Піридилпіперидинові антагоністи рецептора орексинів

інгібітор 11β HSD-1 (11-бетагідроксистероїддегідрогенази типу 1), такий як BVT 3498, BVT 2733; (58) амінорекс; (59) амфехлораль; (60) амфетамін; (61) бензфетамін; (62) хлорфентермін; (63) клобензорекс; (64) клофорекс; (65) кломінорекс; (66) клортермін; (67) циклекседрин; (68) декстроамфетамін; (69) дифеметоксидин, (70) N-етиламфетамін; (71) фенбутразат; (72) фенізорекс; (73) фенпропорекс; (74) флудорекс; (75) флумінорекс; (76) фурфурилметиламфетамін; (77) левамфетамін; (78) левофацетоперан; (79) мефенорекс; (80) метамфепрамон; (81) метамфетамін; (82) норпсевдоефедрин; (83) пенторекс; (84) фендиметразин; (85) фенметразин; (86) піцилорекс; (87) фітофарм 57; і (88) зонізамід. В іншому втіленні досліджувану сполуку можна використовувати в поєднанні з антидепресантом або анксіолітичним засобом, які включають інгібітори повторного поглинання норепінефрину (у тому числі трициклічні сполуки третинних амінів і трициклічні сполуки вторинних амінів), селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну (SSRI), інгібітори моноаміноксидази (MAOI), зворотні інгібітори моноаміноксидази (RIMA), інгібітори повторного поглинання серотоніну й норадреналіну (SNRI), антагоністи кортикотропін-вивільняючого фактора (CRF), антагоністи α-адренорецептора, антагоністи рецептора нейрокініна-1, атипічні антидепресанти, бензодіазепіни, агоністи або антагоністи 5-HT1A, особливо часткові агоністи 5HT1A, і антагоністи кортикотропін-вивільняючого фактора (CRF). Конкретні засоби включають амітриптилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін і триміпрамін; амоксапін, дезипрамін, мапротилін, 16 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нортриптилін і протриптилін; флуоксетин, флувоксамін, пароксетин і сертралін; ізокарбоксазид, фенелзин, транілципромін і селегілін; моклобемід: венлафаксин; апрепітант; бупропіон, літій, нефазодон, тразодон і вілоксазин; алпразолам, хлордіазепоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам і празепам; буспірон, флесиноксан, гепірон і іпсапірон, а також їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні заявляється сполука, яку можна використовувати в поєднанні із засобами проти хвороби Альцгеймера; інгібіторами бета-секретази; інгібіторами гамма-секретази; засобами, що збільшують секрецію гормонів росту; рекомбінантним гормоном росту; інгібіторами редуктази HMG-CoA; NSAID, що включають ібупрофен; вітаміном E; антитілами проти амілоїдних сполук; антагоністами рецептора CB-1 або зворотними агоністами рецептора CB-1; антибіотиками, такими як доксициклін і ріфампін; антагоністи рецептора Метил-Dаспартату (NMDA), такі як мемантин; інгібітори холінестерази, такі як галантамін, ривастигмін, донепезил і такрин; засобами, що збільшують секрецію гормонів росту, такими як ібутаморен, ібутаморену мезилат і капроніорелін; антагоністи гістаміну H3; агоністи AMPA; інгібітори PDE IV; зворотні агоністи GABAA; або агоністи нейронних нікотинових сполук. В іншому втіленні заявляється сполука, яку можна використовувати в поєднанні із седативними засобами, снотворними засобами, анксіолітичними засобами, антипсихотичними засобами, заспокійливим засобами, циклопіролонами, імідазопіридинами, піразолoпіримідинами, слабкими транквілізаторами, агоністами й антагоністами мелатоніну, мелатонергічними засобами, бензодіазепінами, барбітуратами, антагоністами 5HT-2 і т.п., такими як: адиназолам, алобарбітал, алонімід, алпразолам, амітриптилін, амобарбітал, амоксапін, бентазепам, бензоктамін, бротізолам, бупропіон, буспріон, бутабарбітал, бутальбітал, капурид, карбоклораль, хлоральбетаїн, хлоральгідрат, хлордіазепоксид, кломіпрамін, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапін, ципразепам, дезипрамін, декскламол, діазепам, дихлоральфеназон, дивалпроекс, дифенгідрамін, доксепін, естазолам, етхлорвінол, етомідат, фенобам, флунітразепам, флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фосазепам, глутетімід, галазепам, гідроксизин, іміпрамін, літій, лоразепам, лорметазепам, мапротилін, меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, мепробамат, метаквалон, мідафлур, мідазолам, нефазодон, нізобамат, нітразепам, нортриптилін, оксазепам, паральдегід, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, фенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилін, квазепам, реклазепам, ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроклон, темазепам, тіоридазин, траказолат, транілципромаїн, тразодон, триазолaм, трепіпам, трицетамід, триклофос, трифлюоперазин, триметозин, триміпрамін, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, золпідем, а також їх солі й поєднання, і т.п., або заявляється сполука, яку можна вводити в поєднанні з фізичними методами, такими як фототерапія або електростимуляція. В іншому втіленні заявляється сполука, яку можна використовуватися в поєднанні з леводопою (у присутності або за відсутності селективного інгібітору екстрацеребральної декарбоксилази, такого як карбыдопа або бенсеразид), антихолінергічними засобами, такими як біпериден (необов'язково у вигляді солі гідрохлориду або лактату) і гідрохлорид тригексифенідилу (бензгексол), інгібіторами COMT, такими як ентакапон, інгібіторами MOA-B, антиоксидантами, антагоністами рецептора аденозину A2a, холінергічними агоністами, антагоністами рецептора NMDA, антагоністами рецептора серотоніну і агоністами рецептора допаміну, такими як алентемол, бромкриптин, фенолдопам, лісурид, наксаголід, перголід і праміпексол. Варто розуміти, що агоніст допаміну може знаходитися у вигляді фармацевтично прийнятної солі, такої як алентемолу гідробромід, бромкриптину мезилат, фенолдопаму мезилат, наксаголіду гідрохлорид і перголіду мезилат. Лісурид і праміпексол звичайно використовуть у вигляді несольової форми. В іншому втіленні заявляється сполука, яку можна використовувати в поєднанні з такими засобами, як ацетофеназин, алентемол, бензгексол, бромкриптин, біпериден, хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапін, діазепам, фенолдопам, флуфеназин, галоперидол, леводопа, леводопа з бенсеразидом, леводопа з карбідопою, лісурид, локсапін, мезоридазин, моліндолон, наксаголід, оланзапін, перголід, перфеназин, пімозид, праміпексол, рисперидон, сульпірид, тетрабеназин, тригексифенідил, тіоридазин, тіотиксен або трифлюоперазин. В іншому втіленні заявляється сполука, яку можна використовувати в поєднанні із сполукою, вибраною з нейролептичних засобів, які належать до класів фенотіазінів, тіоксантенів, гетероциклічних дибензазепінів, бутирофенонів, дифенілбутилпіперидинів і індолонів. Придатні приклади фенотіазінів включають хлорпромазин, мезоридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин і трифлюоперазин. Придатні приклади тіоксантенів включають хлорпротиксен і тіотиксен. Прикладом дибензазепіну є клозапін. Прикладом бутирофенону є 17 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галоперидол. Прикладом дифенілбутилпіперидину є пімозид. Прикладом індолону є моліндолон. Інші нейролептичні засоби включають локсапін, сульпірид і рисперидон. Варто розуміти, що нейролептичні засоби, використовувані в поєднанні з досліджуваною сполукою, можуть знаходитися у вигляді фармацевтично прийнятної солі, такої як хлорпромазину гідрохлорид, мезоридазину безилат, тіоридазину гідрохлорид, ацетофеназину малеат, флуфеназину гідрохлорид, флурфеназину енатат, флуфеназину деканоат, трифлюоперазину гідрохлорид, тіотиксену гідрохлорид, галоперидолу деканоат, локсапіну сукцинат і моліндону гідрохлорид. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапін, галоперидол, пімозид і рисперидон звичайно використовуть у несольовій формі. В іншому втіленні заявляється сполука, яку можна використовувати в поєднанні з аноретичним засобом, таким як амінорекс, амфехлораль, амфетамін, бензфетамін, хлорфентермін, клобензорекс, клофорекс, кломінорекс, клортермін, циклекседрин, дексфенфлурамін, декстроамфетамін, діетилпропіон, дифеметоксидин, N-етиламфетамін, фенбутразат, фенфлурамін, фенізорекс, фенпропорекс, флудорекс, флумінорекс, фурфурилметиламфетамін, левамфетамін, левофацетоперан, мазіндол, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамін, норпсевдоефедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермін, фенілпропаноламін, піцилорекс і сибутрамін; селективним інгібітором повторного поглинання серотоніну (SSRI); галогенованими похідними амфетаміну, такими як хлорфентермін, клофорекс, клортермін, дексфенфлурамін, фенфлурамін, піцилорекс і сибутрамін; а також з їх фармацевтично прийнятними солями. В іншому втіленні заявляється сполука, яку можна використовувати в поєднанні з агоністом опіата, інгібітором ліпоксигенази, таким як інгібітор 5-ліпоксигенази, інгібітором циклооксигенази, таким як інгібітор циклооксигенази-2, інгібітором інтерлейкіну, таким як інгібітор інтерлейкіну-1, антагоністом NMDA, інгібітором оксиду азоту або інгібітором синтезу оксиду азоту, нестероїдним протизапальним засобом, або цитокін-супресорним протизапальним засобом, наприклад, у поєднанні з такою сполукою, як ацетамінофен, аспірин, кодеїн, фентаніл, ібупрофен, індометацин, кеторолак, морфін, напроксен, фенацетин, піроксикам, стероїдний знеболюючий засіб, суфентаніл, сунліндак, тенідап і т.п. Подібним чином, сполуку, що заявляється, можна вводити з болезаспокійливим засобом; потенціюючим засобом, таким як кофеїн, антагоніст H2, симетикон, гідроксид алюмінію або магнію; протинабряковим засобом, таким як фенілефрин фенілпропаноламін, псевдоефедрин, оксиметазолін, епінефрин, нафазолін, ксилометазолін, пропілгекседрин або леводезоксиефедрин; протикашлевим засобом, таким як кодеїн, гідрокодон, караміфен, кабетапентан або декстраметорфан; діуретичним засобом; і седативним або неседативним антигістамінним засобом. Сполуки даного винаходу можна вводити за допомогою перорального, парентерального (наприклад, шляхом внутрішньом'язової, внутрішньоочеревинної, внутрішньовенної, ICV, інтрацистернальної ін'єкції або інфузії, підшкірної ін'єкції або імплантації), інгаляційного, назального, вагінального, ректального, під'язичного або місцевого способів введення, зазначені сполуки, окремо або разом, можуть входити до складу композицій, що знаходяться у вигляді придатних стандартних лікарських форм і містять традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти й середовища, придатні для конкретного способу введення. Крім лікування теплокровних тварин, таких як миші, щури, коні, велика рогата худоба, вівці, собаки, кішки, мавпи й ін., сполуки даного винаходу можна ефективно використовувати в застосуванні до людей. Фармацевтичні композиції для введення сполук даного винаходу звичайно знаходяться у вигляді стандартних лікарських форм і можуть бути одержані за допомогою кожного з добре відомих у фармацевтиці способів. Всі способи включають стадію змішування активного інгредієнта з носієм, що складається з одного або декількох допоміжних інгредієнтів. Як правило, фармацевтичні композиції одержують шляхом рівномірного й однорідного змішування активного інгредієнта з рідким носієм або дрібноподрібненим твердим носієм, або й з тим, і з іншим, після чого, за необхідності, продукт формують з одержанням бажаних форм. Активна цільова сполука входить до складу фармацевтичної композиції в кількості, достатній для досягнення бажаного впливу на процес або стан захворювання. Термін "композиція" у даному описі стосується продукту, що містить зазначені інгредієнти в зазначених кількостях, а також до будь-якого продукту, що утвориться, безпосередньо або побічно, у результаті об'єднання зазначених інгредієнтів у зазначених кількостях. Фармацевтичні композиції для перорального застосування можна одержати за допомогою будь-якого відомого в даній галузі способу промислового одержання фармацевтичних композицій, такі композиції можуть містити один або кілька засобів, вибраних із групи, що включає підсолоджувальні засоби, ароматизуючі засоби, фарбувальні засоби й засоби, що 18 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 консервують, які забезпечують одержання фармацевтично елегантних і приємних препаратів. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, придатними для промислового одержання таблеток. Зазначені наповнювачі можуть включати, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактозу, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі і дезінтегруючі засоби, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні засоби, такі як крохмаль, желатин або гуміарабік, і змащувальні засоби, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути непокритими, або на них можна нанести покриття за допомогою відомих методів, щоб сповільнити дезінтеграцію й абсорбцію в шлунково-кишковому тракті й за допомогою цього забезпечити безперервну дію протягом тривалого періоду часу. Композиції для преорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт знаходиться в суміші із твердим інертним розріджувачем, таким як карбонат кальцію, фосфат кальцію або каолін, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт знаходиться в суміші з водним або масляним середовищем, таким як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. Водні суспензії містять активні речовини в суміші з наповнювачами, придатними для одержання водних суспензій. Масляні суспензії можна одержати шляхом суспендування активного інгредієнта в придатному маслі. Також можна використовувати емульсії масло-у-воді. Дисперговані порошки або гранули, придатні для одержання водних суспензій шляхом додавання води, містять активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або зволожуючим засобом, суспендуючим засобом і одним або декількома консервантами. Фармацевтичні композиції сполук даного винаходу можуть знаходитися у вигляді стерильних водних або масляних суспензій для ін'єкцій. Сполуки даного винаходу також можна вводити ректально у вигляді свічок. Для місцевого застосування можна використовувати креми, мазі, гелі, розчини або суспензії й ін., що містять сполуки даного винаходу. Сполуки даного винаходу також можуть входити до складу композицій, використовуваних для введення шляхом інгаляції. Крім того, сполуки даного винаходу можна вводити за допомогою черезшкірних пластирів за допомогою відомих у даній галузі способів. Деякі способи одержання сполук даного винаходу ілюструються в нижченаведених схемах і прикладах. Вихідні речовини одержують за допомогою відомих у даній галузі або описаних у даному документі способів. У даному описі використовуть наступні скорочення: Me: метил; Et: етил; t-Bu: трет-бутил; Ar: арил; Ph: феніл; Bn: бензил; Ac: ацетил; THF: тетрагідрофуран; DEAD: діетилазодикарбоксилат; DIPEA: N, N-діізопропілетиламін; DMSO: диметилсульфоксид; EDC: N-(3-диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід; HOBT: гідроксибензотриазолу гідрат; Boc: трет-бутилоксикарбоніл; Et3N: триетиламін; DCM: дихлорметан; DCE: дихлоретан; BSA: бичачий сироватковий альбумін; TFA: трифтороцтова кислота; DMF: N, N-диметилформамід; MTBE: метил-трет-бутиловий ефір; SOCl2: тіонілхлорид; CDI: карбонілдіімідазол; к.т.: кімнатна температура; ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; T3P: 1-пропілфосфіновий ангідрид. Сполуки даного винаходу можна одержати різними способами. У деяких випадках кінцевий продукт можна додатково модифікувати, наприклад, шляхом впливу на замісники. Такий вплив може включати, без обмеження, реакції відновлення, окислювання, алкілування, ацилування й гідролізу, які добре відомі фахівцям у даній галузі. У деяких випадках при проведенні вищевказаних реакцій схеми й приклади можна змінювати, щоб полегшити протікання реакцій або уникнути утворення небажаних продуктів реакцій. Нижченаведені приклади наведені для більш повного роз'яснення винаходу. Зазначені приклади є тільки ілюстративними й не повинні розглядатися як обмежуючі яким-небудь чином об'єм даного винаходу. ПРИКЛАД A 19 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 Метиловий ефір 6-метилнікотинової кислоти (A-2) Розчин 6-метилнікотинової кислоти (20 г, 146 ммоль) в MeOH (300 мл) обробляють газоподібним HCl до насичення розчинника. Реакційну суміш закривають і перемішують протягом 1,5 год. при к.т. Суміш обробляють знову газоподібним HCl до насичення розчинника, накривають і перемішують протягом ночі при 22C. Розчин концентрують і одержують A-2. Аналітичні дані для A-2: LRMS (мас-спектрометрія низького розрізнення) m/z (M+H): 152,75. Метиловый ефір 6-метил-3-піперидинкарбонової кислоты (A-3) Розчин A-2 (23 г, 152 ммоль) в EtOH (200 мл) обробляють 5 % мл. оксиду платини (1,728 г, 7,61 ммоль) і оцтовою кислотою (8,71 мл, 152 ммоль). Колбу Пари вакуумують, заповнюють H 2 (газ) три рази й перемішують в атмосфері H2 (газ) (45 фунт/кв. дюйм, перезавантажують 4 рази) при 22C протягом 3 год. Суміш фільтрують через целіт і фільтраційний кек (шар) промивають MeOH. Фільтрат концентрують і одержують продукт зі співвідношенням цис:транс діастереомерів (3,5:1. Одержану речовину розбавляють 300 мл MeOH, обробляють метоксидом натрію (32,9 г, 183 ммоль), нагрівають до 50 °C і перемішують при зазначеній температурі протягом 4 днів. Суміш охолоджують до 22 °C, нейтралізують до pH 7 концентрованою HCl, фільтрують через целіт і концентрують. Залишок суспендують в MeOH і знову фільтрують. Одержаний фільтрат концентрують і одержують A-3 ((3:1 транс:цис). Аналітичні дані для A-3: LRMS m/z (M+H): 158,9. 6-Метил-3-піперидинметанол (A-4) Суспензію гідрохлориду аміну, 3:1 транс:цис (500 мг, 2,58 ммоль), в THF (15 мл) повільно обробляють гідридом літію алюмінію (3,37 мл, 7,75 ммоль) при 22C. Розчин нагрівають до 0C, перемішують протягом 20 хв і потім обробляють по краплях 0,294 мл води, 0,294 мл 15 % NaOH і 0,882 мл води послідовно. Натрію сульфат додають до суміші. Після перемішування протягом 20 хв при 22C суміш фільтрують, фільтрат концентрують і одержують A-4 у вигляді безбарвного масла. Аналітичні дані для A-4: LRMS m/z (M+H): 130,2. Бензил (2R, 5R)-5-(гідроксиметил)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (A-5) Розчин аміну A-4 (350 мг, 2,71 ммоль) в DCM (15 мл) обробляють TEA (0,755 мл, 5,42 ммоль) і CBZ-Cl (0,387 мл, 2,71 ммоль). Суміш перемішують при 22C і концентрують. Залишок розподіляють між EtOAc і водою. Органічну фазу сушать над Na 2SO4, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину очищають шляхом градієнтного елюювання на силікагелі (від 0 до 70 % EtOAc в Hex) і одержують 377 мг рацемічної речовини (3:1 транс:цис).Трансдіастереомери відокремлюють від цис-діастереомерів і розділяють на енантіомери на хиральній 20 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 колонці із зовнішнім діаметром 5 см шляхом ізократичного елюювання (93:7 гексан:EtOH; 75 мл/хв; 1 упорскування) з детекцією при 215 нм, одержуючи 120 мг A-5, піка 1 (безбарвне масло, 100 % ee) і 114 мг фракції піка 2. (безбарвне масло, що містить 30 % цис-ізомеру, 90 % ee). Аналітичні дані для A-5: LRMS m/z (M+H): 264. Подібним чином цис-діастереомер можна розділити на енантіомери, які потім можна використовувати для одержання сполук (R, S) і (S, R). Бензил (2R, 5R)-5-{[(5-фторпіридин-2-іл)окси]метил}-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (A-6) Розчин ізомеру A-5, що елююється першим (120 мг, 0,456 ммоль), 2-гідроксипіридину (56,7 мг, 0,501 ммоль) і іммобілізованого на смолі трифенілфосфіну (0,254 мл, 0,547 ммоль) в DCM (3 мл) обробляють діізопропілазадикарбоксилатом (0,106 мл, 0,547 ммоль). Суміш перемішують протягом ночі, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину очищають шляхом градієнтного елюювання на зворотній фазі (від 5 до 95 % MeCN у воді (0,1 % TFA)), одержуючи чисті фракції, які концентрують, розбавляють EtOAc і промивають насиченим водним розчином NaHCO 3. Органічну фазу сушать над Na2SO4, фільтрують, концентрують і одержують A-6 у вигляді безбарвної плівки. Аналітичні дані для A-6: LRMS m/z (M+H): 264. 5-Фтор-2-{[(3R, 6R)-6-метилпіперидин-3-іл]метокси}піридин (A-7) Розчин карбамату A-6 (107 мг, 0,299 ммоль) в EtOH (5 мл) обробляють 10 % мл. гідроксиду паладію-на-вугіллі (20,96 мг, 0,030 ммоль). Колбу вакуумують і заповнюють H 2 (газ) три рази, після чого перемішують в атмосфері H2 (газ) (1 атм) при 22C протягом 40 хв. Суміш фільтрують через шприцевий фільтр. Фільтрат концентрують і одержують A-7 у вигляді безбарвної плівки. Аналітичні дані для A-7: LRMS m/z (M+H): 225. 2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)-5-метилбензойна кислота (A-8) Розчин 5-метилбензойної кислоти (4,0 г, 15,3 ммоль) в DMF (10 мл) обробляють 1,2,3триазолом (2,1 г, 30,5 ммоль), Cs2CO3 (9,95 г, 30,5 ммоль), CuI (0,145 г, 0,76 ммоль) і транс-N, N'-Диметилциклогексан-1,2-діаміном (0,43 г, 3,05 ммоль). Суміш нагрівають при 120C протягом 10 хв у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють водою й промивають EtOAc. Водну фазу підкисляють 1N HCl і екстрагують EtOAc. Органічний шар сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Залишок очищають шляхом градієнтного елюювання на SiO2 (від 0 до 10 % MeOH в CH2Cl2 у присутності 0,1 % AcOH), одержуючи 2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)-5-метилбензойну кислоту A-8, що елююється раніше, а після неї елююється небажаний регіоізомер 1-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)-5-метилбензойна кислота. 1 Аналітичні дані для A-8: H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d 12,98 (ушир.с, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,72-7,45 (м, 3H), 2,41 (с, 3H) м.ч. 5-Фтор-2-({(3R, 6R)-6-метил-1-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)бензоїл] піперидин-3іл}метокси)піридин (A-9) Розчин A-7 (67 мг, 0,299 ммоль) в DMF (1 мл) обробляють кислотою A-8 (60,7 мг, 0,299 ммоль), EDC (68,7 мг, 0,358 ммоль), HOBT (54,9 мг, 0,358 ммоль) і триетиламіном (0,167 мл, 1,195 ммоль). Після перемішування при 22C протягом ночі суміш розбавляють EtOAc і промивають водою три рази. Органічну фазу сушать над Na 2SO4, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину очищають шляхом градієнтного елюювання на силікагелі (від 0 до 75 % EtOAc в Hex) і одержують неочищену речовину. Одержану речовину очищають шляхом градієнтного елюювання на зворотній фазі (від 5 до 95 % MeCN у воді (0,1 % TFA), одержуючи чисті фракції, які концентрують, розбавляють EtOAc і промивають насиченим водним розчином NaHCO3. Органічну фазу сушать над Na2SO4, фільтрують, концентрують і одержують A-9 у вигляді білої твердої речовини. Аналітичні дані для A-9: HRMS (мас-спектрометрія високого розрізнення) m/z (M+H): виявлено: 410,1993, розраховано: 410,1987. ПРИКЛАД B 21 UA 99620 C2 5 10 15 20 5-Фтор-2-{[(3R, 6R)-1-(2-йод-5-метилбензоїл)-6-метилпіперидин-3-іл] метокси}піридин (B-2) До розчину A-7 (325 мг, 1,5 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при 0C додають діізопропілетиламін (506 мл, 2,9 ммоль) і потім C-1 (447 мг, 1,6 ммоль, одержують із A-8 шляхом обробки SOCl2 і каталітичною кількістю DMF в CH2Cl2). Після нагрівання до кімнатної температури й перемішування протягом 2 год. реакційну суміш розподіляють між CH2Cl2 і насиченим водним розчином NaHCО3. Шари розділяють, водний шар знову екстрагують CH 2Cl2, об'єднані органічні шари промивають водою, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину очищають шляхом градієнтного елюювання на силікагелі (від 0 до 100 % EtOAc в Hex) і одержують 530 мг B-2 у вигляді білої твердої речовини. Аналітичні дані для B-2: LRMS m/z (M+H): 469,1. 2-{2-[((2R, 5R)-5-{[(5-фторпіридин-2-іл)окси]метил}-2-метилпіперидин-1-іл)карбоніл]-4метилфеніл}піразин (B-3) До розчину B-2 (70 мг, 0,15 ммоль) в DMF (2 мл) додають 2-трибутилстанілпіразин (83 мг, 0,22 ммоль), йодид міді(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль), фторид цезію (45 мг, 0,3 ммоль) і тетракістрифенілфосфінпаладію(0) (17 мг, 0,015 ммоль). Після перемішування при 80C протягом ночі реакційну суміш розподіляють між EtOAc і насиченим водним розчином NaHCO 3. Шари розділяють, органічний шар промивають водою, насиченим соляним розчином, сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину очищають шляхом градієнтного елюювання на силікагелі (від 0 до 100 % EtOAc в Hex), потім проводять другу хроматографію на силікагелі (від 0 до 100 % 80:10:10 CHCl3:EtOAc:MeOH в CHCl3) і одержують 20 мг B-3 у вигляді безбарвної смоли. Аналітичні дані для B-3: HRMS m/z (M+H): виявлено: 421,2011, розраховано: 421,2034. 25 ПРИКЛАД C 22 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 [(3R, 6R)-6-метилпіперидин-3-іл]метанол (C-1) До розчину A-5 (2,75 г, 10,4 ммоль) в MeOH (50 мл) додають 20 % Pd(OH)2 на вугіллі (~700 мг), колбу вакуумують і атмосферу заміняють на H2. Після перемішування під тиском H2 протягом ночі реакційну суміш фільтрують через целіт і концентрують, одержуючи 1,29 г (96 %) C-1 у вигляді білої твердої речовини. Аналітичні дані для C-1: LRMS m/z (M+H): 130,2. {(3R, 6R)-6-метил-1-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)бензоїл]піперидин-3-іл}метанол (C-3) До розчину C-1 (675 мг, 5,22 ммоль) в CH2Cl2 (70 мл) при 0C додають триетиламін (2,9 мл, 20,9 ммоль) і потім C-2 (2,17 г, 10,4 ммоль, синтезований за способом одержання B-1 з використанням як вихідної сполуки 2-йодбензойної кислоти). Після нагрівання до кімнатної температури й перемішування протягом ночі реакційну суміш розподіляють між CH 2Cl2 і водою. Шари розділяють, органічний шар промивають насиченим водним розчином NaHCО 3, водою, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують, одержуючи 2,46 г жовтувато-коричневої твердої речовини, яка являє собою біс-ацетиловану сполуку. Щоб вибірково гідролізувати складний ефір, одержану речовину розчиняють в 150 мл суміші 1:1 THF/MeOH і додають 50 мл 1M LiOH. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш розподіляють між EtOAc і 0,5 M NaOH. Шари розділяють, органічний шар промивають двічі 0,5 M NaOH, насиченим соляним розчином, сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину очищають шляхом градієнтного елюювання на силікагелі (від 0 до 100 % EtOAc в Hex) і одержують 890 мг C-3 у вигляді білої твердої речовини. Аналітичні дані для C-3: LRMS m/z (M+H): 301,2. 2-Метил-6-({(3R, 6R)-6-метил-1-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)бензоїл]піперидин-3іл}метокси)піридин (С-4) До розчину C-3 (50 мг, 0,25 ммоль) в DMF (2 мл) додають гідрид натрію (10 мг, 0,25 ммоль, 60 % суспензія в маслі) і потім 6-метилпіридин (21 мг, 0,18 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі додають ще порцію NaH і 6-метилпіридину й перемішування продовжують протягом ще 8 год., після чого реакцію гасять насиченим водним розчином NH4Cl. Потім суміш розподіляють між EtOAc і насиченим водним розчином NaHCO 3. Шари розділяють, органічний шар промивають водою, насиченим соляним розчином, сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину очищають шляхом градієнтного елюювання на силікагелі (від 0 до 100 % EtOAc в Hex) і одержують 70 мг C-4 у вигляді білої твердої речовини. Аналітичні дані для C-4: HRMS m/z (M+H): виявлено: 392,2059, розраховано: 392,2081. 35 ПРИКЛАД D 23 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 Диметил (3-оксобутил)малонат (D-1) У чисту на вид і суху круглодонну колбу об'ємом 100 л, обладнану додатковою лійкою, отвором для введення азоту й термопарою, додають ацетонітрил і карбонат калію. Додають біокаталіз диметилмалонат, після чого одержану суміш охолоджують до 17C (на бані, що містить воду з льодом). Потім протягом 3 год. додають метилвінілкетон, стежачи, щоб внутрішня температура не піднімалася вище 26C. Через 18 год. за даними ВЕРХ відбувається повне перетворення. Суміш переносять в екстрактор об'ємом 100 л, що містить 60 л MTBE і 20 л води. Шари розділяють і водний шар знову екстрагують 20 л MTBE. Об'єднані органічні шари промивають 20 л води й залишають емульсію осаджуватися протягом 5 год. Потім органічний шар фільтрують через solka floc, партію концентрують, промивають 20 л MTBE і одержують 15,1 кг 1 1 D-1 (80 % мас. за даними H ЯМР, вихід 80 %). Аналітичні дані для D-1: H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  3,69 (с, 6H), 3,40 (т, J=7,3 Гц, 1H), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,15-2,06 (м, 5H). Метил (6R)-6-метил-2-оксопіперидин-3-карбоксилат (D-2) У чисту на вид круглодонну колбу об'ємом 20 л завантажують 7,15 кг 64 % мас. D-1 і упарюють на роторі, щоб видалити залишок ацетонітрилу й MTBE. Концентрація одержаного розчину становить 83 % мас. У візуально чистий реактор Бучі із сорочкою об'ємом 100 л, обладнаний верхньою мішалкою, додають 45 л води. Ініціюють нагрівання до 30C, потім піридин, додають 852 г Na2HPO4, 7,2 кг D-аланіну, 6,48 кг глюкози, 22,5 г NAD і 45 г PLP. pH доводять до 7,4, використовучи NaOH, потім додають 450 г трансамінази ATA-117, 9 г лактатдегідрогенази й 45 г глюкозодегідрогенази, після чого посудину ополіскують 2,5 л води. Після того як всі ферменти перейдуть у розчин, додають упарений на роторі розчин D-1 і наприкінці 2,5 л води. Ініціюють регуляцію pH з використанням 5N NaOH. Реакційну суміш залишають перемішуватися протягом 42 годин; реакція завершується через 31 годину. У реакційну посудину додають 19,4 кг NaCl і 6,0 л 5N HCl, щоб довести pH до 3,5. Додають 20 л ацетонітрилу й залишають перемішуватися протягом 10 хв. Мішалку виключають і реакційну суміш залишають осаджуватися протягом 1 год. Шар ацетонітрилу випускають; водний шар повторно екстрагують ацетонітрилом, після чого шари ацетонітрилу об'єднують. Одержаний ацетонітрильний розчин 24 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фільтрують через Solka-floc, об'єднують із другою партією такого ж розміру й концентрують, щоб видалити й ацетонітрил і воду. Одержане масло містить високу концентрацію гетерогенного NaCl. Потім масло розчиняють в 50 л EtOAc і переносять у чисту на вид круглодонну колбу об'ємом 20 л і упарюють на роторі, одержуючи D-2 у вигляді масла (5,5 кг, 94 % мас., вихід 74 %, 99 % ee за даними ВЕРХ на Chiralpak). Аналітичні дані для D-2: LRMS (M+H) = 172 (6R)-3-(Гідроксиметил)-6-метилпіперидин-2-он (D-3) У візуально чистий і сухий екстрактор об'ємом 140 л, обладнаний гліколевим охолодним змійовиком, вхідним отвором для азоту, більшим вихідним отвором для газу й термопарою, завантажують 18,7 % мас. розчин D-2 в EtOH [4,6 л/кг] і додатково 71,4 л EtOH [25,4 л/кг]. Хлорид кальцію додають 3 порціями протягом 15 хв і потім перемішують до повного розчинення зі зниженням температури від 26 до 22C. Боргідрид натрію додають 3 порціями протягом 20 хв. Після останнього додавання температуру збільшують до 25C. Виділення газу припиняється через 30 хв. Реакційну суміш залишають перемішуватися протягом 20 год., встановлюючи охолодження, щоб підтримувати температуру нижче 22C. Суміш охолоджують до 5C, після чого гасять шляхом обережного додавання 11,2 л 6N HCl протягом 30 хв, підтримуючи температуру нижче 9,5C. Потім суміш нагрівають до кімнатної температури й перемішують протягом 2 год. Вологий індикаторний папір при зануренні в суміш показує pH 2. Суміш фільтрують через Solka floc і промивають 212 л EtOH. Аналіз всіх приймачів показує загальну масу 2,55 кг (108 % AY). Фільтрат об'єднують із другою партією такого ж розміру й концентрують. Після розпарювання більшої частини етанолу додають 8 л води, щоб спільно упарити EtOH і частково солюбілізувати осад. Після переносу 23 л водного шару в екстрактор об'єм доводять водою до 31,6 л. Суміш екстрагують 53 л, потім 226,5 л 1-бутанолу (аналіз ВЕРХ показує 92 г, 1,9 % губиться у водному шарі). Об'єднані органічні шари промивають 10,5 л насиченого соляного розчину (аналіз ВЕРХ показує 419 г, 8,8 % губиться в змиві). Аналіз показує в органічному шарі 4,21 кг (вихід 92 %, 96 % AY), після чого його концентрують до мінімального об'єму. Потім його піддають азеотропній перегонці з 12 л води й потім з 120 л ізопропанолу. Аналіз KF показує 0,5 % води при загальному об'ємі 40 л. Суспензію фільтрують через Solka floc і промивають 210 л ізопропанолу. Фільтрат перемішують в екстракторі до гомогенного стану й аналізують на вміст речовини, що становить 4,13 кг (94 % AY, 1,7:1 dr). Розчин розділяють на дві рівні порції. Кожну порцію концентрують до мінімального об'єму, піддають азеотропній перегонці з 140 л THF і одержують D-3 у вигляді бежевої суспензії (вихід 1 94 %). H ЯМР показує 0,6 екв. ізопропанолу. Аналітичні дані для D-3: LRMS (M+H) = 144 [(6R)-6-метилпіперидин-3-іл]метанол (D-4) У чисту на вид і суху 5-горлу круглодонну колбу об'ємом 100 л, обладнану механічною мішалкою, термопарою, вхідним отвором для азоту й охолодною банею, завантажують D-3 (2,07 кг, 1,0 екв.) і THF (20 л, 10 мл/г). Суміш охолоджують до -25C. Протягом 3,5 годин додають LiAlH4 (2,6M розчин, 22,2 л, 4,0 екв.), підтримуючи температуру суміші в інтервалі від 25 до +12C. При додаванні перших 6 л розчину LiAlH4 спостерігається значне виділення газу (H2). Після завершення додавання суміш залишають нагріватися до 20C, потім нагрівають за допомогою пари до 50C. Суміш тримають при цій температурі протягом 12 год. GC-FID і LC-MS показують, що відбулося >99 % перетворення в цільовий піперидин-спирт. Суміш охолоджують до -25C, і потім гасять, використовучи спосіб Fieser. Протягом 3 год. до суміші додають воду (2,2 л), при цьому відбувається значне виділення газу й тепла (температуру тримають в інтервалі від -25C до +13C). Потім до суміші додають 3,75M NaOH (2,2 л) протягом 1,5 год. І в кінці додають воду (6,6 л) протягом 1 год. Суміш охолоджують до 5C і тримають 1,5 год. Суспензію фільтрують, кек промивають THF (20 л). Одержують 1,54 кг (2,33 % мас.), отже, аналітичний вихід D-4 становить 82 % (dr=1,7:1, переважно транс-ізомер). Аналітичні дані для D-4: LRMS (M+H) = 130 [(3R, 6R)-6-метилпіперидин-3-іл]метанолу CSA соль (D-5) У візуально чистий і сухий 5-горлий екстрактор об'ємом 140 л, обладнаний механічною мішалкою, термопарою, вхідним отвором для азоту й охолодним змійовиком, завантажують D-4 (3,04 кг, 1,0 екв.) і THF (60 л, 20 мг/г). До суміші додають розчин (D)-(+)-CSA (4,37 кг, 0,8 екв.) в THF (4 мл/г, 12 л) протягом 1 год. Сіль кристалізується без додавання затравки. Після завершення додавання суміш витримують 45 хв при 20C, після чого додають MTBE (10 мл/г, 30 л) протягом 45 хв. Суміш витримують протягом 45 хв, потім охолоджують до 2C протягом 45 хв. Суміш залишають стояти при даній температурі протягом 30 хв, після чого фільтрують. Сіль промивають 26 мл/г (218 л) сумішшю THF/MTBE 1/1, потім 16 мл/г (118 л) MTBE і сушать на фриті в атмосфері азоту протягом 16 год., одержуючи 4,46 кг (52 %) D-5 у вигляді білої твердої 25 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 речовини. Діастереоселективність солі (вимірювана за зразком вільної основи після руйнування солі) становить 40-50:1. трет-Бутил (2R, 5R)-5-(гідроксиметил)-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (D-6) У візуально чистий і сухий екстрактор об'ємом 140 л, обладнаний гліколевим охолодним змійовиком, вхідним отвором для азоту й термопарою, завантажують 40 л дихлорметану й потім D-5 (4,2 кг). До одержаної суспензії додають триетиламін однією порцією (4,8 л, виділення тепла не спостерігається) і потім Boc2O (2,66 кг додають протягом 5 хв, спостерігається екзотермічний ефект 4C). Через 30 хвилин реакційна суміш стає гомогенною. Аналіз РХМС (через 3 год.) показує, що вихідна речовина витратилася повністю. Реакційну суміш розбавляють 2M хлоридом амонію (40 л) і розділяють шари. Органічний шар промивають напівнасиченим соляним розчином (20 л) і розділяють шари. Аналіз ВЕРХ неочищеної реакційної суміші показує 105 % AY (2,81 кг). Неочищену реакційну суміш сушать над Na 2SO4 (200 % мас.), фільтрують і переносять у колбу об'ємом 100 л, де проводять тозилування. трет-Бутил (2R, 5R)-2-метил-5-({[(4-метилфеніл)сульфоніл]окси}метил) піперидин-1карбоксилат (D-7) У візуально чистий і сухий реактор об'ємом 100 л, обладнаний механічною мішалкою, вхідним отвором для азоту й термопарою, завантажують неочищений розчин D-6 у дихлорметані (кінцевий об'єм доводять до 10 л, приблизно 2,2 мл/г). До одержаного холодного розчину (0C) додають піридин (5,5 л, виділення тепла не спостерігається) і потім TsCl (4 порціями протягом 1 год., виділення тепла спостерігається, але легко регулюється). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури й перемішують протягом 18 год. (аналіз ВЕРХ показує, що вихідна речовина витратилася повністю). Реакційну суміш переносять в екстрактор об'ємом 140 л і розбавляють MTBE (7 мл/г), насиченим розчином NH 4Cl (20 л) водою (10 л). Шари розділяють, органічний шар промивають CuSO45H2O (20 л, потім 10 л), насиченим розчином NaHCO3 (10 л) і напівнасиченим соляним розчином (10 л). Неочищений органічний шар фільтрують через шар силікагелю (1,5 кг), після чого шар промивають MTBE (10 л). Аналітичний вихід D-7, вимірюваний по одержаному розчину, становить 93 % (4,28 кг). Аналітичні дані для D-7: LRMS (M-Boc) = 284,0. трет-Бутил (2R, 5R)-5-{[(5-фторпіридин-2-іл)окси]метил}-2-метилпіперидин-1-карбоксилат (D8) У візуально чисту й суху 5-горлу круглодонну колбу об'ємом 100 л, обладнану механічною мішалкою, термопарою, вхідним отвором для азоту й охолодною банею, завантажують D-7 (3,23 кг, 1,0 екв.) і NMP (65 л, 20 мл/г). Додають 2-гідроксипіридин (1,19 кг, 1,25 екв.) і потім Cs2CO3 (7,37 кг, 2,7 екв.). Виділення тепла не спостерігається. Суміш нагрівають до 60C і витримують при даній температурі протягом 26 год. ВЕРХ показує >99,9 % перетворення в цільовий продукт. Суміш охолоджують до 15C, реакцію гасять шляхом додавання води (65 л) протягом 1 год., щоб контролювати виділення тепла (від 15C до 28C). Піперидин-O-піридин екстрагують із використанням MTBE (20 мл/г, 65 л). Органічний шар промивають 210 мл/г 10 % LiCl (232 л), потім 210 мл/г напівнасиченого розчину NaCl (232 л). Аналіз показує, що вміст D-8, вимірюваний в шарі MTBE, становить 2,16 кг, 79 %. Аналітичні дані для D-8: HRMS (M+H) = 325,1922. 5-фтор-2-{[(3R, 6R)-6-метилпіперидин-3-іл]метокси}піридин (D-9) У візуально прозору колбу об'ємом 50 л, обладнану термопарою й механічною мішалкою, завантажують розчин D-8 (2,15 кг, 6,63 моль) в MTBE, після чого розчинник заміняють на дихлорметан (11,40 л). Одержану суміш охолоджують до -2C на бані, що містить лід/IPA. Потім повільно (протягом 40 хвилин, TC = від -1,9C до 5,5C, максимум 5,5C) додають TFA (5,5 л, 71,4 моль). Після завершення додавання реакційну суміш видаляють із бані з льодом і нагрівають до кімнатної температури за допомогою теплої води (починаючи з 5,7C, 50 хвилин). Реакція завершується через 3,5 години. Після концентрування при зниженому тиску одержане масло переносять в 100 л екстрактор, що містить охолоджений перемішуваний розчин NaOH (3,0N, 1,1 екв., 28 л), і додають 30 л MTBE, після чого фази розділяють. Органічний шар промивають 30 л 2N HCl і знову 10 л 2N HCl. Потім водні шари охолоджують (9C) і додають 10N NaOH до досягнення pH 13 (T = 21C). До одержаного розчину додають 25 л MTBE і шари розділяють. Нарешті, водний шар знову екстрагують 10 л MTBE. D-9, одержану, за даними кількісного аналізу ВЕРХ, з виходом 98 % і чистотою >99,7 %, використовуть у наступній реакції як є. Аналітичні дані для D-9: LRMS (M+H) = 225,1 ПРИКЛАД E 26 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 35 Метил 2-йод-5-метилбензоат (E-1) У візуально чисту колбу об'ємом 100 л, обладнану механічною мішалкою, термопарою й водним холодильником, завантажують MeOH (50 л). Потім при перемішуванні додають 5метилбензойну кислоту (5,85 кг, 22,32 моль). Порціями додають концентровану сірчану кислоту (0,595 л, 11,16 моль), що викликає збільшення температури від 17C до 22C. Суміш поступово нагрівають до досягнення внутрішньої температури 64,6C і витримують протягом ночі (~18 год.). На наступний ранок перетворення за даними ВЕРХ перевищує 98 %. Колбу охолоджують до 16C шляхом приміщення на баню з льодом і повільно (протягом 10 хвилин) додають 850 мл 10N NaOH (0,98 екв.), реєструючи pH. По закінченню додавання pH становить 5-6 (обережно: якщо pH перевищує 9, у процесі обробки може відбуватися омилення). Потім розчин концентрують приблизно до 16 л і одержану суспензію переносять в екстрактор об'ємом 100 л. Колбу промивають 8 л IPAc і 4 л води, після чого змиви переносять в екстрактор. 32 л IPAc поряд з 10 л 5 % мас. NaHCO3 і ~10 л 15 % мас. соляного розчину. Шари розділяють і водні шари знову екстрагують 20 л IPAc. Потім органічні шари об'єднують і промивають 10 л 15 % мас. соляного розчину. Органічні шари збирають, одержуючи E-1 (6,055 кг, 21,93 моль, вихід 98 %) із чистотою 98,3 %. Метил 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат (E-2) Розчин E-1 (5,9 кг, 21,37 моль) в iPAc завантажують у візульно чисту колбу об'ємом 100 л, обладнану механічною мішалкою й термопарою. Розчинник розчину міняють на 2-MeTHF (35 л). Додають триетиламін (8,94 л, 64,1 моль) і розчин дегазують із використанням N 2. До перемішуваного розчину підтримуючи продування, повільно (протягом 15 хвилин) додають пінаколборан (4,65 л, 32,1 моль). Розчин додатково дегазують протягом 10 хвилин, додають три-о-толілфосфін (0,325 кг, 1,069 моль) і потім ацетат паладію (II) (0,120 кг, 0,534 моль). При цьому реакційна суміш відразу стає чорною, а температура повільно підвищується від 11,5C до 30C. У цей момент спостерігається відстрочене виділення тепла й температура реакційної суміші збільшується до 60C (протягом 45 хвилин). Температуру реакційної суміші підвищують до 77C і суміш витримують протягом ще 45 хвилин. Потім аліквоту реакційної суміші піддають аналізу ВЕРХ, що показує, що вихідна речовина повністю витратилася. Джерело тепла видаляють, під колбу поміщають баню з льодом і реакційну суміш охолоджують протягом 1,5 години. Дуже повільно, щоб контролювати виділення газу й тепла (протягом 60 хвилин), додають 26 % мас. розчин хлориду амонію, що викликає утворення чорного осаду. Супернатант переносять в екстрактор, що вже містить 40 л води. Чорну суспензію, що залишилася, фільтрують на Solka Floc і промивають MTBE (~20 л). Фільтрат завантажують в екстрактор. 27 UA 99620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Шари розділяють, в органічних шарах відповідно до результатів аналізу втримується Е-2 (4,45 кг, 16,11 моль, вихід 75 %) із чистотою 81,6 %, що використовуть на наступній стадії, як є. Метил 5-метил-2-піримідин-2-ілбензоат (E-3) Розчин Е-2 (4,38 кг, 15,84 моль), одержаний на попередній стадії, завантажують у візуально чистий реактор об'ємом 100 л, обладнаний механічною мішалкою й термопарою. Розчинник суміші заміняють на 2-MeTHF (35 л). Потім додають 2-хлорпіримідин (2,18 кг, 19,01 моль) (зниження температури від 19 до 14C) і карбонат натрію (5,04 кг, 47,5 моль). До перемішуваної суспензии додають воду (11,67 л) (зниження температури від 15 до 24C). Густу суспензію дегазують N2 протягом 40 хвилин, після чого додають адукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,518 кг, 0,634 моль), що викликає почорніння реакційної суміші. Внутрішню температуру встановлюють на 74C і суміш витримують протягом 16 год. Аліквоту піддають аналізу ВЕРХ, що показує, що відбулося майже повне споживання вихідного боронату (перетворення >97 %). Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й додають 12 л води й 24 л MTBE при перемішуванні протягом 10 хвилин. Одержаний розчин фільтрують на Solka floc і переносять в екстрактор об'ємом 100 л. Колбу додатково промивають 4 л MTBE і 4 л води (2) і потім ще 4 л MTBE. Шари розділяють, після чого водні шари знову екстрагують 21,5 л MTBE. Аналіз органічних шарів показує наявність біарильного складного ефіру (2,76 кг, 12,09 моль, вихід 76 %). Органічні шари знову завантажують в екстрактор, додають 1,26 кг Darco KB-G, після чого суміш перемішують протягом 2 годин і потім фільтрують через Solka floc. Фільтраційний кек промивають 3 10 л MTBE. Аналіз важких металів показує, що є присутнім 427-493 м.ч. Pd і 882934 м.ч. Fe. Відповідно до результатів аналізу, одержують 2,381 кг E-3 (66 % усього, 86 % 1 регенеровано з DARCO). Аналітичні дані для E-3: H ЯМР (500 МГц, CDCl3, 293ДО, TMS): 8,78 (д, J=4,87 Гц, 2H), 7,97 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,39 (д, J=7,99 Гц, 1H), 7,19 (т, J=4,88 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,44 (с, 3H). 5-Метил-2-піримідин-2-ілбензойна кислота (E-4) Розчин E-3, одержаний на попередній стадії, завантажують у візуально чисту колбу об'ємом 100 л через вбудований фільтр, концентрують і розчинник заміняють на 2-MeTHF (15 л). До одержаного розчину додають воду (20 л) і потім гідроксид натрію (10N) (2,60 л, 26,0 моль). Після додавання реакційна суміш стає червоною, джерело тепла встановлюють на 72C. Суміш витримують при цій температурі протягом 1,5 годин, після чого, за даними ВЕРХ, спостерігається завершення реакції. Реакційну суміш охолоджують і переносять в екстрактор об'ємом 50 л. Колбу промивають 4 л води й 10 л MTBE, які додають до суміші, що перемішується в екстракторі. Шари розділяють і водну фазу промивають двічі 10 л MTBE. Потім водний шар знову вводять у реактор (100 л) через вбудований фільтр для підкислення. До холодної суміші повільно додають 2,3 л 12 N HCl, що викликає підвищення температури від 7 до 10C. При цьому відбувається утворення бежевого осаду (pH=1). Одержаний осад фільтрують. Бежевий фільтраційний кек промивають двічі 3 мл/г холодні води. Потім кек промивають 3 мл/г холодної суміші 15 % MTBE/гептан і 15 % PhMe/гептан. Наприкінці суміш промивають 1,5 мл/г MTBE кімнатної температури й двічі 3 мл/г гептану кімнатної температури. Потім тверду речовину сушать у потоці N2 протягом 2 днів і одержують E-4 у вигляді світло-бежевого порошку (2,15 кг, 10,04 моль, вихід 97 %). Аналіз ВЕРХ показує, що продукт має чистоту 99,2 %. Аналіз 1 важких металів показує, що є присутнім 264 м.ч. Pd і 19,7 м.ч. Fe. Аналітичні дані для E-4: H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 12,65 (с, 1H), 8,85-8,82 (м, 2Н), 7,78 (дд, J=7,89, 2,34 Гц, 1H), 7,49-7,37 (м, 3H), 2,40 (с, 3H). 2-{2-[((2R, 5R)-5-{[(5-фторпіридин-2-іл)окси]метил}-2-метилпіперидин-1-іл)карбоніл]-4метилфеніл}піримідин (E-5) Розчин D-9 (1 кг, 4,46 моль) завантажують у візуально чисту й суху колбу об'ємом 50 л, обладнану термопарою й механічною мішалкою, після чого розчинник заміняють на DCM (11,00 л). Додають DIPEA (2 л, 11,45 моль) і потім до одержаного розчину при перемішуванні додають E-4 (1,22 кг, 5,67 моль). Одержаний розчин охолоджують на бані з льодом (12C). До переміщуваного розчину через додаткову лійку додають T3P (7,87 л, 13,38 моль), підтримуючи температуру реакційної суміші