N-заміщені похідні піролідину як інгібітори дипептидилпептидази iv

1. Сполуки формули (І) C2 (54) N-ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ПІРОЛІДИНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗИ IV 3 76233 4 алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN, СF3, триR6 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, зафторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і мономіщений 1-3 замісниками, незалежно один від одциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феного вибраними з групи, що включає арил і гетеніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл роарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрунижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і пу, галоген, СF3, СF3-О, CN і NH-CO-нижчий алкіл, СF3, R6 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заабо b) 5-ланковий гетероарил, який може бути міщений 1-3 замісниками, незалежно один від одзаміщений 1-3 замісниками, незалежно один від ного вибраними з групи, що включає арил і гетеодного вибраними з групи, що включає нижчий роарил, при цьому вказаний арил або гетероарил алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вкаможе бути заміщений 1 -3 замісниками, незалежно заний арил або гетероарил може бути заміщений один від одного вибраними з групи, що включає 1 - 3 замісниками, незалежно один від одного вибнижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і раними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу СF3, алкоксигрупу, галоген, CN і СF3, а вказаний карбоабо b) 5-ланковий гетероарил або бі- або трицикніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою лічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5алкоксигрупою, галогеном, CN, СF3, арилом або ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетегетероцикліл може бути заміщений 1 - 3 заміснироарил може бути заміщений 1 - 3 замісниками, ками, незалежно один від одного вибраними з грунезалежно один від одного вибраними з групи, що пи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гевключає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галотероарил, при цьому вказаний арил або ген, CN і СF3, гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, R7 являє собою амінофеніл, нафтил або хіноліл, незалежно один від одного вибраними з групи, що можливо, заміщений 1 - 3 замісниками, незалежно включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоодин від одного вибраними з групи, що включає ген, CN і СF3, а вказаний карбоніл може бути занижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і міщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, СF3, галогеном, CN, СF3, арилом або гетероарилом, Х являє собою C(R8,R9) або S, при цьому вказаний арил або гетероарил може R8 і R9 незалежно один від одного являють собою бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один Н або нижчий алкіл, від одного вибраними з групи, що включає нижчий і їх фармацевтично прийнятні солі. 1 алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і СF3, 3. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 2, де R являє 7 R являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, собою CN. можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно 4. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 3, де Х являє соодин від одного вибраними з групи, що включає бою –СН2-. нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і 5. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де R2 являє 8 9 СF3, Х являє собою C(R ,R ) або S, собою -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, a R5 являє собою 58 9 R і R незалежно один від одного являють собою ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероН або нижчий алкіл, цикліл або амінофеніл; можливо, заміщений 1-3 n = 0, 1 або 2, замісниками, незалежно один від одного вибраниі їх фармацевтично прийнятні солі. ми з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алко2. Сполуки за п. 1, де ксигрупу, галоген, CN, CF3, трифторацетил, тіофеR1 являє собою Н або CN, ніл, феніл, гетероарил і моноциклічний R2 являє собою -C(R3,R4)-CH2R5, -C(R3,R4)-CH2гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, гетероаNH-R6, -C(R3,R4)-CH2-O-R7; або тетралініл, можлирил або моноциклічний гетероцикліл може бути во, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від від одного вибраними з групи, що включає нижчий одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і СF3, алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу, галоR3 являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідген, СF3, СF3-О, CN і NH-CO- нижчий алкіл, a R3, роксибензил або індолілметилен, R4 і n відповідають визначеним у п. 1. R4 являє собою водень або нижчий алкіл, або 6. Сполуки за п. 5, де R5 являє собою оксазоліл, 3 4 R i R зв'язані між собою, утворюючи кільце разом тіазоліл, піразоліл, триазоліл, імідазоліл, бензіміз вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і дазоліл, індоліл, азаіндоліл, індолініл, амінофеніл R3-R4- являє собою -(СН2)2-5-, або карбазоліл; можливо, заміщений 1-3 замісниR5 являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або ками, незалежно один від одного вибраними з грутрициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можпи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, ливо, заміщений 1 - 3 замісниками, незалежно галоген, CN, СF3, трифторацетил, тіофеніл, піраодин від одного вибраними з групи, що включає зиніл, піридиніл, морфолініл, піперидиніл і феніл, нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN, при цьому вказаний піридиніл може бути заміщеСF3, трифторацетил, тіофеніл і феніл, який може ний 1-3 замісниками, незалежно один від одного бути заміщений 1 - 3 замісниками, незалежно один вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нивід одного вибраними з групи, що включає нижчий жчу алкоксигрупу, галоген і СF3, а вказаний феніл алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу, галоможе бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно ген, СF3 і CN, один від одного вибраними з групи, що включає 5 76233 6 нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилокси, 1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-5галоген, СF3, СF3-О, CN і NH-CO-нижчий алкіл, метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дихлорфеніл)-5a R3 і R4 незалежно один від одного являють сометил-1Н-імідазол-4-іл, 1-метил-2-феніл-1Нбою водень або нижчий алкіл, або R3 і R4 зв'язані імідазол-4-іл, 1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим іл, 2-(3-фторфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(33 4 атомом, до якого вони приєднані, і –R -R - являє метоксифеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3собою -(СН2)2-5-. етоксифеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,57. Сполуки за п. 6, де R5 вибирають з групи, що дифторфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5включає 5-метокси-2-метиліндол-1-іл, 5диметоксифеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5ціаноіндол-1-іл, 2-метиліндол-1-іл, 2,3метил-2-(3-трифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-іл, диметиліндол-1-іл, 3-метиліндол-1-іл, 55-метил-2-(3-трифторметоксифеніл)-1Н-імідазолброміндол-1-іл, 5-бром-2,3-дигідроіндол-1-іл, 74-іл, 2-(4-хлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5азаіндол-1-іл, 2-азаіндол-1-іл, 5-феніл-2,3метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3-хлор-4дигідроіндол-1-іл, 5-ціано-2-метиліндол-1-іл, 2метилфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл-2-(3феніліндол-1-іл, карбазол-9-іл, 6-броміндол-1-іл, 7ацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, a R3 і метиліндол-1-іл, 7-броміндол-1-іл, 4-хлоріндол-1R4 незалежно один від одного являють собою воіл, 5,6-диметоксііндол-1-іл, 5,6-диметокси-3день або метил, або R3 і R4 зв'язані між собою, трифторацетиліндол-1-іл, 6-(4-метоксифеніл)-2,3утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до дигідроіндол-1-іл, 4-N,N-диметиламіно- феніл, 3якого вони приєднані, і –R3-R4- являє собою N,N-диметиламінофеніл, 5-метил-2-фенілоксазол(СН2)2-5-. 4-іл, 2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(48. Сполуки за п. 7, де R5 вибирають з групи, що бензилоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(2включає 5-метокси-2-метиліндол-1-іл, 2етокси-4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 2-(4метиліндол-1-іл, 2,3-диметиліндол-1-іл, 5-ціано-2хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-іл, 5-метил-2метиліндол-1-іл, 2-(4-фтор-феніл)-5-метилоксазолфенілтіазол-4-іл, 2-(3-метилфеніл)-54-іл, 2-(4-бензилоксифеніл)-5-метилоксазол-4-іл, метилоксазол-4-іл, 2-(3,5-диметоксифеніл)-55-метил-2-фенілоксазол-4-іл, 5-метил-3-піридин-3метилоксазол-4-іл, 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-5ілпіразол-1-іл, 5-метил-3-піразин-2-ілпіразол-1-іл, метилоксазол-4-іл, 2-(3-метилфеніл)-53-піридин-3-ілпіразол-1-іл, 5-метил-3-піридин-3-ілметилтіазол-4-іл, 2-(2-етилпіридин-4-іл)-5[1,2,4]триазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-3-ілімідазолметилтіазол-4-іл, 5-метил-2-(51-іл, 4-піридин-3-ілімідазол-1-іл і 5-ціаноіндол-1-іл, трифторметилпіридин-2-іл)-тіазол-4-іл, 5-метил-2a R3 і R4 незалежно один від одного являють со(6-метилпіридин-3-іл)-тіазол-4-іл, 2-(3-хлорфеніл)бою водень або метил. 2 5-метилоксазол-4-іл, 2-(2-хлорфеніл)-59. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де R являє 3 4 6 6 метилоксазол-4-іл, 2-фенілоксазол-4-іл, 2собою -C(R ,R )-CH2-NH-R , a R являє собою фенілтіазол-4-іл, 2-морфолін-4-ілтіазол-4-іл, 2а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 заміспіперидин-1-ілтіазол-4-іл, 5-метил-3-фенілпіразолниками, незалежно один від одного вибраними з 1-іл, 5-метил-3-(3-трифторметилфеніл)-піразол-1групи, що включає арил і гетероарил, при цьому іл, 5-метил-3-(3-трифторметоксифеніл)-піразол-1вказаний арил або гетероарил може бути заміщеіл, 5-етил-3-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-З-піридинний 1 - 3 замісниками, незалежно один від одного З-ілпіразол-1-іл, 3-метил-5-піридин-3-ілпіразол-1вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, ниіл, 3-(3-хлорфеніл)-5-метилпіразол-1-іл, 3-(3, 4жчу алкоксигрупу, галоген, CN і СF3, або b) 5дихлорфеніл)-5-метилпіразол-1-іл, 3-феніл-5ланковий гетероарил або бі- або трициклічний трифторметилпіразол-1-іл, 5-ізопропіл-3гетероцикліл, при цьому вказаний 5-ланковий гефенілпіразол-1-іл, 5-метил-3-тіофен-2-ілпіразол-1тероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл іл, 5-метил-3-піридин-4-ілпіразол-1-іл, 5-метил-3може бути заміщений 1 - 3 замісниками, незалеж(6-метилпіридин-3-іл)-піразол-1-іл, 5-циклопропілно один від одного вибраними з групи, що включає 3-фенілпіразол-1-іл, 5-метил-3-піразин-2-ілпіразолнижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при 1-іл, 3-(5-хлорпіридин-3-іл)-5-метилпіразол-1-іл, 5цьому вказаний арил або гетероарил може бути метил-3-піридин-2-ілпіразол-1-іл, 3-піридин-3-іл-5заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від трифторметилпіразол-1-іл, 3-піридин-3-ілпіразолодного вибраними з групи, що включає нижчий 1-іл, 5-метил-3-піридин-3-іл-[1,2,4]триазол-1-іл, 3алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і СF3, а піридин-3-іл-5-трифторметил-[1,2,4]-триазол-1-іл, вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим 5-метил-3-піразин-2-іл-[1,2,4]-триазол-1-іл, 2алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, CN, метил-бензоімідазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-3СF3, арилом або гетероарилом, при цьому вказаілімідазол-1-іл, 4-фенілімідазол-1-іл, 4-піридин-2ний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 ілімідазол-1-іл, 4-піридин-3-ілімідазол-1-іл, 3замісниками, незалежно один від одного вибранифенілпіразол-1-іл, 3-(4-метоксифеніл)-піразол-1-іл, ми з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алко3-(4-метоксифеніл)-[1,2,4]-триазол-1-іл, 5-метил-3ксигрупу, галоген, CN і CF3, a R3 і R4 відповідають феніл-[1,2,4]-триазол-1-іл, 2-феніл-1Н-імідазол- 4визначеним у п. 1. 6 іл, 5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-210. Сполуки за п. 9, де R являє собою піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-3a) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісіл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-2-іл-1Нниками, незалежно один від одного вибраними з імідазол-4-іл, 2-(3-фтор-4-метилфеніл)-5-метилгрупи, що включає піридиніл, оксадіазоліл і феніл, 1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(4при цьому вказаний оксадіазоліл може бути замітрифторметилфеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2щений нижчим алкілом, а вказаний феніл може m-толіл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(3-хлорфеніл)бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один 7 76233 8 від одного вибраними з групи, що включає нижчий іл, 3-піридин-2-іл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-піридиналкіл, нижчу алкоксигрупу, CN і СF3, або 4-іл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-(6-метилпіридин-3-іл)b) тіазоліл або оксадіазоліл, що може бути замі[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-(2-хлорпіридин-4-іл)щений 1-3 замісниками, незалежно один від одно[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-(3,5-дихлорфеніл)го вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, [1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3 4 феніл, бензоїл, фенілізоксазоліл і піридил, при a R i R незалежно один від одного являють соцьому вказаний піридил може бути заміщений нибою водень або метил. жчим алкілом або галогеном, а вказаний феніл 12. Сполуки за п. 11, де R6 вибирають з групи, що може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно включає 5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(3один від одного вибраними з групи, що включає метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метоксифеніл)нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і СF3, піридин-2-іл, 5-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 5c) 8Н-індено[1,2-d]тіазоліл, 4,5,6,7фенілпіридин-2-іл, 5-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2тетрагідробензотіазоліл, 4,5,6,7іл)-піридин-2-іл, 4-(4-ціанофеніл)-тіазол-2-іл, 4-(3тетрагідротіазоло[5,4-с]піридиніл, бензотіазоліл, фенілізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, 6-ацетил-4,5,6,7бензооксазоліл або 1Н-бензоімідазоліл, при цьому тетрагідротіазоло[5,4-с]піридин-2-іл, бензотіазолвказаний 1Н-бензоімідазоліл може бути заміщений 2-іл, 5-феніл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл, 3-піридин-3-ілнижчим алкілом, а вказаний 4,5,6,7[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-піридин-2-ілтетрагідротіазоло[5,4-с]піридиніл може бути замі[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-піридин-4-ілщений нижчим алкілкарбонілом або нижчим алко[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-(6-метилпіридин-3-іл)ксикарбонілом, a R3 і R4 незалежно один від одно[1,2,4]оксадіазол-5-іл, a R3 і R4 незалежно один від го являють собою водень або нижчий алкіл. одного являють собою водень або метил. 11. Сполуки за п. 10, де R6 вибирають з групи, що 13. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де R2 являє включає 5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(3собою -C(R3,R4)-CH2-O-R7 і R7 являє собою амінометоксифеніл)-піридин-2-іл, 5-(2-метоксифеніл)феніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений піридин-2-іл, 5-(4-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 51 - 3 замісниками, незалежно один від одного вибфенілпіридин-2-іл, 6-фенілпіридин-2-іл, 5-(5раними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу метил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 3-(5алкоксигрупу, галоген, CN і СF3, a R3 і R4 відповіметил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 4,5дають визначеним у п. 1. диметилтіазол-2-іл, 4-(4-ціанофеніл)-тіазол-2-іл, 414. Сполуки за п. 13, де R7 являє собою амінофе(4-метоксифеніл)-тіазол-2-іл, 4-(3-фенілізоксазолніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщений 1 5-іл)-тіазол-2-іл, 5-фенілпіридин-2-іл, 5-(33 метильними замісниками, a R3 і R4 незалежно ціанофеніл)-піридин-2-іл, 5-(3один від одного являють собою водень або метил. 2 трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 5-(415. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 4, де R являє трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 5-(2собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, можлитрифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 5-(3,5-бісво, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, від одного вибраними з групи, що включає нижчий [3,3']біпіридиніл-6-іл, 5(2,4-диметоксифеніл)алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і СF3. піридин-2-іл, 6-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(416. Сполуки за п. 15, де R2 являє собою тетралініл ціанофеніл)-піридин-2-іл, 6-(3-метоксифеніл)або тетрагідрохінолініл, можливо, заміщений мепіридин-2-іл, 6-(3-ціанофеніл)-піридин-2-іл, 6-(2токсигрупою. метоксифеніл)-піридин-2-іл, 6-(3,5-біс17. Сполуки за п. 16, де R2 являє собою 6трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 6-(4метокситетралін-2-іл. трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 6-(218. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, вибрана з трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, 6-(3групи, що включає трифторметилфеніл)-піридин-2-іл, (2S)-1-({2-[5-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)[2,3']біпіридиніл-6-іл, 6-(2,4-диметоксифеніл)піридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2піридин-2-іл, 6-m-толілпіридин-2-іл, 5карбонітрил, фенілпіримідин-2-іл, 5-(3-метоксифеніл)-піримідин(2S)-1-{[(1S)-2-(5-ціано-2-метиліндол-1-іл)-12-іл, 5-(3-ціанофеніл)-піримідин-2-іл, 5-(4метилетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, ціанофеніл)-піримідин-2-іл, 4-(2,4(2S)-1-{[2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)диметоксифеніл)-тіазол-2-іл, 4-(2-метоксифеніл)етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, тіазол-2-іл, 4-фенілтіазол-2-іл, 4-(3-метоксифеніл)(2S)-1-[((2R/S)-6-метокси-1,2,3,4тіазол-2-іл, 8Н-індено[1,2-d]-тіазол-2-іл, 5-метил-4тетрагідронафтален-2-іламіно)-ацетил]-піролідинфенілтіазол-2-іл, 4,5-дифенілтіазол-2-іл, 42-карбонітрил, бензоїл-тіазол-2-іл, 4-(4-фторфеніл)-тіазол-2-іл, 4(2S)-1-({2-[2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-іл](4-трифторметилфеніл)-тіазол-2-іл, 4-піридин-2етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, ілтіазол-2-іл, 4-піридин-4-ілтіазол-2-іл, 5-метил-4(2S)-1-({2-[5-(4-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно](4-трифторметилфеніл)-тіазол-2-іл, 4-(41,1-диметилетиламіно}-ацетил)-піролідин-2ціанофеніл)-5-метилтіазол-2-іл, 4-піридин-3карбонітрил і ілтіазол-2-іл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіазол-2-іл, 6(2S)-1-({2-[4-(4-ціанофеніл)-тіазол-2-іламіно]етоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло[5,4етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, с]піридин-2-іл, 6-ацетил-4,5,6,7і їх фармацевтично прийнятні солі. тетрагідротіазоло[5,4-с]піридин-2-іл, бензотіазол19. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 17, вибрана з 2-іл, бензооксазол-2-іл, 1-метил-1Н-бензоімідазолгрупи, що включає (2S)-1-({2-[5-(3-метоксифеніл)2-іл, 5-феніл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл, 3-піридин-3-ілпіридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-феніл-[1,2,4]оксадіазол-5карбонітрил, 9 76233 10 (2S)-1-{[(1S)-2-(5-метокси-2-метиліндол-1-іл)-1(2S)-1-({1,1-диметил-2-[3-(6-метил-піридин-3-іл)метилетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, [1,2,4]оксадіазол-5-іламіно]-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-({2-[5-(4-цiaнoфeнiл)-пipидин-2-iлaмiнo]піролідин-2-карбонітрил, eтилaмiнo}-aцeтил)-пipoлiдин-2-карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі. (2S)-1-({2-[5-фeнiл-пipидин-2-iлaмiнo]-eтилaмiнo}21. Спосіб отримання сполуки формули (І), визнаaцeтил)-пipoлiдин-2-карбонітрил, ченої у будь-якому з пп. 1 - 20, (2S)-1-({2-[4-(3-фeнiлiзoкcaзoл-5-iл)-тiaзoл-2при цьому вказаний спосіб включає проведення iлaмiнo]-eтилaмiнo}-aцeтил)-піролідин-2реакції сполуки формули (II) карбонітрил, X (2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(2-метиліндол-1-іл)етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, N (II) (2S)-1-({2-[5-(4-мeтoкcифeнiл)-пipидин-2-iлaмiнo]Y 1 R eтилaмiнo}-aцeтил)-пipoлiдин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[2-(4-бензилоксифеніл)-5-метилоксазолO 4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, зі сполукою R2-NH2; де R1, R2 і Х відповідають ви(2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-диметиліндол-1-іл)-1значеним у п. 1, a Y являє собою групу, що відщеметилетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, плюється, з отриманням згаданої сполуки форму(2S)-1-({2-[5-(2-метоксифеніл)-піридин-2-іламіно]ли (І), і, можливо, перетворення сполуки формули етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил і (І) на фармацевтично прийнятну сіль. (2S)-1-{[(1S)-2-(5-ціаноіндол-1-іл)-122. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20, отримані метилетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, способом за п. 21. і їх фармацевтично прийнятні солі. 23. Фармацевтична композиція, що включає спо20. Сполука за будь-яким з пп. 1 -17, вибрана з луку за будь-яким з пп. 1 - 20 і фармацевтично групи, що включає прийнятний носій і/або допоміжну речовину. (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-фенілоксазол-424. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для застосуіл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, вання як терапевтично активних речовин. (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-325. Сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 для застосуілпіразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2вання як терапевтично активних речовин для лікукарбонітрил, вання і/або профілактики захворювань, пов'язаних (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піразин-2з DPP IV. ілпіразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил} -піролідин-226. Спосіб лікування і/або профілактики захворюкарбонітрил, вань, пов'язаних з DPP IV таких як діабет, неінсу(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(3-піридин-3-ілпіразол-1-іл)лінозалежний цукровий діабет, погіршення толепропіламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, рантності до глюкози, хвороба кишечнику, (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-3-ілвиразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або [1,2,4]триазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил} метаболічний синдром, при цьому вказаний спосіб піролідин-2-карбонітрил, включає введення сполуки за будь-яким з пп. 1 (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-320 людині або тварині. ілімідазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-227. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 карбонітрил, для лікування і/або профілактики захворювань, (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(4-піридин-3-ілімідазол-1пов'язаних з DPP IV. іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, 28. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1 - 20 (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(6-ацетил-4,5,6,7для лікування і/або профілактики діабету, неінсутетрагідротіазоло[5,4-с]піридин-2-іламіно)лінозалежного цукрового діабету, погіршення тоетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, лерантності до глюкози, хвороби кишечнику, вира(2S)-1-{[2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1зкового коліту, хвороби Крона, ожиріння і/або диметилетиламіно]-ацетил}-піролідин-2метаболічного синдрому. карбонітрил, 29. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-феніл-[1,3,4]оксадіазолдля виготовлення лікарських засобів для лікування 2-іламіно)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2і/або профілактики захворювань, пов'язаних з DPP карбонітрил, IV. (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(3-піридин-3-іл30. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 [1,2,4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно]-ацетил}для виготовлення лікарських засобів для лікування піролідин-2-карбонітрил, і/або профілактики діабету, неінсулінозалежного (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(3-піридин-2-ілцукрового діабету, погіршення толерантності до [1,2,4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно]-ацетил}глюкози, хвороби кишечнику, виразкового коліту, піролідин-2-карбонітрил, хвороби Крона, ожиріння і/або метаболічного син(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(3-піридин-4-ілдрому. [1,2,4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно]-ацетил}піролідин-2-карбонітрил і 11 Цей винахід стосується нових похідних піролідину, їх виробництва і використання у якості лікарських засобів. Зокрема, винахід стосується сполук формули (І) де R1 являє собою Η або CN, R2 являє собою -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3,R4)CH2-NH-R6,-C(R3,R4)-CH2-O-R7; або тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл , при цьому вказаний тетралініл, тетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, R3 являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, гідроксибензил або індолілметилен, R4 являє собою водень або нижчий алкіл, або R3 і R4 зв'язані між собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, і -R3-R4- являє собою -(СН2)2-5-, R5 являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або трициклічний гетероцикліл або амінофеніл; може бути заміщеним 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN, CF3, трифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген. CF3, CF3-O, CN і NH-CO-нижчий алкіл, R6 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, або b) 5-ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5ланковий гетероарил або бі- або трициклічний гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, а вказаний карбоніл може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, CN, CF3, арилом або гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, R7 являє собою амінофеніл, нафтил або хіно 76233 12 лініл, що може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, 8 9 X являє собою C(R , R ) або S, 8 9 R і R незалежно один від одного являють собою Η або нижчий алкіл, n=0, 1 або 2, і їх фармацевтично прийнятних солей. Фермент дипептидил пептидаза IV (EC.3.4.14.5, далі використовується скорочення DPP-IV) приймає участь у регуляції активностей декількох гормонів. Зокрема, DPP-IV ефективно і швидко розщеплює глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1), який є одним з найбільш могутніх стимуляторів вироблення і секреції інсуліну. Інгібування DPP-IV повинно посилювати ефект ендогенного GLP-1 і приводити до підвищення концентрацій інсуліну в плазмі. У пацієнтів, що страждають на погіршення толерантності до глюкози і цукровий діабет типу 2, підвищені концентрації інсуліну в плазмі можуть стримувати небезпечну гіперглікемію і, відповідно, знижувати риск пошкодження тканин. Таким чином, інгібітори DPP-IV були запропоновані у якості кандидатів у лікарські засоби для лікування погіршеної толерантності до глюкози і цукрового діабету типу 2 (наприклад, Vilhauer, W098/19998). Інші подробиці сучасного стану цієї області науки можна знайти у WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 і US6011155. Ми знайшли нові інгібітори DPP-IV, які дуже ефективно знижують рівні глюкози у плазмі. Таким чином, сполуки за цим винаходом корисні для лікування і/або профілактики діабету, особливо неінсулінозалежного цукрового діабету, і/або погіршеної толерантності до глюкози, а також інших розладів, при яких посилення дії пептиду, що нормально інактивується DPP-IV, дає терапевтичну користь. Несподівано виявилося, що сполуки за цим винаходом можуть бути також застосовані у лікуванні і/або профілактиці хвороби кишечника, виразкового коліту, хвороби Крона, ожиріння і/або метаболічного синдрому. Також несподівано, сполуки за цим винаходом виявили покращені терапевтичні і фармакологічні властивості порівняно з іншими інгібіторами DPP IV, відомими у науці, наприклад, у відношенні фармакокінетики і біодоступності. Якщо не вказано інше, наступні визначення наведені для ілюстрації і пояснення змісту і меж застосування різноманітних виразів, що використовуються тут для опису винаходу. Вираз "нижчий" в цьому описі використовується для позначення групи, що містить від 1 до 7, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Вираз "галоген" стосується фтору, хлору, брому і йоду, переважно фтору і хлору. Вираз "алкіл", окремо або у поєднанні з іншими групами, стосується розгалуженого або нерозгалуженого моновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикалу, що містить 1-20 атомів вуглецю, переважно 1-16 атомів вуглецю, більш переважно 1-10 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути заміщеними, наприклад, гало 13 76233 14 геном, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, стосується біциклічних або трициклічних ароматинижчою алкокси-карбонільною групою, NH2, N(H, чних груп, які містять два або три 5- або 6нижчий алкіл) і/або N(нижчий алкіл)2. Переважими ланкових кільця, при цьому одне або більше кіє незаміщені алкільні групи. лець можуть містити 1, 2 або 3 атоми, вибрані з Вираз «нижчий алкіл», окремо або у поєднанні азоту, кисню і/або сірки, і які можуть бути частково з іншими групами, стосується розгалуженого або гідрогенізовані. Приклади бі- або трициклічних нерозгалуженого моновалентного алкільного рагетероциклільних груп включають індоліл, азадикалу, що містить 1-7 атомів вуглецю, переважно індоліл, такий як 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-аза-індоліл, 1-4 атомів вуглецю. Цей вираз також включає такі індолініл, карбазоліл, бензотіофеніл, бензотіазоприклади радикалів, як метил, етил, n-пропіл, ізоліл, бензооксазоліл, бензімідазоліл, 4,5,6,7пропіл, n-бутил, s-бутил, t-бутил і т.п. Нижчий алкіл тетрагідро-тіазоло[5,4-с]піридиніл, 4,5,6,7може бути заміщеним, як описано вище для виратетрагідро-бензтіазоліл, 8Н-індено[1,2-е]тіазоліл і зу «алкіл». Переважими є незаміщені нижчі алкіхінолініл. Переважні бі- або трициклічні гетероцикльні групи. лільні групи включають бензотіазоліл і 4,5,6,7Вираз «алкоксигрупа» стосується групи R'-O-, тетрагідро-тіазоло[5,4-с]піридиніл. Бі- або трицикде R' являє собою алкіл. Вираз «нижча алкоксиглічний гетероцикліл може бути заміщеним, як опирупа» стосується групи R'-O-, де R' являє собою сано вище для виразу «5-ланковий гетероарил». нижчий алкіл. Приклади нижчої алкоксигрупи Вираз «фармацевтично прийнятні солі» вклювключають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, чає солі сполук формули (І) з неорганічними або бутокси, ізобутокси і гексилокси. органічними кислотами, такими як соляна кислота, Алкокси- і нижча алкоксигрупа може бути забромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана міщеною, як описано вище для виразу «алкіл». кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, Переважими є незаміщені алкокси- і нижчі алкокмурашина кислота, малеїнова кислота, оцтова сигрупи. кислота, фумарова кислота, сукцинова кислота, Вираз «арил» стосується фенільної або нафвинна кислота, метансульфонова кислота, ртильної групи, переважно фенільної групи, яка толуолсульфонова кислота і т.п., що є нетоксичможе бути моно- або багатозаміщеною нижчим ними для живих організмів. Переважні солі з кисалкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, CN, лотами включають формати, малеати, цитрати, CF3, гідроксигрупою, NO2, NH2, N(H, нижчий алкіл), гдрохлориди, гідроброміди і солі метансульфоноN(нижчий алкіл)2, карбоксигрупою, амінокарбонівої кислоти. лом, фенілом, бензилом, фенокси- і/або бензилокВираз «група, що відщеплюється» стосується сигрупою. Переважними замісниками є нижчий групи, яка видяляється або заміщується під час алкіл, нижча алкоксигрупа, галоген, CN і/або CF3. реакції. Приклади груп, що відщеплюються, вклюВираз «гетероарил» стосується ароматичного чають галоген, мезилат і тозилат. Зокрема, цей 5- або 6-ланкового кільця, що може містити 1, 2 винахід стосується сполук формули (І), або 3 атоми, вибрані з азоту, кисню і/або сірки, такого як фурил, піроліл, піридил, 1,2-, 1,3- і 1,4діазиніл, тієніл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл або імідазоліл. Гетероарильна група може бути заміщеною, як описано вище для виразу «арил». Вираз «5-ланковий гетероарил» стосується ароматичного 5-ланкового кільця, що може містити де R1 являє собою Η або CN, від 1 до 4 атомів, вибраних з азоту, кисню і/або R2 являє собою -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3,R4)сірки, такого як фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, CH2-NH-R6, -C(R3,R4)-CH2-O-R7; або тетралініл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазотетрагідрохінолініл або тетрагідроізохінолініл, при ліл, оксадіазоліл, наприклад, 1,3,4- і 1,2,4цьому вказаний тетралініл, тетрагідрохінолініл або оксадіазоліл, триазоліл або тетразоліл. Переважтетрагідроізохінолініл може бути заміщений 1-3 ними 5-ланковими гетероарильними групами є замісниками, незалежно один від одного вибраниоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, 1,3,4- і ми з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алко1,2,4-оксадіазоліл і тіазоліл. 5-ланкова гетероариксигрупу, галоген, CN і CF3, льна група може бути заміщена нижчим алкілом, R3 являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, нижчою алкоксигрупою, галогеном, CN, CF3, тригідроксибензил або індолілметилен, фторацетилом, арилом, гетероарилом і карбоніR4 являє собою водень або нижчий алкіл, або лом, при цьому вказаний карбоніл може бути заR3 і R4 зв'язані між собою, утворюючи кільце міщений нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєдгалогеном, CN, CF3, арилом або гетероарилом. нані, і -R3-R4- являє собою -(CH2)2-5-, Вираз «моноциклічний гетероцикліл» стосуR5 являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або ється неароматичних моноциклічних гетероциклів трициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можз 5 або 6 ланками у кільці, що містять 1, 2 або 3 ливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки. Приквід одного вибраними з групи, що включає нижчий лади придатних моноциклічних гетероциклільних алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN, CF3, тригруп включають піперидиніл і морфолініл. Моноцифторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноклічний гетероцикліл може бути заміщений нижчим циклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феалкілом. ніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл Вираз «бі- або трициклічний гетероцикліл» 15 76233 16 може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно одного вибраними з групи, що включає арил і геодин від одного вибраними з групи, що включає тероарил, при цьому вказаний арил або гетероанижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрурил може бути заміщений 1-3 замісниками, незапу галоген, CF3, CF3-O, CN і NH-CO-нижчий алкіл, лежно один від одного вибраними з групи, що R6 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галозаміщений 1-3 замісниками, незалежно один від ген, CN і CF3, одного вибраними з групи, що включає арил і геабо b) 5-ланковий гетероарил, можливо, замітероарил, при цьому вказаний арил або гетероащений 1-3 замісниками, незалежно один від однорил може бути заміщений 1-3 замісниками, незаго вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, лежно один від одного вибраними з групи, що карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоарил або гетероарил може бути заміщений 1-3 ген, CN і CF3, замісниками, незалежно один від одного вибраниабо b) 5-ланковий гетероарил або бі- або трими з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоциклічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5ксигрупу, галоген, CN і CF3, а вказаний карбоніл ланковий гетероарил або бі- або трициклічний може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою гетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісникаалкоксигрупою, галогеном, CN, CF3, арилом або ми, незалежно один від одного вибраними з групи, гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетещо включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетеророарил може бути заміщений 1-3 замісниками, арил, при цьому вказаний арил або гетероарил незалежно один від одного вибраними з групи, що може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоодин від одного вибраними з групи, що включає ген, CN і CF3, нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і R7 являє собою амінофеніл, нафтил або хіноCF3, а вказаний карбоніл може бути заміщений лініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незанижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогележно один від одного вибраними з групи, що ном, CN, CF3, арилом або гетероарилом, при цьовключає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галому вказаний арил або гетероарил може бути заміген, CN і CF3, щений 1-3 замісниками, незалежно один від X являє собою C(R8,R9) або S, одного вибраними з групи, що включає нижчий R8 і R9 незалежно один від одного являють соалкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, бою Η або нижчий алкіл, R7 являє собою амінофеніл, нафтил або хіноі їх фармацевтично прийнятних солей. лініл, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незаВ іншому переважному варіанті здійснення лежно один від одного вибраними з групи, що цей винахід стосується сполук формули (І), визна1 включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галочених вище, в яких R являє собою CN. Іншими ген, CN і CF3, переважними сполуками є такі, в яких X являє соX являє собою C(R8,R9) або S, бою -СН2-. R8 і R9 незалежно один від одного являють соКрім того, сполуки формули (І), визначені вибою Η або нижчий алкіл, ще, в яких R2 являє собою -C(R3,R4)-[CH2-R5] і R5 n=0, 1 або 2, являє собою оксазоліл, тіазоліл, індоліл, азаі їх фармацевтично прийнятних солей. індоліл, індолініл, амінофеніл, або карбазоліл; У переважному варіанті здійснення цей винаможливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно хід стосується сполук формули (І), де один від одного вибраними з групи, що включає R1 являє собою Η або CN, нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN, R2 являє собою -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3,R4)CF3, трифторацетил, тіофеніл і феніл, який може CH2-NH-R6, -C(R3,R4)-CH2-O-R7; або тетралініл, бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно від одного вибраними з групи, що включає нижчий один від одного вибраними з групи, що включає алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галонижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і ген, CF3 і CN; a R3 і R4 відповідають визначеним CF3, вище, належать до переважного варіанту здійсR3 являє собою водень, нижчий алкіл, бензил, нення цього винаходу. Ті серед цих сполук, в яких гідроксибензил або індолілметилен, R5 являє собою а) індоліл, заміщений 1-3 замісни4 R являє собою водень або нижчий алкіл, або ками, незалежно один від одного вибраними з груR3 і R4 зв'язані між собою, утворюючи кільце пи, що включає метил, метокси, ціано, хлор, бром, разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєдтрифторацетил і феніл; або b) амінофеніл, можлинані, і -R3-R4- являє собою -(СН2)2-5-, во, заміщений 1-2 метильними групами; або с) R5 являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або індолініл, заміщений метоксифенілом; або d) оксатрициклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можзоліл, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один ливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає метил і від одного вибраними з групи, що включає нижчий феніл, який є, можливо, заміщеним 1-3 замісникаалкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN, CF3, трими, незалежно один від одного вибраними з групи, фторацетил, тіофеніл і феніл, який може бути защо включає фтор, хлор, етокси і бензилокси; або міщений 1-3 замісниками, незалежно один від одe) 2-аза-індоліл, 7-аза-індоліл або карбазоліл; a R3 ного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, і R4 незалежно один від одного являють собою нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрупу галоген, CF3 водень або метил, є більш переважними. Кожне з і CN, наведених вище визначень a), b), c), d) і e) стосуR6 являє собою а) піридиніл або піримідиніл, ється окремого переважного варіанту здійснення заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від винаходу. Сполуки, визначені вище, в яких R5 яв 17 76233 18 ляє собою 5-ціано-2-метил-індоліл, 5-метил-2можливо, заміщений метоксигрупою, є більш пефеніл-оксазоліл, або 2-(4-фтор-феніл)-5-метилреважними, а ті з цих сполук, в яких R2 являє со3 4 оксазоліл; і в яких R являє собою метил, а R явбою 6-метокси-тетралін-2-іл, є найбільш переважляє собою водень, є особливо переважними. ними. Сполуки формули (І), де R2 являє собою У переважному варіанті здійснення цього ви3 4 6 6 2 3 4 5 5 C(R ,R )-CH2-NH-R і R являє собою а) піридиніл, находу R являє собою -C(R ,R )-(CH2)n-R і R заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від являє собою 5-ланковий гетероарил, бі- або триодного вибраними з групи, що включає арил і гециклічний гетероцикліл, або амінофеніл; можливо, тероарил, при цьому вказаний арил або гетероазаміщений 1-3 замісниками, незалежно один від рил може бути заміщений 1-3 замісниками, незаодного вибраними з групи, що включає нижчий лежно один від одного вибраними з групи, що алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN, CF3, тривключає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галофторацетил, тіофеніл, феніл, гетероарил і моноген, CN і CF3, або b) тіазоліл, який може бути зациклічний гетероцикліл, при цьому вказаний феміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одніл, гетероарил або моноциклічний гетероцикліл ного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно карбоніл, арил і гетероарил, при цьому вказаний один від одного вибраними з групи, що включає арил або гетероарил може бути заміщений 1-3 нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрузамісниками, незалежно один від одного вибранипу галоген, CF3, CF3-O, CN і NH-CO-нижчий алкіл, ми з групи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоа R3, R4 і n відповідають визначеним вище. ксигрупу, галоген, CN і CF3, а вказаний карбоніл Більш переважно, R5 являє собою оксазоліл, може бути заміщений нижчим алкілом, нижчою тіазоліл, піразоліл, триазоліл, імідазоліл, бензіміалкоксигрупою, галогеном, CN, CF3, арилом або дазоліл, індоліл, аза-індоліл, індолініл, амінофеніл гетероарилом, при цьому вказаний арил або гетеабо карбазоліл; можливо, заміщений 1-3 заміснироарил може бути заміщений 1-3 замісниками, ками, незалежно один від одного вибраними з грунезалежно один від одного вибраними з групи, що пи, що включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, включає нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галогалоген, CN, CF3, трифторацетил, тіофеніл, піраген, CN і CF3, a R3 і R4 відповідають визначеним зиніл, піридиніл, морфолініл, піперидиніл і феніл, вище, утворюють інший переважний варіант здійспри цьому вказаний піридиніл може бути заміщенення цього винаходу. Кожне з наведених вище ний 1-3 замісниками, незалежно один від одного визначень а) і b) стосується окремого переважного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, ниваріанту здійснення винаходу. Ті сполуки, в яких жчу алкоксигрупу, галоген і CF3, а вказаний феніл R6 являє собою а) піридиніл, заміщений фенілом, може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно метокси-фенілом, ціанофенілом або метилодин від одного вибраними з групи, що включає оксадіазолілом, або b) тіазоліл, заміщений 1-2 занижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, бензилоксигрумісниками, незалежно один від одного вибраними пу галоген, CF3, CF3-O, CN і NH-CO-нижчий алкіл, з групи, що включає метил, ціанофеніл, метоксиa R і R4 незалежно один від одного являють собою 3 4 феніл і феніл-ізоксазоліл, a R і R незалежно один водень або нижчий алкіл, або R3 і R4 зв'язані між від одного являють собою водень або метил, є собою, утворюючи кільце разом з вуглецевим атобільш переважними. Кожне з наведених вище вимом, до якого вони приєднані, і -R3-R4- являє созначень а) і b) стосується окремого переважного бою -(СН2)2-5-. варіанту здійснення винаходу. Сполуки формули Ще більш переважно, R5 вибирають з групи, (І), визначені вище, в яких R6 являє собою 5-(4що включає 5-метокси-2-метил-індол-1-іл, 5-ціанометокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(5-метиліндол-1-іл, 2-метил-індол-1-іл, 2,3-диметил-індолоксадіазоліл-2-іл)-піридин-2-іл, або 4-(4-ціано1-іл, 3-метил-індол-1-іл, 5-бром-індол-1-іл, 5-бромфеніл)-тіазол-2-іл, a R3 і R4 являє собою водень 2,3-дигідро-індол-1-іл, 7-аза-індол-1-іл, 2-азаабо R3 і R4 являють собою метил, є особливо пеіндол-1-іл, 5-феніл-2,3-дигідро-індол-1-іл, 5-ціанореважними. 2-метил-індол-1-іл, 2-феніл-індол-1-іл, карбазол-9Інший переважний варіант здійснення цього іл, 6-бром-індол-1-іл, 7-метил-індол-1-іл, 7-бромвинаходу стосується сполук формули (І), визначеіндол-1-іл, 4-хлор-індол-1-іл, 5,6-диметокси-індолних вище, де R2 являє собою -C(R3,R4)-CH2-O-R7 і 1-іл, 5,6-диметокси-3-трифторацетил-індол-1-іл, 6R7 являє собою амінофеніл, нафтил або хінолініл, (4-метокси-феніл)-2,3-дигідро-індол-1-іл, 4-N,Nможливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно диметиламіно- феніл, 3-Ν,Ν-диметиламіно-феніл, один від одного вибраними з групи, що включає 5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл, 2-(4-фтор-феніл)-5нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і метил-оксазол-4-іл, 2-(4-бензилокси-феніл)-5CF3, a R3 і R4 відповідають визначеним вище, при метил-оксазол-4-іл, 2-(2-етокси-4-фтор-феніл)-5цьому ті з цих сполук, в яких R7 являє собою аміметил-оксазол-4-іл, 2-(4-хлор-феніл)-5-метилнофеніл, нафтил або хінолініл, можливо, заміщеоксазол-4-іл, 5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл, 2-(3ний 1-3 метильними замісниками, a R3 і R4 незаметил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(3,5лежно один від одного являють собою водень або диметокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(4-фторметил, є особливо переважними. 3-метил-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(3-метилІншими переважними сполуками формули (І) є феніл)-5-метил-тіазол-4-іл, 2-(2-етил-піридин-4-іл)такі, де R2 являє собою тетралініл, можливо, за5-метил-тіазол-4-іл, 5-метил-2-(5-трифторметилміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одпіридин-2-іл)-тіазол-4-іл, 5-метил-2-(6-метилного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, піридин-3-іл)-тіазол-4-іл, 2-(3-хлор-феніл)-5-метилнижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, при цьому оксазол-4-іл, 2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4ті з цих сполук, в яких R являє собою тетралініл, іл, 2-феніл-оксазол-4-іл, 2-феніл-тіазол-4-іл, 2 19 76233 20 морфолін-4-іл-тіазол-4-іл, 2-піперидин-1-іл-тіазолC(R3,R4)-CH2-NH-R6, a R6 являє собою 4-іл, 5-метил-3-феніл-піразол-1-іл, 5-метил-3-(3а) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 трифторметил-феніл)-піразол-1-іл, 5-метил-3-(3замісниками, незалежно один від одного вибранитрифторметокси-феніл)-піразол-1-іл, 5-етил-3ми з групи, що включає арил і гетероарил, при феніл-піразол-1-іл, 5-метил-3-піридин-3-іл-піразолцьому вказаний арил або гетероарил може бути 1-іл, 3-метил-5-піридин-3-іл-піразол-1-іл, 3-(3-хлорзаміщений 1-3 замісниками, незалежно один від феніл)-5-метил-піразол-1-іл, 3-(3,4-дихлор-феніл)одного вибраними з групи, що включає нижчий 5-метил-піразол-1-іл, 3-феніл-5-трифторметилалкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, або піразол-1-іл, 5-ізопропіл-3-феніл-піразол-1-іл, 5b) 5-ланковий гетероарил або бі- або трицикметил-3-тіофен-2-іл-піразол-1-іл, 5-метил-3лічний гетероцикліл, при цьому вказаний 5піридин-4-іл-піразол-1-іл, 5-метил-3-(6-метилланковий гетероарил або бі- або трициклічний піридин-3-іл)-піразол-1-іл, 5-циклопропіл-3-фенілгетероцикліл може бути заміщений 1-3 замісникапіразол-1-іл, 5-метил-3-піразин-2-іл-піразол-1-іл, 3ми, незалежно один від одного вибраними з групи, (5-хлор-піридин-3-іл)-5-метил-піразол-1-іл, 5що включає нижчий алкіл, карбоніл, арил і гетерометил-3-піридин-2-іл-піразол-1-іл, 3-піридин-3-іл-5арил, при цьому вказаний арил або гетероарил трифторметил-піразол-1-іл, 3-піридин-3-іл-піразолможе бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно 1-іл, 5-метил-3-піридин-3-іл-[1,2,4]-триазол-1-іл, 3один від одного вибраними з групи, що включає піридин-3-іл-5-трифторметил-[1,2,4]-триазол-1-іл, нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і 5-метил-3-піразин-2-іл-[1,2,4]-триазол-1-іл, 2CF3, а вказаний карбоніл може бути заміщений метил-бензоімідазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-3-ілнижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеімідазол-1-іл, 4-феніл-імідазол-1-іл, 4-піридин-2-ілном, CN, CF3, арилом або гетероарилом, при цьоімідазол-1-іл, 4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл, 3-фенілму вказаний арил або гетероарил може бути заміпіразол-1-іл, 3-(4-метокси-феніл)-піразол-1-іл, 3-(4щений 1-3 замісниками, незалежно один від метокси-феніл)-[1,2,4]-триазол-1-іл, 5-метил-3одного вибраними з групи, що включає нижчий феніл-[1,2,4]-триазол-1-іл, 2-феніл-1Н-імідазол-4алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, a R3 і іл, 5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2R4 відповідають визначеним вище. піридин-4-іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-3Більш переважними сполуками є такі, в яких R іл-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-піридин-2-іл-1Нявляє собою імідазол-4-іл, 2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метилa) піридиніл або піримідиніл, заміщений 1-3 1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-(4-трифторметилзамісниками, незалежно один від одного вибранифеніл)-1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-2-m-толіл-1Нми з групи, що включає піридиніл, оксадіазоліл і імідазол-4-іл, 5-метил-2-(3-хлор-феніл)-1Нфеніл, при цьому вказаний оксадіазоліл може бути імідазол-4-іл, 2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-5заміщений нижчим алкілом, а вказаний феніл мометил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5-дихлор-феніл)-5же бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно метил-1Н-імідазол-4-іл, 1-метил-2-феніл-1Нодин від одного вибраними з групи, що включає імідазол-4-іл, 1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, CN і CF3, або іл, 2-(3-фтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3b) тіазоліл або оксадіазоліл, що може бути заметокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3міщений 1-3 замісниками, незалежно один від одетокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5ного вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, дифтор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3,5феніл, бензоїл, феніл-ізоксазоліл і піридил, при диметокси-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5цьому вказаний піридил може бути заміщений ниметил-2-(3-трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл, жчим алкілом або галогеном, а вказаний феніл 5-метил-2-(3-трифторметокси-феніл)-1Н-імідазолможе бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно 4-іл, 2-(4-хлор-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 5один від одного вибраними з групи, що включає метил-2-р-толіл-1Н-імідазол-4-іл, 2-(3-хлор-4нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і CF3, метил-феніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл і 2-(3c) 8Н-індено[1,2-d]тіазоліл, 4,5,6,7-тетрагідроацетамідофеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-іл, а R3 і бензотіазоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло[5,4R4 незалежно один від одного являють собою вос]піридиніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл або 1Ндень або метил, або R3 і R4 зв'язані між собою, бензоімідазоліл, при цьому вказаний 1Нутворюючи кільце разом з вуглецевим атомом, до бензоімідазоліл може бути заміщений нижчим алякого вони приєднані, і -R3-R4- являє собою кілом, а вказаний 4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло[5,4(СН2)2-5-. с]піридиніл може бути заміщений нижчим алкілНайбільш переважно, R5 являє собою 5карбонілом або нижчим алкокси-карбонілом, a R3 і метокси-2-метил-індол-1-іл, 2-метил-індол-1-іл, R4 незалежно один від одного являють собою во2,3-диметил-індол-1-іл, 5-ціано-2-метил-індол-1-іл, день або нижчий алкіл. 2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 2-(4Ще більш переважними сполуками є такі, в бензилокси-феніл)-5-метил-оксазол-4-іл, 5-метиляких R6 вибирають з групи, що включає 5-(42-феніл-оксазол-4-іл, 5-метил-3-піридин-3-ілметокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метокси-феніл)піразол-1-іл, 5-метил-3-піразин-2-іл-піразол-1-іл, 3піридин-2-іл, 5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5піридин-3-іл-піразол-1-іл, 5-метил-3-піридин-3-іл(4-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 5-феніл-піридин-2-іл, [1,2,4]триазол-1-іл, 2-метил-4-піридин-3-іл6-феніл-піридин-2-іл, 5-(5-метил-[1,3,4]оксадіазолімідазол-1-іл, 4-піридин-3-іл-імідазол-1-іл і 5-ціано2-іл)-піридин-2-іл, 3-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2індол-1-іл, a R3 і R4 незалежно один від одного іл)-піридин-2-іл, 4,5-диметил-тіазол-2-іл, 4-(4являють собою водень або метил. ціано-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(4-метокси-феніл)Іншими переважними сполуками формули (1), тіазол-2-іл, 4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2-іл, 5визначеної вище, є такі, в яких R2 являє собою феніл-піридин-2-іл, 5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 21 76233 22 5-(3-трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 5-(4мо також являють собою переважний варіант здійтрифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 5-(2снення цього винаходу. трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 5-(3,5-бісПереважними сполуками загальної формули трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, (І) є сполуки, вибрані з групи, що включає: [3,3']біпіридиніл-6-іл, 5-(2,4-диметокси-феніл)(2S)-1-[((1R/S)-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1піридин-2-іл, 6-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 6іламіно)-ацетил]-піролідин-2-карбонітрил, (4-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 6-(3-метокси-феніл)(2S)-1-[((2R/S)-6-мeтoкcи-1,2,3,4-тeтpaгiдpoпіридин-2-іл, 6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іл, 6-(2нaфтaлeн-2-iлaмiнo)-aцeтил]-піролідин-2метокси-феніл)-піридин-2-іл, 6-(3,5-біскарбонітрил, трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 6-(4(2S)-1-[((2R/S)-1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 6-(2іламіно)-ацетил]-піролідин-2-карбонітрил, трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 6-(3(2S)-1-{[(1S)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)трифторметил-феніл)-піридин-2-іл, 1-метил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2[2,3']біпіридиніл-6-іл, 6-(2,4-диметокси-феніл)карбонітрил, піридин-2-іл, 6-m-толіл-піридин-2-іл, 5-феніл(2S)-1-{[(1S)-2-(5-ціано-індол-1-іл)-метилпіримідин-2-іл, 5-(3-метокси-феніл)-піримідин-2-іл, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, 5-(3-ціано-феніл)-піримідин-2-іл, 5-(4-ціано-феніл)(2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(2-метил-індол-1-іл)піримідин-2-іл, 4-(2,4-диметокси-феніл)-тіазол-2-іл, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, 4-(2-метокси-феніл)-тіазол-2-іл, 4-феніл-тіазол-2(2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-диметил-індол-1-іл)-1іл, 4-(3-метокси-феніл)-тіазол-2-іл, 8Н-індено[1,2метил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2d]-тіазол-2-іл, 5-метил-4-феніл-тіазол-2-іл, 4,5карбонітрил, дифеніл-тіазол-2-іл, 4-бензоїл-тіазол-2-іл, 4-(4(2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(3-метил-індол-1-іл)фтор-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(4-трифторметилетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, феніл)-тіазол-2-іл, 4-піридин-2-іл-тіазол-2-іл, 4(2S)-1-{[(1S)-2-(5-бром-індол-1-іл)-1-метилпіридин-4-іл-тіазол-2-іл, 5-метил-4-(4етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, трифторметил-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(4-ціано(2S)-1-{[2-(5-бром-2,3-дигідро-індол-1-іл)феніл)-5-метил-тіазол-2-іл, 4-піридин-3-іл-тіазол-2етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, іл, 4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазол-2-іл, 6(2S)-1-{[(1S)-2-(7-аза-індол-1-іл)-1-метилетоксикарбоніл-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло[5,4етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, с]піридин-2-іл, 6-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро(2S)-1-{[(1S)-2-(2-аза-індол-1-іл)-1-метилтіазоло[5,4-с]піридин-2-іл, бензотіазол-2-іл, бензоетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, оксазол-2-іл, 1-метил-1Н-бензоімідазол-2-іл, 5(2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(5-феніл-2,3-дигідрофеніл-[1,3,4]оксадіазол-2-іл, 3-піридин-3-іліндол-1-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-феніл-[1,2,4]оксадіазол-5карбонітрил, іл, 3-піридин-2-іл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-піридин(2S)-1-{[(1S)-2-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-14-іл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-(6-метил-піридин-3метил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-(2-хлор-піридин-4-іл)-[ карбонітрил, 1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-(3,5-дихлор-феніл)(2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(2-феніл-індол-1-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл, a R3 і R4 незалежно один від етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, одного являють собою водень або метил. (2S)-1-[((1S)-2-карбазол-9-іл-1-метилНайбільш переважними сполуками є такі, де етиламіно)-ацетил]-піролідин-2-карбонітрил, R6 вибирають з групи, що включає 5-(4-метокси(2S)-1-{[(1S)-2-(6-бром-індол-1-іл)-1-метилфеніл)-піридин-2-іл, 5-(3-метокси-феніл)-піридинетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, 2-іл, 5-(2-метокси-феніл)-піридин-2-іл, 5-(4-ціано(2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(7-метил-індол-1-іл)феніл)-піридин-2-іл, 5-феніл-піридин-2-іл, 5-(5етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, метил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин-2-іл, 4-(4(2S)-1-[(1S)-2-(7-бром-індол-1-іл)-1-метилціано-феніл)-тіазол-2-іл, 4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, тіазол-2-іл, 6-ацетил-4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло[5,4(2S)-1-{[2-(4-хлор-індол-1-іл)-етиламіно]с]піридин-2-іл, бензотіазол-2-іл, 5-фенілацетил}-піролідин-2-карбонітрил, [1,3,4]оксадіазол-2-іл, З-піридин-3-іл(2S)-1-{[2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-піридин-2-ілетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, [1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-піридин-4-іл(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-диметокси-індол-1-іл)-1[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 3-(6-метил-піридин-3-іл)метил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2[1,2,4]оксадіазол-5-іл, a R3 і R4 незалежно один від карбонітрил, одного являють собою водень або метил. (2S)-1-{[(S)-2-(5,6-диметокси-3-трифторацетилІншими переважними сполуками є такі, в яких індол-1-іл)-1-метил-етиламіно]-ацетил}-піролідинR являє собою тетралініл або тетрагідрохінолініл, 2-карбонітрил, можливо, заміщений 1-3 замісниками, незалежно (2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-метокси-феніл)-2,3один від одного вибраними з групи, що включає дигідро-індол-1-іл]-1-метил-етиламіно}-ацетил)нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу, галоген, CN і піролідин-2-карбонітрил, CF3. Більш переважно, R2 являє собою тетралініл (2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(нафтален-2-ілокси)або тетрагідрохінолініл, можливо, заміщений меетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, токсигрупою. (2S)-1-{[2-(хінолін-6-ілокси)-етиламіно]Сполуки формули (І) являють собою переважацетил}-піролідин-2-карбонітрил, ний варіант здійснення цього винаходу, а фарма(2S)-1-{[2-(3-N,N-диметиламіно-фенокси)цевтично прийнятні солі сполук формули (І) окреетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, 23 76233 24 (2S)-1-{(1S)-2-(4-N,N-диметиламіно-феніл)-1(2S)-1-({2-2-(3-метил-феніл)-5-метил-оксазолметил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-24-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-({2-[2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метил(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N,N-диметиламіно-феніл)-1оксазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2метил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-({2-[2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N,N-диметиламіно-феніл)-1оксазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2метил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-({2-[2-(3-метил-феніл)-5-метил-тіазол-4(2S)-1-{[2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[2-(2-етил-піридин-4-іл)-5-метил(2S)-1-({2-[2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазолтіазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-24-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-({2-2-(4-бензилокси-феніл)-5-метил(2S)-1-({2-5-метил-2-(5-трифторметил-піридиноксазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-22-іл)-тіазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-({2-[2-(2-етокси-4-фтор-феніл)-5-метил(2S)-1-({2-[5-метил-2-(6-метил-піридин-3-іл)оксазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2тіазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-({2-2-(4-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-феніліл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, оксазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-({2-[5-(4-метокси-феніл)-піридин-2карбонітрил, іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-({1,1-диметил-2-[2-[(3-метил-феніл)-5піролідин-2-карбонітрил, метил-оксазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин(2S)-1-({2-[5-(4-метокси-феніл)-піридин-22-карбонітрил, іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2(2S)-1-{[1-(5-метил-2-феніл-оксазол-4карбонітрил, ілметил)-циклопентиламіно]-ацетил}-піролідин-21-({2-[5-(4-метокси-феніл)-піридин-2-іламіно]карбонітрил, етиламіно}-ацетил)-піролідин, (2S)-1-{[1-(5-метил-2-феніл-оксазол-4(2S)-1-({2-5-[(3-метокси-феніл)-піридин-2ілметил)-циклобутиламіно]-ацетил}-піролідин-2іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-{[1-(5-метил-2-феніл-оксазол-4(2S)-1-({2-[5-(2-метокси-феніл)-піридин-2ілметил)-циклопропіламіно]-ацетил}-піролідин-2іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл(2S)-1-({2-[5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно]тіазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-({2-[5-феніл-піридин-2-іламіно](2S)-1-{[1-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, циклопентиламіно]-ацетил}-піролідин-21-({2-[5-феніл-піридин-2-іламіно]-етиламіно}карбонітрил, ацетил)-піролідин, (2S)-1-{[1-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-ілметил)(2S)-1-({2-[6-феніл-піридин-2-іламіно]циклобутиламіно]-ацетил}-піролідин-2етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-({2-5-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)(2S)-1-({2-[2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метилпіридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2оксазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)карбонітрил, піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[3-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)(2S)-1-({2-[2-(3-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4піридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-{[2-(4,5-диметил-тіазол-2-іламіно)(2S)-1-({2-[2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2(2S)-1-({2-[4-[(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно]карбонітрил, етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({1-[2-(4-фтор-3-метил-феніл)-5-метил1-({2-4-[(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно]оксазол-4-ілметил]-циклопропіламіно}-ацетил)етиламіно}-ацетил)-піролідин, піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[4-(4-метокси-феніл)-тіазол-2(2S)-1-({1-[2-(3-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2ілметил]-суаопропіламіно}-ацетил)-піролідин-2карбонітрил, і карбонітрил, (2S)-1-({2-[4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2(2S)-1-({1-[2-(2-хлор-феніл)-5-метил-оксазол-4іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2ілметил]-циклопропіламіно}-ацетил)-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, і їх фармацевтично прийнятні солі. (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(2-феніл-оксазол-4-іл)Інші переважні сполуки формули (І) вибирають етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, з групи, що включає: (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(2-феніл-тіазол-4-іл)(2S)-1-{[2-(5-метил-2-феніл-тіазол-4-іл)етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(2-морфолін-4-іл-тіазол 25 76233 26 4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(2-піперидин-1-ілкислоти, тіазол-4-іл)-етиламіно)-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(3-піридин-3-іл-піразолкарбонітрил, 1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-фенілкарбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-3-ілкарбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, [1,2,4]триазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}(2S)-1-{[3-(5-метил-3-феніл-піразол-1-іл)піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, сіль кислоти, метансульфонової кислоти, (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(3-піридин-3-іл-5(2S)-1-({1,1-диметил-3-[5-метил-3-(3трифторметил-[1,2,4]триазол-1-іл)-пропіламіно]трифторметил-феніл)-піразол-1-іл]-пропіламіно}ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, фонової кислоти, (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піразин-2-іл(2S)-1-({1,1-диметил-3-[5-метил-3-(3[1,2,4]триазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}трифторметокси-феніл)-піразол-1-іл]-пропіламіно}піролідин-2-карбонітрил, ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансуль(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(2-метил-бензоімідазолфонової кислоти, 1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[3-(5-етил-3-феніл-піразол-1-іл)-1,1карбонітрил, диметил-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-3-ілкарбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, імідазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-3-ілкарбонітрил, піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(4-феніл-імідазол-1-іл)карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, сіль (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(3-метил-5-піридин-3-ілметансульфонової кислоти, піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(4-піридин-2-іл-імідазолкарбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, 1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-({3-[3-(3-хлор-феніл)-5-метил-піразол-1карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, іл]-1,1-диметил-пропіламіно}-ацетил)-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(4-піридин-3-іл-імідазолкарбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, 1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-({3-[3-(3,4-дихлор-феніл)-5-метилкарбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, піразол-1-іл]-1,1-диметил-пропіламіно}-ацетил)(2S)-1-[(6R/S)-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагідропіролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової хінолін-6-іламіно)-ацетил]-піролідин-2-карбонітрил, кислоти, сіль метансульфонової кислоти, (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(3-феніл-5(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-ціано-2-метил-індолтрифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової карбонітрил, кислоти, (2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(3-феніл-піразол-1-іл)(2S)-1-{[3-(5-ізопропіл-3-феніл-піразол-1-іл)етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, 1,1-диметил-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-метокси-феніл)-піразол-1карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, іл]-1-метил-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-тіофен-2-ілкарбонітрил, піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-метокси-феніл)карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, [1,2,4]триазол-1-іл]-1-метил-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-4-ілпіролідин-2-карбонітрил, піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(5-метил-3-фенілкарбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, [1,2,4]триазол-1-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин(2S)-1-({1,1-диметил-3-[5-метил-3-(6-метил2-карбонітрил, піридин-3-іл)-піразол-1-іл]-пропіламіно}-ацетил)(2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(5-метил-3-фенілпіролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової піразол-1-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2кислоти, карбонітрил, (2S)-1-{[3-(5-циклопропіл-3-феніл-піразол-1-іл)(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-феніл-піридин-21,1-диметил-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2іламіно)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, карбонітрил, гідрохлорид (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піразин-2-іл(2S)-1-({2-[5-(3-метокси-феніл)-піридин-2піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, (2S)-1-({3-[3-(5-хлор-піридин-3-іл)-5-метил(2S)-1-({2-[5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно]піразол-1-іл]-1,1-диметил-пропіламіно}-ацетил)1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової карбонітрил, гідрохлорид, кислоти, (2S)-1-({2-[5-(2-метокси-феніл)-піридин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-2-іліламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2піролідин-2-карбонітрил, гідрохлорид, карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (2S)-1-({2-[5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно](2S)-1-{[1,1-диметил-3-(3-піридин-3-іл-51,1-диметил-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2трифторметил-піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}карбонітрил, гідрохлорид, 27 76233 28 (2S)-1-({2-[5-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно](2S)-1-({1,1-диметил-2-[6-(4-трифторметилетиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідрофеніл)-піридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)хлорид, піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової (2S)-1-({1,1-диметил-2-[5-(3-трифторметилкислоти, феніл)-піридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-({1,1-диметил-2-[6-(2-трифторметилпіролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової феніл)-піридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)кислоти, піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової (2S)-1-({1,1-диметил-2-[5-(4-трифторметилкислоти, феніл)-піридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-({1,1-диметил-2-[6-(3-трифторметилпіролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової феніл)-піридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)кислоти, піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової (2S)-1-({1,1-диметил-2-[5-(2-трифторметилкислоти, феніл)-піридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-{[2-([2,3']біпіридиніл-6-іламіно)-1,1піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової диметил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2кислоти, карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (2S)-1-({2-[5-(3,5-біс-трифторметил-феніл)(2S)-1-({2-[6-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2піридин-2-іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульпіролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової фонової кислоти, кислоти, (2S)-1-{[2-([3,3']біпіридиніл-6-іламіно)-1,1(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(6-т-толіл-піридин-2диметил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2іламіно)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (2S)-1-({2-[5-(2,4-диметокси-феніл)-піридин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-феніл-піримідин-2іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)іламіно)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової карбонітрил, кислоти, (2S)-1-({2-[5-(3-метокси-феніл)-піримідин-2(2S)-1-({2-[6-(4-метокси-феніл)-піридин-2іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, гідрохлорид, (2S)-1-({2-[5-(3-ціано-феніл)-піримідин-2(2S)-1-({2-[6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно]іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідропіролідин-2-карбонітрил, хлорид, (2S)-1-({2-[5-(4-ціано-феніл)-піримідин-2(2S)-1-({2-[6-(3-метокси-феніл)-піридин-2іламіноі]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, гідрохлорид, (2S)-1-({2-[4-(2,4-диметокси-феніл)-тіазол-2(2S)-1-({2-[6-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно]іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-21,1-диметил-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, гідрохлорид, (2S)-1-({2-[4-(2-метокси-феніл)-тіазол-2(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(6-феніл-піридин-2іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2іламіно)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, гідрохлорид, (2S)-1-{[2-(4-феніл-тіазол-2-іламіно)(2S)-1-({2-[6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно]етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, гідро(2S)-1-({2-[4-(3-метокси-феніл)-тіазол-2хлорид, іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2(2S)-1-({2-[6-[(3-метокси-феніл)-піридин-2карбонітрил, іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-{[2-(8Н-індено[1,2-d]тіазол-2-іламіно)піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, гідрокислоти, хлорид, (2S)-1-({2-[6-(4-метокси-феніл)-піридин-2(2S)-1-{[2-(5-метил-4-феніл-тіазол-2-іламіно)іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, гідропіролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової хлорид, кислоти, (2S)-1-{[2-(4,5-дифеніл-тіазол-2-іламіно)(2S)-1-({2-[6-(2-метокси-феніл)-піридин-2етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, гідроіламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)хлорид, піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової (2S)-1-{[2-(4-бензоїл-тіазол-2-іламіно)кислоти, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[6-(2-метокси-феніл)-піридин-2(2S)-1-({2-[4-(4-фтор-феніл)-тіазол-2-іламіно]іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (2S)-1-({2-[4-(4-трифторметил-феніл)-тіазол-2(2S)-1-({2-[6-(3-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно]іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-21,1-диметил-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (2S)-1-{[2-(4-піридин-2-іл-тіазол-2-іламіно)(2S)-1-({2-[6-(3,5-біс-трифторметил-феніл)етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, піридин-2-іламіно]-1,1-диметил-етиламіно}(2S)-1-{[2-(4-піридин-4-іл-тіазол-2-іламіно)ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, фонової кислоти, (2S)-1-({2-[5-метил-4-(4-трифторметил-феніл) 29 76233 30 тіазол-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-{[(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4(2S)-1-({2-[4-(4-ціано-феніл)-5-метил-тіазол-2ілметил)-аміно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2(2S)-1-{[2-(5-метил-2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)карбонітрил, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-{[2-(4-піридин-3-іл-тіазол-2-іламіно)(2S)-1-{[2-(5-метил-2-піридин-4-іл-1Н-імідазолетиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, 4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно](2S)-1-{[2-(5-метил-2-піридин-3-іл-1Н-імідазол1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)-піролідин-24-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, сіль метансульфонової кислоти, (2S)-1-{[2-(5-метил-2-піридин-2-іл-1Н-імідазол(2S)-1-{[2-(4,5,6,7-тетрагідро-бензотіазол-24-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, іламіно)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[2-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)карбонітрил, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(6-етоксикарбоніл(2S)-1-({2-[2-(3-фтор-4-метил-феніл)-5-метил4,5,6,7-тетрагідро-тіазоло[5,4-с]піридин-2-іламіно)1Н-імідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, сіль піролідин-2-карбонітрил, метансульфонової кислоти, (2S)-1-({1,1-диметил-2-[5-метил-2-(4(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(6-ацетил-4,5,6,7трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл]тетрагідро-тіазоло[5,4-с]піридин-2-іламіно)етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, сіль (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-т-толіл-1Нметансульфонової кислоти, імідазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметилкарбонітрил, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({1,1-диметил-2-[5-метил-2-(3(2S)-1-{[2-(бензотіазол-2-іламіно)-етиламіно]хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-{[2-(бензооксазол-2-іламіно)-етиламіно](2S)-1-({2-[2-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-5ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, метил-1Н-імідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}(2S)-1-{[2-(бензооксазол-2-іламіно)-1,1ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, диметил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-({2-[2-(3,5-дихлор-феніл)-5-метил-1Нкарбонітрил, імідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(1-метил-1Нпіролідин-2-карбонітрил, бензоімідазол-2-іламіно)-етиламіно]-ацетил}(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(2-феніл-1Н-імідазол-4піролідин-2-карбонітрил, іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-феніл(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(1-метил-2-феніл-1Н[1,3,4]оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно]-ацетил}імідазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової карбонітрил, кислоти, (2S)-1-{[2-(1,5-диметил-2-феніл-1Н-імідазол-4(2S)-1-{[1,1-Диметил-2-(3-піридин-3-іліл)-1,1-диметил-етиламіно]-ацетил}піролідин-2[1,2,4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно]-ацетил}карбонітрил, піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової (2S)-1-({2-[2-(3-фтор-феніл)-5-метил-1Нкислоти, імідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(3-феніл-[1,2, піролідин-2-карбонітрил, 4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно]-ацетил}(2S)-1-({2-[2-(3-метокси-феніл)-5-метил-1Нпіролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової імідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)кислоти, піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(3-піридин-2-іл(2S)-1-({2-[2-(3-етокси-феніл)-5-метил-1Н[1,2,4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно]-ацетил}імідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової піролідин-2-карбонітрил, кислоти, (2S)-1-({2-[2-(3,5-дифтор-феніл)-5-метил-1Н(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(3-піридин-4-ілімідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)[1,2,4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно]-ацетил}піролідин-2-карбонітрил, піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової (2S)-1-({2-[2-(3,5-диметокси-феніл)-5-метилкислоти, 1Н-імідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-({1,1-диметил-2-[3-(6-метил-піридин-3піролідин-2-карбонітрил, іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іламіно]-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-({1,1-диметил-2-[5-метил-2-(3піролідин-2-карбонітрил, сіль метансульфонової трифторметил-феніл)-1Н-імідазол-4-іл]кислоти, етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[3-(2-хлор-піридин-4-іл)(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-2-іл[1,2,4]оксадіазол-5-іламіно-1,1-диметил1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль карбонітрил, метансульфонової кислоти, (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-3-іл(2S)-1-({2-[3-(3,5-дихлор-феніл)1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2[1,2,4]оксадіазол-5-іламіно]-1,1-диметилкарбонітрил, етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, сіль (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-піридин-4-ілметансульфонової кислоти, 1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-{[3-(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)карбонітрил, 31 76233 32 (2S)-1-({1,1-диметил-2-[5-метил-2-(3(2S)-1-({2-[5-(2-метокси-феніл)-піридин-2трифторметокси-феніл)-1Н-імідазол-4-іл]іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, і (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл-1Н(2S)-1-{[(1S)-2-(5-ціано-індол-1-іл)-1-метилімідазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, і іх карбонітрил, фармацевтично прийнятні солі. (2S)-1-({2-[2-(4-хлор-феніл)-5-метил-1НІнші особливо переважні сполуки загальної імідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)формули (І) вибирають з групи, що включає: піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-феніл(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-р-толіл-1Ноксазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2імідазол-4-іл)-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-3-іл(2S)-1-({2-[2-(3-хлор-4-метил-феніл)-5-метилпіразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-21Н-імідазол-4-іл]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)карбонітрил, піролідин-2-карбонітрил, і (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-З-піразин-2-іл(2S)-1-({1,1-диметил-2-[2-(3-ацетамідофеніл)піразол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-25-метил-1Н-імідазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)карбонітрил, піролідин-2-карбонітрил, і їх фармацевтично при(2S)-1-{[1,1-диметил-3-(3-піридин-3-іл-піразолйнятні солі. 1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2Особливо переважні сполуки загальної форкарбонітрил, мули (І) вибирають з групи, що включає: (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-піридин-3-іл(2S)-1-({2-[5-(5-метил-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)[1,2,4]триазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}піридин-2-іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(2-метил-4-піридин-3-іл(2S)-1-{[(1S)-2-(5-ціано-2-метил-індол-1-іл)-1імідазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2метил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(4-піридин-З-іл(2S)-1-{[2-(5-метил-2-феніл-оксазол-4-іл)імідазол-1-іл)-пропіламіно]-ацетил}-піролідин-2етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, карбонітрил, (2S)-1-[((2R/S)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагідро(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(6-ацетил-4,5,6,7нафтален-2-іламіно)-ацетил]-піролідин-2тетрагідро-тіазоло[5,4-с]піридин-2-іламіно)карбонітрил, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[2-(4-фтор-феніл)-5-метил-оксазол(2S)-1-{[2-(бензотіазол-2-іламіно)-1,1-диметил4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[5-(4-метокси-феніл)-піридин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(5-феніліламіно]-1,1-диметил-етиламіно}-ацетил)[1,3,4]оксадіазол-2-іламіно)-етиламіно]-ацетил}піролідин-2-карбонітрил, і піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-({2-[4-(4-ціано-феніл)-тіазол-2-іламіно](2S)-1-{[1,1-диметил-2-(3-піридин-3-ілетиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, [1,2,4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно]-ацетил}і їх фармацевтично прийнятні солі. піролідин-2-карбонітрил, Інші особливо переважні сполуки загальної (2S)-1-{[1,1-диметил-2-(3-піридин-2-ілформули (І) вибирають з групи, що включає: [1,2,4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно]-ацетил}(2S)-1-({2-[5-(3-метокси-феніл)-піридин-2піролідин-2-карбонітрил, іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2(2S)-1-{[1,1-диметил-2-(3-піридин-4-ілкарбонітрил, [1,2,4]оксадіазол-5-іламіно)-етиламіно-ацетил}(2S)-1-{[(1S)-2-(5-метокси-2-метил-індол-1-іл)піролідин-2-карбонітрил, і 1-метил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2(2S)-1-({1,1-диметил-2-[3-(6-метил-піридин-3карбонітрил, іл)-[1,2,4]оксадіазол-5-іламіно]-етиламіно}-ацетил)(2S)-1-({2-[5-(4-ціано-феніл)-піридин-2-іламіно]піролідин-2-карбонітрил, і їх фармацевтично приетиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, йнятні солі. (2S)-1-({2-[5-феніл-піридин-2-іламіно]Сполуки формули (І) можуть містити один або етиламіно}-ацетил)-піролідин-2-карбонітрил, більше асиметричних атомів вуглецю і можуть (2S)-1-({2-[4-(3-феніл-ізоксазол-5-іл)-тіазол-2існувати у формі оптично чистих енантіомерів або іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2у формі рацематів. Винахід стосується усіх цих карбонітрил, форм. (2S)-1-{[(1S)-1-метил-2-(2-метил-індол-1-іл)Слід розуміти, що сполуки загальної формули етиламіно]-ацетил}-піролідин-2-карбонітрил, (І) за цим винаходом можуть бути модифіковані у (2S)-1-({2-[5-(4-метокси-феніл)-піридин-2функціональних групах з отриманням похідних, що іламіно]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2здатні до зворотного перетворення у батьківську карбонітрил, сполуку in vivo. (2S)-1-({2-[2-(4-бензилокси-феніл)-5-метилЦей винахід також стосується способу отриоксазол-4-іл]-етиламіно}-ацетил)-піролідин-2мання сполук формули (І), визначених вище, при карбонітрил, цьому вказаний спосіб включає проведення реакції (2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-диметил-індол-1-іл)-1сполуки формули (II) метил-етиламіно]-ацетил}-піролідин-2карбонітрил, 33 76233 34 погіршення толерантності до глюкози, хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно для лікування і/або профілактики неінсулінозалежного цукрового діабету і/або погіршення толерантності до глюкози, при цьому вказаний спосіб включає введення сполуки, визначеної вище, людині або зі сполукою R2-NH2, де R1, R2 і X відповідають тварині. Винахід також стосується способу лікувизначеним вище, a Y являє собою групу, що відвання і/або профілактики, визначеного вище, для щеплюється, з отриманням згаданої сполуки форвипадків, коли захворювання являє собою підвимули (І), і, можливо, перетворення сполуки форщений кров'яний тиск або коли діуретик має бламули (І) на фармацевтично прийнятну сіль. годійний ефект. Переважним є спосіб, описаний вище, в якому Υ Винахід також стосується застосування споявляє собою галоген, мезилат або тозилат, більш лук, визначених вище, для лікування і/або профіпереважно хлор або бром. лактики захворювань, пов'язаних з DPP IV, таких Загалом, сполуку формули (II) обробляють 1як діабет, особливо неінсулінозалежний цукровий 5екв. сполуки R2-NH2, можливо, у присутності додіабет, погіршення толерантності до глюкози, хводаткової основи, такої як третинний амін, карбонат роба кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, або гідроксид, при температурі від -78° до 70° у ожиріння і/або метаболічний синдром, переважно інертному розчиннику, такому як THF або DMF, для лікування і/або профілактики неінсулінозалепротягом 0,1-7 діб, і отриману сполуку формули (І) жного цукрового діабету і/або погіршення толеранвиділяють стандартними способами виділення. Як тності до глюкози. Крім того, винахід стосується варіант, отримана сполука формули (І) може бути застосування, визначеного вище, у випадках, коли перетворена на сіль (з кислотою) з використанням захворювання являє собою підвищений кров'яний способів, відомих фахівцям. тиск, або застосування у якості діуретика. Винахід також стосується сполук формули (І), Крім того, винахід стосується застосування визначених вище, отриманих способом, описаним сполук, визначених вище, для виготовлення лікарвище. ських засобів для лікування і/або профілактики Як описано вище, сполуки формули (І) за цим захворювань, пов'язаних з DPP IV, таких як діабет, винаходом можуть бути застосовані у якості лікарособливо неінсулінозалежний цукровий діабет, ських засобів для лікування і/або профілактики погіршення толерантності до глюкози, хвороба захворювань, пов'язаних з DPP IV, таких як діабет, кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожиособливо неінсулінозалежний цукровий діабет, ріння і/або метаболічний синдром, переважно для погіршення толерантності до глюкози, хвороба лікування і/або профілактики неінсулінозалежного кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, ожицукрового діабету і/або погіршення толерантності ріння і/або метаболічний синдром, переважно для до глюкози. Такі лікарські засоби включають сполікування неінсулінозалежного цукрового діабету луку, визначену вище. Крім того, винахід стосуєтьі/або погіршення толерантності до глюкози. Крім ся застосування, визначеного вище, у випадках, того, сполуки за цим винаходом можуть бути заколи захворювання являє собою підвищений кростосовані у якості діуретиків або для лікування в'яний тиск, або застосування для виготовлення і/або профілактики підвищеного кров'яного тиску. діуретиків. Тому винахід також фармацевтичних композиВідповідно до способів і застосувань, визначецій, що містять сполуку, визначену вище, і фарманих вище, переважний варіант здійснення винахоцевтично прийнятний носій і/або допоміжну речоду включає такі захворювання: діабет, особливо вину. неінсулінозалежний цукровий діабет, погіршення Крім того, винахід стосується сполук, визначетолерантності до глюкози, ожиріння і/або метабоних вище, для застосування у якості терапевтично лічний синдром, переважно неінсулінозалежний активних речовин, зокрема, у якості терапевтично цукровий діабет і/або погіршення толерантності до активних речовин для лікування і/або профілактиглюкози. ки захворювань, пов'язаних з DPP IV, таких як діаСполуки формули (І) можуть бути виготовлені бет, особливо неінсулінозалежний цукровий діаспособами, наведеними нижче, способами, навебет, погіршення толерантності до глюкози, деними у прикладах, або аналогічними способами. хвороба кишечника, виразковий коліт, хвороба Відповідні умови реакцій для кожного реакційного Крона, ожиріння і/або метаболічний синдром, пеетапу відомі фахівцям. реважно для застосування у якості терапевтично Початкові матеріали є або такими, що серійно активних речовин для лікування і/або профілактивипускаються, або можуть бути отримані способаки неінсулінозалежного цукрового діабету і/або ми, аналогічними способам, наведеним нижче, або погіршення толерантності до глюкози. Крім того, у прикладах, або способами, відомими у науці. винахід стосується сполук, визначених вище, для Для визначення активності сполуки формули І застосування у якості діуретиків або для застосуможуть бути проведені такі випробування. вання у якості терапевтично активних речовин для Активність інгібіторів DPP-IV випробують з вилікування і/або профілактики підвищеного кров'якористанням природної людської DPP-IV, отриманого тиску. ної з пулу людської плазми, або з використанням В іншому варіанті здійснення винахід стосурекомбінантної людської DPP-IV. Людську цитратється способу для лікування і/або профілактики ну плазму від різних донорів збирають у пул, фільзахворювань, пов'язаних з DPP IV, таких як діабет, трують через 0,2-мкм мембрану у стерильних умоособливо неінсулінозалежний цукровий діабет, 35 76233 36 вах і 1-мл аліквоти заморожують шляхом ударної тивні реакції починають з введення субстрату і заморозки і зберігають при -120°С до застосуванвідразу ж здійснюють перемішування. ня. У колориметричному аналізі з DPP-IV у якості Величини ІС50 тестових сполук розраховують ферментного джерела використовують від 5 до методом нелінійної регресії найкращої відповідно10мкл людської плазми, а у флуоресцентному сті з даних інгібування DPP-IV щонайменше п'ятьаналізі - 1,0мкл людської плазми у загальному ма різними концентраціями сполуки. Кінетичні пааналітичному об'ємі 100мкл. кДНК послідовності раметри ферментативної реакції розраховують з людської DPP-IV, що включає амінокислоти 31використанням щонайменше п'яти різних концент766, обмежену N-закінченням і трансмембранним рацій субстрату і щонайменше п'яти різних концедоменом, клонують у дріжджовий штам Pichia нтрацій тестової сполуки. pastoris. Людську DPP-IV експресують і виділяють Переважні сполуки за цим винаходом показуз середовища культури з використанням звичайної ють величини ІС50 від 1нМ до 10нМ, більш переколоночної хроматографії, включаючи хроматогважно 1-100нМ, як показано у наведеній нижче рафію за розміром молекул, а також аніонну і катітаблиці. онну хроматографію. Чистота отриманого ферментного препарату, визначена за методикою SDSПриклад IC50 [мкМ] PAGE з використанням Coomassie blue, складає 6 0,069 >95%. У колориметричному аналізі з DPP-IV у яко7 0,008 сті ферментного джерела використовують 20нг 23 0,128 рекомбінантної людської DPP-IV, а у флуоресцен119 0,007 тному аналізі - 2нг рекомбінантної людської DPP129 0,001 IV у загальному об'ємі 100мкл. 188 0,001 У флуорогенному аналізі в якості субстрату використовують АIа-Рrо-7-амідо-4Сполуки формули І і/або їх фармацевтично трифторметилкумарин (Calbiochem №125510). прийнятні солі можуть бути використані у якості Маточний розчин об'ємом 20мМ у 10% DMF/H2O лікарських засобів, наприклад, у формі фармацевзберігають при -20°С до застосування. Для визнатичних препаратів для ентерального, парентерачення величин ІС50 використовують кінцеву конльного або місцевого застосування. Вони можуть центрацію субстрату 50мкМ. У аналізах для визназастосовуватися, зокрема, пероральним шляхом, чення кінетичних параметрів, таких як Km, Vmax, наприклад, у формі таблеток, таблеток із покритKi, концентрацію субстрату варіюють від 10мкМ до тям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, 500мкМ. розчинів, емульсій або суспензій, ректальним У колориметричному аналізі у якості субстрату шляхом, наприклад, у формі супозиторіїв, паренвикористовують Н-Аlа-Рrо-pNA·HCl (Bachem Lтеральним шляхом, наприклад, у формі розчинів 1115). Маточний розчин об'ємом 10мкМ у 10% для ін'єкцій або вливань, або місцевим шляхом, МЕОН/Н2О зберігають при -20°С до застосування. наприклад, у формі мазей, кремів або олій. ПероДля визначення величин ІС50 використовують ральне застосування є переважним. кінцеву концентрацію субстрату 200мкМ. У аналіВиробництво фармацевтичних препаратів мозах для визначення кінетичних параметрів, таких же здійснюватися способом, відомим будь-якому як Km, Vmax, Ki, концентрацію субстрату варіюють фахівцеві у фармацевтичній області, шляхом навід 100мкМ до 2000мкМ. Флуоресценцію визначадання описаним сполукам формули І і/або їх фарють у люмінесцентному спектрометрі Perkin Elmer мацевтично прийнятним солям, можливо, у комбіLS 50В при довжині хвилі збудження 400нм і довнації з іншими терапевтично цінними речовинами, жині хвилі емісії 505нм безперервно кожні 15 сеформи галенового препарату разом із придатними кунд протягом 10-30 хвилин. Початкові константи нетоксичними інертними терапевтично прийнятшвидкості розраховують методом лінійної регресії ними твердими або рідкими носіями і, якщо бажанайкращої відповідності. Поглинання pNA (2-(2,4но, традиційними фармацевтичними допоміжними динітрофеніл)аміноетиламіновий залишок), вивіречовинами. льненого з колориметричного субстрату, визначаПридатними носіями можуть бути не тільки ють за допомогою лічильника Packard неорганічні носії, але також і органічні носії. НаSpectraCount при 405нМ безперервно кожні 2 хвиприклад, лактоза, кукурудзяний крохмаль або їх лини протягом 30-120 хвилин. Початкові константи похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі мошвидкості розраховують методом лінійної регресії жуть бути використані у якості носіїв для таблеток, найкращої відповідності. таблеток із покриттям, драже і твердих желатиноАналізи для визначення активності до DPP-IV вих капсул. Придатні носії для м'яких желатинових виконують у 96-чарункових пластинах при 37°С у капсул включають, наприклад, рослинні олії, восзагальному аналітичному об'ємі 100мкл. Аналітички, жири і напівтверді і рідкі поліоли (проте, у заний буфер складається з 50мМ Tris/HCL, pH 7,8, лежності від природи активного інгредієнта, у вищо містить 0,1мг/мл BSA і 100мМ NaCl. Тестові падку м'яких желатинових капсул носії можуть сполуки розчиняють у 100 % DMSO і розбавляють бути не потрібні). Придатні носії для виробництва до бажаної концентрації у 10% DMSO/H2O. Кінцева розчинів і сиропів включають, наприклад, воду, концентрація DMSO в аналізі становить 1% поліоли, сахарозу, інвертний цукор тощо. Придатні (об./об.). При цій концентрації інактивація ферменносії для виготовлення розчинів для ін'єкцій вклюта розчинником DMSO становить