містять три атоми азоту і їх бензо-конденсовані похідні; тетразолільне кільце; тіазинільне кільце; або кумариніл. Прикладами таких кільцевих систем є фураніл, тієніл, піроліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, імідазоліл, триазиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензотієніл, хіназолініл і хіноксалініл. Конкретні приклади сполук формули I і їх фармацевтично прийнятних солей включають перераховані нижче: транс-N-циклопропіл-N-[(2,3-дихлорфеніл)метил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)3-піперидинкарбоксамід (Приклад 1) транс-N-[{5-хлор-2-[3-(метилокси)пропіл]-4-піридиніл}метил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 2) транс-N-({2-хлор-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 3) транс-N-({2-хлор-5-[2-(метилоксі)етил]феніл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 4) транс-N-циклопропіл-N-({2,3-дихлор-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 5) транс-N-циклопропіл-N-({2,3-дихлор-5-[2-(метилоксі)етил]феніл}метил)-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 6) транс-N-циклопропіл-N-({2-метил-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 7) транс-N-циклопропіл-N-({2-метил-5-[2-(метилоксі)етил]феніл}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 8) транс-N-циклопропіл-N-({2,3-дифтор-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 9) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({3-(метилокси)-5-[3(метилокси)пропіл]феніл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 10) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({3-{[2(метилоксі)етил]окси}-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 11) транс-N-циклопропіл-4-(1-етил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({3-{[2(метилоксі)етил]окси}-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 12) транс-N-циклопропіл-N-({3-{[2-(метилоксі)етил]окси}-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-4(l,5,6-триметил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 13) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-5-{[(метилокси)метил]оксі}-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)N-({3-{[2-(метилоксі)етил] окси}-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 14) транс-N-циклопропіл-N-{[2,3-дихлор-5-(3-ціанопропіл)феніл]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 15) транс-N-{[5-(3-ціанопропіл)-2,3-дифторфеніл]метил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 16) транс-N-циклопропіл-N-{[2,3-дихлор-5-(4-гідроксибутил)феніл]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 17) 13 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({3-[3-(метилокси)пропіл]1-нафталеніл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 18) транс-метил (2-{3,4-дихлор-5-[(циклопропіл{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3піперидиніл]карбоніл}аміно)метил]феніл}етил)карбамат (Приклад 19) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-(8-хінолінілметил)-3піперидинкарбоксамід (Приклад 20) транс-N-циклопропіл-N-(8-ізохінолінілметил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3піперидинкарбоксамід (Приклад 21) транс-N-циклопропіл-N-(5-ізохінолінметил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3піперидинкарбоксамід (Приклад 22) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-(5-хінолінілметил)-3піперидинкарбоксамід (Приклад 23) транс-N-циклопропіл-N-(1-ізохінолінілметил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3піперидинкарбоксамід (Приклад 24) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({2-[3-(метилокси)пропіл]4-хінолініл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 25) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({6-[3-(метилокси)пропіл]8-хінолініл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 26) транс-N-[(5-бром-2,3-дихлорфеніл)метил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 27) транс-N-({3-хлор-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл)метил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 28) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({1-[3-(метилокси)пропіл]1H-індол-3-іл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 29) транс-N-циклопропіл-N-{[2,3-дихлор-5-(2-ціаноетил)феніл]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 30) транс-етил (2-{3,4-дихлор-5-[(циклопропіл{[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3піперидиніл]карбоніл}аміно)метил]феніл}етил)карбамат (Приклад 31) транс-N-{{3-бром-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 32) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({5-[3-(метилокси)пропіл]3-біфеніліл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 33) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[[3-(метилокси)пропіл]-5(3-піридиніл)феніл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 34) транс-N-циклопропіл-N-[(2,3-дихлор-5-{[2-(метилоксі)етил]аміно}феніл)метил]-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 35) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-[(3-{[2(метилоксі)етил]аміно}-1-нафталеніл)метил]-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 36) транс-N-{[6-(2-ціаноетил)-8-хінолініл]метил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 37) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({3-[2-(метилоксі)етил]-1нафталеніл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 38) транс-N-{{3-[2-(ацетиламіно)етил]-1-нафталеніл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 39) транс-N-[(2-бромфеніл)метил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3піперидинкарбоксамід (Приклад 40) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({1-[2-(метилоксі)етил]-1Hіндол-3-іл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 41) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[1-(2,2,2-трифторетил)1H-індол-3-іл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 42) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[1-(4,4,4-трифторбутил)1H-індол-3-іл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 43) транс-N-[(1-бутил-1H-індол-3-іл)метил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 44) транс-N-циклопропіл-N-{{1-[3-(етилокси)пропіл]-1H-індол-3-іл}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 45) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({1-[3,3,3-трифтор-2(трифторметил)пропіл]-1H-індол-3-іл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 46) транс-N-({1-[3-(ацетиламіно)пропіл]-1H-індол-3-іл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 47) 14 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({1-[3(пропаноїламіно)пропіл]-1H-індол-3-іл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 48) транс-N-({1-[2-(ацетиламіно)етил]-1H-індол-3-іл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 49) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({1-[2(пропаноїламіно)етил]-1H-індол-3-іл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 50) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[1-(2-пропен-1-іл)-1Hіндол-3-іл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 51) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[1-(фенілметил)-1Hіндол-3-іл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 52) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[1-(2-піридинілметил)-1Hіндол-3-іл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 53) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[1-(3-піридинілметил)-1Hіндол-3-іл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 54) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[1-(4-піридинілметил)-1Hіндол-3-іл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 55) транс-N-циклопропіл-N-({1-[(4-фторфеніл)метил]-1H-індол-3-іл}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 56) транс-N-{{1-[(4-хлорфеніл)метил]-1H-індол-3-іл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 57) транс-N-циклопропіл-N-({1-[(3-фторфеніл)метил]-1H-індол-3-іл}метил)-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 58) транс-N-{{1-[(3-хлорфеніл)метил]-1H-індол-3-іл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 59) транс-N-({1-[(3-ціанофеніл)метил]-1H-індол-3-іл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 60) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({1-[(3-метилфеніл)метил]1Н-індол-3-іл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 61) транс-N-циклопропіл-N-({5-фтор-1-[3-(метилокси)пропіл]-1H-індол-3-іл}метил)-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 62) транс-N-{[6-бром-1-(фенілметил)-1H-індол-3-іл]метил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 63) транс-N-циклопропіл-N-{[1-[(3-фторфеніл)метил]-6-(метилоксі)-1H-індол-3-іл]метил}-4-(1метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 64) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[4-метил-1-(фенілметил)1H-індол-3-іл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 65) транс-N-{[4-ціано-1-(фенілметил)-1H-індол-3-іл]метил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 66) транс-N-циклопропіл-N-{[4-фтор-1-(фенілметил)-1H-індол-3-іл]метил}-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 67) транс-N-циклопропіл-N-({4-фтор-1-[(3-фторфеніл)метил]-1H-індол-3-іл]метил}-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 68) транс-N-циклопропіл-N-({4-фтор-1-[3-(метилокси)пропіл]-1H-індол-3-іл}метил)-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 69) транс-N-({4-хлор-1-[3-(метилокси)пропіл]-1H-індол-3-іл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 70) транс-N-{[4-хлор-1-(фенілметил)-1H-індол-3-іл]метил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 71) транс-N-{[4-бром-1-(фенілметил)-1H-індол-3-іл]метил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 72) транс-N-({4-бром-1-[(3-фторфеніл)метил]-1H-індол-3-іл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 73) транс-N-{{бром-1-[3-(метилокси)пропіл]-1H-індол-3-іл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 74) транс-N-циклопропіл-N-[(4-фтор-1H-індол-3-іл)метил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 75) транс-N-циклопропіл-N-{[4-фтор-1-(3-піридинілметил)-1H-індол-3-іл]метил}-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 76) транс-N-циклопропіл-N-{[4-фтор-1-(4-піридинілметил)-1H-індол-3-іл]метил}-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 77) 15 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 транс-N-{{3-ацетил-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 78) транс-N-({1,3-біс[3-(метилокси)пропіл]-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідиніл}метил)-Nциклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 79) транс-N-циклопропіл-N-({2,3-диметил-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 80) транс-N-[(2-хлор-5-{[2-(метилоксі)етил]окси}феніл)метил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 81) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-(2-нафталенілметил)-3піперидинкарбоксамід (Приклад 82) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-({3[(трифторметил)тіо]феніл}метил)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 83) транс-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-N-{[5-[3-[(метилокси)пропіл]2-(метилтіо)феніл]метил}-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 84) транс-N-({3-бром-4-метил-5-[3-(метилокси)пропіл]феніл}метил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 85) транс-N-[3,5-біс(3-метоксипропіл)бензил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 86) транс-N-циклопропіл-N-[3-(3-метоксипропіл)-5-метилбензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 87) транс-N-[2-бром-3,5-біс(3-метоксипропіл)бензил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 88) транс-N-[2-хлор-3,5-біс(3-метоксипропіл)бензил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 89) транс-N-циклопропіл-N-[2-метокси-3,5-біс(3-метоксипропіл)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 90) транс-N-циклопропіл-N-[3-(3-метоксипропіл)-5-(трифторметил)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 91) транс-N-циклопропіл-N-[3-гідрокси-5-(3-метоксипропіл)бензил]-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 92) транс-N-(3-бензоїл-5-бромбензил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)3-піперидинкарбоксамід (Приклад 93) транс-N-{3-бром-5-[(1E)-3-метокси-1-пропен-1-іл]бензил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 94) транс-N-{3-бром-5-[(2-гідроксіетил)тіо]бензил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 95) транс-N-циклопропіл-N-[3-[2-(циклопропілоксі)етокси]-5-(3-метоксипропіл)бензил]-4-(1метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 96) транс-N-циклопропіл-N-{3-(3-метоксипропіл)-5-[2-(4-морфолінил)етокси]бензил}-4-(1-метил2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 97) транс-N-[(циклопропіл {[4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3піперидиніл]карбоніл}аміно)метил]-5-(3-метоксипропіл)феніл 4-морфолінкарбоксилат (Приклад 98) транс-N-циклопропіл-N-[6-(3-метоксипропіл)-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 99) транс-N-циклопропіл-N-[7-(3-метоксипропіл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталеніл]-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 100) транс-N-[3-бром-5-(3-гідроксипропіл)-4-метилбензил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 101) транс-N-[3-бром-5-(3-етоксипропіл)-4-метилбензил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 102) транс-N-{3-бром-5-[3-(дифторметокси)пропіл]-4-метилбензил}-N-циклопропіл-4-(1-метил-2оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 103) транс-N-(3-бензил-5-метилбензил)-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-4піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 104) транс-N-[3-бром-5-(3-фторбензил)-4-метилбензил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 105) транс-N-[3-бром-5-(3-фторбензоїл)-4-метилбензил]-N-циклопропіл-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 106) 16 UA 106044 C2 5 10 15 20 транс-N-{3-бром-5-[(3-фторфеніл)(гідрокси)метил]-4-метилбензил}-N-циклопропіл-4-(1метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 107) транс-N-[2-хлор-5-(2-метоксіетил)бензил]-N-циклопропіл-4-гідрокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 108) транс-N-[2-хлор-5-(2-метоксіетил)бензил]-N-циклопропіл-4-метокси-4-(1-метил-2-оксо-1,2дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 109) Транс-N-циклопропіл-4-гідрокси-N-[3-(2-метоксіетокси)-5-(3-метоксипропіл)бензил]-4-(1метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 110) Транс-N-циклопропіл-4-метокси-N-[3-(2-метоксіетокси)-5-(3-метоксипропіл)бензил]-4-(1метил-2-оксо-1,2-дигідро-4-піридиніл)-3-піперидинкарбоксамід (Приклад 111). Даний винахід також охоплює фармацевтичну композицію, що включає фармацевтично прийнятний носій і сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну кристалічну форму або гідрат. Конкретний варіант втілення являє собою фармацевтичну композицію сполуки формули I, що включає, крім того, другий засіб. Перелік скорочень: BIΝAP 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил BOC трет-бутилоксикарбоніл BSA бичачий сироватковий альбумін COD 1,5-циклооктадієн DBU 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен DCM дихлорметан DIBAl-H діізобутилалюмінійгідрид DMAP 4-диметиламінопіридин DME 1,2-диметоксіетн ДМФА N,N-диметилформамід DMP періодинан Dess-Martin ДМСО диметилсульфоксид DPPB 1,4-біс(дифенілфосфіно)бутан DPPF 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен EDTA етилендіамінтетраоцтова кислота EIA імуно-ферментний аналіз Et2О діетиловий ефір EtOAc етилацетат HATU гексафторфосфат O-(7-азабензoтриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію Hex гексан IPA Ізопропіловий спирт KHMDS гексаметилдисилазид калію mCPBA мета-хлорпербензойна кислота MeOH метанол ΝBS N-бромсукцинімід ΝMO N-метилморфолін-N-оксид n-PrOH н-пропанол PBS фосфатно-буферний сольовий розчин PG захисна група PPh3 трифенілфосфін RT кімнатна температура TBAF тетрабутиламонійфторид TFA трифтороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран TMEDA N,N,N',N'-тетраметилетилендіамін Tol толуол MTBE метил трет-бутиловий ефір COD циклооктадієн c.HCL концентрована HCL Якщо чітко не вказане інше, усі межі, вказані в даній заявці, варто розглядати як “включно”. Наприклад, алкільна група, описана як Cl-C6 алкіл, означає алкільну групу, що може містити 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Коли вказані межі включають 0 (наприклад, (CH2)0-3), 0 припускає прямий ковалентний зв'язок. 17 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Коли будь-яка змінна зустрічається більше одного разу в будь-якому структурному елементі або в будь-якій формулі, що представляє й описує сполуки за даним винаходом, її визначення в кожному випадку є незалежним від її визначення в кожному іншому випадку, де вона зустрічається. Також, комбінації замісників і/або змінних є можливими тільки якщо такі комбінації призводять до стабільних сполук. Термін "заміщений" (наприклад, як в "арилі, що необов'язково є заміщеним одним або декількома замісниками ...") включає моно- і полі-заміщення вказаним замісником у тому ступені, в якому таке єдине і множинне заміщення (включаючи множинне заміщення на тій самій ділянці) є хімічно можливим і призводить до стабільної сполуки. "Стабільна" сполука являє собою сполуку, що може бути одержана і виділена, і структура і властивості якої залишаються, або їх можна змусити залишатися, власне кажучи незміненими протягом періоду часу, достатнього для використання сполуки за призначеннями, описаними у даній заявці (наприклад, терапевтичне або профілактичне введення суб'єкту). У сполуках за даним винаходом, що містять піридил N-оксидні групи, таку піридил-N-оксидну частину структурно представляють з використанням традиційних засобів представлення, таких як , які мають еквівалентні значення. Винахід належить до способу лікування і/або профілактики захворювань, пов’язаних з такими як гіпертензія, застійна серцева недостатність, легенева гіпертензія, систолічна гіпертензія, ниркова недостатність, ниркова ішемія, ниркова недостатність, нирковий фіброз, серцева недостатність, гіпертрофія серця, фіброз серця, ішемія міокарда, кардіоміопатія, гломерулонефрит, ниркові коліки, ускладнення, викликані діабетом, такі як нефропатія, васкулопатія і невропатія, глаукома, підвищений внутрішньоочний тиск, атеросклероз, постопераційний рестеноз, ускладнення, після операції на судинах або серці, еректильна дисфункція, гіперальдостеронізм, фіброз легень, склеродерма, занепокоєння, розлад пізнавальної здатності, ускладнення при лікуванні імуносупресорами, і інших захворювань, відомих як пов'язані із системою ренін-ангіотензин, при цьому вказаний спосіб включає введення сполуки, визначеної вище, людині або тварині. У наступному варіанті втілення, винахід належить до способу лікування і/або профілактики захворювань, пов’язаних з такими, як гіпертензія, застійна серцева недостатність, легенева гіпертензія, ниркова недостатність, ниркова ішемія, ниркова недостатність, нирковий фіброз, серцева недостатність, гіпертрофія серця, фіброз серця, ішемія міокарда, кардіоміопатія, ускладнення, викликані діабетом, такі як нефропатія, васкулопатія і невропатія. У наступному варіанті втілення, винахід належить до способу лікування і/або профілактики захворювань, що пов’язані з порушеною регуляцією системи ренін-ангіотензин, а також лікування вказаних вище захворювань. Винахід також належить до застосування сполук формули (I) для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики вказаних вище захворювань. Сполуки формули (I) або вказані вище фармацевтичні композиції також використовують у поєднанні з іншими фармакологічно активними сполуками, включаючи інгібітори ACE, інгібітори нейтральної ендопептидази, антагоністи рецептора ангіотензину II, антагоністи рецепторів ендотеліну, вазодилататори, антагоністи кальцію, активатори калію, діуретики, симпатолітичні засоби, бета-адренергічні антагоністи, альфа-адренергічні антагоністи, або з іншими лікарськими засобами, корисними для профілактики або лікування вказаних вище захворювань. Термін "введення" і його варіанти (наприклад, "введення" сполуки) з посиланням на сполуку формули I означають забезпечення сполуки або проліків сполуки для суб'єкта, що потребує лікування або профілактики. Коли сполука за даним винаходом або її проліки забезпечують у поєднанні з одним або декількома іншими активними засобами (наприклад, засобом, таким як антагоніст рецептора ангіотензину II, інгібітор ACE або інший активний засіб, відомий як такий, що знижує кров'яний тиск), "введення" і її варіанти кожний варто розуміти як такі, що включають забезпечення сполуки або проліків й інших засобів, що вводяться одночасно або в різний час. Коли в поєднанні засоби вводять одночасно, їх можна вводити разом в одній композиції, або їх можна вводити окремо. Як це використовується в даній заявці, термін "композиція" призначений для охоплення продукту, що включає вказані інгредієнти в вказаних кількостях, а також будь-який продукт, що 18 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одержують у результаті прямого або непрямого поєднання вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Під "фармацевтично прийнятним" розуміється, що інгредієнти фармацевтичної композиції повинні бути сумісні один з одним і не повинні бути шкідливими для реципієнта. Термін "суб'єкт", як він використовується в даній заявці, належить до тварини, у приватних варіантах втілення - до ссавця, і в конкретних варіантах втілення - до людини, що є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Термін "ефективна кількість" або "фармацевтично активна кількість", як це використовується в даній заявці, означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, що викликає біологічну або медичну відповідь у тканині, системі, у тварини або людини, якої домагається дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист. В одному варіанті втілення, ефективна кількість являє собою "терапевтично ефективну кількість" для полегшення симптомів захворювання або стану, що лікують. У наступному варіанті втілення, ефективна кількість являє собою "профілактично ефективну кількість" для профілактики симптомів захворювання або стану, профілактику якого здійснюють. Цей термін у даній заявці також включає кількість активної сполуки, достатню для інгібування реніну, викликаючи, таким чином, відповідь, що хочуть одержати (тобто "ефективну кількість для інгібування"). Коли активну сполуку (тобто активний інгредієнт) вводять у вигляді солі, посилання на кількість активного інгредієнта припускає вільну форму (тобто не-сольову форму) сполуки. У конкретних варіантах втілення, ця кількість складає від 1 мг до 1000 мг на день. В інших варіантах втілення, ця кількість складає від 1 мг до 500 мг на день. У наступних варіантах втілення, ця кількість складає від 1 мг до 200 мг на день. У способі за даним винаходом (тобто інгібування реніну), сполуки Формули I, необов'язково у формі солі, можна вводити будь-яким шляхом, що забезпечує контакт активного засобу з ділянкою дії цього засобу. Такі способи введення, що описані, є приватними втіленнями даного винаходу. Сполуки можна вводити будь-якими традиційними засобами, доступними для використання в зв'язку з фармацевтичними засобами, або у вигляді окремих терапевтичних засобів, або у вигляді комбінації терапевтичних засобів. Їх можна вводити як такі, але зазвичай їх вводять з фармацевтичним носієм, вибраним з урахуванням вибраного шляху введення і стандартної фармацевтичної практики. Сполуки за даним винаходом, наприклад, можна вводити перорально, через слизову оболонку (включаючи сублінгвальне, букальне, ректальне, назальне або вагінальне введення), парентерально (включаючи підшкірну ін'єкцію, болюсну ін'єкцію, інтраартеріальну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньооболонкову ін'єкцію або інфузію), шляхом інгаляції за допомогою спрею, черезшкірно, наприклад, шляхом пасивної або іонофоретичної доставки, або шляхом місцевого введення, у вигляді стандартної дози фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки і традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад‘юванти і наповнювачі. Описані вище способи введення з використанням сполук, описаних у даній заявці, складають варіанти, що мають важливе значення, втілення даного винаходу. Приклади лікарських форм, розглянутих як частина даного винаходу, включають, але не обмежуються цим: таблетки, каплети, капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули, саше, драже, коржі, дисперсії, супозиторії, мазі, припарки, пасти, порошки, пов'язки, креми, пластирі, розчини, аерозольні препарати (наприклад, назальні спреї або інгалятори), гелі, рідкі лікарські форми, що підходять для перорального введення або введення через слизову оболонку пацієнту, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії масло-в-воді, або рідкі емульсії вода-в-маслі), розчини й еліксири, рідкі лікарські форми, що підходять для парентерального введення пацієнту, і стерильні тверді препарати (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), що можуть бути рпструктуровані з одержанням рідких лікарських форм, що підходять для парентерального введення пацієнту. Рідкі препарати, що підходять для перорального введення (наприклад, суспензії, сиропи, еліксири і подібні), можна одержати згідно зі способами, відомими з рівня техніки, і в них можна використовувати будь-яке звичайне середовище, таке як вода, гліколі, масла, спирти і подібні. Тверді препарати, що підходять для перорального введення (наприклад, порошки, пігулки, капсули і таблетки), можна одержати згідно зі способами, відомими з рівня техніки, і в них можна використовувати такі тверді ексципієнти, як крохмалі, цукри, каолін, мастильні речовини, зв‘язувальні, розпушувачі і подібні. Парентеральні композиції можна одержати згідно зі способами, відомими з рівня техніки, і типово використовують стерильну воду як носій і, необов'язково, інші інгредієнти, такі як добавки, що сприяють розчиненню. Розчини для ін'єкцій можна одержати згідно зі способами, відомими з рівня техніки, де носій включає фізіологічний розчин, розчин глюкози або розчин, що містить суміш фізіологічного розчину і глюкози. Більш докладний опис способів, що підходять для 19 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 використання в одержанні фармацевтичних композицій для застосування в даному винаході, і інгредієнтів, що підходять для використання у вказаних композиціях, представлене в Remingtоn's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990. Даний винахід також належить до способу одержання сполук, описаних у даній заявці. У конкретних варіантах втілення, даний винахід належить до способу одержання сполук наступної формули: , де: 1 R являє собою C1-C2 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, 2 3 R і R незалежно вибрані з групи, яка включає: водень, галоген, C1-C5 алкіл, C1-C5 алкокси і -О-(C1-C5 алкілен)-O-(CH2)0-3-CH3, де алкіл, алкокси і -О-(C1-C5алкілен)-O-(CH2)0-3-CH3, необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає: галоген, C1-C5 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і C1-C5 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, X вибраний із групи, яка включає водень, -OH і C1-C5 алкокси, (Z)n1 являє собою C1-C2 алкілен, A вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5 алкокси, і (5) -S-(CH2)0-3-CH3, де (3) і (4) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, B вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5алкокси, (5) -OH, (6) -CF3, (7) -C(=O)-CH3, 10 (8) -О-(C1-C5алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, (9) -(C1-C5алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, (10) -О-(C1-C5алкілен)-C(CH3)2-C(=O)OH, і (11) -О-(C1-C5алкілен)-C(CH3)2-C(=O)OCH3, де (3), (4), (8), (9), (10) і (11) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, C вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) C1-C5 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і (3) C1-C5 алкокси, необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену, і D вибраний із групи, яка включає: (1) водень, (2) галоген, (3) C1-C5 алкіл, (4) C1-C5 алкокси, (5) C1-C5-ціано, (6) C2-C5 алкенілен-O-(CH2)0-2-CH3, 20 UA 106044 C2 5 10 15 20 25 (7) -(C1-C5алкілен)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)0-2-CH3, (8) -(C1-C5алкілен)-N(H)-C(=O)-(CH2)0-2-CH3, (9) -(C1-C5алкілен)-O-CHF2, (10) -(C1-C5алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, (11) -О-(C1-C5алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, (12) -(C1-C5алкілен)-OH, (13) -S-(C1-C5алкілен)-OH, (14) -SCF3 і (15) -N(H)-(C1-C5алкілен)-O-(CH2)0-2-CH3, де (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) і (15) необов'язково заміщені 1-3 атомами галогену, який включає наступні стадії: (1) взаємодія сполуки формули (a) або її солі зі сполукою формули (b) або її сіллю : у присутності розчинника, з утворенням сполуки формули (c) або її солі і (2) видалення захисту в сполуці (c) шляхом видалення Boc. У конкретних варіантах втілення, розчинник являє собою/включає одну або декілька сполук, вибраних із групи, яка включає: ДМФА, оксалілхлорид і iPr 2Net. У конкретних варіантах втілення, стадію видалення захисту здійснюють з використанням однієї або декількох сполук, вибраних із групи, яка включає: HCl, IPA і MTBE. У конкретних варіантах втілення, даний винахід належить до способу одержання сполук наступної формули: , який включає наступні стадії: (1) взаємодію сполуки формули (a), що містить групу Boc, і сполуки формули (b), представленої нижче, у присутності ДМФА, оксалілхлориду і i-Pr2NEt: 21 UA 106044 C2 з одержанням сполуки формули (c) 5 10 15 20 25 30 35 і (2) видалення захисту в одержаній сполуці шляхом видалення Boc групи в присутності HC1, IPA і MTBE. Способи синтезу Сполуки за даним винаходом можна одержати різними способами, представленими на ілюстративних схемах синтезу й описаних нижче, що складають конкретні варіанти втілення даного винаходу. Вихідні речовини і реагенти, використовувані для одержання цих сполук, як правило, або є доступними від комерційних постачальників, таких як Aldrich Chemical Co., або їх одержують способами, відомими фахівцям у даній галузі, дотримуючись процедур, описанх у довідковій літературі, такій як Fieser and Fіеsеr's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2.sup.nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 19 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Представлені нижче схеми реакцій синтезу і приклади являє собою просто ілюстрацію деяких способів, які можна використовувати для синтезу сполук за даним винаходом, і можливі різні модифікації цих схем реакцій синтезу, що можуть бути запропоновані фахівцям при звертанні до розкриття, що міститься в даній заявці. Вихідні речовини і проміжні сполуки схем реакцій синтезу можуть бути виділені й очищені, якщо це бажано, з використанням традиційних методів, включаючи, але не обмежуючи цим, фільтрування, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію і подібні. Такі речовини можуть бути охарактеризовані з використанням традиційних засобів, включаючи фізичні константи і спектральні дані. Якщо конкретно не вказане інше, експериментальні процедури здійснювали в наступних умовах. Випарювання розчинника здійснювали з використанням роторного випарника при зниженому тиску (600-4000 Па: 4,5-30 мм рт ст.), при температурі лазні до 60ºC. Реакції типово здійснювали в атмосфері азоту при температурі навколишнього середовища, якщо не вказане інше. Безводний розчинник, такий як ТГФ, ДМФА, Et2O, DME і толуол, є розчинником комерційного сорту. Реагенти являє собою реагенти комерційного сорту, і їх використовують без додатково очищення. Флеш-хроматографію здійснюють на силікагелі (230-400 меш). Хід реакції відслідковують або за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ), або спектрометрії ядерного магнітного резонансу (ЯМР), і час реакції вказаний тільки в ілюстративних цілях. 22 UA 106044 C2 1 5 10 15 20 25 Структуру і чистоту всіх кінцевих продуктів аналізують методом ТШХ, мас-спектрометрії, H ЯМР і високо-ефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Хімічні символи мають їх звичайне значення. Також використовуються наступні абревіатури: об. (обсяг), мас. (маса), Т.кип. (температура кипіння), т.пл. (температура плавлення), л (літр (літри)), мл (мілілітр (мілілітри)), г (грам (грами)), мг (міліграм (міліграми)), мол. (моль (молі)), ммол (мілімоль (мілімолі)), екв. (еквівалент (еквіваленти)). Якщо не вказане інше, усі змінні, вказані нижче, мають значення, описане вище. Як правило, сполуки за даним винаходом можна одержати через поєднання придатно заміщеного піридону I з придатно функціоналізованим аміном II, з наступним видаленням захисної BOC-групи в аміду III (Схема 1). Схема 1 Синтез необхідного піридону I, наприклад, можна здійснити, як проілюстровано на Схемі 2. Типово, метал-каталізоване поєднання за методом Сузукі боронату VI, одержаного з відомого трифлату V (наприклад, Ujjarnwalla et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.; 15 (18), 2005, p. 4023-4028), з галогенідом VII, може забезпечити α,β-ненасичений складний ефір VIII. Відновлення подвійного зв'язку; найбільш зручно здійснюване з використанням або магній або самарій йодиду і наступне опосередковане основою врівноваження, потім дають насичений складний ефір IX у вигляді окремого діастереомеру. Його перетворення на відповідний піридон X можна здійснити в дві стадії через початкову обробку складного ефіру IX за допомогою mCPBA; або еквівалентний окисник, з наступною взаємодією одержаного піридину N-оксиду з TFAA у триетиламіні; або еквівалентний промотор перегрупування. Альтернативно, для випадків, коли V група складного ефіру IX являє собою OBn, просте гідрування в типових умовах безпосередньо дасть піридон X. Також, для випадків, коли V група складного ефіру IX являє собою OMe, взаємодія з алкілгалогенідом у присутності йодиду натрію дасть піридон XI. Насправді, також можна одержати сполуку XI через N-алкілування піридону X за допомогою придатного реагенту. У завершення, омилення піридону XI дає піридон I. 23 UA 106044 C2 Схема 2 5 10 15 20 Що стосується галогенідів VII, використовуваних для одержання сполуки I, де V являє собою або OMe або OBn, їх синтез найбільш легко можна здійснити з відповідного піридону XTV. Наприклад, це перетворення можна здійснити шляхом взаємодії піридону XIV або з метил або з бензилгалогенідом у присутності карбонату срібла (Схема 3). Для випадків, коли піридон XIV не є комерційно доступним і не відомий з літератури, необхідна сполука може бути одержана з її відповідного піридину XII через проміжний піридин N-оксид XIII. Схема 3 У більшості випадків, підходи до одержання аміну II, використовуваного на Схемі, уже були розкриті в опублікованій патентній заявці WO 2007/009250 A1. Ті, які не є вже відомими, можна синтезувати згідно з, наприклад, способами, проілюстрованими на Схемі 4. Де це є придатним, альдегід XV спочатку піддають регіоселективному бромуванню. Одержаний бромід XVI потім піддають звичайним умовам відновного амінування з одержанням аміну XVII. Якщо це необхідно, амін XVII потім може бути захищений у вигляді його відповідного N-BOC похідного XVIII. З використанням типових метал-опосередкованих поєднань, таких як варіанти поєднань за методом Сузукі або Бухвальд-Хартвіга, R ланцюг в аміні II може бути приєднаний або за аміном XVII або за аміном XVIII. Прості хімічні модифікації, такі як гідрування, олефінування за методом Віттіга, відновлення, ацилування, озоноліз, окиснення й інші, де це необхідно, можна здійснити, щоб вийти на бажану R групу в аміні II. На завершення, для аміну XIX, необхідна просто стадія видалення захисту. 24 UA 106044 C2 Схема 4 5 10 15 Індол являє собою ще одну загальну структуру, що спостерігається в аміні II. Ці Аміну можна одержати, наприклад, шляхом алкілування індолу XXI у типових реакційних умовах. Знову, прості хімічні модифікації, такі як гідрування, олефінування за методом Віттіга, відновлення, ацилування, озоноліз, окиснення й інші, де це необхідно, можна здійснити, щоб вийти на бажану R групу в аміні II. На завершення, відновне амінування сполуки XXII дасть бажаний амін II. Якщо ж індол XXI не є комерційно доступним, його можна одержати, наприклад, через просте формілування індолу XX, що найбільш зручно здійснюють з використанням POCl 3 у ДМФА. Схема 5 Що стосується сполук за даним винаходом, які містять алкоксигрупу в положенні 4 піперидинового кільця, їх найбільш зручним чином одержують шляхом утворення вихідного аміду при взаємодії аміну II і β-кетоефіру XXIII, з наступним додаванням реагенту Грін‘яра, утвореного з придатно захищеного і придатно заміщеного гідроксипіридину. Функціоналізація одержаного спирту XXV, якщо це необхідно, повинна передувати перетворенню захищеного гідроксипіридину XXVI на бажаний піридон XXVII з використанням хімічних прийомів, описаних вище. На завершення, видалення BOC можна здійснити в типових умовах (Схема 6). 25 UA 106044 C2 Схема 6 Репрезентативні циклопропіламінові структурні блоки представлені в Таблиці 1. 5 26 UA 106044 C2 27 UA 106044 C2 28