Частково насичені трициклічні сполуки та способи їх отримання і застосування

Реферат: В даному винаході представлені трициклічні сполуки і їх застосування при лікуванні медичних розладів, таких як ожиріння. Представлені фармацевтичні композиції і способи одержання різних трициклічних сполук. Мається на увазі, що вказані сполуки мають активність проти метіонінамінопептидази 2. UA 112770 C2 (12) UA 112770 C2 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ [0001] Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США 61/559856, поданої 15 листопада 2011 року, і попередньої заявки на патент США 61/483257, поданої 6 травня 2011 року, які включені до цього документу шляхом посилань в повному обсязі. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0002] Описано, що у всьому світі понад 1,1 мільярда людей страждають надмірною вагою. За оцінками лише в Сполучених Штатах Америки до ожиріння схильними є більше 90 мільйонів людей. Двадцять п'ять відсотків населення Сполучених Штатів Америки у віці більше двадцяти років вважаються хворими на клінічне ожиріння. Тоді як надмірна вага або ожиріння являють собою проблеми (наприклад, обмеження рухливості, дискомфорт в тісному просторі, такому як крісла в театрі або літаку, соціальні труднощі і так далі), ці стани, зокрема, клінічне ожиріння, погіршують інші аспекти здоров'я, тобто захворювання і інші несприятливі проблеми із здоров'ям, пов'язані, поглиблені або обумовлені надмірною вагою або ожирінням. Щорічна оцінка смертності через захворювання, пов'язані з ожирінням, в Сполучених Штатах Америки складає вище 300000 випадків (O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; і Hill et al. (1998) Science, 280:1371). [0003] Медикаментозного лікування надмірної ваги або ожиріння не існує. Було показано, що традиційні фармацевтичні препарати для лікування пацієнтів з надмірною вагою або ожирінням, такі як серотонін-норадренергічні інгібітори зворотного захоплення, норадренергічні інгібітори зворотного захоплення, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори кишкової ліпази або хірургічні способи, такі як ушивання шлунку або бандажування шлунку, забезпечують мінімальну нетривку перевагу або значні швидкості рецидиву, і додатково було показано, що вони володіють несприятливими побічними ефектами для пацієнтів. [0004] MetAP2 кодує білок, який принаймні частково діє, ферментативним шляхом видаляючи амінокінцевий метіоніновий залишок в деяких нещодавно трансльованих білків, таких як гліцеральдегід-3-фосфатдегідрогеназа (Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). Підвищена експресія гену MetAP2 історично пов'язана з різними формами раку. Були визначені молекули, що інгібують ферментативну активність MetAP2, і вони були дослідженні щодо їх придатності для лікування різних типів пухлин (Wang et al. (2003) Cancer Res. 63:7861) та інфекційних захворювань, таких як мікроспоридіоз, лейшманіоз і малярія (Zhang et al. (2002) J. Biomed. Sci. 9:34). Крім того, інгібування активності MetAP2 у тварин з ожирінням і діабетом опасистих призводить до зниження ваги тіла, частково за рахунок підсилення окислення жиру і частково за рахунок зменшення споживання їжі (Rupnick et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:10730). [0005] Такі інгібітори MetAP2 можуть застосовуватись також для пацієнтів з надмірним ожирінням і станами, пов'язаними з ожирінням, включаючи діабет 2 типу, ожиріння печінки та серцево-судинні захворювання (наприклад, за рахунок покращення резистентності до інсуліну, зменшення вмісту ліпідів в печінці і зниження навантаження на серце). Відповідно, сполуки, здатні модулювати MetAP2, необхідно направити на лікування ожиріння і пов'язаних захворювань, а також інших недугів, позитивно реагуючих на лікування модулятором MetAP2. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0006] В даному винаході представлені, наприклад, сполуки, що можуть бути модуляторами MetAP2, та їх застосування як лікарських засобів, способи їх одержання, і фармацевтичні композиції, що містять їх як єдиний активний інгредієнт або в комбінації з іншими агентами, а також представлене їх застосування як лікарських засобів та/або у виробництві лікарських засобів для інгібування активності MetAP2 у теплокровних тварин, таких як людина. Зокрема, даний винахід належить до сполук, які застосовують для лікування ожиріння, діабету 2 типу та інших пов'язаних з ожирінням станів. Також представленими є фармацевтичні композиції, що містять принаймні одну описану сполуку та фармацевтично прийнятний носій. [0007] В одному варіанті здійснення, в даному документі передбачені сполуки загальної формули I і II: # A2 R A1 (R )n 55 O O S A N H B 1 1 D + 1 X B1 R Y A2 R * A1 (R )n CO2H O O S A N H B 2 D + CO H # 2 Y B2 2 R X * 2 Формула I або Формула II або їх фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, складні ефіри та проліки, при цьому A, 1 2 1 2 A1 A2 B1 B2 1 2 B , B , D , D , R , R , R , R , Y, X , X і n є такими, як описано в даному документі. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС 1 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0008] Далі будуть конкретно роз'яснені особливості та інші деталі даного опису. Перед подальшим описом даного винаходу тут надані деякі терміни, що використовуються в описі, прикладах та прикладеній формулі винаходу. Ці визначення слід читати в контексті решти опису і так, як це розуміють фахівці в даній галузі. Якщо не вказано інше, то всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному документі, мають ті ж значення, які зазвичай розуміються фахівцями в даній галузі. Визначення [0009] "Лікування" включає будь-який ефект, наприклад, ослаблення, зменшення, модулювання або виключення, який приводить до покращеного стану, захворювання, розладу тощо. [0010] Термін "алкеніл", який застосований в даному документі, належить до ненасиченого нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню, що має принаймні один подвійний вуглецьвуглецевий зв'язок. Приклади ілюстративних алкенілових груп включають, нерозгалужену або розгалужену групу з 2-6 або 3-4 вуглецевих атомів, що згадується в даному документі як C2-6алкеніл і C3-4алкеніл, але не обмежуються ними. Приклади ілюстративних алкенілових груп включають аліл, бутеніл, пентеніл і так далі, але не обмежуються ними. [0011] Термін "алкокси", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи, приєднаної до кисню (алкіл-O-). Ілюстративні алкокси-групи включають алкокси-групи з 1-6 або 2-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як C16алкокси і C2-6алкокси, відповідно, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкокси-групи включають метокси, етокси, ізопропокси і так далі, але не обмежуються ними. [0012] Термін "алкоксіалкіл", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи, приєднаної до кисню, приєднаного до іншої нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи (алкіл-O-алкіл-). Ілюстративні алкоксіалкілові групи включають алкоксіалкілові групи, в яких кожна з алкілових груп незалежно містить 1-6 вуглецивих атоми, згадуваних в даному документі як C1-6алкокси-C1-6алкіл, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкоксіалкілові групи включають метоксиметил, 2-метоксіетил, 1-метоксіетил, 2-метоксипропіл, етоксиметил, 2-ізопропоксіетил і так далі, але не обмежуються ними. [0013] Термін "алкоксикарбоніл", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи, приєднаної до кисню, приєднаного до карбонільної групи (алкіл-O-C(O)-). Ілюстративні алкоксикарбонільні групи включають алкоксикарбонільні групи з 1-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як C16алкоксикарбоніл, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкоксикарбонільні групи включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і так далі, але не обмежуються ними. [0014] Термін "алкенілокси", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкенілової групи, приєднаної до кисню (алкеніл-O-). Ілюстративні алкенілокси-групи включають групи з алкеніловою групою з 3-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як C3-6алкенілокси, але не обмежуються ними. Ілюстративні "алкенілокси" групи включають алілокси, бутенілокси і так далі, але не обмежуються ними. [0015] Термін "алкінілокси", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкенілової групи, приєднаної до кисню (алкініл-O). Ілюстративні алкінілокси-групи включають групи з алкініловою групою з 3-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як C3-6алкінілокси, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкінілокси-групи включають пропінілокси, бутинілокси і так далі, але не обмежуються ними, але не обмежуються ними. [0016] Термін "алкіл", який застосований в даному документі, належить до насиченого нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню. Ілюстративні алкілові групи включають нерозгалужені або розгалужені вуглеводні з 1-6, 1-4 або 1-3 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як C1-6алкіл і C1-4алкіл і C1-3алкіл, відповідно, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкілові групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, 2-метил-1-бутил, 3-метил2-бутил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил і так далі, але не обмежуються ними. [0017] Термін "алкілкарбоніл", який застосований в даному документі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої алкілової групи, приєднаної до карбонільної групи (алкіл-C(O)). Ілюстративні алкілкарбонільні групи включають алкілкарбонільні групи з 1-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як C1-6алкілкарбонільні групи, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкілкарбонільні групи включають ацетил, пропаноїл, ізопропаноїл, бутаноїл і так далі, але не обмежуються ними. 2 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0018] Термін "алкініл", який застосований в даному документі, належить до ненасиченого нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню, що має принаймні один потрійний вуглецьвуглецевий зв'язок. Ілюстративні алкінілові групи включають нерозгалужені або розгалужені групи з 2-6 або 3-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як C2-6алкініл і C36алкініл, відповідно, але не обмежуються ними. Ілюстративні алкінілові групи включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, метилпропініл і так далі, але не обмежуються ними. [0019] Термін "карбоніл", який застосований в даному документі, належить до радикалу C(O)-. [0020] Термін "ціано", який застосований в даному документі, належить до радикалу -CN. [0021] Термін "циклоалкокси", який застосований в даному документі, належить до циклоалкілової групи, приєднаної до кисню (циклоалкіл-O-). Ілюстративні циклоалкокси-групи включають циклоалкокси-групи з 3-6 вуглецевих атомів, згадуваних в даному документі як C36циклоалкокси-групи, але не обмежуються ними. Ілюстративні циклоалкокси-групи включають циклопропокси, циклобутокси, циклогексилокси і так далі, але не обмежуються ними, . [0022] Терміни "циклоалкіл" або "карбоциклічна група", застосовані в даному документі, належать до насиченої або частково насиченої вуглеводневої групи, наприклад, з 3-6 або 4-6 вуглецевих атомів, згадуваної в даному документі як C3-6циклоалкіл або C4-6циклоалкіл, відповідно. Ілюстративні циклоалкілові групи включають циклогексил, циклопентил, циклопентеніл, циклобутил або циклопропіл, але не обмежуються ними. [0023] Терміни "гало" або "галоген", застосовані в даному документі, належать до F, Cl, Br або I. [0024] Терміни "гетероарил" або "гетероароматична група", застосовані в даному документі, належать до моноциклічної ароматичної 5-6-членної кільцевої системи, що містить один або більше гетероатомів, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, таких як азот, кисень і сірка. Там, де це можливо, вказане гетероарилове кільце може бути зв'язаним з сусіднім радикалом через атом вуглецю або азоту. Приклади гетероарилових кілець включають фуран, тіофен, пірол, тіазол, оксазол, ізотіазол, ізоксазол, імідазол, піразол, триазол, піридин або піримідин і так далі, але не обмежуються ними. [0025] Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" відомі в даній галузі і належать до насичених або частково насичених 4-10-членним кільцевим структурам, включаючи місткові або конденсовані кільця, структури яких містять від одного до трьох гетероатомів, таких як азот, кисень і сірка. Там, де це можливо, гетероциклілові кільця можуть бути зв'язаними з сусіднім радикалом через атом вуглецю або азоту. Приклади гетероциклілових груп включають піролідин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин, оксетан, азетидин, тетрагідрофуран або дигідрофуран і так далі, але не обмежуються ними. [0026] Термін "гетероциклілокси", який застосований в даному документі, належить до гетероциклілової групи, приєднаної до кисню (гетероцикліл-O-). [0027] Термін "гетероарилокси", який застосований в даному документі, належить до гетероарилової групи, приєднаної до кисню (гетероарил-O-). [0028] Терміни "гідрокси" і "гідроксил", застосовані в даному документі, належать до радикалу -OH. [0029] Термін "оксо", який застосований в даному документі, належить до радикалу =O. [0030] "Фармацевтично або фармакологічно прийнятний" включає молекулярні речовини і композиції, що не викликають побічних, алергійних або інших небажаних реакцій при введені тварині або людині, залежно від конкретного випадку. Для введення людині препарати повинні задовольняти стандартам стерильності, пірогенності та загальної безпеки, а також стандартам чистоти, обов'язковим згідно з нормативами Відділу біологічних речовин Управління США з нагляду за якістю харчових продуктів та лікарських засобів (FDA). [0031] Термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна формоутворюючий засіб", який застосований в даному документі, належить до будь-якого і всіх розчинників, дисперсійних засобів, покрить, ізотонічних агентів та засобів сповільнення абсорбції і тому подібних, що є сумісними з фармацевтичним введенням. Застосування таких середовищ та агентів для фармацевтично активних субстанцій добре відоме в даній галузі техніки. Композиції можуть також містити інші активні сполуки, що забезпечують допоміжні, додаткові або підсилюючі терапевтичні функції. [0032] Термін "фармацевтична композиція", який застосований в даному документі, належить до композиції, що містить принаймні одну сполуку, описану в даному документі, в складі композиції з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. [0033] "Індивідум", "пацієнт" або "суб'єкт" застосовують взаємозамінно і включають будь-яку тварину, зокрема ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кролів, собак, котів, свиней, 3 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 велику рогату худобу, овець, коней або приматів і більш переважно людину. Сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитись ссавцеві, такому як людина, але можуть також вводитись іншим ссавцям, які потребують ветеринарного лікування, наприклад, домашнім тваринам (наприклад, собакам, котам і тому подібним), сільськогосподарським тваринам (наприклад, коровам, вівцям, свиням, коням і тому подібним) і лабораторним тваринам (наприклад, щурам, мишам, морським свинкам і тому подібним). Підходящим ссавцем для лікування в способах згідно з даним винаходом є ссавець, у якого бажаним є лікування ожиріння або зниження ваги. "Модулювання" включає антагонізм (наприклад, інгібування), агонізм, частковий антагонізм та/або частковий агонізм. [0034] В даному описі, термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що розглядається, яка викликає біологічну або медичну відповідь тканини, системи або тварини (наприклад, ссавця або людини), спостережуваний дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим фахівцем в даній галузі. Сполуки згідно з даним винаходом вводять в терапевтично ефективних кількостях для лікування захворювання. Як альтернатива, терапевтично ефективна кількість сполуки є кількістю, необхідною для досягнення заданого терапевтичного та/або профілактичного ефекту, такою, як кількість, що приводить до зниження ваги. [0035] Термін "фармацевтично прийнятна сіль", який застосований в даному документі, належить до солей кислотних або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках, які застосовуються в композиціях. Сполуки, включені до композицій згідно з даним винаходом, що за своєю природою є основними, здатні утворювати широкий ряд солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, які можуть застосовуватись для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання до кислот таких основних сполук, являють собою ті, що утворюють нетоксичні солі приєднання до кислот, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, включаючи малатні, оксалатні, хлоридні, бромідні, йодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, тартратні, олеатні, танатні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, глюкуронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоатні (тобто 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоатні)) солі, але не обмежуючись ними. Сполуки, включені до композиції згідно з даним винаходом, які за своєю природою є кислотними, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних металів або лужноземельних металів, зокрема, солі кальцію, магнію, натрію, літію, цинку, калію і заліза. Сполуки, включені до композиції згідно з даним винаходом, що містять основний або кислотний фрагмент, можуть також утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами. Сполуки згідно з даним описом можуть містити одночасно кислотні і основні групи; наприклад, одну аміногрупу і одну групу карбонової кислоти. В такому випадку ця сполука може існувати як сіль приєднання до кислоти, цвітер-іон або сіль-основи. [0036] Сполуки згідно з даним описом можуть містити один або більше хіральних центрів, а тому можуть існувати у вигляді стереоізомерів. Термін "стереоізомер", який застосований в даному документі, включає всі енантіомери або діастереомери. Ці сполуки можуть позначатись символами «(+)», «(-)», "R" або "S", залежно від конфігурації замісників навколо стерогенного атома вуглецю, але фахівцям зрозуміло, що структура може неявним чином означати хіральний центр. Даний винахід охоплює різні стереоізомери цих сполук та їх суміші. Суміші енантіомерів або діастереомерів можуть позначатись в номенклатурі «(±)», але спеціалістам в даній галузі зрозуміло, що структура може неявно означати хіральний центр. [0037] Сполуки згідно з даним описом можуть містити один або більше подвійних зв'язків, а тому можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів, що утворюються внаслідок прегрупування замісників навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку. Символ означає зв'язок, який може бути одинарним, подвійним, або потрійним зв'язком, як описано в даному документі. Замісники навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку позначають як існуючі в "Z" або "E" конфігурації, при цьому терміни "Z" і "E" використовують згідно з правилами МЮПАК. Якщо не вказане інше, то структури, що зображають подвійний зв'язок, охоплюють обидва ізомери "Z" і "E". Як альтернатива, Замісники навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку можуть згадуватись як "цис" або "транс", при цьому "цис" позначає замісники по один бік від подвійного зв'язку, а "транс" позначає замісники з протилежних боків від подвійного зв'язку. [0038] Сполуки згідно з даним описом можуть містити карбоциклічне або гетероциклічне кільце, а тому можуть існувати як геометричні ізомери, що виникають внаслідок перегрупування замісників навколо кільця. Перегрупування замісників навколо карбоциклічного або гетероциклічного кільця позначають як існуючі у "Z" або "E" конфігурації, при цьому терміни "Z" і 4 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "E" використовують згідно з правилами МЮПАК. Якщо не вказане інше, то структури, що зображують карбоциклічні або гетероциклічні кільця, охоплюють обидва ізомери "Z" і "E". Замісники навколо карбоциклічних або гетероциклічних кілець можуть також згадуватись як "цис" або "транс", при цьому термін "цис" означає замісники по один бік від площини кільця, а термін "транс" означає замісники з протилежних боків від площини кільця. Суміші сполук, в яких замісники розміщені по один бік від площини кільця або з протилежних боків, позначають як "ціс/транс". [0039] Окремі енантіомери і діастереомери сполук згідно з даним винаходом можуть бути одержані синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, що містять асиметричні або стерогенні центри, або одержанням рацемічних сумішей з наступним їх розділенням способами, добре відомими фахівцям в даній галузі. Ці способи розділення представлені на прикладі (1) приєднання суміші енантіомерів до хіральногої допоміжної речовини, розділення одержаної суміші діастереомерів перекристалізацією або хроматографією, і відділення оптично чистого продукту від допоміжної речовини, (2) одержання солі з використанням оптично активного розділюючого агента, (3) прямого розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральних рідинних хроматографічних колонках або (4) кінетичного розділення з використанням стереоселективних хімічних або ферментних реагентів. Рацемічні суміші можна також розділяти на їх складові за допомогою добре відомих Способів, таких як хірально-фазова рідинна хроматографія або кристалізація сполуки в хіральному розчиннику. Стереоселективні синтези, хімічні або ферментативні реакції, в яких один реагент утворює нерівну суміш стереоізомерів при створенні нового стереоцентру або при трансформуванні уже існуючого стереоцентру, добре відомі в даній галузі техніки. Стереоселективні синтези охоплюють енантіо- і діастереоселективні перетворення і можуть включати застосування хіральних допоміжних речовин. Приклади надані в публікації Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009. [0040] Сполуки, описані в даному документі, можуть існувати в сольватованих, а також в несольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне, і мається на увазі, що даний винахід включає і сольватовані, і несольватовані форми. В одному варіанті здійснення, сполука є аморфною. В одному варіанті здійснення, сполука являє собою один поліморф. В іншому варіанті втілення, сполука являє собою суміш поліморфів. В іншому варіанті втілення, сполука існує в кристалічній формі. [0041] Даний винахід охоплює також мічені ізотопами сполуки згідно з даним винаходом, що ідентичні сполукам, вказаним в даному документі, за виключенням того, що один або більше атомів заміщені атомами, які мають атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, зазвичай існуючих у природі. Приклади ізотопів, що можуть входити до складу сполуки згідно з даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F і 36Cl, відповідно. Наприклад, сполука згідно з даним винаходом може мати один або декілька атомів H, заміщених дейтерієм. [0042] Деякі описані сполуки з ізотопною міткою (наприклад, сполуки, мічені 3H і 14C) застосовують в аналізах розподілу сполуки та/або субстрату в тканині. Ізотопи тритію (тобто 3H) і вуглецю-14 (тобто 14C) є найбільш переважними завдяки простоті одержання та виявлення. Крім того, заміна більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2H), може давати певну терапевтичну перевагу завдяки більш високій метаболічній стійкості (наприклад, збільшений період напіввиведення in vivo або зменшення необхідних дозувань), а тому може бути переважною в деяких випадках. Сполуки згідно з даним винаходом з ізотопною міткою можуть бути одержані, в цілому, за допомогою тих самих способів, що описані в прикладах, наданих в даному документі, шляхом заміни реагенту без ізотопної мітки реагентом з ізотопною міткою. [0043] Термін "проліки" належить до сполук, які перетворюються in vivo з утворенням описаної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату цієї сполуки. Таке перетворення може відбуватись за допомогою різних механізмів (таких як естеразний, амідазний, фосфатазний, окислювальний або відновлювальний) в різних місцях (таких як порожнина кишечнику або при проходженні через кишечник, кров або печінку). Проліки добре відомі в даній галузі техніки (наприклад, дивись Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Наприклад, якщо сполука згідно з даним винаходом або фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват цієї сполуки містить функціональну групу карбонової кислоти, то проліки можуть містити складний ефір, одержаний заміщенням атома водню кислотної групи такою групою як (C1-8)алкіл, (C2-12)алкілкарбонілоксиметил, 1(алкілкарбонілоксі)етил, що має від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алканоїлоксі)етил, що має від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, 1 5 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 (алкоксикарбонілоксі)етил, що має від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1(алкоксикарбонілоксі)етил, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, N-(алкоксикарбоніл)амінометил, що має від 3 до 9 атомів вуглецю, 1-(N-(алкоксикарбоніл)аміно)етил, що має від 4 до 10 атомів вуглецю, 3-фталідил, 4-кротонолактоніл, гама-бутиролактон-4-іл, ди-N, N-(C1-2)алкіламіно(C23)алкіл (такий як β-диметиламіноетил), карбамоїл-(C1-2)алкіл, N, N-ди(C1-2)алкілкарбамоїл-(C12)алкіл і піперидино-, піролідино- або морфоліно(C2-3)алкіл. [0044] Так само, якщо сполука згідно з даним винаходом містить спиртову функціональну групу, то проліки можуть бути одержані заміщенням атома водню спиртової групи на таку групу, як (C1-6)алкілкарбонілоксиметил, 1-((C1-6)алкілкарбонілоксі)етил, 1-метил-1-((C16)алкілкарбонілоксі)етил, (C1-6)алкоксикарбонілоксиметил, N-(C16)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (C1-6)алкілкарбоніл, α-аміно(C1-4)алкілкарбоніл, арилалкілкарбоніл і α-аміноалкілкарбоніл або α-аміноалкілкарбоніл-α-аміноалкілкарбоніл, при цьому кожну α-аміноалкілкарбонільну групу незалежно вибирають з природних L-амінокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)алкіл)2 або глікозилу (радикалу, одержаного відщепленням гідроксильної групи геміацетальної форми вуглеводу). [0045] Якщо сполука згідно з даним винаходом містить амінну функціональну групу, то проліки можуть бути одержані, наприклад, утворенням аміду або карбамату Nалкілкарбонілоксіалкілового похідного, (оксодіоксоленіл)метилового похідного, основи NМанніха, аміну або енаміну. Крім того, вторинний амін можна метаболічно розщеплювати з утворенням біоактивного первинного аміну, або третинний амін можна метаболічно розщеплювати з утворенням біоактивного первинного або вторинного аміну. Приклади надані в публікації Simplício, et al., Molecules 2008, 13, 519 і посиланнях, що містяться в ній. I. Трициклічні сполуки [0046] В деяких варіантах втілення, в даному винаході надані сполуки Формули I або Формули II: B1 # A2 R A1 (R )n 30 35 40 45 50 55 O O S A N H B 1 1 D + CO2H 1 X R Y A2 R * A1 (R )n Формула I або O O S A N H B 2 D + CO2H # 2 Y B2 2 R X * Формула II, де 1 B може бути 3-6-членним насиченим або частково насиченим гетероциклічним або карбоциклічним кільцем; 2 B може бути 3-6-членним насиченим гетероциклічним або карбоциклічним кільцем; 1 2 при цьому кільце B або B може бути необов'язково заміщене одним або більше атомами фтору біля будь-якого з доступних атомів вуглецю 1 D може бути 5-7-членним гетероциклічним, карбоциклічним, гетероароматичним або ароматичним кільцем; 2 D може бути 5-7-членним гетероциклічним або карбоциклічним кільцем; 1 1 1 1 при цьому B конденсовано з D таким чином, що два атоми, спільні для B і D , являються 2 2 2 2 атомами вуглецю, а B конденсовано з D таким чином, що два атоми, спільні для B і D , 1 1 являються атомами вуглецю; і при цьому для Формули I зв'язок, загальний для кілець B і D , може бути одинарним або подвійним зв'язком; 1 + D1 D2 + 1 + D1 D2 X може бути вибраним з групи, що складається з: -C(R R )-*, -W -*, -C(R R )D5 D6 + C1 C2 + 2 D5 D6 + 2 + D1 D2 4 + C2 + C(R R )-*, -C(R )=C(R )-*, -W -C(R R )-*, -W -C(O)-*, -C(R R )-W -*, -N=C(R )-*, C1 + D1 D2 D3 D4 D5 D6 + 2 D3 D4 D5 D6 + 2 D5 D6 C(R )=N-*, -C(R R )-C(R R )-C(R R )-*, -W -C(R R )-C(R R )-*, -W -C(O)-C(R R )-*, + D1 D2 3 D5 D6 + D1 D2 3 + D1 D2 D3 D4 4 + D1 D2 -C(R R )-W -C(R R )-*, -C(R R )-W -C(O)-*, -C(R R )-C(R R )-W -* і -C(R R )-C(O)4 + 1 W -*; при цьому і * вказують на точки приєднання X , як показано в Формулі I; 2 + D1 D2 + 1 + D1 D2 X може бути вибраним з групи, що складається з: -C(R R )-*, -W -*, -C(R R )D5 D6 + 2 D5 D6 + 2 + D1 D2 4 + D1 D2 D3 D4 D5 D6 + C(R R )-*, -W -C(R R )-*, -W -C(O)-*, -C(R R )-W -*, -C(R R )-C(R R )-C(R R )-*, 2 D3 D4 D5 D6 + 2 D5 D6 + D1 D2 3 D5 D6 + D1 D2 3 W -C(R R )-C(R R )-*, -W -C(O)-C(R R )-*, -C(R R )-W -C(R R )-*, -C(R R )-W + D1 D2 D3 D4 4 + D1 D2 4 + C(O)-*, -C(R R )-C(R R )-W -* і -C(R R )-C(O)-W -*; при цьому і * вказують на точки 2 приєднання X , як показано в Формулі II; # # # Y може бути вибраним з групи, що складається з: зв'язку, *-CH2- , *-O- , *-CH2-CH2- , *-O-CH2# # # # # # , *-CH2-O- , *-CH2-CH2-CH2- , *-O-CH2-CH2- і *-CH2-O-CH2- ; при цьому * і вказують на точки приєднання Y, як показано в Формулі I або Формулі II; 1 N1 W може бути вибраним з групи, що складається з O, S або N(R ); 2 N2 W може бути вибраним з групи, що складається з O або N(R ); 3 N3 W може бути вибраним з групи, що складається з O або N(R ); 6 UA 112770 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N4 W може бути вибраним з групи, що складається з O або N(R ); А може бути кільцем, вибраним з групи, що складається з фенілу, 5-6-членного гетероарилу, що має 1, 2 або 3 гетероатоми, кожний з яких вибирають з S, N або O, і 4-7-членного гетероциклу, що має 1, 2 або 3 гетероатоми, кожний з яких вибирають з N або O; B1 B2 R і R незалежно вибрані з групи, що складається з H, F, OH, CN, C 1-2алкокси або C13алкілу; при цьому C1-3алкіл і C1-2алкокси необов'язково заміщені групою, вибраною з OH, C 12алкокси, CN, або одним або більше атомами фтору; A1 R може бути вибраним, незалежно для кожного випадку, з групи, що складається з водню, гідроксилу, ціано, галогену, C1-4алкілу або C1-3алкокси; при цьому C1-4алкіл або C1-3алкокси може бути необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; n може бути 1 або 2; A2 i j R може бути вибраним з групи, що складається з водню, R R N-, гетероциклілу, a гетероциклілокси і гетероцикліл-(NR )-; при цьому вказаний гетероцикліл може бути g необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з R , і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент –NH, то цей азот може бути необов'язково заміщений h однією або більше групами R ; або A2 R може бути вибраним з групи, що складається з: C 1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C36циклоалкілу, C1-6алкокси, C3-6алкенілокси, C3-6алкінілокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкіл-S(O)wa a (при цьому w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкіл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-, C1-6алкілкарбонілa a a a a N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-SO2-, C1-6алкіл-SO2-N(R )-, C1a a a 6алкоксикарбоніл-N(R )-, C1-6алкілкарбоніл-N(R )-C1-6алкіл-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-C1-6алкіл-, C1-6алкоксиC1-6алкіл-; при цьому C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C3-6циклоалкіл, C1-6алкокси, a C3-6алкенілокси, C3-6алкінілокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, C1-6алкіл-N(R )-, C1-6алкілa a a a a N(R )-карбоніл-, C1-6алкілкарбоніл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-SO2-, a a a C1-6алкіл-SO2-N(R )-, C1-6алкоксикарбоніл-N(R )-, C1-6алкілкарбоніл-N(R )C1-6алкіл-, C1-6алкілa P N(R )-карбоніл-C1-6алкіл-, C1-6алкокси-C1-6алкіл може бути необов'язково заміщеним R , a фенілом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(NR )-, гетероциклілом, a гетероциклілокси або гетероцикліл-N(R )-; і при цьому вказаний гетероарил або феніл може f бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з R ; і при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, g вибраними з R ; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент –NH, то цей атом h азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами R ; D1 D2 R і R , кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, C1-2алкілу або C1-2алкокси; при цьому C1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано або гідроксилу; D3 D4 R і R , кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, C1-3алкілу або C1-3алкокси; при цьому C1-3алкіл і C1-3алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з a b ціано, гідроксилу або N(R R ); D5 D6 R і R , кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, C1-2алкілу або C1-2алкокси; при цьому C1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з a b ціано, гідроксилу або N(R R ); C1 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, C 1-2алкілу або C12алкокси; при цьому C1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору; C2 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, C 12алкілу або C1-2алкокси; при цьому C 1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або a b N(R R ); N1 R може бути вибраним з групи, що складається з водню або C1-2алкілу; N2 R може бути вибраним з групи, що складається з водню або C1-2алкілу; N3 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, C 1-3алкілу або C1-2алкілкарбонілу; при цьому C1-3алкіл і C1-2алкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або a b більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або N(R R ); N4 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, C 1-3алкілу або C1-2алкілкарбонілу; при цьому C1-3алкіл і C1-2алкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або a b більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або N(R R ); a b R і R можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з 7 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 водню і C1-3алкілу; при цьому C1-3алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з фтору, ціано, оксо і гідроксилу; a b або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з O, S або N; при цьому вказане 4-6-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, ціано, оксо або гідроксилу; f P R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з R , водню, C1-6алкілу, C3-6циклоалкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, (при a a цьому w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкілкарбоніл-N(R )- і C1-6алкоксикарбоніл-N(R )-; при цьому C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, C1-6алкілкарбонілa a N(R )-, C1-6алкоксикарбоніл-N(R )- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше P замісниками, вибраними з R ; g P R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з R , водню, оксо, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, a a (при цьому w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкілкарбоніл-N(R )- і C1-6алкоксикарбоніл-N(R )-; при цьому C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C3-6циклоалкіл, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, C1a a 6алкілкарбоніл-N(R )-, C1-6алкоксикарбоніл-N(R )- можуть бути необов'язково заміщеними одним P або більше замісниками, вибраними з R ; h R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, C1-6алкілу, C3-6алкенілу, C3-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкіл-S(O)2-, C1-6алкоксикарбоніл-, i j i j R R N-карбоніл- і R R N-SO2-; при цьому C1-6алкіл, C3-6алкеніл, C3-6алкініл, C3-6циклоалкіл і C16алкіл-S(O)2-, C1-6алкоксикарбоніл- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше P замісниками, вибраними з R ; i j R і R можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, C1-4алкілу, C3-6циклоалкілу, гетероциклілу і гетероциклілкарбонілу; при цьому C 1-4алкіл і C3-6циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, a b a b вибраними з фтору, гідроксилу, ціано, R R N-, R R N-карбоніл- і C1-3алкокси, і при цьому гетероцикліл і гетероциклілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкокси, a b гало-C1-6-алкілу, гідроксил-C1-6-алкілу, R R N-C1-6алкіл- і C1-6-алкокси-C1-6-алкілової групи; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл або гетероциклілкарбоніл містить фрагмент –NH, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами C 1-6алкілу, C36алкенілу, C3-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкіл-S(O)2- і C1-6-алкілкарбонілу; i j або R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з O, S або N; при цьому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, a b a b a b гідроксилу, оксо, ціано, C1-6алкілу, C1-6алкокси, R R N-, R R N-SO2- і R R N-карбоніл-; при цьому вказаний C1-6алкіл або C1-6алкокси може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом або ціано; і при цьому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома азоту одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається a b з C1-6алкілу і R R N-карбоніл-; і при цьому вказаний C1-6алкіл може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом, ціано; P R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з i j i j i j i j галогену, гідроксилу, ціано, C1-6алкокси, R R N-, R R N-карбоніл-, R R N-SO2- і R R N-карбонілa N(R )-; та їх фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, складні ефіри і проліки. [0047] В деяких варіантах втілення, X1 може бути вибраним з групи, що складається з: +-O-*, +-N(RN1)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-C(RC1)=C(RC2)-*, +-O-C(RD5RD6)-*, +-N(RN2)C(RD5RD6)-*, +-O-C(O)-*, +-N(RN2)-C(O)-*, +-N=C(RC2)-* і +-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*; при цьому + і * вказують на точки приєднання X1, як показано в Формулі I. Ілюстративні фрагменти X1 можуть бути вибраними з групи, що складається з: +-NH-*, +-O-CH2-*, +-NH-CH2-*, +-N=CH-* і +-CH=CH-*; при цьому + і * вказують на точки приєднання X1, як показано в Формулі I. [0048] В деяких варіантах втілення, X2 може бути вибраним з групи, що складається з +-O-*, +-N(RN1)-*, +-C(RD1RD2)-C(RD5RD6)-*, +-O-C(RD5RD6)-*, +-N(RN2)-C(RD5RD6)-*, +-O-C(O)-*, +-N(RN2)-C(O)-* і +-O-C(RD3RD4)-C(RD5RD6)-*; при цьому + і * вказують на точки приєднання X2, як показано в Формулі II. Ілюстративні фрагменти X2 можуть бути вибраними з групи, що складається з: +-O-CH2-* і +-NH-CH2-*; при цьому + і * вказують на точки приєднання X2, як показано в Формулі II. [0049] В одному варіанті здійснення, RD1, RD2, RC1, RN1 і RN2 можуть бути незалежно 8 UA 112770 C2 5 10 вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню і метилу. Наприклад, RD1, RD2, RC1, RN1 і RN2 можуть бути воднем. [0050] В деяких варіантах втілення, RD3, RD4, RD5 і RD6 можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, фтору, ціано і C1-2алкілу. Наприклад, RD3, RD4, RD5 і RD6 можуть бути воднем. [0051] В одному варіанті здійснення, RC2 може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, ціано і C1-2алкілу. Наприклад, RC2 може бути воднем. [0052] В деяких варіантах втілення, RB1 трициклічної сполуки Формули II може бути вибраним з групи, що складається з H, F або C1-2алкілу. Наприклад, RB1 може бути H або метилом. [0053] В іншому варіанті втілення, RB2 трициклічної сполуки Формули II може бути воднем. [0054] В деяких варіантах втілення, кільце D1 може бути вибраним з групи, що складається з: # # # # 15 Y * N H + O Y * * * + Y Y Y + # + N H * + N , 1 при цьому *, # і + вказують на точки приєднання до фенілового кільця і кільця B , як 1 показано в Формулі І. Ілюстративні кільця D , які можуть утворювати частину передбаченого ядра, можуть включати кільця, вибрані з групи, що складається з: # # Y Y * * + + O N . [0055] В деяких варіантах втілення, кільце D2 може бути вибраним з групи, що складається 20 з: # R R Y * B2 R Y * B2 R N H 2 при цьому *, # і + вказують на точки приєднання до фенілового кільця і кільця B , як показано в Формулі II. [0056] В деяких варіантах втілення, Y може бути вибраним з групи, що складається з зв'язку, *-O-CH2-# і *-CH2-O-CH2-#; при цьому * і # вказують на точки приєднання до Y, як показано в Формулі I або Формулі ІI. Наприклад, Y може бути зв'язком або *-O-CH2-#; при цьому * і # вказують на точки приєднання до Y, як показано в Формулі I або Формулі ІI. [0057] Наприклад, кільце B1 або B2, в деяких варіантах втілення, може бути вибраним з групи, що складається з: + 25 # B1 B1 # + O # # # O X 1 * X B1 R # 1 O * # B1 B1 R X 30 * B2 2R X 1 O * X 1 # O * X 1 * # O R O * B2 2 X R * X 2 B2 R ; при цьому * і # вказують на точки приєднання до Y, як показано в Формулі I і II. Ілюстративні 1 2 кільця B і B , які можуть утворювати частину передбаченого ядра, можуть включати кільця, вибрані з групи, що складається з: 9 UA 112770 C2 # 1 X B1 R # # * 1 O * 1 O * 2 X X X # * B2 R B1 # R O * B2 2 X R . [0058] В даному документі передбачені, наприклад, трициклічні сполуки, представлені формулами Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If і Ig: або 5 A2 R A1 (R )n O O S A N H O CO2H Ig. [0059] В деяких варіантах втілення, А може бути фенілом. [0060] В даному документі передбачена також сполука, представлена Формулою III: # (RA1) n 10 15 20 25 30 RA2 O O S N H B1 D1 + CO2H X1 Y * Формула III; де: 1 B може бути 3-6-членним насиченим або частково насиченим гетероциклічним або 1 карбоциклічним кільцем; при цьому кільце B може бути необов'язково заміщене одним або більше атомами фтору біля будь-якого з доступних атомів вуглецю; 1 D може бути 5-7-членним гетероциклічним, карбоциклічним, гетероароматичним або 1 1 ароматичним кільцем; при цьому B конденсовано з D таким чином, що два атоми, спільні для 1 1 1 1 B і D , являють собою атоми вуглецю; і при цьому зв'язок, загальний для кілець B і D , може бути одинарним або подвійним зв'язком; 1 + D1 D2 + 1 + D1 D2 X може бути вибраним з групи, що складається з: -C(R R )-*, -W -*, -C(R R )D5 D6 + C1 C2 + 2 D5 D6 + 2 + D1 D2 4 + C2 + C(R R )-*, -C(R )=C(R )-*, -W -C(R R )-*, -W -C(O)-*, -C(R R )-W -*, -N=C(R )-*, C1 + D1 D2 D3 D4 D5 D6 + 2 D3 D4 D5 D6 + 2 D5 D6 C(R )=N-*, -C(R R )-C(R R )-C(R R )-*, -W -C(R R )-C(R R )-*, -W -C(O)-C(R R )-*, + D1 D2 3 D5 D6 + D1 D2 3 + D1 D2 D3 D4 4 + D1 D2 -C(R R )-W -C(R R )-*, -C(R R )-W -C(O)-*, -C(R R )-C(R R )-W -* і -C(R R )-C(O)4 + 1 W -*; при цьому і * вказують на точки приєднання X , як показано в Формулі III; # # # Y може бути вибраним з групи, що складається з: зв'язку, *-CH2- , *-O- , *-CH2-CH2- , *-O-CH2# # # # # # , *-CH2-O- , *-CH2-CH2-CH2- , *-O-CH2-CH2- і *-CH2-O-CH2- ; при цьому * і вказують на точки приєднання Y, як показано в Формулі III; 1 N1 W може бути вибраним з групи, що складається з O, S або N(R ); 2 N2 W може бути вибраним з групи, що складається з O або N(R ); 3 N3 W може бути вибраним з групи, що складається з O або N(R ); 4 N4 W може бути вибраним з групи, що складається з O або N(R ); A1 R може бути вибраним, незалежно для кожного випадку, з групи, що складається з водню, 10 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксилу, ціано, галогену, C1-4алкілу або C1-3алкокси; при цьому C1-4алкіл або C1-3алкокси може бути необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; n може бути 0, 1 або 2; A2 i j R може бути вибраним з групи, що складається з водню, R R N-, гетероциклілу, a гетероциклілокси і гетероцикліл-(NR )-; при цьому вказаний гетероцикліл може бути g необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з R , і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент –NH, то цей азот може бути необов'язково заміщений h однією або більше групами R ; або A2 R може бути вибраним з групи, що складається з: C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C36циклоалкілу, C1-6алкокси, C3-6алкенілокси, C3-6алкінілокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкіл-S(O)wa a (при цьому w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкіл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-, C1-6алкілкарбонілa a a a a N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-SO2-, C1-6алкіл-SO2-N(R )-, C1a a a 6алкоксикарбоніл-N(R )-, C1-6алкілкарбоніл-N(R )-C1-6алкіл-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-C1-6алкіл-, C1-6алкоксиC1-6алкіл-; при цьому C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C3-6циклоалкіл, C1-6алкокси, a C3-6алкенілокси, C3-6алкінілокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, C1-6алкіл-N(R )-, C1-6алкілa a a a a N(R )-карбоніл-, C1-6алкілкарбоніл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-SO2-, a a a C1-6алкіл-SO2-N(R )-, C1-6алкоксикарбоніл-N(R )-, C1-6алкілкарбоніл-N(R )C1-6алкіл-, C1-6алкілa P N(R )-карбоніл-C1-6алкіл-, C1-6алкокси-C1-6алкіл може бути необов'язково заміщеним R , a фенілом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(NR )-, гетероциклілом, a гетероциклілокси або гетероцикліл-N(R )-; і при цьому вказаний гетероарил або феніл може f бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з R ; і при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, g і вибраними з R ; при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент –NH, то цей атом h азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами R ; D1 D2 R і R , кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, C1-2алкілу або C1-2алкокси; при цьому C1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано або гідроксилу; D3 D4 R і R , кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, C1-3алкілу або C1-3алкокси; при цьому C1-3алкіл і C1-3алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з a b ціано, гідроксилу або N(R R ); D5 D6 R і R , кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, C1-2алкілу або C1-2алкокси; при цьому C1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з a b ціано, гідроксилу або N(R R ); C1 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, C1-2алкілу або C12алкокси; при цьому C1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору; C2 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, C 12алкілу або C1-2алкокси; при цьому C 1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або a b N(R R ); N1 R може бути вибраним з групи, що складається з водню або C1-2алкілу; N2 R може бути вибраним з групи, що складається з водню або C1-2алкілу; N3 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, C 1-3алкілу або C1-2алкілкарбонілу; при цьому C1-3алкіл і C1-2алкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або a b більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або N(R R ); N4 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, C 1-3алкілу або C1-2алкілкарбонілу; при цьому C1-3алкіл і C1-2алкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або a b більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або N(R R ); a b R і R можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню і C1-3алкілу; при цьому C1-3алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з фтору, ціано, оксо і гідроксилу; a b або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з O, S або N; при цьому вказане 4-6-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, ціано, оксо або гідроксилу; f P R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з R , водню, C1-6алкілу, C3-6циклоалкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, (при 11 UA 112770 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 a цьому w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкілкарбоніл-N(R )- і C1-6алкоксикарбоніл-N(R )-; при цьому C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, C1-6алкілкарбонілa a N(R )-, C1-6алкоксикарбоніл-N(R )- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше P замісниками, вибраними з R ; g P R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з R , водню, оксо, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, a a (при цьому w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкілкарбоніл-N(R )- і C1-6алкоксикарбоніл-N(R )-; при цьому C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C3-6циклоалкіл, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, C1a a 6алкілкарбоніл-N(R )-, C1-6алкоксикарбоніл-N(R )- можуть бути необов'язково заміщеними одним P або більше замісниками, вибраними з R ; h R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, C1-6алкілу, C3-6алкенілу, C3-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкіл-S(O)2-, C1-6алкоксикарбоніл-, i j i j R R N-карбоніл- і R R N-SO2-; при цьому C1-6алкіл, C3-6алкеніл, C3-6алкініл, C3-6циклоалкіл і C16алкіл-S(O)2-, C1-6алкоксикарбоніл- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше P замісниками, вибраними з R ; i j R і R можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, C1-4алкілу, C3-6циклоалкілу, гетероциклілу і гетероциклілкарбонілу; при цьому C 1-4алкіл і C3-6циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, a b a b вибраними з фтору, гідроксилу, ціано, R R N-, R R N-карбоніл- і C1-3алкокси, і при цьому гетероцикліл і гетероциклілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкокси, a b гало-C1-6-алкілу, гідроксил-C1-6-алкілу, R R N-C1-6алкіл- і C1-6-алкокси-C1-6-алкілової групи; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл або гетероциклілкарбоніл містить фрагмент –NH, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами C1-6алкілу, C36алкенілу, C3-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкіл-S(O)2- і C1-6-алкілкарбонілу; i j або R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з O, S або N; при цьому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, a b a b a b гідроксилу, оксо, ціано, C1-6алкілу, C1-6алкокси, R R N-, R R N-SO2- і R R N-карбоніл-; при цьому вказаний C1-6алкіл або C1-6алкокси може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом або ціано; і при цьому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома азоту одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається a b з C1-6алкілу і R R N-карбоніл-; і при цьому вказаний C1-6алкіл може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом, ціано; P R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з i j i j i j i j галогену, гідроксилу, ціано, C1-6алкокси, R R N-, R R N-карбоніл-, R R N-SO2- і R R N-карбонілa N(R )-; та її фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, складні ефіри і проліки. [0061] В деяких варіантах втілення, RA1 трициклічної сполуки Формули III може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, C1-2алкілу і C1-2алкокси; при цьому C12алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору. Наприклад, RA1 може бути воднем або фтором. [0062] В іншому варіанті втілення, RA2 трициклічної сполуки Формули III може бути вибраним з групи, що складається з водню, RiRjN, гетероциклілу, C1-6алкілу, C3-6алкенілу, C36циклоалкілу, C1-6алкокси; при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Rg; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент –NH, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Rh; і при цьому вказаний C1-6алкіл, C3-6алкеніл, C3-6циклоалкіл і C1-6алкокси може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами RP. Наприклад, RA2 може бути вибраним з групи, що складається з 3-(N, N-діетиламіно)пропілу, 3-(піролідин-1-іл)пропілу, (Z)-3(N, N-діетиламіно)проп-1-енілу, (Z)-3-(азетидин-1-іл)проп-1-енілу і (Z)-3-(піролідин-1-іл)проп-1енілу. [0063] В даному документі передбачена також сполука, представлена Формулою IV: 12 UA 112770 C2 RB1 (RA1)n 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 RA2 O O S N H D2 2 * + X CO2H Формула IV, 2 D може бути 5-7-членним частково ненасиченим гетероциклічним або карбоциклічним кільцем; 2 + D1 D2 + 1 + D1 D2 X може бути вибраним з групи, що складається з: -C(R R )-*, -W -*, -C(R R )D5 D6 + 2 D5 D6 + 2 + D1 D2 4 + D1 D2 D3 D4 D5 D6 + C(R R )-*, -W -C(R R )-*, -W -C(O)-*, -C(R R )-W -*, -C(R R )-C(R R )-C(R R )-*, 2 D3 D4 D5 D6 + 2 D5 D6 + D1 D2 3 D5 D6 + D1 D2 3 W -C(R R )-C(R R )-*, -W -C(O)-C(R R )-*, -C(R R )-W -C(R R )-*, -C(R R )-W + D1 D2 D3 D4 4 + D1 D2 4 + C(O)-*, -C(R R )-C(R R )-W -* і -C(R R )-C(O)-W -*; при цьому і * вказують на точки 2 приєднання X , як показано в Формулі IV; 1 N1 W може бути вибраним з групи, що складається з O, S або N(R ); 2 N2 W може бути вибраним з групи, що складається з O або N(R ); 3 N3 W може бути вибраним з групи, що складається з O або N(R ); 4 N4 W може бути вибраним з групи, що складається з O або N(R ); B1 R може бути вибраним з групи, що складається з H, F, OH, CN, C 1-2алкокси або C1-3алкілу; при цьому C1-3алкіл і C1-2алкокси необов'язково заміщені групою, вибраною з OH, C1-2алкокси, CN, або одним або більше атомами фтору; A1 R може бути вибраним, незалежно для кожного випадку, з групи, що складається з водню, гідроксилу, ціано, галогену, C1-4алкілу або C1-3алкокси; при цьому C1-4алкіл або C1-3алкокси може бути необов'язково заміщеним одним або більше атомами фтору; n може бути 0, 1 або 2; A2 i j R може бути вибраним з групи, що складається з водню, R R N-, гетероциклілу, a гетероциклілокси і гетероцикліл-(NR )-; при цьому вказаний гетероцикліл може бути g необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з R , і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент –NH, то цей азот може бути необов'язково заміщений h однією або більше групами R ; або A2 R може бути вибраним з групи, що складається з: C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C3циклоалкілу, C1-6алкокси, C3-6алкенілокси, C3-6алкінілокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкіл-S(O)w6 a a (при цьому w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкіл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-, C1-6алкілкарбонілa a a a a N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-SO2-, C1-6алкіл-SO2-N(R )-, C1a a a 6алкоксикарбоніл-N(R )-, C1-6алкілкарбоніл-N(R )-C1-6алкіл-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-C1-6алкіл-, C1-6алкоксиC1-6алкіл-; при цьому C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C3-6циклоалкіл, C1-6алкокси, a C3-6алкенілокси, C3-6алкінілокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, C1-6алкіл-N(R )-, C1-6алкілa a a a a N(R )-карбоніл-, C1-6алкілкарбоніл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-карбоніл-N(R )-, C1-6алкіл-N(R )-SO2-, a a a C1-6алкіл-SO2-N(R )-, C1-6алкоксикарбоніл-N(R )-, C1-6алкілкарбоніл-N(R )C1-6алкіл-, C1-6алкілa P N(R )-карбоніл-C1-6алкіл-, C1-6алкокси-C1-6алкіл може бути необов'язково заміщеним R , a фенілом, фенокси, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарил-(NR )-, гетероциклілом, a гетероциклілокси або гетероцикліл-N(R )-; і при цьому вказаний гетероарил або феніл може f бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з R ; і при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, g вибраними з R ; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент –NH, то цей атом h азоту може бути необов'язково заміщений однією або більше групами R ; D1 D2 R і R , кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, C1-2алкілу або C1-2алкокси; при цьому C1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано або гідроксилу; D3 D4 R і R , кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, C1-3алкілу або C1-3алкокси; при цьому C1-3алкіл і C1-3алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з a b ціано, гідроксилу або N(R R ); D5 D6 R і R , кожний незалежно, можуть бути вибраними з групи, що складається з водню, фтору, гідроксилу, ціано, C1-2алкілу або C1-2алкокси; при цьому C1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними замісником або замісниками, вибраними з групи, що a b складається з: одного або більше атомів фтору, ціано, гідроксилу або N(R R ); C1 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, C 1-2алкілу або C12алкокси; при цьому C1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або 13 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більше атомами фтору; C2 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, C12алкілу або C1-2алкокси; при цьому C 1-2алкіл і C1-2алкокси можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше атомами фтору або групою, вибраною з ціано, гідроксилу або a b N(R R ); N1 R може бути вибраним з групи, що складається з водню або C1-2алкілу; N2 R може бути вибраним з групи, що складається з водню або C1-2алкілу; N3 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, C 1-3алкілу або C1-2алкілкарбонілу; при цьому C1-3алкіл і C1-2алкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними замісником або замісниками, вибраними з групи, що складається з: одного або більше атомів фтору, ціано, a b гідроксилу або N(R R ); N4 R може бути вибраним з групи, що складається з водню, C 1-3алкілу або C1-2алкілкарбонілу; при цьому C1-3алкіл і C1-2алкілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними замісником або замісниками, вибраними з групи, що складається з: одного або більше атомів фтору, ціано, a b гідроксилу або N(R R ); a b R і R можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню і C1-3алкілу; при цьому C1-3алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з фтору, ціано, оксо і гідроксилу; a b або R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з O, S або N; при цьому вказане 4-6-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, ціано, оксо або гідроксилу; f P R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з R , водню, C1-6алкілу, C3-6циклоалкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, (при a a цьому w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкілкарбоніл-N(R )- і C1-6алкоксикарбоніл-N(R )-; при цьому C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, C1-6алкілкарбонілa a N(R )-, C1-6алкоксикарбоніл-N(R )- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше P замісниками, вибраними з R ; g P R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з R , водню, оксо, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, a a (при цьому w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкілкарбоніл-N(R )- і C1-6алкоксикарбоніл-N(R )-; при цьому C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, C3-6циклоалкіл, C1-6алкокси, C1-6алкіл-S(O)w-, C1a a 6алкілкарбоніл-N(R )-, C1-6алкоксикарбоніл-N(R )- можуть бути необов'язково заміщеними одним P або більше замісниками, вибраними з R ; h R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, C1-6алкілу, C3-6алкенілу, C3-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкіл-S(O)2-, C1-6алкоксикарбоніл-, i j i j R R N-карбоніл- і R R N-SO2-; при цьому C1-6алкіл, C3-6алкеніл, C3-6алкініл, C3-6циклоалкіл і C16алкіл-S(O)2-, C1-6алкоксикарбоніл- можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше P замісниками, вибраними з R ; i j R і R можуть бути незалежно вибраними, для кожного випадку, з групи, що складається з водню, C1-4алкілу, C3-6циклоалкілу, гетероциклілу і гетероциклілкарбонілу; при цьому C 1-4алкіл і C3-6циклоалкіл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, a b a b вибраними з фтору, гідроксилу, ціано, R R N-, R R N-карбоніл- і C1-3алкокси, і при цьому гетероцикліл і гетероциклілкарбоніл можуть бути необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкокси, a b гало-C1-6-алкілу, гідроксил-C1-6-алкілу, R R N-C1-6алкіл- і C1-6-алкокси-C1-6-алкілової групи; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл або гетероциклілкарбоніл містить фрагмент –NH, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами C 1-6алкілу, C36алкенілу, C3-6алкінілу, C3-6циклоалкілу, C1-6алкіл-S(O)2- і C1-6-алкілкарбонілу; i j або R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7членне гетероциклічне кільце, яке може мати додатковий гетероатом, вибраний з O, S або N; при цьому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома вуглецю одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, a b a b a b гідроксилу, оксо, ціано, C1-6алкілу, C1-6алкокси, R R N-, R R N-SO2- і R R N-карбоніл-; при цьому вказаний C1-6алкіл або C1-6алкокси може бути необов'язково заміщеним фтором, гідроксилом або ціано; і при цьому вказане 4-7-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщеним біля атома азоту одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається a b з C1-6алкілу і R R N-карбоніл-; і при цьому вказаний C1-6алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, гідроксилу, ціано; 14 UA 112770 C2 P 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R може бути незалежно вибраним, для кожного випадку, з групи, що складається з i j i j i j i j галогену, гідроксилу, ціано, C1-6алкокси, R R N-, R R N-карбоніл-, R R N-SO2- і R R N-карбонілa N(R )-; та її фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, складні ефіри і проліки. [0064] В деяких варіантах втілення, RA1 трициклічної сполуки Формули IV може бути воднем або фтором. [0065] В інших варіантах втілення, RA2 трициклічної сполуки Формули IV може бути вибраним з групи, що складається з водню, RiRjN, гетероциклілу, C1-6алкілу, C3-6алкенілу, C36циклоалкілу, C1-6алкокси, гетероцикліл-NRa-карбоніл-C1-6алкілу і гетероцикліл-карбоніл-NRaC1-6алкілу; при цьому вказаний гетероцикліл може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Rg; і при цьому якщо вказаний гетероцикліл містить фрагмент –NH, то цей атом азоту може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами Rh; і при цьому вказаний C1-6алкіл, C3-6алкеніл, C3-6циклоалкіл і C1-6алкокси може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами RP. [0066] В даному документі передбачені також сполуки, які можуть бути вибраними з групи, що складається з: цис-(3aRS, 9bRS)-7-(бензолсульфоніламіно)-1,3a, 4,9b-тетрагідро-2Hфуро[2,3-c]хромен-6-карбонової кислоти; цис-(3aRS, 9bRS)-7-[2-(3-діетиламінопропіл)-4фторбензолсульфоніламіно]-1,3a, 4,9b-тетрагідро-2H-фуро[2,3-c]хромен-6-карбонової кислоти; цис-(3aRS, 9bRS)-7-[2-(3-{піролідин-1-іл}пропіл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,3a, 4,9bтетрагідро-2H-фуро[2,3-c]хромен-6-карбонової кислоти; цис-(3aRS, 9bRS)-7-[2-((Z)-3діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,3a, 4,9b-тетрагідро-2H-фуро[2,3c]хромен-6-карбонової кислоти; цис-(3aR, 9bR)-7-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4фторбензолсульфоніламіно]-1,3a, 4,9b-тетрагідро-2H-фуро[2,3-c]хромен-6-карбонової кислоти; цис-(3aS, 9bS)-7-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,3a, 4,9bтетрагідро-2H-фуро[2,3-c]хромен-6-карбонової кислоти; 7-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4фторбензолсульфоніламіно]-1,2-дигідрофуро[2,3-c]хінолін-6-карбонової кислоти форміатної солі; 7-(бензолсульфоніламіно))-1,2-дигідрофуро[2,3-c]хінолін-6-карбонової кислоти форміатної солі; цис-(3aRS, 9bRS)-7-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,2,3a, 4,5,9b-гексагідрофуро[2,3-c]хінолін-6-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-((Z)-3діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aS, 7bR)-5-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-((Z)-3-діетиламінопроп1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-7b-метил-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-((E)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4фторбензолсульфоніламіно]-7b-метил-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; цис-(3aRS, 9bRS)-7-[2-(4-диметилімін-бутиламіно)-бензолсульфоніламіно]-1,3a, 4,9bтетрагідро-2H-фуро[2,3-c]хромен-6-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2-(3-діетиламінопропіл)-4фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1-дифтор1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2-((Z)-3діетиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1-дифтор-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aS, 7bR)-5-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1-дифтор-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2((Z)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2((Z)-3-етиламінопроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aS, 7bR)-5-[2((Z)-3-етиламінопроп-1еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2[(Z)-3-(піролідин-1-іл)проп-1-еніл]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-{2[(Z)-3-(піролідин-1іл)проп-1-еніл]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aS, 7bR)-5-{2[(Z)-3-(піролідин-1-іл)проп-1-еніл]-4фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(3-диметиламінопропіламіно)-бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2-(3диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aS, 7bR)-5-[2-(3-диметиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(4 15 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2-(4-диметилімінбутиламіно)бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aS, 7bR)-5-[2-(4диметиламінобутиламіно)бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(5-диметиламінопентиламіно)бензолсульфоніламіно]1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2[(Z)-3(пропан-2-іл)амінопроп-1-еніл]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3гідроксипіролідин-1-іл)амінопроп-1-еніл]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3гідроксипіролідин-1-іл)амінопроп-1-еніл]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2((Z)-4-діетиламінобут-1еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2((Z)-4-діетиламінобут-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aS, 7bR)-5-[2((Z)-4-діетиламінобут-1еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)-етил]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2[(Z)-3-(азетидин-1іл)проп-1-еніл]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2[(Z)-3-(3-гідроксиазетидин-1-іл)проп-1-еніл]-4фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2[(Z)-3-(азетидин-1-іл)пропіл]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2((Z)-4діетиламінобутил)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[N-(4-диметиламінобутил)-N-метиламіно]бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[((S)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)-метил]-4-фторбензолсульфоніламіно}1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(1етилазетидин-3-іл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[((R)-1-етилпіролідин-3-ілкарбамоїл)метил]-4фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[2-(піролідин-1-іл)-етил]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-((R)-1-етилпіролідин-3ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aS, 7bR)-5-[2-((R)-1-етилпіролідин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2-((R)-1-етилпіролідин3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[((S)-1-етилпіролідин-2-іл)карбоніламінометил]-4фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(4-диметиламінобутириламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-((S)-1-етилпіролідин3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(3диметиламінопропілкарбамоїл)бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1етилпіролідин-3-іл)-N-метилкарбамоїл]метил}-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1етилпіролідин-3-іл)-N-метилкарбамоїл]метил}-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[2-((S)-1етилпіролідин-2-іл)етиламіно]-бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-етилпіролідин-2-іл)етиламіно]бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(3-N, N,-діетиламінопропіламіно)бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-(2-{[((R)-1-етилпіролідин2-іл)карбоніламіно]метил}-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[(1-етилазетидин-3ілметил)аміно]бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aS, 7bR)-5-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1-еніл)бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2-((Z)-3-діетиламінопроп-1еніл)бензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; 16 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1aRS, 7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-етилпіролідин-2-іл)карбоніл]-N-метиламінометил}-4фторбензолсульфоніламіно)-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-етилпіролідин-2-іл)карбоніл]-N-метиламінометил}-4фторбензолсульфоніламіно)-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(4-диметиламінобутиламіно)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[((R)-1-етилпіролідин3-ілметил)аміно]-бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[((S)-1-етилпіролідин-3-ілметил)аміно]бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(4-етил-2-оксопіперазин-1-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-(1-етилпіперидин-4ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[2-(1-етилазетидин-3-іл)етил]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[((S)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)аміно]бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[((R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)аміно]бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-(2-{[((S)-1-етилпіролідин-3-карбоніл)аміно]метил}-4фторбензолсульфоніламіно)-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-етилпіролідин-3-іламіно)етил]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[((R)-1етилпіролідин-3-іл)аміно]-бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[((S)-1-етилпіролідин-3-іл)аміно]-бензолсульфоніламіно}1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-(2-{[((R)-1етилпіролідин-3-карбоніл)аміно]-метил}-4-фторбензолсульфоніламіно)-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-[2-((Z)-3-діетиламіно-2метилпроп-1-еніл)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-етилпіролідин-3-іл)етиламіно]бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aRS, 7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-етилпіролідин-3-іл)етиламіно]-бензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2-((S)-1-етилпіролідин-3ілоксиметил)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-[2-((R)-1-етилпіролідин-3-ілоксиметил)-4фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS) -5-[2-(1-етилпіперидин-3-ілметил)-4-фторбензолсульфоніламіно]-1,1a, 2,7bтетрагідроциклопропа[c]хромен-4-карбонової кислоти; (1aR, 7bS)-5-{2-[2-((R)-1-етилпіролідин-2іл)етил]-4-фторбензолсульфоніламіно}-1,1a, 2,7b-тетрагідроциклопропа-[c]хромен-4-карбонової кислоти; і її фармацевтично прийнятних солей, стереоізомерів, складних ефірів і проліків. [0067] Способи одержання сполук, описаних в даному документі, представлені нижче з посиланням на Схеми 1-3. В реакціях, описаних нижче, може бути необхідним захист хімічно активних функціональних груп (таких як гідроксил, аміно, тіо або карбоксильні групи), щоб виключити їх небажану участь у вказаних реакціях. Застосування таких груп в способах, де необхідне їх введення та видалення, відомі фахівцям в даній галузі (наприклад, дивись Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2-е видання (1999)). Стадія зняття захисту може бути кінцевою стадією синтезу, так що зняття захисних груп дає сполуки Формули I, описані в даному документі або представлені, наприклад, загальною формулою I нижче. Вихідні матеріали, що застосовуються в наступних схемах, можна придбати на комерційні основі або одержати за допомогою способів, описаних в хімічній літературі, або адаптувати з застосуванням способів, відомих фахівцям в даній галузі. Порядок виконання стадій може змінюватись залежно від груп, що вводяться, та використовуваних реагентів, але зрозумілий фахівцям в даній галузі. [0068] Загальна стратегія синтезу, що використовується для одержання триціклічних сполук загальної формули I, зображена на Схемі 1. Трициклічну систему можна зібрати різними шляхами, виходячи з належним чином заміщеного і захищеного фенілового кільця 1А. Група G" являє собою належним чином захищену карбонову кислоту, таку як метил- або третбутилкарбоксилат, або являє собою функціональну групу, яку можна легко перетворити в карбонову кислоту, такуяк нітрил або альдегід. Група G являє собою сульфонамідну групу або функціональну групу, яку потім можна перетворити в сульфонамідну групу, таку як належним чином захищений анілін. Кільце B" може бути безпосередньо приєднане до заміщеного фенілового кільця з утворенням проміжної сполуки 1В, а потім може бути утворене кільце D" 17 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 шляхом внутрішньомолекулярної реакції з утворенням проміжної сполуки 1Е. Як альтернатива, кільце B" може бути приєднане до заміщеного фенілового кільця 1А через лінкер, X", з утворенням проміжної сполуки 1С, а потім може бути утворене кільце D" шляхом внутрішньомолекулярної реакції з утворенням проміжної сполуки 1Е. Як альтернатива, кільце D" може бути утворене на заміщеному феніловому кільці з утворенням проміжної сполуки 1D, а потім з'єднане з кільцем B" з утворенням проміжної сполуки 1Е. Для забезпечення заданих насичених або частково ненасичених кільцевих систем можуть бути необхідними модифікації кілець B" і D", і вони можуть бути виконані до утворення трициклічного ядра або після нього. Наприклад, якщо кільце B" являє собою дигідро- або тетрагідрофуран, воно воно може бути одержане з відповідної фуранової сполуки гідруванням в присутності металічного каталізатора (наприклад, паладію або гідроксиду паладію на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як етилацетат, етанол або діоксан), необов'язково в присутності кислоти (такої як оцтова кислота). Гідрування можна здійснити на будь-якій стадії в ході синтезу сполук, як до, так і після утворення трициклічного ядра. Сполуки Формули I можуть бути одержані з проміжної сполуки 1Е видаленням всіх захисних груп. Як альтернатива, для 1Е можуть бути виконані додаткові модифікації, такі як модифікації в G, до видалення всіх захисних груп, з утворенням сполук загальної формули I. Конкретні стадії процессу синтезу більш детально описані нижче. СХЕМА 1 [0069] На схемі 1, стадія (i), сполуки структури 1А можуть бути зв'язаними в діапазоні умов в сполуки структури 1B", де B" являє собою відповідне кільце для одержання сполук типу 1B. Для введення кільця B" може бути необхідним ряд стадій і одержання ряду проміжних сполук. Також можуть бути потрібні захисні групи. Якщо R1 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат), то 1B" може бути перетворене на 1B утворенням вуглець-вуглецевого зв'язку. Вуглець-вуглецевий зв'язок може бути утворений взаємодією сполук структури 1B", де R3 являє собою групу борану, боронату або боронової кислоти (таку як 2-формілфуран-3-боронат), в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію dppf або тріс(дибензиліденацетон)дипаладій), в присутності основи (такої як карбонат цезію) і відповідного реагента (такого як фосфін, наприклад, три-третбутилфосфонію тетрафторборат або трифенілфосфін) у відповідному розчиннику (такому як діоксан, вода або тетрагідрофуран, або їх суміші) і за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, нагрівання при 80-120 °C протягом 1-2 годин або мікрохвильове опромінення при 120-160 °C протягом від 10 хвилин до 1 години), для одержання 1В. Фахівцям в даній галузі відомі чисельні реагенти та умови для зв'язування органоборонатів, боронатів і боронових кислот зі сполуками, такими як 1А. [Наприклад, дивись Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, Modern Arene Chemistry 2002, 53106]. [0070] Як альтернатива, вуглець-вуглецевий зв'язок на схемі 1, стадія (i) може бути утворений зв'язуванням сполук структури 1B", в яких B" являє собою відповідне кільце, і де R3 являє собою триалкілстанан (такий як три-н-бутилстанан) з сполуками структури 1А, де R1 18 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат) в присутності паладієвого каталізатора (такого як паладію хлорид dppf), у відповідному розчиннику (такому як димет або тетрагідрофуран) і за відповідних умов (таких як нагрівання при 80-120 °C протягом 1-2 годин або мікрохвилями при 120-160 °C протягом від 10 хвилин до 1 години), для одержання 1В. Фахівцям в даній галузі відома велика кількість відповідних реагентів і умов для зв'язування стананів з арилгалогенідами, такими як 1А. [Наприклад, дивись Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5е видання, Wiley: Нью-Йорк, 2001, сс. 931-932; De Souza, Current Organic Synthesis 2006, 3(3), 313-326.]. [0071] Як альтернатива, сполуки структури 1А, де R1 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат), можуть бути оброблені, наприклад, диборонатом (таким як біспінаколатодибор) в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію dppf) і основи (такої як ацетат калію або диізопропіламін) у відповідному розчиннику (такому як суміш діоксану і води) і за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, при 80-120 °C протягом 12 годин або мікрохвилями при 120-160 °C протягом від 10 хвилин до 1 години), для одержання сполуки структури 1А, де R1 являє собою боронат. Фахівцям в даній галузі відома велика кількість відповідних реагентів і умов для перетворення арилгалогеніду (або арилтрифталату) в арилборонат (або арилборан) [наприклад, дивись Marshall Chemtracts 2000, 13(4), 219-222]. Арилборонат (або арилборан), утворений таким чином, що може бути потім оброблений сполуками структури 1B" (де R3 являє собою галоген або трифлат) в присутності відповідних реагентів, таких як фосфін (наприклад, три-трет-бутилфосфонію тетрафторборат), основи (такої як карбонат цезію) і каталізатора (такого як тріс-(дибензиліденацетон)дипаладій) у відповідному розчиннику (такому як суміш води і діоксану) за відповідних умов (таких як нагрівання при 80-120 °C протягом 1-2 годин або мікрохвилями при 120-160 °C протягом від 10 хвилин до 1 години), для одержання сполук структури 1В. [0072] На схемі 1, стадія (iv), групи R2 і R4 сполуки 1В можуть бути зв'язаними разом для одержання групи X", яка утворює D’-кільце. R2 або R4 на стадії (i) можуть бути замасковані захисними групами, а перед утворенням групи X" може знадобитись зняття захисної групи. Як альтернатива, може бути необхідна хімічна модифікація R2 або R4 перед утворенням групи X". Наприклад, якщо R2 або R4 являє собою нітрогрупу, то ця група може бути відновлена, наприклад, з використанням водню в присутності відповідного каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець); або обробкою неорганічним відновником (таким як хлорид олова (II) в ДМФ), з утворенням аміногрупи. Наприклад, якщо R2 або R4 являє собою гідроксіалкілову групу, то ця група може бути оброблена окисником (таким як реагент Джонса або діоксид марганцю) з утворенням альдегіду; або іншим окисником (таким як перманганат калію) з утворенням карбонової кислоти. Наприклад, якщо R2 або R4 являє собою альдегід, то ця група може бути оброблена окисником (таким як перманганат калію) з утворенням карбонової кислоти, або відновником (таким як боргідрид натрію) з утворенням спирту. Наприклад, якщо R2 або R4 являє собою кетон, то ця група може бути оброблена відновником (таким як боргідрид натрію) з утворенням вторинного спирту. Наприклад, якщо R2 або R4 являє собою карбонову кислоту або складний ефір, то ця група може бути оброблена відновником (таким як алюмогідрид літію) з утворенням спирту. Наприклад, якщо R2 або R4 являє собою алкенову групу, то ця група може бути оброблена бораном (таким як 9-боробіциклононан) і перетворена в первинний або вторинний спирт. [0073] Утворення лінкеру X" може бути виконане рядом способів, відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, якщо одна з двох груп R2 і R4 являє собою гідроксил, а інша являє собою заміщений алкіловий спирт, то 1В може бути оброблене дегідратуючим агентом (таким як диізопропілазодикарбоксилат) в присутності фосфіну (такого як трифенілфосфін) для одержання 1Е, де X" являє собою простий ефір. Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R4 являє собою гідроксил, а інша група являє собою алкілову групу, заміщену відхідною групою (такою як галоген, тозилат або трифлат), то 1В може бути оброблене основою (такою як диізопропілетиламін, карбонат калію або гідрид натрію) з утворенням 1Е, де X" являє собою простий ефір. [0074] Як альтернатива, якщо одна з груп R2 або R4 являє собою карбонову кислоту, а інша група являє собою алкілгалогенід або сульфонат, то 1В може бути оброблене основою, такою як диізопропілетиламін, карбонат калію або гідрид натрію, з утворенням 1Е, де X" являє собою складний ефір. [0075] Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R4 являє собою гідроксил або заміщений алкіловий спирт, а інша група являє собою карбонову кислоту або складний ефір карбонової кислоти, то 1В може бути оброблене кислотою (такою як хлороводнева кислота) або дегідратуючим агентом (таким як дициклогексилкарбодиамід або оцтовий ангідрид) для 19 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одержання 1Е, де X" являє собою складний ефір. [0076] Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R4 у 1В являє собою гідроксил або заміщений алкіловий спирт, а інша група являє собою карбонову кислоту, то вказана карбонова кислота може бути спочатку перетворена в змішаний ангідрид (наприклад, обробкою 2,4,6трихлорбензоїлхлоридом) або в активований складний ефір (наприклад, обробкою HATU в присутності основи, такої як диізопропілетиламін або піридин), а отриманий змішаний ангідрид або активований складний ефір може бути потім оброблений основою (такою як диізопропілетиламін, піридин або карбонат калію) з утворенням 1Е, де X" являє собою складний ефір. [0077] Як альтернатива, якщо одна з груп R2 або R4 у 1В являє собою амін або заміщений алкіламін, а інша група являє собою карбонову кислоту, то карбонова кислота може бути перетворена в активований складний ефір (наприклад, обробкою HATU і основою, такою як диізопропілетиламін або піридин, або TBTU в присутності N-метилморфоліну), а отриманий активований складний ефір може бути потім оброблений основою для одержання 1Е, де X" являє собою амід. [0078] Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R4 у 1В являє собою амін або заміщений алкіламін, а інша група являє собою карбонову кислоту, то 1В може бути потім оброблене дегідратуючим агентом (таким як диізопропілкарбодиамід) з утворенням 1Е, де X" являє собою амід. [0079] Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R4 являє собою амін або заміщений алкіламін, а інша група являє собою алкілову групу, заміщену відхідною групою (такою як галоген, тозилат або трифлат), то 1В може бути оброблене основою (такою як диізопропілетиламін, піридин або карбонат калію) з утворенням 1Е, де X" являє собою заміщений амін. [0080] Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R4 являє собою альдегід, а інша група являє собою фосфорин (такий як алкілтрифенілфосфорин) або алкілфосфонат (такий як діетиловий ефір алкілфосфонової кислоти), то 1В може бути оброблене основою (такою як диізопропілетиламін, карбонат калію або гексметилдисилазид натрію) з утворенням 1Е, де X" являє собою алкен, який може бути або може не бути додатково заміщеним. [0081] Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R4 являє собою амін, а інша група являє собою альдегід, то 1В може бути оброблене кислотою (такою як п-толуолсульфонова кислота) або кислотою Льюїса (такою як тетрахлорид олова) для одержання 1Е, де X" являє собою -CR=N- або -N=CR-. [0082] На схемі 1, стадія (ii), сполуки структури 1А можуть взаємодіяти з 1С" з утворенням лінкера X" і давати сполуки структури 1С. Для утворення лінкера X" в сполуках структури 1С може знадобитись ряд стадій і одержання ряду проміжних сполук, а також може знадобитись ряд стадій використання захисних груп. [0083] Наприклад, якщо одна з двох груп R2 або R6 являє собою гідроксильну групу, а інша група являє собою заміщений алкіловий спирт, то 1А і 1C" можуть бути оброблені дегідратуючим агентом (таким як диізопропілазодикарбоксилат) в присутності фосфіну (такого як трифенілфосфін), для одержання 1С, де X" являє собою простий ефір. Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R4 являє собою гідроксил, а інша група являє собою алкілову групу, заміщену відхідною групою (такою як галоген або мезилат), то 1А і 1С" можуть бути оброблені основою (такою як диізопропілетиламін, карбонат калію або гідрид натрію) з утворенням 1С, де X" являє собою простий ефір. [0084] Як альтернатива, на схемі 1, стадія (ii), якщо одна з двох груп R2 або R6 являє собою гідроксил або алкіловий спирт, а інша група являє собою карбонову кислоту, то вказана карбонова кислота може бути перетворена в ацилгалогенід (наприклад, обробкою тіонілхлоридом або оксалілхлоридом) або в змішаний ангідрид (наприклад, обробкою 2,4,6трихлорбензоїлхлоридом в присутності основи, такої як диізопропілетиламін), або в активований складний ефір (наприклад, обробкою HATU в присутності основи, такої як диізопропілетиламін або піридин, або обробкою диізопропілкарбодиамідом в присутності HOBT), потім 1А і 1C' можуть бути зв'язаними з утворенням 1С, де X' являє собою складний ефір. [0085] Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R6 являє собою амін або алкіламін, а інша група являє собою карбонову кислоту, то вказана карбонова кислота може бути перетворена в ацилгалогенід (наприклад, обробкою тіонілхлоридом або оксалілхлоридом) або в змішаний ангідрид (наприклад, обробкою 2,4,6-трихлорбензоїлхлоридом в присутності основи, такої як диізопропілетиламін), або в активований складний ефір (наприклад, обробкою HATU в присутності диізопропілетиламіну або піридину, або обробкою диізопропілкарбодиамідом в 20 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 присутності HOBT), потім 1А і 1C' можуть бути зв'язаними з утворенням 1С, де X' являє собою амід. [0086] Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R6 являє собою амін або заміщений алкіламін, а інша група являє собою алкілову групу, заміщену відхідною групою (такою як галоген або трифлат), то 1А і 1С" можуть бути оброблені основою (такою як диізопропілетиламін, піридин або карбонат калію) з утворенням 1С, де X" являє собою заміщений амін. [0087] Як альтернатива, якщо одна з двох груп R2 або R6 являє собою альдегід, а інша група являє собою фосфорин (такий як алкілтрифенілфосфорин) або алкілфосфонат (такий як діетиловий ефір алкілфосфонової кислоти), то 1А і 1C" можуть бути оброблені основою (такою як диізопропілетиламін або карбонат калію, або гексметилдисилазид натрію) з утворенням 1С, де X" являє собою алкен, який може бути або може не бути додатково заміщеним. [0088] На схемі 1, стадія (v), сполуки структури 1Е можуть бути одержані з сполук структури 1С взаємодією груп R1 і R5 в діапазоні умов для утворення вуглець-вуглецевого зв'язку. Якщо одна з груп R1 або R5 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат), а інша група являє собою боран, боронат або боронову кислоту, то, в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію dppf) і в присутності основи (такої як карбонат цезію), у відповідному розчиннику (такому як діоксан, вода або тетрагідрофуран, або їх суміші) і за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, нагрівання при 80-120 °C протягом 1-2 годин або мікрохвильове опромінювання при 120-160 °C протягом від 10 хвилин до 1 години), 1С може бути перетворене на 1Е. Фахівцям в даній галузі відома велика кількість відповідних реагентів і умов для зв'язування органоборонатів, боронатів і боронових кислот для одержання сполук типу 1Е. [0089] Як альтернатива, якщо одна з груп R1 або R5 являє собою відхідну групу (таку як галогенід або трифлат), а інша група являє собою триалкілстанан, то вуглець-вуглецевий зв'язок може бути утворений в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію dppf), у відповідному розчиннику (такому як диметоксіетан або тетрагідрофуран) і за відповідних умов (таких як нагрівання при 80-120 °C протягом 1-2 годин або мікрохвильове опромінювання при 120-160 °C протягом від 10 хвилин до 1 години) для одержання 1Е. Фахівцям в даній галузі відома велика кількість відповідних реагентів і умов для зв'язування арил- або гетероарилстананів в арил- або гетероарилгалогеніди. [0090] На схемі 1, стадія (iii) сполуки структури 1А можуть взаємодіяти в діапазоні умов з проміжними сполуками типу 1D" для одержання сполук структури 1D, де D" являє собою шести або семичленне конденсоване гетероциклічне кільце, а R9 і R10 являють собою відповідні функціональні групи, які можуть бути використані для одержання B’-кільця. Групи R1 і R7 можуть взаємодіяти між собою з утворенням вуглець-вуглецевого зв'язку, а групи R2 і R8 можуть взаємодіяти між собою з утворенням групи X". Способи утворення біциклічних сполук структури 1D з заміщених фенілових кілець структури 1А добре відомі фахівцям в даній галузі (дивись Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ed.: Katritzky, Ramsden, Scriven, and Taylor, Elsevier, 2008). [0091] Наприклад, сполука структури 1А, де R2 являє собою гідроксильну групу, а R1 являє собою водень, може бути оброблене належним чином захищеною і заміщеною 3галопропановою кислотою або складним ефіром у відповідному розчиннику (такому як тетрагідрофуран або диметилформамід) і в присутності основи (такої як карбонат натрію або диізопропілетиламін) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, для одержання сполуки типу 1А, де R2 являє собою заміщену оксипропанову кислоту або складний ефір. Ця проміжна сполука може бути оброблена відповідним реагентом (таким як сильна кислота, наприклад, трифлатна кислота) з утворенням 1D, де R9 являє собою оксо, R10 являє собою водень, і X" являє собою -OCH2-. [0092] Як альтернатива, сполука структури 1А, де R2 являє собою гідроксил, і R1 являє собою водень, може бути оброблена пропаргілгалогенідом або тозилатом в присутності основи (такої як карбонат калію або карбонат цезію) в розчиннику (такому як ацетон) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з утворенням сполуки типу 1А, в якій R2 являє собою пропаргілоксильну групу. Ця проміжна сполука може бути нагрітою до ~200 °C або обробленою відповідним каталізатором (таким як золотий каталізатор, наприклад, трифламід трифенілфосфін золота) у відповідному розчиннику (такому як толуол) при температурі від 80 °C до температури дефлегмації розчинника, для одержання сполуки структури 1D, де X" являє собою -OCH2-, R9 і R10 являють собою H, і зв'язок між ними являє собою подвійний зв'язок (тобто хромен). [0093] Додаткова модифікація проміжних сполук структури 1D, що мають подвійний зв'язок 21 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 біля атомів вуглецю, до яких приєднані R9 і R10 (таких як хромен), може бути досягнута, наприклад, обробкою гідроборуючим агентом (таким як комплекс боран-ТГФ) з наступним окисленням, наприклад, пероксидом водню з утворенням суміші сполук структури 1D, де X" являєсобою OCH2, R9 являє собою H, а R10 являє собою гідроксильну групу, і де X" являє собою -OCH2-, R9 являє собою гідроксил, а R10 являє собою H, які можуть бути розділені хроматографією. [0094] Може бути виконана додаткова модифікація проміжної сполуки структури 1D, в якій один з R9 і R10 являє собою H, а інший являє собою гідроксил. Наприклад, ця проміжна сполука може бути оксиленою обробкою окислювачем (таким як перйодинан Десс-Мартіна) з утворенням сполуки структури 1D, в якій один з R9 і R10 являє собою H, а інший являє собою оксо. [0095] Як альтернатива, сполука структури 1А, в якій R1 являє собою відповідну групу (таку як галоген, наприклад, бром або йод, або трифлат), і R2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід), може бути зв'язаним з кінцевим алкіном в присутності паладієвого каталізатора (такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)), необов'язково в присутності додаткового мідного каталізатора (такого як йодид міді (I)) в присутності основи або солі (такої як триетиламін або ацетат калію), в розчиннику (такому як тетрагідрофуран або диметилформамід) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, або опроміненням в мікрохвильовому реакторі при температурі від 100 °C до 160 °C, для одержання сполуки структури 1А, в якій R1 являє собою заміщений алкін, а R2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід). Як альтернатива, сполука структури 1А, в якій R1 являє собою відповідну групу (таку як галоген, наприклад, бром або йод, або трифлат), а R2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід), може бути зв'язаним з ацетиленовим стананом в присутності паладієвого каталізатора (такого як хлорид паладію dppf) у відповідному розчиннику (такому як діоксан, диметоксіетан або тетрагідрофуран) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, або, як альтернатива, опроміненням в мікрохвильовому реакторі при температурі від 100 °C до 160 °C, з утворенням сполуки структури 1А, в якій R1 являє собою алкін, а R2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід). [0096] На схемі 1, стадія (iii), сполука структури 1А, в якій R1 являє собою належним чином заміщений алкін, а R2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід), може бути оброблене основою (такою як карбонат калію або метоксид натрію) у відповідному розчиннику (такому як ацетон, ДМФ або метанол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, для одержання сполуки структури 1D, в якій X" являє собою NH. Як альтернатива, сполука структури 1А, в якій R1 являє собою належним чином заміщений алкін, а R2 являє собою захищений амін (такий як ацетамід або трифторацетамід), може бути оброблене паладієвим каталізатором (таким як біс-(трифенілфосфін)паладію хлорид) в присутності основи (такої як триетиламін) і відповідного каталізатора (такого як йодид міді (I)), в розчиннику (такому як диметилформамід) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з утворенням сполуки структури 1D, в якій X' являє собою NH. [0097] Загальна стратегія синтезу для одержання 1D показана на схемі 2. СХЕМА 2 22 UA 112770 C2 H H X G R' (vi) J'' X G H H H 2B' G' O G' 2B R'' X G (v) (iv) (vii) (i) G' 2A (iii) R' J G 2C O R R (ii) X G G' X G 1D (xii) O (ix) 10 R'' G' 9 J' X H X G G' (viii) 2D' (x) G' 2A' (xi) O O X G G' 2E' R' (xiii) X G G' 5 10 15 20 25 30 O R'' X G G' 2D 2E [0098] На схемі 2, сполуки структури 1D можуть бути перетворені в різні сполуки структури 1Е, з використанням реакцій, відомих фахівцям в даній галузі. В деяких випадках можуть знадобитись модифікації груп R9 і R10 в 1D для забезпечення можливості створення заданих кільцевих систем. Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що перед реакцією може знадобитись ряд стадій захисту різних функціональних груп. Конкретні стадії цих способів синтезу детально описані нижче. [0099] На схемі 2, стадія (i), 1D, в якому обидва R9 і R10 являють собою H, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути оброблене діетилцинком і дийодметаном, необов'язково в присутності додаткових реагентів (таких як трифтороцтова кислота або йодид цинку) в розчиннику (такому як 1,2-дихлоретан) при температурі від -78 °C до кімнатної температури, для одержання сполук структури 2А, в яких кільце B" являє собою циклопропіловое кільце. Як альтернатива, сполуки структури 1D, в яких обидва R9 і R10 являють собою H, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, можуть бути оброблені триметилсульфоксонію йодидом або триметилсульфонію йодидом в присутності основи (такої як гідрид натрію) в розчиннику (такому як диметилсульфоксид) при температурі від кімнатної температури до 100 °C. Як альтернатива, сполуки структури 1D, в яких обидва R9 і R10 являють собою H, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, можуть бути оброблені діазометаном в присутності каталізатора (такого як ацетат паладію) в розчиннику, такому як діетиловий ефір, при температурі від 0 °C до кімнатної температури. [00100] Як альтернатива, сполуки структури 2А можуть бути одержані двостадійним способом. Наприклад, на схемі 2, стадія (ii), 1D, в якому обидва R9 і R10 являють собою H, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути оброблене триметилсилілдіазометаном в присутності каталізатора (такого як ацетат паладію) в розчиннику (такому як діетиловий ефір) при температурі від 0 °C до кімнатної температури, з утворенням проміжної сполуки 2А", в якій J являє собою H, а J" являє собою триметилсилілову групу. На схемі 2, стадія (iii), проміжні сполуки 2А", в яких J являє собою H, а J" являє собою триметилсилілову групу, можуть бути перетворені в сполуки структури 2А обробкою джерелом фториду (наприклад, тетрабутиламонію фторидом) в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) при температурі від 0 °C до кімнатної температури. [00101] Як альтернатива, на схемі 2, стадія (ii), 1D, в якому обидва R9 і R10 являють собою H, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути оброблене галоформом (таким як хлороформ або бромоформ) в присутності основи, такої як гідроксид 23 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 натрію або трет-бутоксид калію, в присутності каталізатора (такого як триетилбензиламонію хлорид або тетрабутиламонію бромід) в суміші води і галогенованого розчинника (такого як дихлорметан або дихлоретан), або як альтернатива в надлишку галоформу при температурі від кімнатної температури до 80 °C, для одержання проміжної сполуки 2А", у якому обоє J і J" являють собою хлор або бром. На схемі 2, стадія (iii), проміжні сполуки 2А", в яких обидва J і J" являють собою хлор або бром, можуть бути перетворені в сполуки структури 2А обробкою основою (такою як метоксид натрію або трет-бутоксид натрію) в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. Як альтернатива, проміжні сполуки 2А", в яких обидва J і J" являють собою хлор або бром, можуть бути перетворені в сполуки структури 2А відновленням; наприклад, обробкою алюмогідридом літію в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) при температурі від 0 °C до температури дефлегмації розчинника, або як альтернатива, наприклад, гідрогенуванням з використанням каталізатора (такого як паладій на вуглеці) в розчиннику (такому як метанол або етанол), необов'язково в присутності основи (такої як триетиламін). Як альтернатива, проміжні сполуки 2А", в яких обидва J і J" являють собою хлор або бром, можуть бути перетворені в сполуки структури 2А за радикальних умов; наприклад, обробкою гідридом олова (таким як гідрид трибутилолова), необов'язково в присутності радикального ініціатора (такого як азо-бісізобутиронітрил) в розчиннику (такому як толуол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. [00102] На схемі 2, стадія (iv), 1D, в якому X" містить карбоніл (наприклад, де X" являє собою –O-C(O)-), і обидва R9 і R10 являють собою H, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути перетворене у відповідні сполуки 2В обробкою етиленом в розчиннику (такому як дихлорметан) за фотохімічних умов. [00103] Як альтернатива, сполуки структури 2В можуть бути одержані багатостадійним способом. Наприклад, на схемі 2, стадія (v), 1D, в якому обидва R9 і R10 являють собою H, а зв'язок між атомами вуглецю являє собою подвійний зв'язок, може бути оброблене акрилатом (таким як етилакрилат) в розчиннику (такому як цетонітрил) за фотохімічних умов, для одержання проміжної сполуки 2B", в якій J’’ являє собою складноефірну групу (таку як етиловий складний ефір). Цей складний ефір може бути гідролізований, наприклад, обробкою гідроксидом натрію або гідроксидом літію в розчиннику, такому як водний етанол або водний діоксан, при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з утворенням проміжної сполуки структури 2В", в якій J’’ являє собою карбонову кислоту. На схемі 2, стадія (vi), кислота може бути видалена, наприклад, нагріванням, наприклад, в хіноліні, необов'язково в присутності каталізатора (такого як мідь) приблизно до 200 °C. [00104] На схемі 2, стадія (vii), 1D, в якому R10 являє собою гідроксил, а R9 являє собою групу CH2OH, може бутиоброблене сульфонілхлоридом (таким як 4-толуолсульфонілхлорид або метансульфонілхлорид) в присутності основи (такої як триетиламін), необов'язково в присутності 4-диметиламінопіридину, в розчиннику (такому як дихлорметан або толуол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. Продукт може бути оброблений основою (такою як триетиламін, диізопропілетиламін або гідрид натрію) у відповідному розчиннику (такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або ДМФ) для одержання сполуки структури 2С. [00105] На схемі 2, стадія (viii), 1D, в якому R9 являє собою CH2CH2OH, і R10 являє собою CH2OH, може бути перетворене на сполуки 2D. Може знадобитись ряд стадій захисту однієї з гідроксильних груп, а другу обробляють сульфонілхлоридом (таким як 4толуолсульфонілхлорид або метансульфонілхлорид) в присутності основи (такої як триетиламін), необов'язково в присутності 4-диметиламінопіридину, в розчиннику (такому як дихлорметан або толуол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. Після зняття захисту з гідроксильної групи, що залишилась, ця проміжна сполука може бути оброблена основою (такою як триетиламін, диізопропілетиламін або гідрид натрію) в розчиннику (такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або диметилформамід) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з утворенням сполуки структури 2D. [00106] Як альтернатива, сполуки структури 2D можуть бути одержані 2-стадійним способом. Наприклад, на схемі 2, стадія (ix), 1D, в якому R9 являє собою CH2CO2H, і R10 являє собою CH2OH, може бути перетворене на сполуки структури 2D". Ця карбонова кислота може бути перетворена в хлорангідрид кислоти (обробкою, наприклад, тіонілхлоридом або оксалілхлоридом, необов'язково в присутності каталітичної кількості ДМФ в розчиннику, такому як дихлорметан або толуол) або в змішаний ангідрид (наприклад, обробкою 2,4,6трихлорбензоїлхлоридом в присутності основи, такої як диізопропілетиламін) або в активований 24 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 складний ефір (наприклад, обробкою HATU в присутності основи, такої як диізопропілетиламін або піридин, або обробкою диізопропілкарбодиамідом в присутності HOBT). Хлорангідрид кислоти, змішаний ангідрид або активований складний ефір може бути потім оброблений основою (такою як триетиламін або піридин), в розчиннику (такому як дихлорметан або толуол) для одержання сполуки структури 2D". На схемі 2, стадія (x), сполуки структури 2D" можуть бути перетворені в сполуки структури 2D відновленням, наприклад, обробкою алюмогідридом літію, гідридом натрію-диізобутилалюмінію або боран-диметилсульфідним комплексом, у відповідному розчиннику (такому як тетрагідрофуран) при температурі від -78o C до кімнатної температури. [00107] На схемі 2, стадія (xi), 2D, в якому R9 являє собою CH2CH2OH, а R10 являє собою гідроксил, може бути оброблене сульфонілхлоридом (таким як 4-толуолсульфонілхлорид або метансульфонілхлорид) в присутності основи (такої як триетиламін), необов'язково в присутності 4-диметиламінопіридину, в розчиннику (такому як дихлорметан або толуол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, з наступною обробкою основою (такою як триетиламін, диізопропілетиламін або гідрид натрію) у відповідному розчиннику (такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або ДМФ) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, для одержання сполуки структури 2Е. [00108] Як альтернатива, сполуки структури 2Е можуть бути одержані 2-стадійним способом. На схемі 2, стадія (xii), 1D, в якому R9 являє собою H, а R10 являє собою оксо, може бути перетворене на сполуки структури 2E" обробкою хлорацетальдегідом або бромацетальдегідом в присутності водної основи (такої як бікарбонат натрію або гідроксид натрію в воді) при температурі від 0 °C до кімнатної температури, з наступною обробкою кислотою (такою як концентрована сірчана кислота) в суміші води і органічного розчинника (такого як етилацетат). [00109] На схемі 2, стадія (xiii), сполуки структури 2Е можуть бути одержані з сполук структури 2Е" гідрогенуванням в присутності металічного каталізатора (такого як паладій або гідроксид паладію на твердій підложці, такій як вуглець), в розчиннику (такому як ефір, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, або спирт, такий як метанол або етанол), необов'язково в присутності кислоти (такої як оцтова кислота). Залежно від природи лінкера X", зв'язок між двома кільцями може бути відновленим або не відновленим, з утворенням тетрагідрофурану або дигідрофурану. Наприклад, якщо X" являє собою –N=C-, то кільце B" в 2E являє собою дигідрофуран, в той час якщо X" являє собою –OCH2-, то кільце B" являє собою тетрагідрофуран. [00110] На схемі 1, стадія (vii), сполуки загальної структури 1Е можуть бути перетворені в сполуки загальної формули I перетворенням групи G" в карбонову кислоту. Якщо група G" являє собою складний ефір карбонової кислоти (такий як метиловий, трет-бутиловий або бензиловий складний ефір), то можуть бути використані різіні реагенти і умови для перетворення 1Е в сполуку загальної формули I. Наприклад, якщо G" являє собою метиловий, етиловий або бензиловий складний ефір, то він може бути перетворений в карбонову кислоту обробкою неорганічною основою (такою як гідроксид літію або гідроксид натрію) в розчиннику (такому як метанол, діоксан або вода, або їх суміші), при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, або, як альтернатива, мікрохвилями при 120-180 °C протягом від 10 хвилин до 1 години. Як альтернатива, якщо G" являє собою бензиловий складний ефір, то він може бути перетворений в карбонову кислоту гідрогенуванням в присутності каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як діоксан або етилацетат). Як альтернатива, якщо G" являє собою трет-бутиловий ефір, то він може бути перетворений в карбонову кислоту обробкою кислотою (такою як трифторметансульфонова кислота або хлороводень) в розчиннику (такому як дихлорметан або діоксан). [00111] Як альтернатива, якщо група G" являє собою нітрил, вона може бути перетворена в карбонову кислоту обробкою водною кислотою (такою як неорганічна кислота, наприклад, хлороводнева кислота) за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, до дефлегмації); або обробкою водною основою (такою як водний гідроксид, наприклад, водний гідроксид натрію) за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, до дефлегмації). [00112] Як альтернатива, якщо група G" являє собою альдегід (CHO) або гідроксиметиловий фрагмент (CH2OH), то вона може бути перетворена в карбонову кислоту обробкою відповідним окислювачем (таким як перманганат калію або хромова кислота). [00113] Загальна стратегія синтезу для модифікації групи G представлена на схемі 3. Група G може бути введена та/або модифікована до, під час або після збирання трициклічної кільцевої системи. Конкретні стадії, що використовуються для збирання сульфонаміду, більш 25 UA 112770 C2 детально описані нижче. СХЕМА 3 * * (i) G * G' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (ii) H2N * G' O O S A N H * * G' 3A 3B 3C [00114] На схемі 3, зірочки означають присутність груп R1 і R2 (як показано на схемі 1) або присутність кілець D" і B", або проміжних сполук для одержання цих кілець (як показано на Схемах 1 і 2). [00115] На схемі 3, стадія (i), сполуки структури 3А, в яких G являє собою нітрогрупу, можуть бути перетворені в сполуки 3B відновленням, наприклад, каталітичним гідрогенуванням в присутності металічного каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як ефір, наприклад, тетрагідрофуран, або спирт, наприклад, метанол або етанол). Як альтернатива, сполуки структури 3А, в яких G являє собою нітрогрупу, можуть бути перетворені в сполуки структури 3В хімічним відновленням. Наприклад, відновлення може бути досягнуте з використанням металу або солі металу (такий як хлорид заліза, цинку або олова (II)), в присутності кислоти (такої як хлороводнева кислота або оцтова кислота). [00116] На схемі 3, стадія (i), сполуки структури 3А, в яких G являє собою захищену аміногрупу, можуть бути перетворені в сполуки структури 3В видаленням захисних груп. Захисні групи для аміногруп добре відомі фахівцям в даній галузі, і також добре відомі способи їх зняття [наприклад, дивись Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2е издание (1999)]. Наприклад, сполуки структури 3А, в яких F являє собою аміногрупу, захищену однією або двома Boc-групами, можуть бути перетворені в сполуки структури 3В обробкою кислотою (такою як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або хлороводень) в розчиннику (такому як дихлорметан або діоксан). [00117] Як альтернатива, на схемі 3, стадія (i), сполуки структури 3А, в яких G являє собою півалоїл-захищений анілін, можуть бути перетворені в сполуки структури 3В обробкою кислотою (такою як концентрована сірчана кислота) в розчиннику (такому як метанол) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. [00118] На схемі 3, стадія (ii), сполуки структури 3В можуть бути перетворені в сполуки структури 3С обробкою відповідним сульфонілхлоридом (таким як заміщений або незаміщений бензолсульфонілхлорид) або активованим сульфонатним ефіром (таким як пентафторфенілсульфонатний ефір) в присутності відповідної основи (такої як піридин, диізопропілетиламін або карбонат цезію) у відповідному розчиннику (такому як дихлорметан або диметилформамід) при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. [00119] Для проміжних сполуки для одержання сполук Формули 1 або, наприклад, загальної формули 1, може знадобитись ряд стадій відновлення ароматичної кільцевої системи з утворенням насиченої кільцевої системи, необхідної в сполуках Формули 1. Це гідрування може бути виконане гідрогенуванням проміжних сполук в присутності металічного каталізатора (наприклад, паладію або гідроксиду паладію на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як етанол, етилацетат або діоксан), необов'язково в присутності кислоти (такої як оцтова кислота). Відновлення ароматичних кілець може бути виконане до утворення трициклічної кільцевої системи або після нього, або на будь-якій стадії під час синтезу, як зрозуміло фахівцям в даній галузі. [00120] Сполуки будь-якої з Формули I, Формули II або, наприклад, загальної формули I, зображені вище, або будь як і їх проміжні сполуки, описані на представлених вище схемах, можуть бути додатково дериватизовані з використанням одного або більше стандартних способів синтезу, відомих фахівцям в даній галузі. Такі способи можуть включати реакції заміщення, окислення або відновлення. Ці способи можуть бути використані також для одержання або модифікації сполук загальної формули I або будь-яких попередніх проміжних сполук шляхом модифікації, введення або видалення відповідних функціональних груп. Конкретні підходи до заміщення включають прийоми алкілювання, арилювання, гетероарилювання, ацилювання, тіоацилювання, галогенування, сульфонування, нітрування, формілування, гідролізу. Ці прийоми можуть бути використані для введення функціональної групи в вихідну молекулу (такі як нітрування або сульфонування ароматичних кілець) або для зв'язування двох молекул (наприклад, для зв'язування аміну з карбоновою кислотою для одержання аміду; або для одержання вуглець-вуглецевого зв'язку між двома гетероциклами). 26 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, спиртові або фенольні групи можуть бути перетворені в групи простого ефіру шляхом зв'язування фенолу зі спиртом в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) в присутності фосфіну (такого як трифенілфосфін) і дегідратуючого агента (такого як діетил, диізопропіл або диметилазодикарбоксилат). Як альтернатива, групи простого ефіру можуть бути одержані депротонуванням спирту з використанням відповідної основи (такої як гідрид натрію) з наступним додаванням алкілюючого агента (такого як алкілгалогенід або алкілсульфонат). [00121] В іншому прикладі, первинний або вторинний амін може бути алкільованим за допомогою методики відновного алкілювання. Наприклад, амін може бути оброблений альдегідом і боргідридом (таким як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, в розчиннику (такому як галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан, або спирт, наприклад, етанол), і, якщо це необхідно, в присутності кислоти (такої як оцтова кислота). [00122] В іншому прикладі, гідрокси-групи (включаючи фенольні групи OH) можуть бути перетворені в відхідні групи, такі як атоми галогену або сульфонілокси-групи (такі як алкілсульфонілокси, наприклад, трифторметансульфонілокси, або арилсульфонілокси, наприклад, п-толуолсульфонілокси), з використанням умов, відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, аліфатичний спирт може взаємодіяти з тіонілхлоридом в галогенованому вуглеводні (такому як дихлорметан) з утворенням відповідного алкілхлориду. В цій реакції може бути застосована також основа (така як триетиламін). [00123] В іншому прикладі, складноефірні групи можуть бути перетворені в відповідні карбонові кислоти гідролізом, що каталізується кислотами або основами, залежно від природи складноефірної групи. Гідролізу, що каталізується кислотами, можна досягти обробкою органічною або неорганічною кислотою (такою як трифтороцтова кислота у водному розчиннику, або неорганічна кислота, така як хлороводнева кислота, в розчиннику, такому як діоксан). Гідролізу, що каталізується основами, можна досягти обробкою гідроксидом лужного металу (таким як гідроксид літію в водному спирті, наприклад, метанолі). [00124] В іншому прикладі, ароматичні галогенові замісники в сполуках можуть зазнавати обміну галоген-метал обробкою основою (такою як літієва основа, наприклад, н-бутил або третбутиллітій, необов'язково при низькій температурі (такій як -78 °C), в розчиннику (такому як тетрагідрофуран), а потім ця суміш може бути погашена електрофілом для введення заданого замісника. Так, наприклад, може бути введена форміальна група з використанням диметилформаміду як електрофілу. Ароматичні галогенові замісники також можуть зазнавати реакції на паладієвому каталізаторі для введення груп, таких як карбонові кислоти, складні ефіри, ціано або амінозамісники. [00125] В іншому прикладі, арилове або гетероарилове кільце, заміщене відповідною відхідною групою (такою як галоген або сульфоніловий ефір, наприклад, трифлат), може піддаватися реакції поєднання, що каталізується паладієм, з різними субстратами з утворенням вуглець-вуглецевого зв'язку. Наприклад, може бути застосована реакція Хека для зв'язування такої кільцевої системи з алкеном (який може бути або може не бути додатково заміщеним) обробкою органопаладієвим комплексом (таким як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), ацетат паладію (II) або хлорид паладію (II)) в присутності ліганда (такого як фосфін, наприклад, трифенілфосфін), в присутності основи (такої як карбонат калію або третинний амін, наприклад, триетиламін), у відповідному розчиннику (такому як тетрагідрофуран або ДМФ), за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, до 50-120 °C). В іншому прикладі, може бути застосована реакція Соногашира для зв'язування такої кільцевої системи з алкіном (який може бути або може не бути додатково заміщеним) обробкою паладієвим комплексом (таким як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)) і галогенідною сіллю міді (I) (такою як йодид міді (I)), в присутності основи (такої як карбонат калію або третинний амін, наприклад, триетиламін), у відповідному розчиннику (такому як тетрагідрофуран або диметилформамід), за відповідних умов (таких як нагрівання, наприклад, до 50-120 °C). В іншому прикладі, може бути застосована реакція Стілле для зв'язування такої кільцевої системи з алкеном обробкою органічними сполуками олова (таким як реагент алкіл олова або алкеніл олова, наприклад, алкенілтрибутилстанан) в присутності паладієвого комплексу (такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)), в присутності або за відсутності солі (такої як галогенід міді (I)), у відповідному розчиннику (такому як діоксан або диметилформамід), у відповідних умовних (таких як нагрівання, наприклад, до 50-120 °C). [00126] Конкретні підходи до окислення включають дегідрогенування і ароматизацію, декарбоксилювання і додавання кисню в певні функціональні групи. Наприклад, альдегідні групи можуть бути одержані окисленням відповідного спирту з використанням умов, добре відомих фахівцям в даній галузі. Наприклад, спирт може бути оброблений окислювачем (таким як перйодинан Десс-Мартіна) в розчиннику (такому як галогенований вуглеводень, наприклад, 27 UA 112770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дихлорметан). Можуть бути використані альтернативні умови окислення, такі як обробка оксалілхлоридом і активуючою кількістю диметилсульфоксиду, і наступне гасіння додаванням аміну (такого як триетиламін). Така реакція може бути виконана у відповідному розчиннику (такому як галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан) і за відповідних умов (таких як охолодження нижче кімнатної температури, наприклад, до -78 °C з наступним нагріванням до кімнатної температури). В іншому прикладі, атоми сірки можуть бути окисленими до відповідного сульфоксиду або сульфону за допомогою окислювача (такого як пероксикислота, наприклад, 3-хлорпероксибензойна кислота) в інертному розчиннику (такому як галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан) приблизно при кімнатній температурі. [00127] Конкретні підходи до відновлення включають видалення атомів кисню з певних функціональних груп або насичення (або часткове насичення) ненасичених сполук, що містять ароматичні або гетероароматичні кільця. Наприклад, первинні спирти можуть бути одержані з відповідного складного ефіру або альдегіду шляхом відновлення з використанням гідриду металу (такого як алюмогідрид літію або боргідрид натрію, в розчиннику, такому як метанол). Як альтернатива, групи CH2OH можуть бути одержані з відповідної карбонової кислоти відновленням з використанням гідриду металу (такого як алюмогідрид літію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран). В іншому прикладі, нітрогрупа може бути відновлена до аміну каталітичним гідрогенуванням в присутності металічного каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець) в розчиннику (такому як ефір, наприклад, тетрагідрофуран, або спирт, такий як метанол), або хімічним відновленням з використанням металу (такого як цинк, олово або залізо) в присутності кислоти (такої як оцтова кислота або хлороводнева кислота). В наступному прикладі амін може бути одержаний відновленням нітрилу, наприклад, каталітичним гідрогенуванням в присутності металічного каталізатора (такого як паладій на твердій підложці, такій як вуглець) або нікель Ренея в розчиннику (такому як тетрагідрофуран) і за відповідних умов (таких як охолодження нижче кімнатної температури, наприклад, до -78 °C, або нагрівання, наприклад, до дефлегмації). [00128] Солі сполук загальної формули I можуть бути одержані взаємодією сполуки загальної формули I з відповідною кислотою або основою у відповідному розчиннику або суміші розчинників (таких як ефір, наприклад, діетиловий ефір, або спирт, наприклад, етанол, або водний розчинник), з використанням стандартних методик. Солі сполуки загальної формули I можуть бути замінені іншими солями обробкою з використанням стандартних методик іонообмінної хроматографії. [00129] Якщо необхідно одержати конкретний енантіомер сполуки загальної формули I, то він може бути одержаний з відповідної суміші енантіомерів із застосуванням будь-якого придатного стандартного прийому для розділення енантіомерів. Наприклад, діастереомерні похідні (такі як солі) можуть бути одержані взаємодією суміші енантіомерів сполуки загальної формули I (такої як рацемат) і відповідної хіральної сполуки (такої як хіральна основа). Потім діастереомери можуть бути розділені будь-яким стандартним способом, таким як кристалізація, і може бути виділений заданий енантіомер (як, наприклад, обробкою кислотою, у випадку якщо діастереомер являє собою сіль). Як альтернатива, рацемічна суміш складних ефірів може бути розділена кінетичним гідролізом з використанням різних біокаталізаторів (наприклад, дивись Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; Нью-Йорк, 2000). [00130] В іншому способі розділення, рацемат сполук загальної формули I може бути розділений з використанням високоефективної рідинної хроматографії. Як альтернатива, певний енантіомер може бути одержаний з використанням відповідного хіральної проміжної сполуки в одному з прийомів, описаних вище. Для проміжних сполук або кінцевих продуктів можуть бути використані також способи хроматографії, перекристалізації і інші стандартні способи розділення, якщо необхідно одержати конкретний геометричний ізомер згідно з даним винаходом. II. Способи [00131] В іншому аспекті згідно з даним винаходом представлені способи модулювання активності MetAP2. Такі способи включають вплив на вказаний рецептор сполуки, описаної в даному документі. В деяких варіантах втілення, сполука, що застосовується згідно з одним або більше з вищевказаних способів, являє собою одну з загальних, групових або конкретних сполук, описаних в даному документі, таку як сполука Формули I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, II, III або IV. Здатність сполук, описаних в даному документі, модулювати або інгібувати MetAP2, може бути оцінена в способах, відомих в даній галузі та/або описаних в даному документі. В іншому аспекті згідно з даним винаходом представлені способи лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю MetAP2 у пацієнта. Наприклад, розглядуваний спосіб включає введення описаної сполуки в кількості, достатній для інгібування внутрішньоклітинного MetAP2, 28