Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-илові сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить

Реферат: Сполуки формули: N W ALK O , (І) де: ALK являє собою алкіленовий ланцюг, N R R' O W являє собою групу або де R та R' є такими, як визначено в описі. Лікарські засоби. N O R' R , UA 102950 C2 (12) UA 102950 C2 UA 102950 C2 Даний винахід стосується нових азабіцикло[3.1.0]гекс-2-илових одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 сполук, способу їх Сполуки за даним винаходом є особливо цінними з фармакологічної точки зору через їх взаємодію з центральними гістамінергічними системами in vivo. Старіння популяції через підвищену тривалість життя при народженні призвело до значного збільшення i розповсюдженості пов'язаних із віком нейропатологій та особливо хвороби Альцгеймера. Основні клінічні прояви мозкового старіння та особливо нейропатологій, пов'язаних зі старінням, являють собою погіршення функції пам'яті та когнітивної функції, що може призвести до деменції. Нейрофармакологічні дослідження показали, що у центральній нервовій системі, гістамін, через центральні гістамінергічні системи, відіграє роль нейротрансміттера або нейромодулятора у фізіологічних або фізіопатологічних ситуаціях (Pell and Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Таким чином, було показано, що гістамін задіяний у різних фізіологічних та поведінкових процесах, таких, як терморегуляція, нейроендокринна регуляція, ноцицепція, циркадний ритм, каталептичні стани, рухомість, агресивність, харчова поведінка, навчання та запам'ятовування, та синаптична пластичність (Hass et al., Histaminergic neurones : morphology and function, Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325). Дослідження, проведені на тваринах, продемонстрували, що підвищення ендогенних екстрасинаптичних рівнів гістаміну надає можливість сприяти станам активної уваги, навчання та процесам пам'яті, та регулювати споживання їжі (Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). У результаті потенційні терапевтичні показання сполук, здатних збільшувати циклювання або вивільнення гістаміну на центральному рівні, є лікуванням конгітивних дефектів, пов'язаних з мозковим старінням, з гострими та хронічними нейродегенеративними захворюваннями та шизофренією, а також з лікуванням розладів настрою, синдрому Туретта (Gulhan Ercan-Sencicek et al., New England Journal of Medicine, May 20, 2010, 1901-1908), шизофренії, розладів сну, розладів ритму сонбадьорість та синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги. Додатково, дослідження показали, що вприскування гістаміну у центральні гіпотоламічні ядра задіяно у регулюванні зменшення відчуття ситості у щурів. Гіпофункціонування гістамінергічної трансмісії було додатково продемонстровано у генетично жирних щурів (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180186). Тому розлади харчової поведінки та ожиріння є також потенційними терапевтичними показаннями для сполук за даним винаходом. Даний винахід стосується нових азабіциклічних сполук, що відрізняються від сполук, зазначених у заявці WO2005/089747 присутністю 2-азабіцикло[3.1.0]гексанової циклічної системи. На нейрологічному рівні ці нові сполуки відкривають шляхи не тільки для нового лікування когнітивних розладів, пов'язаних з мозковим старінням, з нейродегенеративними захворюваннями або черепними травмами, але також для лікування психоповедінкових розладів, пов'язаних з такими патологіями, наприклад, розладами сну, апатією та/або депресивними станами. Фармакологічний профіль сполук за даним винаходом додатково надає можливість передбачати нове лікування у галузі психіатрії, наприклад, синдрому Туретта, шизофренії, розладів настрою або розладів сну. Даний винахід стосується, більш конкретно, сполук формули (I): N (I), W ALK O 1 UA 102950 C2 де: - ALK являє собою алкіленовий ланцюг, 5 - W являє собою групу 10 15 , у якій R та R', кожен незалежно від іншого, являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (C1-C6)алкільну групу, необов'язково заміщену однією або більше групами, вибраними з галогену, гідрокси та алкокси, мають на увазі, що: - термін "алкілен" означає лінійний або розгалужений дивалентний радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, - термін "алкокси" означає алкіл-оксигрупу, у якій алкільний ланцюг, що є лінійним або розгалуженим, містить від 1 до 6 атомів вуглецю, до їх енантіомерів та діастереомерів, а також до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 20 25 Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути зазначені, без будь-якого обмеження, соляна кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, виноградна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота тощо. Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути зазначені, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін тощо. 30 Сполуки формули (I), яким віддають перевагу, є такими, у яких W-група знаходиться у параположенні. 35 ALK переважно являє собою лінійний дивалентний радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, такий, як, наприклад, етиленова або пропіленова група, більш переважно, пропіленова група. Конкретне втілення даного винаходу стосується сполук формули (I), де W являє собою групу . 40 Інше конкретне втілення даного винаходу стосується сполук формули (I), де W являє собою групу 45 . Переважно, R та R', кожен незалежно від іншого, являє собою атом водню, метильну групу або етильну групу, ці групи необов'язково заміщені метокси-групою. Більш конкретно, W являє собою групу -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-NH2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 або -NH-CO-CH2-OCH3. 50 Навіть більш конкретно, даний винахід стосується сполук формули (I), що являють собою: - 4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N,N-диметилбензамід, - 4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N,N-діетилбензамід, 2 UA 102950 C2 5 - N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)-N-метилацетамід, - 4-[3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]бензамід, - N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)ацетамід, - 4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N-метилбензамід, - N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)-2-метоксіацетамід, - N-(4-{2-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)етокси}феніл)ацетамід, та їх енантіомерів, а також їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 10 Серед адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, перевагу віддають, більш конкретно, гідрохлоридам, оксалатам та цитратам. 15 Даний винахід стосується також способу одержання сполуки формули (I), який відрізняється тим, що як вихідну речовину застосовують сполуку формули (II): W (II), OH де W є таким, як визначено у формулі (I), 20 з цією сполукою формули (II), в основному середовищі, конденсують сполуку формули (III): Br 25 ALK (III), Cl де ALK є таким, як визначено у формулі (I), з одержанням сполуки формули (IV): W O ALK (IV), Cl 30 де W та ALK є такими, як визначено вище, з якою конденсують сполуку формули (V): (V) N H 35 з одержанням сполуки формули (I), як визначено у цій заявці вище: (I), N W ALK 40 O що може бути очищена відповідно до традиційних методів розділення, перетворена за бажанням, у адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або сіллю та розділена, якщо доцільно, на оптичні ізомери, відповідно до традиційних методів розділення. 3 UA 102950 C2 Сполуки формул (II), (III) та (V) або доступні комерційно, або можуть бути одержані фахівцем у цій галузі за допомогою традиційних хімічних реакцій, описаних у літературі. Альтернативно, сполуки формули (VI): 5 O (VI), N ALK OH O де ALK група є такою, як визначено у цій заявці вище, 10 можуть бути застосовані як проміжні сполуки для синтезу сполук формули (I/a), конкретних випадків сполук формули (I), де W являє собою -CONRR' групу, шляхом сполучення з аміном формули NHRR', де R та R' є такими, як визначено для формули (I). Аналогічно, сполуки формули (VII): 15 O (VII), N ALK Cl O де ALK група є такою, як визначено у цій заявці вище, 20 25 можуть бути застосовані як проміжні сполуки для синтезу сполук формули (I/a), конкретних випадків сполук формули (I), де W являє собою -CONRR' групу шляхом сполучення з аміном формули NHRR', де R та R' є такими, як визначено для формули (I). Додатково, сполуки формули (I/a), конкретні випадки сполук формули (I), де W являє собою -CONRR' групу, можуть також бути одержані шляхом конденсації аміну NHRR', де R та R' є такими, як визначено для формули (I), за допомогою сполук формули (VIII): O (VIII), N ALK 30 35 O OR'' де ALK група є такою, як визначено у цій заявці вище, та R'' являє собою лінійну або розгалужену (C1-C6)алкільну групу або бензильну групу, сполуки формули (VIII) одержують через відповідну карбонову кислоту (VI) або ацилхлорид (VII), що показані у цій заявці вище. Нарешті, також можливо одержувати сполуки формули (I/a) шляхом гідролізу сполуки формули (IX): 4 UA 102950 C2 (IX), N N ALK O де ALK група є такою, як визначено у цій заявці вище. 5 10 15 20 На нейрологічному рівні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути корисними при лікуванні когнітивних розладів, пов'язаних зі старінням мозку або з нейродегенеративними захворюваннями, наприклад, хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, деменцією з тільцями Леві, фронтальною та субкортикальною деменціями, лобноскроневими деменціями, судинними деменціями, хворобою Хантінгтона та розсіяним склерозом, при новому лікуванні когнітивних розладів, пов'язаних із черепними травмами, але також при лікуванні психоповедінкових розладів, пов'язаних з такими патологіями, таких, як розлади сну, апатії та тривожно-депресивні стани. Розлади сну, пов'язані з хворобою Альцгеймера та хворобою Паркінсона, такі, як денна сонливість, є особливими цілями. На психіатричному рівні ці сполуки можуть бути корисні при лікуванні розладів настрою та більш конкретно при лікуванні тривожно-депресивних станів, синдрому Туретта, шизофренії та когнітивних розладів, пов'язаних з цим, та болю, а також при лікуванні розладів сну або розладів ритму сон-бадьорість, та при синдромі гіперактивності з дефіцитом уваги (ADHD). Серед розладів сну можна особливо зазначити нарколепсію та апное уві сні. Розлади сну, такі, як гіперсомнія, що зустрічається при синдромі обструктивного апное уві сні або при синдромі гіперактивності з дефіцитом уваги, а також денна сонливість, є також цілями. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять одну сполуку формули (I) у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами. 25 У фармацевтичних композиціях за даним винаходом масова частка активного інгредієнта (маса активного інгредієнта порівняно із загальною масою композиції) становить від 1 до 50 %. 30 35 40 45 50 Серед фармацевтичних композицій за даним винаходом можна більш конкретно зазначити композиції, придатні для перорального, парентерального, назального, під- або черезшкірного, ректального, під'язичного, очного або респіраторного введення, особливо таблетки або драже, під'язичні таблетки, саше, пакети, капсули, таблетки для повільного розчинення під язиком, пастилки, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі та питні ампули або ампули для ін'єкцій. Корисне дозування варіюється відповідно до статі, віку та маси пацієнта, маршруту введення, природи терапевтичних показань та будь-якого пов'язаного лікуваннята і знаходиться у діапазоні від 0,05 мг до 500 мг на 24 години лікування при 1-3 введеннях на день. Комбінація сполуки формули (I) з інгібітором ацетилхолінестерази також є невід'ємною частиною даного винаходу та більш конкретно, комбінація сполуки формули (I) з донепезилом, ривастигміном або галантаміном. Комбінації цього типу можуть бути застосовані при лікуванні когнітивних розладів хвороби Альцгеймера. Наступні Приклади ілюструють даний винахід, але не обмежують його жодним чином. Структури сполук, описаних у Прикладах, визначали відповідно до звичайних спектрофотометричних методів (ІЧ, ЯМР, мас-спектрометрії тощо). Для інформації, сполуки, зазначені нижче у цій заявці, відповідають рацематам цис конфігурації; інакше кажучи, ці сполуки відповідають рацемічним сумішам (1R, 5S)-2азабіцикло[3.1.0]гекс-2-илового скелету та (1S,5R)-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-илового скелету. Як зазначено у Прикладах у цій заявці нижче, рацематні суміші можуть бути розділені з одержанням чистих енантіомерів, за допомогою методів хірального розділення на ВЕРХ 5 UA 102950 C2 колонці, наприклад, CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H, CHIRALPACK T304 або CHIRALPACK AD-H типу. 5 Приклад 1, маршрут синтезу A: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]бензамід гідрохлорид 10 Стадія 1: 4-(3-Хлорпропокси)бензамід Суміш, що складалась з 0,004 моль 4-гідроксибензаміду, 0,004 моль 1-бром-3-хлорпропану та 0,006 моль карбонату цезію у 10 мл ацетонітрилу, нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 5 годин. 20 Стадія 2: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]бензамід До реакційної суміші Стадії 1, за температури оточуючого середовища, додавали 0,004 моль цис-2-азабіцикло[3.1.0]гексaну, синтез якого описаний у J. Org. Chem. 1994, 59, 276-277, та 0,002 моль йодиду натрію. Нагрівання при кип'ятінні зі зворотним холодильником потім здійснювали знов протягом 16 годин. Осад відфільтровували та промивали ацетонітрилом. Фільтрат концентрували до сухого залишку. Залишок розчиняли у дихлорметані. Одержаний у результаті розчин екстрагували розчином гідроксиду натрію та потім водою, перед висушуванням над сульфатом магнію та концентрували до сухого залишку. Залишок очищували за допомогою методу препаративної хроматографії на фазі Lichroprep RP-18. 25 Стадія 3: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]бензамід гідрохлорид Продукт, одержаний на Стадії 2, розчиняли у 10 мл етанолу, до якого додавали 2 мл 2N ефірної HCl. Продукт, одержаний таким чином,відфільтровували, промивали етанолом та висушували in vacuo. 15 Елементний мікроаналіз: Розраховано Знайдено %C 60,70 60,44 %H 7,13 7,28 %N 9,44 9,47 % Cl 11,95 12,30 % Cl 11,95 11,75 Приклад 1, маршрут B: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]бензамід гідрохлорид 30 Стадія 1: 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}бензонітрил Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, Стадії 1 та 2, замінюючи 4-гідроксибензамід на Стадії 1 на 4-гідроксибензонітрил. 35 40 Стадія 2: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]бензамід гідрохлорид Сполуку, одержану на вищезазначеній Стадії (2,2 г), розчиняли у 90 мл етанолу та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником у присутності 5,1 г KOH протягом 18 годин. Суміш виливали у 90 мл води та потім концентрували до половини об'єму in vacuo. Одержану тверду речовину відфільтровували, промивали ізопропіловим ефіром та потім розчиняли у 10 мл етанолу, до якого додавали 2 мл 2N ефірної HCl. Продукт, одержаний таким чином, відфільтровували, промивали етанолом та висушували in vacuo. Елементний мікроаналіз: Розраховано Знайдено 45 %C 60,70 60,50 %H 7,13 7,20 %N 9,44 9,50 % Cl 11,95 12,45 % Cl 11,95 12,35 Приклад 1, маршрут C: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]бензамід гідрохлорид Стадія 1: Метил 4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}бензоат Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, Стадії 1 та 2, замінюючи 4-гідроксибензамід на Стадії 1 на метил 4-гідроксибензоат. 50 Стадія 2: 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}бензойна кислота Суміш 3,5 г сполуки Стадії 1, 12,7 мл 2N розчину гідроксиду натрію та 8 мл метанолу нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом однієї години. До реакційної 6 UA 102950 C2 суміші, охолодженої на крижаній бані, додавали 12,7 мл 2N HCl. Осад промивали водою та висушували in vacuo. 5 10 15 Стадія 3: 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}бензоїлхлорид гідрохлорид Суміш 1,8 г продукту, описаного на Стадії 2, та 20 мл тіонілхлориду нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували in vacuo та двічі сумісно випаровували толуолом. Твердий залишок гомогенізували в етиловому ефірі, фільтрували та висушували in vacuo. Стадія 4: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]бензамід гідрохлорид До розчину 1 г продукту, описаного на Стадії 3, у дихлорметані за 0 °C додавали, краплями, 4 мл 2N аміачного метанолу. Суміш потім перемішували протягом 1 години за температури оточуючого середовища та промивали 2N розчином гідроксиду натрію та потім водою. Органічну фазу висушували над сульфатом магнію та концентрували. Одержану тверду речовину відфільтровували, промивали ізопропіловим ефіром та потім розчиняли у 10 мл етанолу, до якого додавали 2 мл 2N ефірної HCl. Продукт, одержаний таким чином, відфільтровували, промивали етанолом та висушували in vacuo. Елементний мікроаналіз: %C 60,70 60,44 Розраховано Знайдено %H 7,13 7,28 %N 9,44 9,47 % Cl 11,95 12,30 % Cl 11,95 11,75 20 Приклад 2: 4-{2-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)етокси}бензамід гідрохлорид Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, замінюючи 1бромo-3-хлорпропан на Стадії 1 на 1-бром-2-хлоретан. 25 Елементний мікроаналіз: %C 59,47 59,60 Розраховано Знайдено %H 6,77 6,99 %N 9,91 9,97 % Cl 12,54 12,30 % Cl 12,54 12,16 Приклад 3: N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)-ацетамід гідрохлорид 30 Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, замінюючи 4гідроксибензамід на Стадії 1 на N-(4-гідроксифеніл)ацетамід. Елементний мікроаналіз: %C 61,83 61,62 Розраховано Знайдено 35 %H 7,46 7,38 %N 9,01 9,01 % Cl 11,41 11,55 % Cl 11,41 11,38 Приклад 4: N-(4-{2-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)етокси}феніл)-ацетамід гідрохлорид Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 2, замінюючи 4-гідроксибензамід на Стадії 1 на N-(4-гідроксифеніл)ацетамід. 40 Елементний мікроаналіз: %C 60,70 60,25 Розраховано Знайдено Приклад гідрохлорид 45 5: %H 7,13 7,01 %N 9,44 9,59 % Cl 11,95 11,95 % Cl 11,95 11,84 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N,N-диметилбензамід Стадія 1: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]-N,N-диметилбензамід Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, Стадії 1 та 2, замінюючи 4-гідроксибензамід на Стадії 1 на 4-гідрокси-N,N-диметилбензамід. 7 UA 102950 C2 Елементний мікроаналіз: %C Розраховано 70,80 Знайдено 69,33 %H 8,39 8,47 %N 9,71 9,52 Стадія 2: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]-N,N-диметилбензамід гідрохлорид Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, Стадія 3. 5 Приклад 6: 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N,N-діетилбензамід гідрохлорид 10 Стадія 1: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]-N,N-діетилбензамід Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, Стадії 1 та 2, замінюючи 4-гідроксибензамід на Стадії 1 на 4-гідрокси-N,N-діетилбензамід. Елементний мікроаналіз: %C Розраховано 72,12 Знайдено 71,69 15 %H 8,92 8,72 %N 8,85 8,64 Стадія 2: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]-N,N-діетилбензамід гідрохлорид Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, Стадія 3. Приклад 6a: 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N,N-діетилбензамід гідрохлорид (енантіомер 1) 20 Енантіомер 1 одержували препаративним розділенням на хіральній колонці, CHIRALPACK T304, завантаженій при 1 г/кг, суміш елюенту: ацетонітрил/діетиламін (100/0,1), швидкість потоку 100 мл/хв., УФ детекція при 270 нм. 20° Оптичне обертання: [αD]589нм = - 53,79° (c=0,98; MeOH) 25 Приклад 6b: 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N, гідрохлорид (енантіомер 2) 30 Енантіомер 2 одержували препаративним розділенням на хіральній колонці, CHIRALPACK T304, завантаженій при 1 г/кг, суміш елюенту: ацетонітрил/діетиламін (100/0,1), швидкість потоку 100 мл/хв., УФ детекція при 270 нм. 20° Оптичне обертання: [αD]589нм 35 N-діетилбензамід = + 54,02° (c=1,02; MeOH) Приклад 7: 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N-метилбензамід гідрохлорид Стадія 1: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]-N-метилбензамід Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, Стадії 1 та 2, замінюючи 4-гідроксибензамід на Стадії 1 на 4-гідрокси-N-метилбензамід. 40 Елементний мікроаналіз: %C Розраховано 70,04 Знайдено 69,57 %H 8,08 8,04 %N 10,21 10,17 Стадія 2: 4-[3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]-N-метилбензамід гідрохлорид Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, Стадія 3. 45 Приклад 7a: 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N-метилбензамід гідрохлорид (енантіомер 1) 50 Енантіомер 1 одержували препаративним розділенням на хіральній колонці, CHIRALPACK IA 20 мкм, завантаженій при 0,3 г/650 г, суміш елюенту: ацетонітрил/діетиламін (100/0,1), швидкість потоку 100 мл/хв., УФ детекція при 280 нм. 8 UA 102950 C2 22° Оптичне обертання: [αD]589нм 5 = - 58,06° (c=1,0; MeOH) Приклад 7b: 4-{3-(цис-2-Азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N-метилбензамід гідрохлорид (енантіомер 2) Енантіомер 2 одержували препаративним розділенням на хіральній колонці, CHIRALPACK IA 20 мкм, завантаженій при 0,3 г/650 г, суміш елюенту: ацетонітрил/діетиламін (100/0,1), швидкість потоку 100 мл/хв., УФ детекція при 280 нм. 10 22° Оптичне обертання: [αD]589нм Приклад гідрохлорид 8: =+ 58,81° (c=1,0; MeOH) N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)-N-метилацетамід 15 Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, замінюючи 4гідроксибензамід на Стадії 1 на N-(4-гідроксифеніл)-N-метилацетамід. Елементний мікроаналіз: %C %H Розраховано 62,86 7,76 Знайдено 62,08 7,12 %N 8,62 8,48 % Cl 10,91 11,02 20 25 Приклад 8a: N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)-N-метилацетамід гідрохлорид Енантіомер 1 одержували препаративним розділенням на хіральній колонці, CHIRALPACK IA 20 мкм, завантаженій при 0,5 г/650 г, суміш елюенту: ацетонітрил/діетиламін (100/0,1), швидкість потоку 100 мл/хв., УФ детекція при 295 нм. 22° Оптичне обертання: [αD]589нм 30 35 Приклад 8b: N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)-N-метилацетамід гідрохлорид Енантіомер 2 одержували препаративним розділенням на хіральній колонці, CHIRALPACK IA 20 мкм, завантаженій при 0,5 г/650 г, суміш елюенту: ацетонітрил/діетиламін (100/0,1), швидкість потоку 100 мл/хв., УФ детекція при 295 нм. 22° Оптичне обертання: [αD]589нм Приклад гідрохлорид 40 9: = +24,17° (c=1,0; MeOH) N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)-2-метоксіацетамід Тестова процедура є аналогічною процедурі Прикладу 1, маршрут синтезу A, замінюючи 4гідроксибензамід на Стадії 1 на N-(4-гідроксифеніл)-2-метоксіацетамід. Елементний мікроаналіз: %C %H Розраховано 60,92 7,67 Знайдено 59,91 7,63 45 = - 23,52° (c=1,02; MeOH) %N 7,89 7,76 %Cl 9,99 9,65 ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ t ПРИКЛАД A: Мозкові рівні N -метилгістаміну у NMRI миші 50 Метою цього дослідження, яке було проведено відповідно до способу Taylor et al. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), була оцінка ex vivo активності сполук за даним винаходом як антагоністів центральних гістамінних рецепторів типу H 3. Ця активність вивільняється шляхом вимірювання, після лікування тестовими сполуками пероральним маршрутом, центральних t рівнів N -метилгістаміну, що є основним метаболітом гістаміну. Підвищення мозкових 9 UA 102950 C2 t концентрацій N -метилгістаміну вказує на підвищення обороту гістаміну шляхом блокування центральних гістамінних рецепторів типу H3. 5 10 NMRI мишей (18-20 г) лікували сполуками за даним винаходом або носієм (20 мл/кг) пероральним маршрутом. Через одну годину після фармакологічного лікування тварин умертвляли та мозок видаляли, заморожували у рідкому азоті, зважували та гомогенізували у 0,1N HClO4 при 4 °C. Гомогенізовані продукти центрифугували (15000 г, 17 хвилин, 4 °C). Супернатанти відновлювали та розділювали на аліквоти. Аліквоти заморожували у рідкому азоті t та зберігали за -80 °C до проведення аналізу. Визначення мозкових рівнів N -метилгістаміну t проводили за допомогою капілярного електрофорезу. Рівні тканин N -метилгістаміну виражали у t мкг/г свіжого мозку. Порівняння мозкових рівнів N -метилгістаміну між тваринами, пролікованими носієм (контролі), та тваринами, пролікованими сполуками за даним винаходом, проводили однофакторним варіантним аналізом з наступним, у разі необхідності, комплементарним аналізом (тест Дуннета). 15 Ці результати демонструють, що при дозі 3 мг/кг PO, сполуки за даним винаходом здатні t значно підвищувати ендогенні мозкові концентрації N -метилгістаміну на більш ніж 200 %. 20 25 Шляхом прикладу, сполуки Прикладів 4, 9, 8, 7, 6 та 3, при введенні 3 мг/кг PO, підвищують t ендогенні мозкові концентрації N -метилгістаміну відповідно таким чином: - Сполука Прикладу 4: +221 % - Сполука Прикладу 9: +250 % - Сполука Прикладу 8: +276 % - Сполука Прикладу 7: +377 % - Сполука Прикладу 6: +225 % - Сполука Прикладу 3: +272 % Ці результати демонструють, що сполуки за даним винаходом є ефективними антагоністами центральних гістамінних рецепторів типу H3. 30 ПРИКЛАД B: Афінність для мишачих H3 рецепторів 35 40 45 Метою є вимірювання афінності сполук за даним винаходом для мишачих центральних гістамінних рецепторів типу H3, трансфектованих у CHO клітини. Сполуки інкубують при різних концентраціях у присутності трансфектованих CHO клітин, йодопроксифану як радіоміченого ліганду, специфічного для H3 рецепторів, та сцинтиляційних прокладок протягом 24 годин за кімнатної температури. Наприкінці інкубації вимірювали зсув специфічного зв'язування ліганду сполукою, що аналізують, та визначали константи афінності таких сполук для мишачих H 3 рецепторів. Результати демонструють, що сполуки за даним винаходом мають афінність для гістамінних рецепторів типу H3. Наприклад: - Сполука Прикладу 1: Ki=2,4 мкМ - Сполука Прикладу 3: Ki=0,75 мкМ - Сполука Прикладу 5: Ki=0,18 мкМ - Сполука Прикладу 9: Ki=0,39 мкМ ПРИКЛАД C: Фармацевтичні композиції Формула для одержання 1000 таблеток, кожна з яких містить 100 мг активного інгредієнту: Сполука Прикладу 4 100 г Гідроксипропілцелюлоза 20 г Полівінілпіролідон 20 г Пшеничний крохмаль 150 г Лактоза 900 г Стеарат магнію 30 г 10 UA 102950 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули (І): N 5 W ALK O , (І) де: ALK являє собою алкіленовий ланцюг, N 10 15 20 R N R R' O O R' W являє собою групу або , у якій R та R', кожен незалежно від іншого, являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, необов'язково заміщену однією або більше групами, вибраними з галогену, гідрокси та алкокси, при цьому: термін "алкілен" означає лінійний або розгалужений дивалентний радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, термін "алкокси" означає алкілоксигрупу, у якій алкільний ланцюг, що є лінійним або розгалуженим, містить від 1 до 6 атомів вуглецю, її енантіомери та діастереомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 2. Сполука формули (І) за п. 1, де W-група розташована у пара-положенні. 3. Сполука формули (І) за п. 1, де ALK являє собою етиленову або пропіленову групу, її енантіомери та діастереомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 4. Сполука формули (І) за п. 1, де ALK являє собою пропіленову групу, її енантіомери та діастереомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. N 25 O R' 5. Сполука формули (І) за п. 1, де W являє собою групу , її енантіомери та діастереомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. N 30 35 40 45 R R R' O 6. Сполука формули (І) за п. 1, де W являє собою групу , її енантіомери та діастереомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 7. Сполука формули (І) за п. 1, де R та R', кожен незалежно від іншого, являють собою атом водню, метильну групу або етильну групу, ці групи необов'язково заміщені метоксигрупою, її енантіомери та діастереомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 8. Сполука формули (І) за п. 1, де W являє собою групу -CO-NH2, -CO-NH-СН3, -CO-N(CH3)2, СО-N(СН2СН3)2, -NH-CO-СН3, -N(CH3)-CO-CH3 або -NН-СО-СН2-ОСН3, її енантіомери та діастереомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 9. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з групи: 4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N,N-диметилбензамід, 4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N,N-діетилбензамід, N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)-N-метилацетамід, 4-[3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси]бензамід, N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)ацетамід, 4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}-N-метилбензамід, N-(4-{3-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)пропокси}феніл)-2-метоксіацетамід, N-(4-{2-(цис-2-азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил)етокси}феніл)ацетамід, та її енантіомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідну речовину застосовують сполуку формули (II): 11 UA 102950 C2 W OH , (ІІ) де W є таким, як визначено у п. 1, з цією сполукою формули (II), в основному середовищі, конденсують сполуку формули (III): Br 5 ALK Cl , (ІІІ) де ALK є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (IV): W O ALK Cl , (IV) де W та ALK є такими, як визначено вище, з якою конденсують сполуку формули (V): 10 N H , (V) з одержанням сполуки формули (І), як визначено вище: N 15 W ALK O , (І) що може бути очищена за традиційним методом розділення, перетворена, за бажанням, на її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою та розділена, якщо доцільно, на її оптичні ізомери за традиційним методом розділення. 11. Сполука формули (VI): O N 20 ALK OH O , (VI) де ALK-група є такою, як визначено у п. 1, для застосування як проміжної сполуки для синтезу сполук формули (І/а), конкретних випадків сполук формули (І) за п. 1, де W являє собою групу -CONRR', де мають на увазі, що W, R та R' є такими, як визначено у п. 1. 12. Сполука формули (VII): O N 25 ALK O Cl , (VII) де ALK-група є такою, як визначено у п. 1, для застосування як проміжної сполуки для синтезу сполук формули (І/а), конкретних випадків сполук формули (І) за п. 1, де W являє собою групу -CONRR', де мають на увазі, що W, R та R' є такими, як визначено у п. 1. 13. Сполука формули (VIII): 12 UA 102950 C2 O N 5 ALK O OR'' , (VIII) де ALK-група є такою, як визначено у п. 1, та R" являє собою лінійну або розгалужену (С1С6)алкільну групу або бензильну групу, для застосування як проміжної сполуки для синтезу сполук формули (І/а), конкретних випадків сполук формули (І) за п. 1, де W являє собою групу -CONRR', де мають на увазі, що W, R та R' є такими, як визначено у п. 1. 14. Сполука формули (IX): N N 10 15 20 25 30 35 ALK O , (IX) де ALK-група є такою, як визначено у п. 1, для застосування як проміжної сполуки для синтезу сполук формули (І/а), конкретних випадків сполук формули (І) за п. 1, де W являє собою групу -CONRR', де мають на увазі, що W, R та R' є такими, як визначено у п. 1. 15. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-9, або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами. 16. Фармацевтична композиція за п. 15 для застосування при лікуванні когнітивних та психоповедінкових розладів, пов'язаних з мозковим старінням, нейродегенеративними захворюваннями або черепними травмами. 17. Фармацевтична композиція за п. 16 для застосування при лікуванні когнітивних та психоповедінкових розладів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, деменцією з тільцями Леві, фронтальною та субкортикальною деменціями, лобноскроневими деменціями, судинними деменціями, хворобою Хантінгтона та розсіяним склерозом. 18. Фармацевтична композиція за п. 16 для застосування при лікуванні психоповедінкових розладів, таких, як розлади сну, апатія та тривожно-депресивні стани. 19. Фармацевтична композиція за п. 18 для застосування при лікуванні розладів сну, пов'язаних з хворобою Альцгеймера та хворобою Паркінсона. 20. Фармацевтична композиція за п. 15 для застосування при лікуванні розладів настрою, тривожно-депресивних станів, синдрому Туретта, шизофренії та когнітивних розладів, пов'язаних з цим, та болю, та також при лікуванні розладів сну, розладів ритму сон-бадьорість та синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги. 21. Фармацевтична композиція за п. 20 для застосування при лікуванні розладів сну, таких, як нарколепсія, гіперсомнія, що зустрічаються при синдромі обструктивного апное уві сні або при синдромі гіперактивності з дефіцитом уваги, а також денної сонливості. 22. Комбінація сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 з інгібітором ацетилхолінестерази. 23. Комбінація сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 з донепезилом, галантаміном або ривастигміном. 24. Комбінація за п. 22 або 23 для застосування при лікуванні когнітивних розладів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера. 40 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13