4-(ариламінометилен)-2,4-дигідропіразол-3-они, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція на їх основі

1 4-(Ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол3-оны общей формулы где R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 Сатомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно аминогруппой, ацилом, галогеном, нитрогруппой, CN, АО-, карбоксилом, карбамоилом, Nалкилкарбамоилом, N.N-диалкилкарбамоилом с 16 С-атомами в алкильной части, A-CO-NH-, А-ОCO-NH-, A-O-CO-NA, SO2NR4R5, (R4 и R5 обозначают Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N или О, которое может быть замещено A), A-CO-NH-SO2-, A-SO2NH-, (A-SO2-)2N или тетразолилом, или пиридил, R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, этоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, R обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 С-атомами, неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1-5 С-атомами или CF3, А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 С-атомами или CF3, за исключением 5-метил-2-фенил-4-(о-толиламинометилен)2,4-дигидропиразол-З -она, или их соли 2 Соединение по п 1, выбираемое из группы, содержащей сложный метиловый эфир 3-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо1Н-пиразол-1-ил)фенил)карбаминовой кислоты, 4-((2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-^этилбензол сульфонамид, сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,Nдиэтилсульфамоил)-фенил)-4-((2этиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,Nдиэтилсульфамоил)фенил)-4-((2этоксиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-(4ацетамидофенил)-4-((2-этиланилино)метилен)4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(4-((2этиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-(4этоксикарбониламинофенил)-4-((2этиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(4-((2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)уксусной кислоты, ^(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)ацетамид, ^^диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, ^этил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидроЗ-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)бензол сульфо О о го го о> ю 59330 намид, 4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил2-(4-(4-морфолинилсульфонил)фенил)-ЗНпиразол-3-он, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2(4-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил)-ЗНпиразол-3-он, |\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)метансульфонамид, |\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)трифторацетамид, |\|-(4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил-ІЧметилсульфонилметансульфонамид, |\|,г\1-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2этоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, |\|,1\1-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксоЗ-пропил-1 Н-пиразол-1 -и л)бензол сульфокислота, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксоЗ-пропил-1 Н-пиразол-1 -и л)бензол сульфокислота, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксоЗ-пропил-1 Н-пиразол-1-ил)бензойная кислота, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-ІЧ-гексилбензамид, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензамид, |\|,г\1-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)бензамид, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил2-(4-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он, |\|,г\1-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 ил)бензамид, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксоЗ-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-І\І-гексилбензамид, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксоЗ-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензамид, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-ЗН-пиразол-3-он, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-метил-2(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗН-пиразол-3-он, 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2трифторметиланилинометилен)-1 Н-пиразол-1ил)бензойная кислота, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-3этоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)бензойная кислота, 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2пропоксианилинометилен)-1 Н-пиразол-1ил)бензойная кислота, 4-(4,5-дигидро-4-(2-изопропиланилинометилен)-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензойная кислота, 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, сложный этиловый эфир 2-(1-(4 метоксикарбониламинофенил)-4-((2этиланилино)метилен)4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,Nдиэтилсульфамоил)фенил)-4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,Nдиэтилсульфамоил)-фенил-4-(2этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-(4ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-(4ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты, 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол3-ил)уксусная кислота, |\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)метансульфонамид, |\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1-ил)ацетамид, сложный метиловый эфир N-(3-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)карбаминовой кислоты, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(3трифторацетамидофенил)-1 Н-пиразол-1ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)уксусной кислоты 3 Соединения формулы І по п 1 в качестве избирательных ингибиторов с GMP специфической фосфодиэстеразы 4 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2пропинилокси)анилинометилен)-1 Н-пиразол-1ил)бензойная кислота 5 Фармацевтическая композиция, ингибирующая с GMP специфическую фосфодиэстеразу, содержащая в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы I по п 1 и/или одну из их солей в эффективном количестве наряду по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носителем, или вспомогательным веществом 6 Способ получения 4-(ариламинометилен)-2,4 59330 дигидропиразол-3-онов по пп 1 и 2, отличающийся тем, что соединения общей формулы 1 ? где R и R имеют значения, указанные в п 1, превращают с соответствующими соединениями, дающими формальдегид, такими, как триазин, или с подходящими триалкилортоформиатами, в частности триметилортоформиатом, в соединения общей формулы где X обозначает амино- или -О-алкильную группу с 1-6 С-атомами в алкиле, и их, в случае необходимости in situ, превращают с соответствующими производными анилина формулы где R имеет значения, указанные в п 1, или их солями в соединения формулы I Изобретение относится к производным Д2пиразолинона-5 общей формулы I ^ где д R обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 Сатомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, сульфонилом, А-О-СО-, A-CO-NH-, A-CO-NAкарбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N,Nдиалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), A-O-CO-NH-, A-O-CO-NA-, SO2NR4R5 (R4 и R5 могут представлять Н или алкил с 1-6Сатомами или NR4R5 представляет 5- или 6членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено A) A-CO-NH-SO2-, A-CO-NA-SO2-, A-SO2-NH-, ASO2-NA-, (A-SC^-hN-, тетразолилом или фосфонилом, или пиридил, R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил, R3 обозначает водород, алкил с 1-5 Сатомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил, аминоалканоил, аминоалкил, карбамоил, SO2NR4R5 (R4 и R5 представляют Н, алкил с 1-6 Сатомами или NR4R5 представляет 5- или 6членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено А), А обозначает алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, и к их физиологически приемлемым солям Частью изобретения являются также способы получения этих соединений, но особенно их применение в качестве избирательных ингибиторов cGMP специфической фосфодиэстеразы (cGMP РДЕ) и тем самым в качестве фармацевтически активных соединений Эти частично известные для других целей и эффективные в качестве cGMP РДЕ-ингибиторов соединения можно применять в различных областях медицины В частности их можно применять для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, сердечной недостаточности, артериосклероза и других недугов, вызванных нарушениями функции венечных сосудов сердца Из литературы известно большое количество соединений, которые оказывают тормозящее действие на cGMP РД-эстеразы Так, в европейском патенте ЕР-А1-0 201 188 описаны пиразоло [-4,3-с!]пиримидин-7-оны как антагонисты анденозинрецептора и ингибиторы РДЕ, которые можно применять для лечения заболеваний венечных сосудов сердца при сердечной недостаточности или при сердечной слабости Однако в этом патенте не указаны ни примеры этих соединений, ни в частности эффективные РДЕ-ингибиторы, в частности, для cGMP РДЕ В WO-A1-93/06104 описаны замещенные пиразоло [-4,3]-пиримидин-7-оны с улучшенной в противоположность раскрытому в вышеназванном патенте классу соединений индивидуальностью ингибиторов относительно cGMP РД-эстераз по сравнению с сАМР РД-эстеразами Однако в этом патенте не учитывается избирательность этих соединений в отношении остальных фосфодиэстераз I, II и III Однако одновременная ингибирующая актив 59330 ность соединения на остальные фосфодиэстеразы имеет большое значение, так как при одновременном ингибирующем действии на другие эстеразы кроме cGMP-фосфодиэстеразы (PflEV) может получаться целый спектр нежелательных побочных действий при их применении в качестве лекарственных средств Поэтому задачей этого изобретения является получение соединений, которые оказывают особенно ярко выраженную тормозящую активность на cGMP-фосфодиэстеразы (PflEV), однако одновременно на остальные фосфодиэстеразы не оказывают никакого тормозящего действия, или имеют такое ничтожное тормозящее действие, что побочные действия, которые объясняются торможением РД-эстераз I-IV, не обнаруживаются Одновременно задачей этого изобретения является разработка способа, благодаря которому соответствующие соединения можно получать по возможности с высокими выходами и по возможности с высокими чистотами Было найдено, что решают эту задачу соединения формулы (I) где R обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 Сатомами в алкильной части, фенил, незамещенный или замещенный однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, сульфонилом, А-О-СО-, A-CO-NH-, A-CO-NA-, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N.N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), A-O-CO-NH-, A-O-CO-NA-, SO2NR4R5 (R4 и R5 могут представлять Н или алкил с 1-6 С-атомами или R4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через A) A-CO-NHSO2-, A-CO-NA-SO2-, A-SO2-NH-, A-SO2-NA-, (АSO2-)2N-, тетразолилом или фосфонилом фенил, или пиридил, R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил, R3 обозначает Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил, аминоалканоил, алканоиламино, аминоалкил, карбамоил, SO2NR4R5 (R4 и R5 представляют Н или алкил с 16 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А), А обозначает алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил с 1-6 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, или их соли 8 Далее, предметом изобретения являются новые соединения общей формулы (1), где R1 может обозначать, кроме того, также фенил, незамещенный или замещенный однократнотрехкратно галогеном, нитро, циано, карбоксилом или амино, и R2 обозначает гидроксиалкил-и R3 обозначает Н, алкил с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 С-атомами с прямой или разветвленной цепью, замещенный фтором или хлором алкил-, или их соли Предпочитают соединения общей формулы (D. где R имеет вышеуказанные значения и R обозначает Н5С2-О-СО-СН2- и R3 обозначает аминоалканоил алканоиламино, карбамоил, SO2NR4R5 (R4 и R обозначают Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А), или их соли В частности предметом изобретения являются следующие соединения сложный метиловый эфир N-3(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)-карбаминовой кислоты, 4-((2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-І\Іэтилбензолсульфонамид, сложный этиловый эфир 2-(1-4-(N,Nдиэтилсульфамоил)-фенил)-4-((2-этиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-4-(N,Nдиэтилсульфамоил)-фенил)-4-((2этоксиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)-уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-((2-этил-анилино)-метилен)-4,5-дигидро-5оксо-1 Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(4-((2этиланилино)-метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(1-(4этоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты, сложный этиловый эфир 2-(4-((2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты, |\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)ацетамид, |\|,г\1-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, |\|-этил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, 4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-ЗНпиразол-3-он, 59330 10 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5изопропиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Нметил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульсронил)пиразол-1-ил)-бензойная кислота, фенил)-ЗН-пиразол-3-он, 3-(4-(2-этиланилинометиленаминометилен)|\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)З-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)-фенил)бензолсульфонамид, метансульфонамид, сложный этиловый эфир 2-(1-(4метоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)|\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидрометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)З-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)-фенил)уксусной кислоты, трифторацетамид, |\|-(4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидросложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,NЗ-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)фенил)-ІЧдиэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2метилсульфонилметансульфонамид, этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)-уксусной кислоты, |\|,г\1-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2этоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Нсложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,Nпиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, диэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н|\|,г\1-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, сложный этиловый эфир 2-(1-(4-ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-53-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-1 Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфокислота, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(44-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5трифторацетамидофенил)-1Н-пиразол-3-ил)оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)уксусной кислоты, бензолсульфокислота, сложный этиловый эфир 2-(4-(2сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4нитрофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусная метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразолкислота, 3-ил)-уксусной кислоты, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксложный этиловый эфир 2-(4-(2со-З-пропил-1 Н-пиразол-1-ил)-бензойная кислота, этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-34-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3ил)-уксусной кислоты, метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-г\І-гексилбензамид, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3сложный этиловый эфир 2-(1-(4метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензамид, ацетамидофенил)-4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кисло|\|,г\1-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5ты, дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензамид, 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-53-ил)-уксусная кислота, пропил-2-(4-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он, |\|,г\1-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5М-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидродигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)бензамид, метансульфонамид, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5М-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидрооксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-І\І5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)гексилбензамид, ацетамид, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5сложный метиловый эфир N-(3-(4-(2оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензамид, этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)-карбаминовой 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5кислоты, пропил-2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗНпиразол-3-он, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(34-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5трифторацетамидофенил)-1 Н-пиразол-1-ил)метил-2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗНуксусной кислоты, пиразол-3-он, 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2сложный этиловый эфир 2-(4-(2трифторметиланилинометилен)-1 Н-пиразол-1-ил)этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3бензойная кислота, метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты, 4-(4-(2-этиланилинометилен)-3этоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Ни их физиологически не вызывающие опасепиразол-1-ил)бензойная кислота, ний соли 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2Предметом изобретения являются, в частнопропинилокси}-анилинометилен)-1 Н-пиразол-1сти, лекарственные средства общей формулы (I), ил)-бензойная кислота, где 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2R обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 Спропоксианилинометилен)-1 Н-пиразол-1-ил)атомами в алкильной части, фенил, незамещенбензойная кислота, ный или замещенный однократно-трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбокси4-(4,5-дигидро-4-(2 59330 12 11 1 2 лом, сульфонилом, А-О-СО-, A-CO-NH-, A-CO-NA-, где R и R имеют вышеуказанные значения, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N,Nпревращают с соответствующими, дающими фордиалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильмальдегид соединениями, как триазин, или с под4 5 4 ной части), A-O-CO-NH-, A-O-CO-NA-, SO2R R (R ходящими триалкилортоформиатами, в частности 5 и R могут представлять Н или алкил с 1-6 Стриметилортоформиат, в соединения общей фор4 5 атомами или NR R представляет 5- или 6мулы членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через A), A-CO-NH-SO2-, A-CO-NA-SO2-, A-SO2 NH-, A-SO2-NA-, (A-SO2-)2N-, тетразолилом или фосфонилом, или пиридил, 2 R обозначает алкил с 1-5 С-атомами, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксикарбонилалкил, где X обозначает амино- или -О-алкил-группу 3 R обозначает Н, алкил с 1 -5 С-атомами с (с 1-6 С-атомами в алкиле), и их, в случае необхопрямой или разветвленной цепью, алкокси с 1-5 димости, in situ превращают с соответствующими С-атомами с прямой или разветвленной цепью, производными анилина формулы III замещенный фтором или хлором алкил, аминоал4 5 4 кил, аминоалканоил, карбамоил, SO2NR R (R и R5 обозначают Н, алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, S, О, которое может быть замещено через А) и их физиологде R может иметь указанные значения или с гически приемлемые соли их солями, при необходимости в подходящих расПрименение лекарственных средств в качесттворителях, в соединения формулы I, и/или тем, ве избирательных ингибиторов cGMP специфичечто в соединении формулы I один или несколько ских фосфодиэстераз также представляет часть остатков R превращают в один или несколько друизобретения, причем особенные разработки изогих остатков R бретения представляют применение соединений Соединения формулы (I) большей частью с общей формулы (I) и/или соответствующих фидругими заместителями известны как гербициды и зиологически приемлемых солей, или вышенафунгициды из европейской заявки на патент ЕРзванных лекарственных средств для изготовления В1-0 274 642 Поэтому оказалось неожиданным, рецептур лекарственных средств для лечения что соединения формулы I можно применять такзаболеваний, в частности, сердечно-сосудистой же в качестве избирательных ингибиторов c-GMF системы и сердечной недостаточности, а также специфической фосфодиэстеразы и, в частности, фармацевтических составов, которые содержат, для лечения заболеваний сердечно-сосудистой по меньшей мере, одно из вышеназванных соедисистемы и сердечной недостаточности нений формулы (I) и/или, по меньшей мере, одну Особенно выгодным при применении соедииз их физиологических солей, или соответствуюнений по изобретению в качестве фармацевтичещих лекарственных средств ски действующих веществ является очень специПредметом изобретения являются также фическое торможение cGMP-фосфодиэстераз фармацевтические композиции, содержащие в (PflEV), в то время как для фосфодиэстераэ РДЕ качестве активного вещества по меньшей мере I, II, III и IV можно измерить торможение, которое одно соединение формулы (I), где остатки R1, R и более чем в 10000 раз меньше, т е недостойное 3 R имеют вышеназванные значения, и/или, по упоминания торможение В соответствии с этим меньшей мере, одну из их физиологически приемпри применении таких специфически действуюлемых солей в эффективном количестве наряду, щих соединений в качестве лекарственных по меньшей мере, с одним твердым, жидким или средств не возникают никакие побочные действия, полужидким носителем или вспомогательным векоторые обычно появляются благодаря торможеществом нию других фосфодиэстераз Фармацевтические композиции могут содерСоединения формулы II, а также их исходные жать также лекарственные средства с ингибируювещества можно получать известными специалищим действием сту из многочисленных публикаций или слегка Часть изобретения представляет также споизмененными методами Соответствующие метособ для получения соединений по вышеуказанной ды описаны также в европейском патенте ЕР-В1-0 формуле (I) с определенными выше заместителя274 642 или в фундаментальных трудах, как ми R1, R2 и R3 или соответствующих ингибиторов, Houben-Weul, "Методы органической химии", изотличающийся тем, что соединения общей фордательство Георга-Тима, Штуттгарт, или известны мулы II из указанной в обзорном справочнике "Пиразолоны, пиразолидоны и производные", Wiley, R Н , Wiley, Р , Interscience Publishers, Jonh Wiley & Sons (1964) литературы, или описаны в следующих статьях Rmgel, С , Mayor, R , J Prakt Chem 26 (1964) 333 и на следующих страницах, Yillespie, J F, Price, С С , J Org Chem 22 (1957) 780 и на следующих страницах, Tabel, К, Kawashima, Е , Kato, 13 59330 14 T , Chem Pharm Bull (CPBTAL), 29 (1) (1981), 244 превращением подходящих соединений общей и на следующих страницах, Wilson, J D , Pulmer, формулы II T О , Dasher, Z P , Beam, С F J Heterocucl Chem 17 (2) (1980) 389-391, Neunhoefer, H, Koehler Y , Deger H-J , Ziebigs Ann Chem (1985), 1, 78-89 Ege, S , Adams, A D , Yess, E J , Ragone, К S , Kober, B J , J Chem Soc Perkm Trans (1983) 2, 325-321, Pathak, R B , Bahel, S C , J Indian Chem Soc 57 (1980) 1108-1111, Ah, M I , El-Morsy, M M S , Hammouda H A , Sharaf, M F , Egypt J Chem 22 с дающими формальдегид группами из группы (1979) 179-188, Mcevoy F J , Albright J D , J Org триазина, диметилформамида, диметилформаChem 44(1979)4597-4603 миддиметилацеталя, реактива Гольда, хлоранВ нижеследующих стадиях реакции соединегидрида муравьиной кислоты, формамида или ния формулы II превращают дальше в соединения алкильных производных формамида с 1-6 Спо изобретению формулы I, которые могут сущеатомами в алкиле, или из группы триалкилортоствовать как геометрические изомеры или смеси формиатов, в частности триметилортоформиата изомеров различного состава Это можно осущеВ случае необходимости превращение осуществствлять или через промежуточную стадию, при ляют в подходящем, не мешающем при послекоторой 4-положение пиразолинового кольца задующем применении разбавителе, как например, мещают метиленовой группой, и последующим ледяная уксусная кислота и возможно в присутстпревращением с производным анилина, или завии катализатора Соединения формулы На можно мещение можно осуществлять непосредственно выделять как промежуточные продукты Но можно через соответствующее производное анилина также превращать их дальше непосредственно Выбор варианта получения зависит от химических реакцией в месте нахождения с соответствующисвойств заместителей пиразолинона ми аминами формулы НІ в соединения формулы I Некоторые из полученных соединений форДругой путь синтеза для получения соединемулы I могут существовать в таутомерном равноний формулы I предпочитают, в частности, в том весии случае, если соединения формулы II имеют чувстZ Z вительные заместители, которые реагируют преимущественно при превращении с дающими формальдегид соединениями или при превращении с производными анилина формулы НІ В этих случаях преимущественно соответствующий арилизоцианат превращают известным образом в присутствии основания, особенно бутил- или метиллития, с соответствующим соединением формулы Однако речь идет всегда о применении соединений формулы I, хотя подразумевают как Соединения общей формулы II обычно получистые соединения, так и их смеси с различными чают превращением р-кетоэфиров или 1,3количествами таутомерных или изомерных соедидикарбонильных соединений общей формулы IV нений о о В частности можно получать как новые, так и уже известные соединения формулы I превращением соединений общей формулы Па где R2 может иметь вышеуказанные значения, с гидразинами обшей формулы V R где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения и X может обозначать амино- или алкоксифуппу, с соответствующими производными анилина формулы III где R может иметь вышеуказанные значения Это превращение осуществляют в случае необходимости в присутствии подходящего разбавителя при температурах от 0 до 120°С, особенно при повышенных температурах Соединения формулы Па можно получать NH cv> или с их солями, как например, их гидрохлоридами, гидросульфатами, гидрооксалатами, в частности, в случае необходимости в присутствии подходящего разбавителя, который не мешает при дальнейшем применении продукта реакции, как например, этанола, и в случае необходимости в присутствии подходящего катализатора, как толуолсульфокислоты, при температурах между 0 и 120°С, Используемые 1,3-дикарбонильные соединения формулы IV являются общеизвестными соединениями органической химии, и они или имеются в продаже или их синтезируют общеизвестными специалисту методами Необходимые для осуществления реакции циклизации гидразины являются известными соединениями или их можно получать общеизвест 16 15 59330 ными специалисту методами (см , напр , Houbenменять в качестве лекарственных средств в медиWeyl, методы органической химии, том X, 2, стр цине или ветеринарии В качестве веществ203, издательство Тима Штуттгарт, 1967) носителей используют органические или неоргаКак уже сказано выше, соединения настоященические вещества, которые пригодны для кишечго изобретения проявляют селективность выше ного (напр , орального или ректального), или пасредней в качестве ингибиторов для cGMP РДрентерального применения, или для применения в эстераз Поэтому под влиянием этих ингибиторов форме распылителей для ингаляции, и которые не концентрация cGMP в организме повышается Это вступают в реакцию с новыми соединениями, напроявляется в выгодном увеличении торможения пример, вода, растительные масла, бензиловые агрегации тромбоцитов, в увеличении активности спирты, полиэтиленгликоли, ацетат глицерина и гранулоцитов, торможения спазма сосудов и воздругие глицериды жирной кислоты, желатина, сорастающей сосудорасширяющей активности, а евый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, также в усилении эффекта расслабляющего факстеарат магния, тальк или целлюлоза Для оральтора, вызванного эндотелием В соответствии с ного применения служат в частности таблетки, этим соединения применяют для лечения различдраже, капсулы, сиропы, соки или капли, предных заболеваний, включая гипертонию различного ставляют интерес специальные лаковые таблетки проявления, сердечную недостаточность различи капсулы с устойчивыми к действию желудочного ных причин, артериосклероз, последствия сужесока покрытиями или оболочками Для ректальнония кровеносных сосудов, например, при инсульго применения служат свечи, для парентерального те, бронхите, при хронической или аллергической применения растворы, преимущественно масляастме, при аллергическом насморке, при глаукоме нистые или водные растворы, затем суспензии, и при заболеваниях, которые характеризуются эмульсии или имплантаты Для назначения в канарушениями перистальтики органов пищеваречестве распылителей для ингаляции можно приния менять распылители, которые содержат активное вещество, или растворенное или суспендированБиологические активности соединений по наное в смеси рабочего газа (напр , фторхлоруглестоящему изобретению определяли методами, водороды) При этом целесообразно применять которые описаны, например, в международной активное вещество в микронизированной форме, заявке W0-A1-93/06104 причем могут присутствовать один или несколько Так, химическое сродство соединений для дополнительных физиологически переносимых cGMP и сАМР-фосфодиэстераз определяли устарастворителей, напр этанол Растворы для ингановлением их Юбо-величин (концентрация ингиляций можно вводить при помощи обычных ингабирования, которая требуется, чтобы достигнуть ляторов Активные вещества, на которые претен50%-ного торможения активности фермента) Для дуют по изобретению, можно также подвергать осуществления определения по известным метолиофилизации, и полученные продукты лиофилидам применяли выделенные ферменты (напр , по зации применяют, например, для изготовления W J Thompson и др , Biochem , 1971, 10, 311) Для препаратов для инъекций Указанные готовые осуществления опытов применяли модифицироформы можно стерилизовать и/или они могут сованный "batch"-метод W J Thompson и М М держать вспомогательные вещества, как консерAppleman (Biochem , 18, 5228) ванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой Результаты этих опытов показывают, что соповерхностной активностью, эмульгаторы, соли единения по общей формуле I представляют эфдля влияния на осмотическое давление, буферфективные и избирательные ингибиторы для ные вещества, красящие вещества и/или аромаcGMP-фосфодиэстераз Это относится, в частнотические вещества Они могут, если желательно, сти, к таким соединениям по общей формуле I, в содержать также одно или несколько других аккоторых R2 обозначает остаток метила, пропила, тивных веществ, например один или несколько гидроксикарбонилметила и алкоксикарбонилметивитаминов, одно или несколько мочегонных ла, и R1 обозначает бензойную кислоту, бензолсредств, одно или несколько противовоспалисульфокислоту, N-метил- или N.N'-диалкилбентельных средств зосульфонамид, ациламинофенил, N.N-диэтилбензамид или амиды бензойной кислоты Соединения по изобретению по формуле I, как правило, по аналогии с другими известными, Соединения по общей формуле I, с заместиимеющимися в продаже препаратами, но особентелями метил- или пропил- в качестве R2 и бенно по аналогии с описанными в патенте США 4 зойной кислотой, бензамидом, N880 804 соединениями назначают преимущестгексилбензамцдом или N.N-диэтилбензамидом, венно при дозировках между приблизительно 1мг бензолсульфонамидом или ациламинофенилом в и 1 г, особенно между 50 и 500мг на единицу дозикачестве R имеют особенно ярко выраженное ровки Ежедневная дозировка составляет претормозящее агрегацию тромбоцитов действие имущественно между приблизительно 0,1 и Поэтому соединения общей формулы I и их 50мг/кг, особенно между 1 и 10мг/кг веса тела физиологически приемлемые соли можно примеОднако специальная доза для каждого отдельного нять для изготовления ффармацевтических препациента зависит от самых различных факторов, паратов, причем они вместе, по меньшей мере, с например, от эффективности примененного спеодним веществом-носителем или вспомогательциального соединения, от возраста, веса тела, от ным веществом и, если желательно, с одним или общего состояния здоровья, от питания, от вренесколькими другими активными веществами обмени и способа назначения, от скорости выделеразуют подходящую форму дозировки Полученния, от комбинаций лекарственных веществ и от ные таким способом готовые формы можно при 17 59330 тяжести соответствующего заболевания, на которое направлена терапия Предпочитают оральное применение Ниже приведены примеры, которые служат для наглядного пояснения изобретения, однако не ограничивают изобретение указанными примерами В нижеследующих примерах "обычная переработка" означает добавляют, если требуется, воду, устанавливают, если требуется, в зависимости от структуры конечного продукта, величины рН между 2 и 10, экстрагируют етилацетатом или дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают и очищают хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией Все температуры выше и ниже указаны в °С Примеры 1а) 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидропиразол-3-он (реакция циклизации) 1,63г пара-нитрофенилгидразин-гидрохлорида и 1,26г этилацетоацетата нагревают в 30мл этанола 45 минут при флегме Смесь немного сгущают в вакууме Затем отсасывают осажденные кристаллы Выход 1,20г 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4дигидро-пиразол-3-она (64% от теории) Точка плавления 223°С 1Ь) 4-(2-этилфениламинометилен)-5-метил-2(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он (одноступенчатая реакция присоединение формамида и анилина) 1г 5-метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидропиразол-3-она, 190мг 1,3,5-триазина и 0,74мл 2этиланилина нагревают в 50мл этанола 4 дня при флегме Растворитель выпаривают в вакууме и полученный таким способом сырой продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле смесью растворителей, состоящей из дихлорметана и метанола в соотношении компонентов смеси 93 3, в качестве растворителя Выход 1,33г 4-(2-этилфениламинометилен)-5метил-2-(4-нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3она (83% от теории) Точка плавления 220°С 1 с) 3-метил-4-аминометилен-1 -фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-он (присоединение формамида) К суспензии 52,Зг (О.Змол) 3-метил-1-фенил-2пиразолин-5-она в 800мл этанола добавляют при перемешивании 8,11 г (0,1 мол) 1,3,5-триазина и кипятят один час при флегме Затем раствор упаривают до меньшего объема При этом осажденные кристаллы отсасывают на холоде Таким образом получают 24,5г кристаллов, из которых выделяют 3-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5дигидро-пиразол-5-он хроматографией на силикагеле с помощью смеси растворителей из дихлорм етан а/ацетон а в отношении 4 1 в качестве растворителя Упариванием маточного раствора получают Збг смолы, из которой выделяют таким же образом хроматографией 14,1 г димерного соединения (точка плавления 180,6°С) Производят перекристаллизацию из ацетона 1d) 3-метил-4-(2-пропоксифениламинометилен)-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-он 18 (присоединение анилина) 2г 3-метил-4-аминометилен-1-фенил-4,5дигидро-пиразол-5-она и 1,6г соли 2пропоксианилино-трифторуксусной кислоты вносят в этанол и кипятят 1,5 часа при флегме Реакционный раствор сгущают Затем продукт реакции отделяют хроматографией на силикагеле смесью растворителей из метилбутилкетона/гексана 4 1 в качестве растворителя и перекристаллизовывают из смеси метилбутилкетона/гексана Выход 1,5г 3-метил-4-(2-пропоксифениламинометилен)-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-5-она (45,5% от теории) Не обнаруживают никакого димерного продукта 1е) 4-(2-метоксифениламинометилен)-5метил-2-фенил-2,4-дигидропиразол-3-он 2г 5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3она, 188мл триметилортоформиата и 1,29мл оанизидина нагревают с 5мл ледяной уксусной кислоты до 70°С 2 часа при перемешивании Реакционную смесь охлаждают и перемешивают с 10мл метанола Осажденный осадок отсасывают и перекристаллизовывают из этилацетата Выход 1,1 г 4-(2-метоксифениламинометилен)-5-метил-2-фенил-2,4-дигидро-пиразол-3-она (31% от теории) Точка плавления 143°С 2а) 4-(4,5-дигидро-4-(2-зтиланилинометилен)З-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)-І\І-гексилбензамид (дополнительное образование производного заместителя в положении 1) 0,5г (1,43ммол) 4-(4,5-дигидро-4-(2-этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензойной кислоты и 0,19мл (1,43ммол) гексиламина и 20мл диметилформамида смешивают друг с другом при комнатной температуре в реакционной колбе и перемешивают около 5 минут После этого добавляют последовательно 0,27г (1,43ммол) г\|-(3-диметиламинопропил)-г\Г-этилкарбодиимида HCI 0,19г (1,43ммол) 1-гидрокси-бензотриаэола и 0,18мл (1,43ммол) N-метилморфолина и перемешивают 3 часа при комнатной температуре Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматофафии (в СНгСЬ/МеОН 9 1 (нингидринобрызгиватель) Затем реакционную смесь поглощают в 200мл воды (без осадка), дважды экстрагируют простым этиловым эфиром, сушат соединенные эфирные фазы над сульфатом натрия, потом фильтруют, отгоняют простой эфир в вакууме, и полученный таким способом остаток перерабатывают хроматографией (колонка силикагель БієО, растворитель простой мети л бутиловый эфир) Выход 250мг 4-(4,5-дигидро-4-(2этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол1-ил)-1\1-гексил-бензамида (41,6% от теории) 2Ь) 4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-1 -(3-(1 Н-тетразол-5-ил)-фенил)-1 Нпиразол-5-он (дополнительное образование производного заместителя в положении 1) 200мг (О.бммол) 3-(4,5-дигидро-4-(2этиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол1-ил)-бензонитрила, 480мг (2,4ммол) азида триме 19 59330 тилолова и 20мл толуола смешивают друг с другом и при перемешивании нагревают два дня при флегме По прошествии этого времени реакции хроматографией можно обнаружить еще небольшие количества промежуточного продукта Переработку осуществляют следующим образом осадок, который образовался во время реакции, отсасывают При этом речь идет о продукте, который загрязнен только солями Sn Поэтому продукт очищают хроматофафией (колонка силикагель Si6O, растворитель СН2СІ2/Ме0Н 9 1) Выход 100мг 4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-З-метил-1 -(3-(1 Н-тетразол-5-ил)-фенил1Н-пиразол-5-он (45,5% от теории) В частности, кроме названных в примерах получения 1 и 2 соединений по описанным способам, при применении триазина или триметилформиата, получали следующие производные пиразол-3-она общей формулы I 3 Из 4-(4-морфолинил)сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата 5-метил-2-(4-(4-морфолинил)сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он и из 2-этиланилина, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5метил-2-(4-(4-морфолинил)-сульфонилфенил)-ЗНпиразол-3-он, точка плавления 275°С 4 Из фенилгидразин-3-ацетамида и этилацетоацетата |\|-(3-(-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Н-пиразол1 -ил)-фенил)-ацетамид), и из 2-этиланилина, |\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро3-метил-5-оксо-5Н-пиразол-1-ил)-фенил)ацетамид,т пл 263°С 5 Из г\1,1\1-диэтил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата, г\|,г\1-диэтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Нпираэол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-этиланилина, |\|,г\1-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, т пл 194°С 6 Из 1\1-этил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата, |\|-этил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2-этиланилина, |\|-этил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, т пл 260°С 7 Из 4-(4-морфолинил)сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата, 5-метил-2-(4-(4-морфолинил)сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он, и из 2-бутоксианилина, 4-(2-бутоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-ЗНпиразол-3-он, т пл 171 °С 8 Из 4-(4-морфолинил)сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата, 5-метил-2-(4-(4-морфолинил)сульфонилфенил)-2,4-дигидропиразол-3-он, и из 2-этоксианилина, 4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5метил-2-(4-(4-морфолинилсульфонил)-фенил)-ЗН 20 пиразол-3-он, т пл 265°С 9 Из 4-(4-метилпиперазинил)сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата, 5-метил-2-(4-(4-метилпиперазинил)сульфонилфенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-он, и из 2-этиланилина, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5метил-2-(4-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил)-ЗН-пиразол-3-он, т пл 254°С 10а) 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидропиразол-3-он (гидрирование заместителя) Раствор, состоящий из 15г 5-метил-2-(3нитрофенил)-2,4-дигидро-пиразол-3-она в 400мл метанола, гидрируют в присутствии Юг никеля Ренея Катализатор отфильтровывают и полученный после сгущения раствора в вакууме остаток перекристаллизовывают из изопроланола Выход 8,0г 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4дигидро-пиразол-3-она (62% от теории) Точка плавления 265°С Аналогично получают из соответствующих нитросоединений 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидропиразол-3-он (аморфный), 2-(2-аминосренил)-5-метил-2,4-дигидропиразол-3-он (аморфный) 10Ь) Реакция аминогруппы N-заместителя пиразола Раствор 4,0г 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4дигидро-пиразол-3-она в 30мл дихлорметана и 2мл пиридина смешивают при охлаждении льдом и перемешивании с 2,2мл метансульфонилхлорида и дополнительно перемешивают 2 часа Затем раствор промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют в вакууме Из полученного І\І-(3-(4,5-дигидро-3-метил-5оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)метансульфонамида и 2-этиланилина получают |\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидроЗ-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)-фенил)метансульфонамид, т пл 192°С 11 Реакция аминогруппы N-заместителя пиразола со сложным метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты или с хлорангидридом метансульфокислоты Раствор 4,0г 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4дигидро-пиразол-3-она в 30мл дихлорметана и 2мл пиридина смешивают при охлаждении льдом и перемешивании с 2,2мл сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают 2 часа Затем раствор промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют в вакууме Выход 4,2г сложного метилового эфира N-(3(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил-карбаминовой кислоты (76% от теории), масло Дальнейшим превращением с 2-этиланилином получают сложный метиловый эфир N-(3-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо1 Н-пиразол-1-ил)-фенил-карбаминовой кислоты, т пл 229°С Аналогично получают из 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и хлорангидрида метансульфокислоты, 21 59330 М-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол1-ил)-фенил)-метансульфонамид, и из 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидропиразол-3-она и сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты, сложный метиловый эфир І\І-(4-(4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)карбаминовой кислоты 12 І\І-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо1 Н-пиразол-1-ил)-ацетамид (реакция аминогруппы N-заместителя пиразола с производными уксусной кислоты) 1,9г 2-(4-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидропиразол-3-она в 40мл тетрагидрофурана смешивают при охлаждении льдом и перемешивании с 1,0мл ацетангидрида и дополнительно перемешивают 2 часа Раствор концентрируют в вакууме, и остаток обрабатывают обычным образом Выход 1,5г І\І-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил5-оксо-1 Н-пиразол-1-ил)-ацетамида (65% от теории), масло Аналогично получают из 2-(4-аминофенил)-5метил-2,4-дигидро-пиразол-3-она и трифторацетангидрида |\|-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-трифторацетамид, из 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидропиразол-3-она и трифторацетангидрида, |\|-(3-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-трифторацетамид, из 2-(3-аминофенил)-5-метил-2,4-дигидропиразол-3-она и ацетангидрида, М-(3-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-ацетамид, из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидропиразол-3-она (получают по аналогии с примером 10) и ацетангидрида, |\|-(4-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-5Нпиразол-1-ил)-ацетамид) и превращением с 2этиланилином, [\|.(4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидроЗ-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)-фенил)ацетамид, т пл 230°С 13 Из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидропиразол-3-она и метансульфонилхлорида (превращение происходит по примеру получения 11, причем метансульфонилхлорид применяют в соответствующем молярном количестве) г\1-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол1-ил)-фенил)-метилсульфонилметансульфонамид, и из 2-этиланилина [\|.(4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидроЗ-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)-фенил)-І\Іметилсульфонилметансульфонамид, т пл 268°С 14 Из 5-метил-2-(2-аминофенил)-2,4-дигидропиразол-3-она и метансульфонилхлорида (превращение происходит по примеру получения 11) г\1-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол1-ил)-фенил)-метансульфонамид, и из 2-этиланилина |\|-(2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидроЗ-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)-фенил)метансульфонамид, т пл 231 °С 15 Из 5-метил-2-(3-аминофенил)-2,4-дигидропиразол-3-она и трифторацетангидрида (превращение происходит по примеру получения 12) 22 |\|-(3-фенил-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-5-ил))-трифторацетамид, и из 2этиланилина М-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро3-метил-5-оксо-1Н-пиразол-5-ил)-фенил)трифторацетамид, т пл 240°С 16 Из г\1,1\1-диэтил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата |\|,г\1-диэтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2этоксианилина |\|,г\1-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2этоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т пл 170°С 17 Из N,N-flH3THn-4гидразинобензолсульфонамида и этилацетата |\|,г\1-диэтил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2метоксианилина М,М-диэтил-4-(4,5-дигидро-4-(2метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, т пл 191 °С 18 Из 1\1-этил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата |\|-этил-4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-бензолсульфонамид, и из 2этоксианилина 4-((2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-І\Іэтилбензолсульфонамид, т пл 238°С 19 Из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидропиразол-3-она и сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты (по примеру получения 11) Сложный этиловый эфир І\І-(4-(4,5-дигидро-3метил-5оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенилкарбаминовой кислоты, и из 2-метоксианилина Сложный этиловый эфир І\І-(4-(4,5-дигидро-4(2-метоксианилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-фенил)-карбаминовой кислоты, т пл 212°С 20 Из 5-метил-2-(4-аминофенил)-2,4-дигидропиразол-3-она и пропионилхлорида (по примеру получения 11) г\1-(4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1Н-пиразол1-ил)-фенил)-пропионамид, и из 2-этоксианилина г\|-(4-(4-(2-этоксианилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)пропионамид, т пл 208°С 21 Из 4-(1-пиперидил)сульфонилфенилгидразина и этилацетоацетата 5-метил-2-(4-(1-пиперидилсульфонил)-фенил)ЗН-пиразол-3-он и из 2-этоксианилина, 4-(2-этоксианилинометилен)-2,4-дигидро-5метил-2-(4-(1-пиперидилсульфонил)-фенил)-ЗНпиразол-3-он, т пл 252°С 22 Из N-трет -бутил-4-гидразинобензолсульфонамида и этилбутирилацетата N-трет -бутил-4-(4,5-дигидро-3-пропил-5-оксо1 Н-пиразол-1 -ил)-бензолсульфонамид и из 2этоксианилина N-трет -бутил-4-(4-(2-этоксианилинометилен)4,5-дигидро-3-пропил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, т пл 254°С 23 ^ацетил-4-(4-(2-этоксианилинометилен)4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид 23 24 ил)-бензолсульфокислоту и из 2-этиланилина 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфокислоту, т пл 205,2°С 32 Из 4-нитрофенил гидразина и диэтил-3оксоглутарата сложный этиловый эфир 2-(4,5дигидро-1 -(4-нитрофенил)-5-оксо-1 Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты, и из 2-этиланилина сложный этиловый эфир 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1 -(4-нитрофенил)-5-оксо-1 Нпиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т пл 224,5°С 33 Из 4-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата 4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-метил-1 Н-пиразол-1 ил)-бензойную кислоту и из 2-этиланилина 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензойную кислоту, т пл 291 °С 34 Из 2-пиридилгидразина и этилбутирилацетата 2,4-дигидро-2-(2-пиридил)-5-пропил-ЗНпиразол-3-он и из 2-этиланилина 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(2пиридил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он, т пл 151 °С 35 Из 2-пиридилгидразина и этилацетоацетата 2,4-дигидро-5-метил-2-(2-пиридил)-ЗНпиразол-3-он и из 2-этиланилина, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5метил-2-(2-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он, т пл 182,9°С 36 Из 4-гидразинобензойной кислоты и этилбутирилацетата 4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 ил)-бензойную кислоту и из 2-этиланилина 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензойную кислоту, т пл 254,5°С 37 Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензойной кислоты и гексиламина 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-І\І-гексилбензамид, т пл 62,1 °С 38 Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензойной кислоты и водного раствора аммиака 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензамид, т пл 225,2°С 39 Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензойной кислоты и водного раствора N,Nдиэтиламина |\|,г\1-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензамид, т пл 112°С 40 Из 4-пиридилгидразина и этилбутирилацетата 2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-ЗНпиразол-3-он и из 2-этиланилина 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(4-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он, т пл 159,2°С 41 Из 4-хлорфенилгидразина и этилацетоацетата 2-(4-хлорфенил)-2,4-дигидро-5-метил-ЗНпиразол-3-он и из 2-этиланилина 2-(4-хлорфенил)-4-(2-этиланилинометилен) 59330 (образование производного N-заместителя пиразола при конденсации производного анилина) В раствор 1,0г 4-(4-(2-этоксианилинометилена)-4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамида и 0,9г диметиламинопиридина в 30мл пиридина закапывают при охлаждении льдом 0,17мл ацетангидрида и дополнительно перемешивают 10 часов Полученный после концентрации в вакууме остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой, отсасывают осажденные кристаллы и растирают с этанолом Выход 0,47г ІЧ-ацетил-4-(4-(2этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3-метил-5оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензолсульфонамида (42,5% от теории) Точка плавления 282°С 24 Из 4-гидразинобензолсульфонамида и этилацетоацетата 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-2Н-пиразол-1ил)-бензолсульфонамид, и из 2-этоксианилина 4-(4-(2-этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, т пл 241 °С 25 Из фенилгидразина и сложного метилового эфира 5-гидрокси-З-оксо-пентановой кислоты 5-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-2,4-дигидропиразол-3-он и из 2-этиланилина, 4-(2-этиланилинметилен)-2,4-дигидро-5-(2гидроксиэтил)-2-фенил-1Н-пиразол-3-он 26 Из 4-метоксибензилгидразина и этилбутирилацетата 2,4-дигидро-2-(4-метоксибензил)-5пропил-ЗН-пиразол-3-он и из 2-этиланилина 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(4метоксибензил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он, масло 27 Из 2-лропоксибензилгидразина и этилбутирилацетата 2,4-дигидро-2-(2-пропоксибензил)-5-пропилЗН-пиразол-3-он и из 2-этиланилина 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(2пропоксибензил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он, т пл 75,2°С 28 Из 4-бромфенилгидразина и этилбутирилацетата 2-(4-бромфенил)-2,4-дигидро-5-пропил-ЗНпиразол-3-он и из 2-этиланилина 2-(4-бромфенил)-4-(2-этиланилинометилен)2,4-дигидро-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он, т пл 126,9°С 29 Из 4-нитрофенилгидразина и этилбутири л ацетата 2,4-дигидро-2-(4-нитрофенил)-5-пропил-ЗНпиразол-3-он и из 2-этиланилина, 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-2-(4нитрофенил)-5-пропил-ЗН-пиразол-3-он, т пл 21 Г С 30 Из 3-гидразинобензолсульфокислоты и этилбутирилацетата 3-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 ил)-бензолсульфокислоту и из 2-этиланилина, 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфокислоту, т пл 258,6°С 31 Из 4-гидразинобензолсульфокислоты и этилбутирилацетата 4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 25 26 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5-пропил-2-(3-пиридил)-ЗН-пиразол-3-он, т пл 143,9°С 52 Из 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензонитрила и азида триметилолова 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5метил-2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗНпиразол-3-он, т пл 261,6°С 53 Из гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)-бензойную кислоту и из 2трифторметиланилина 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2трифторметиланилинометилен)-1 Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту, т пл 289,4°С 54 Из р-гидразинобензойной кислоты и диэтил-3-оксоглутарата 4-(3-этоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо1 Н-пиразол-1 -ил)-бензойную кислоту и из 2этиланилина 4-(4-(2-этиланилинометилен)-3этоксикарбонилметил-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т пл 246°С 55 Из п-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)-бензойную кислоту и из 2-(2пропинилокси)анилина 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2-(2пропинилокси)-анилинометилен)-1Н-лиразол-1ил)-бензойную кислоту, т пл 267,9°С 56 Из п-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)-бензойную кислоту и из 2-пропоксианилина 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4-(2пропоксианилинометилен)-1 Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту, т пл 259,6°С 57 Из п-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)-бензойную кислоту и из 2-метоксианилина, 4-(4,5-дигидро-4-(2-метоксианилинометилен)З-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил}-бензойную кислоту, т пл >300°С 58 Из п-гидразинобензойной кислоты и этилацетоацетата 4-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)-бензойную кислоту и из 2-изопропиланилина 4-(4,5-дигидро-4-(2изопропиланилинометилен)-3-метил-5-оксо-1Нпиразол-1-ил)-бензойную кислоту, т пл 269,5°С 59 Из имеющегося в продаже 3-(4,5-дигидроЗ-метил-5-оксо-і Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамида и 2-этиланилина 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид, т пл 229,2°С 60 Из сложного этилового эфира 2-(1 -(4аминофенил)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты и трифторацетангидрида и последующим превращением с этиланилином сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4трифторацетамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3 59330 2,4-дигидро-5-метил-ЗН-пиразол-3-он 42 Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензойной кислоты и водного раствора диэтиламина |\|,г\1-диэтил-4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензамид, т пл 123°С 43 Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензойной кислоты и гексиламина 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-І\Ігексилбензамид, т пл 46,7°С 44 Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензойной кислоты и водного раствора аммиака 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензамид, т пл, 170°С 45 Из 4-гидразинобензонитрила и этилбутири л ацетата 4-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 ил)-бензонитрил и из 2-этиланилина 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензонитрил, т пл 196,7°С 46 Из г\1,1\1-диэтил-3-гидразино-4-метоксибензолсульфонамида и этилбутирилацетата |\|,г\1-диэтил-3-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил1 Н-пиразол-1-ил)-4-метоксибензолсульфонамид и из 2-этиланилина |\|,г\1-диэтил-3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4метоксибензолсульсронамид, масло 47 Из 3-гидразинобензонитрила и этилацетоацетата 3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)-бензонитрил и из 2-этиланилина 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензонитрил, т пл 210,8°С 48 Из І\І-гексил-3-гидразино-4-пропоксибензолсульфонамида и этилацетоацетата 3-(4,5-дигидро-3-метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 ил)-метил)-І\І-гексил-4пропоксибензолсульфонамид и из 2-этиланилина 3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-3метил-5-оксо-1 Н-пиразол-1 -ил-метил)-І\І-гексил-4пропоксибензолсульфонамид, смола 49 Из 2-гидразинобензойной кислоты и этилбутирилацетата 2-(4,5-дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 ил)-бензойную кислоту и из 2-этиланилина 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5оксо-З-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-бензойную кислоту, т пл 126,9°С 50 Из 4-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5дигидро-5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)бензонитрила и азида триметилолова 4-(2-этиланилинометилен)-2,4-дигидро-5пропил-2-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил)-ЗНпиразол-3-он, т пл 248,5°С 51 Из 3-пиридилгидразина и этилбутирилацетата 2,4-дигидро-5-пропил-2-(3-пиридил)-ЗНпиразол-3-он и из 2-этиланилина 27 59330 ил)-уксусной кислоты, т пл 197°С 61 Из сложного этилового эфира 2-(1 -(4аминофенил)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты и сложного метилового эфира хлормуравьиной кислоты и последующим превращением с 2этиланилином, сложный этиловый эфир 2-(1-(4метоксикарбониламинофенил)-4-((2-этиланилино)метилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты, т пл 145°С 62 Из сложного этилового эфира 2-(4,5дигидро-1 -{4-аминофенил)-5-оксо-1 Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты и хлорангидрида метансульфокислоты и последующим превращением с 2-этиланилином, сложный этиловый эфир 2-(4-((2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты, т пл 165°С 63 Из сложного этилового эфира 2-(4,5дигидро-1 -(4-аминофенил)-5-оксо-1 Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты и хлорангидрида уксусной кислоты и последующим превращением с 2этиланилином сложный этиловый эфир 2-(1-(4ацетамидофенил)-4-((2-этиланилино)-метилен)4,5-дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т пл, 197°С Таким же способом получали Сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,Nдиэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т пл 146°С, сложный этиловый эфир 2-(1-(4-(N,Nдиэтилсульфамоил)-фенил)-4-(2этоксианилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1Нпиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т пл 127°С, сложный этиловый эфир 2-(1-(4ацетамидофенил)-4-(2-этиланилино-метилен)-4,5дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т пл 194°С, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(4трифторацетамидо-фенил)-1Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты, т пл 197°С, сложный этиловый эфир 2-(4-(2зтиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол3-ил)-уксусной кислоты, т пл 144°С, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты, т пл 165°С, сложный этиловый эфир 2-(1-(4ацетамидофенил)-4-(2-этиланилино-метилен)-4,5дигидро-5-оксо-1Н-пиразол-3-ил)-уксусной кислоты, т пл 168°С, 2-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(4метоксикарбониламинофенил)-5-оксо-1Н-пиразол3-ил)-уксусную кислоту, т пл 181 °С |\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)метансульфонамид, т пл 214°С, |\|-(3-(4-(2-этиланилинометилен)-4,5-дигидро5-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил) 28 ацетамид, т пл 181 °С, сложный метиловый эфир N-(3-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-3пропил-1 Н-пиразол-1 -ил)-фенил)-карбаминовой кислоты,т пл 203°С, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-5-оксо-1-(3трифторацетамидо-фенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)уксусной кислоты, т пл 190°С, сложный этиловый эфир 2-(4-(2этиланилинометилен)-4,5-дигидро-1-(3метансульфонамидофенил)-5-оксо-1Н-пиразол-3ил)-уксусной кислоты, т пл 174°С Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим готовым формам Пример А стеклянные флаконы для инъекций Раствор ЮОг активного вещества формулы I и 5г кислого динатриифосфата в Зл двукратно дистиллированной воды доводят при помощи 2н соляной кислоты до рН 6,5, стерильно фильтруют, заливают во флаконы для инъекций, при стерильных условиях подвергают лиофилизации и стерильно закрывают Каждый флакон для инъекций содержит 5мг активного вещества Пример В свечи Расплавляют смесь из 20г активного вещества формулы I с ЮОг соевого лецитина и 1400г какаомасла, наливают в формы и охлаждают Каждая свеча содержит 20мг активного вещества Пример С раствор Приготавливают раствор из 1г активного вещества формулы I, 9,38г NaH2PO4 2Н2О, 28,48г Na2HPO4i2H2O и 0,1 г хлористого бензалкона в 940мл двукратно дистиллированной воды Устанавливают величину рН 6,8, дополняют до 1л и стерилизуют облучением Этот раствор можно применять в форме глазных капель Пример D мазь Смешивают 500мг активного вещества формулы I с 99,5мг вазелина при асептических условиях Пример Е таблетки Смесь 1кг активного вещества формулы I, 4кг лактозы, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния формуют обычным образом в таблетки, так, чтобы каждая таблетка содержала 10мг активного вещества Пример F драже Аналогично примеру Е прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя Пример G капсулы 2кг активного вещества формулы I вводят в капсулы из твердой желатины, так, чтобы каждая капсула содержала 20мг активного вещества Пример Н ампулы Раствор 1кг активного вещества формулы І в 60л двукратно дистиллированной воды стерильно фильтруют, расфасовывают в ампулы, в стерильных условиях подвергают лиофилизации и стерильно закрывают Каждая ампула содержит 10мг активного вещества ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ Изучена биологическая активность некоторых характерных соединений общей формулы (I), при 29 59330 ЗО Продолжение таблицы веденная в таблице R ' К 4 [ і ГЕЯіерНИИП Me Me Me Me 2-ЭТОКСИ j 1С» Twi [•ci 2-этоин 02 252 2/ 2-ЭТОКСН 01 2Ё4 22 ' Пример SO>-5 01 03 08 2-Е! пронип 2-Et 1 2-йрвПОХіЄИ 4-брей пропил 2-Et 04 пропил 2-Ei 03 4-N0j пропил 2-Ei 0006 3-SO^i пропил 2-Ei 0 002 4-S0!H 2-Et 001 (А) 4-NOj 0 01 Me 2-Et 4-COOK пропил 2-Ei 03 • 2-пирида • •' 2- га^ияда Me 2 El 04 пропил 2ЕІ 0 003 4COOH 2-Et 0 02 4-{4iN-CO-) Мє 2-R 0 02 4-HEI)iN-C0-1 Ms проїжп " 4-1ІВфШ)Ж 2-Et 0 02 ПрОШіЯ 2-Et 006 -ИіЕіЬМ-СО-І пропил 2-Е! 0 03 4-|B-re«siwNH'CO-} продип 2-Et 0 03 4-(H;N-CQ-i іірОЇОІИ 2-Й 4-CN 02 A- {1H - -!їіразоя-5-ня-) ПрОІВМ 2-Й 0 002 Me 2-CFj 0 02 ФСООН 2-Ei 4-COOH OD005 (А) 4-C00H Мє (3) 004 4J2OOH ME 2 |пропоксн 0 06 4-COOH Me (C) 01 4-COOH Me 2- McroKcH 02 iCOOH Me 2 - ИЗОІфОПИЛ 003 Me 34H:N-SOi-] 2-Е! 005 (Al 4 CF,COHH2-Et 0005 ^-(CH3Q-CO-NH-1 (A) 2-Et 0004 4 fCHvSOrNH-) (A) 2-Ei 0005 ІА! 2 ti 44{Ё';)М SOH S 0003 4-j(E(,)K-S0j 1 (A\ 2- этокси j 0 005 4 fCHa-CO-NH-l (A! 2Ei і 0 004 4-(CH-,CO-NH-SOr) 4 (МгН-SO,-! 4 чєтокси * Соединения формулы (I), где п=1 помечены *, в остальных соединениях п=0 Соединения, в ко1 2 торых Р -фенил-(СН) п-групла заменены на пиридильную группу, помечены ** ! R R' T ПЛ. I*C] 4-NOs Me Me Me Ms 2-а 2-й Пример 220 2Ё 2 В 05 0 03 00Q? 02 Me Me Me Me 2-Et 2-EI 2-Е! 2- бітокси 015 0 05 006 01 263 194 26D 171 S & ? Ms 2-этокси 006 2Є5 $ 4-(4-мстип- 1-moiepaзинил сульфшии) 3 (CHj-SOj-NHi 3 (CH,O-CO-NH} | 4-300 269 5 229 2 1B7 145 165 14Є 127 1 134 15 21/ 26 ' і 2І £9 && 31 3J 33 3t 3-Г 3€ 3£ 33 4o 12 •W W ts so £5 jT-f £$s-r ss S9 \ бо 6' 62 63 6? 64&9 І Me = йети» t( = (A) = C : HsG-CO-CHr го Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна \