4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus

Реферат: Даний винахід стосується заміщених біциклічних гетероарильних сполук формули (І), включаючи, наприклад, 4-піразоліл-N-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-Nгетероарилпіримідин-2-аміни, які модулюють активність кіназ і застосовні при лікуванні UA 104849 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 104849 C2 захворювань, пов'язаних з активністю кіназ, включаючи, наприклад, хвороби, пов'язані з імунітетом, шкірні розлади, мієлоїднопроліферативні розлади, рак і інші захворювання. Q-(L)n N R 3 R 2 R 1 N R 4 (X) m N A N N H Y I UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОПИС Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується заміщених біциклічних гетероарильних сполук, включаючи, наприклад, 4-піразоліл-N-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-N-гетероарилпіримідин-2-аміни, які модулюють активність кіназ і застосовні при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю кіназ, в тому числі, наприклад, захворювань, пов'язаних з імунітетом, шкірних розладів, мієлоїдних проліферативних розладів, раку, і інших захворювань. Передумови створення винаходу Протеїнкінази (РК) являють собою групу ферментів, які регулюють змішані важливі біологічні процеси, в тому числі, серед іншого, ріст, тривалість існування і диференціювання клітин, формування і морфогенез органів, утворення нових судин, відновлення і регенерацію тканин. Протеїникінази виявляють свої фізіологічні функції через каталіз фосфорилування білків (або субстратів) і модулювання, за допомогою цього, клітинної активності субстратів в різних біологічних контекстах. Крім функцій в здорових тканинах/органах багато які протеїнкінази також грають більш спеціалізовані ролі в організмі-носії хвороб людини, включаючи рак. Підгрупа протеїнкіназ (які також називаються онкогенними протеїнкіназами) при розрегулюванні може спричиняти утворення і зростання пухлини і також вносить внесок в підтримку і розвиток пухлини (Blume-Jensen P. et al., Nature, 2001, 411(6835): 355-365). Досі онкогенні протеїнкінази являють собою одну з самих великих і залучаючих увагу груп білків-мішеней для втручання при раку і розробці лікарських засобів. Протеїнкінази можна класифікувати як рецепторного типу і нерецепторного типу, і вони можуть показувати специфічність у відношенні фосфорилування або залишків Ser/Thr або залишку Tyr. Таким чином, кіназу можна описати як Ser/Thr-кіназу (наприклад, рецепторну Ser/Thr-кіназу або нерецепторну Ser/Thr-кіназу) або Tyr-кіназу (наприклад, рецепторну Tyr-кіназу або нерецепторну Tyr-кіназу). Рецептори, які зв'язуються з лігандами з сімейства TGFβ факторів росту, являють собою Ser/Thr-кінази і називаються TGFβR. Приклади нерепторних Ser/Thr-кіназ включають РКА, PKG, PKC, CаM-кіназу, кіназу фосфорилази, МАРК (ERK), MEKK, Akt і mTOR. Рецепторні Tyr-кінази (RTK) мають позаклітинну частину, трансмембранний домен і внутрішньоклітинну частину, в той час як нерецепторні тирозинкінази є повністю внутрішньоклітинними. Опосередкована RTK сигнальна трансдукція типово ініціюється позаклітинною взаємодією зі специфічним фактором росту (лігандом), з подальшими, типово, димеризацією рецептора, стимуляцією властивої протеїнтирозинкіназі активності і трансфосфорилуванням. За допомогою цього створюються сайти зв'язування для молекул внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції, що приводить до утворення комплексів з рядом цитоплазматичних молекул, що передають сигнали, що полегшує відповідну клітинну реакцію, таку як розподіл клітин, диференціювання, метаболічні дії, і зміни у позаклітинному мікросередовищі. У цей час ідентифіковані, щонайменше, дев'ятнадцять (19) різних підродин RTK. Одна підродина RTK, названа підродиною HER, включає EGFR, HER2, HER3 і HER4. Друге сімейство RTK, назване інсуліновою підродиною, включає INS-R, IGF-1R і IR-R. Третє сімейство підродина "PDGF" - включає альфа- і бета-рецептори PDGF, CSFIR, c-kit і FLK-II. Ще одна підродина RTK, названа підродиною FLK, охоплює кіназу 1 Kinase insert Domain-Receptor fetal liver (KDR/FLK-1), кіназу 4 печінки плоду (FLK-4) і fms-подібну тирозинкіназу 1 (flt-1). Інші сімейства RTK називаються сімейством рецептора FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 і FGFR4) і підродиною Met (c-Met, Ron і Sea). Інші RTK являють собою VEGFR/Flt2, FLT4, сімейство RTK Eph (А1, А2, А3, В2, В4) і Tie2. Докладне обговорення протеїнкіназ див., наприклад, в BlumeJensen P. et al., Nature, 2001, 411(6835): 355-365), і Manning G. et al., Science, 2002, 298(5600): 1912-1934. Огляд по сімейству кіназ TRK можна знайти в статті в Cancer Letter, 169 (2001), 107114, включеної в даний опис як посилання. Огляд по сімейству кіназ Eph можна знайти в статті в Genes & Development, 17: 1429-1450, включене в даний опис як посилання. Зведення про кіназу Tie2 можна знайти в K.G. Peters et al., "Functionsl Significance of Tie2 Signaling in the Adult Vasculature", 2004,© The Endocrine Society. Нерецепторні Tyr-кінази можна розділити на ряд підродин, в тому числі, Src, Btk, ABL, Fak і JAK. Кожну з таких підродин можна додатково поділити на декілька членів, яких часто зв'язують з онкогенезом. Сімейство ABL включає ABL1 і ARG (ABL2). Сімейство JAK включає JAK1, JAK2, JAK3 і JAK4. Сімейство Src є самим великим і включає, серед інших, Src, Fyn, Lck і Fgr. Докладне обговорення таких кіназ див. в Bolen J.B., Nonreceptor tyrosine protein kinases, Oncogene, 1993, 8(8): 2025-31. Невідповідна регуляція кіназної активності може вносити внесок в хворобливі стани. Відомо, що розрегульована кіназна активність має місце внаслідок мутацій (тобто, злиття генів в 1 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 результаті хромосомних транслокацій, точкових мутацій, які впливають на кіназну активність) або змін експресії гена кінази (тобто, підвищеної експресії через ампліфікацію гена). Більше 40 хромосомних транслокацій, що ведуть до злиття генів і дерегуляції 12 різних Tyr-кіназ, асоціюються з різними гематологічними злоякісностями. Протеїнтирозинкінази, залучені в гематологічні злоякісності, включають ABL (ABL1), ARG (ABL2), PDGFβR, PDGFαR, JAK2, SYK, TRKC, FGFR1, FGFR3, FLT3 і FRK. Ряд захворювань, асоційованих з мутаціями в таких кіназах, включає мієлопроліферативний розлад MPD; хронічний мієлоїдний лейкоз CML; гострий мієлоїдний лейкоз АML; гострий лімфобластний лейкоз ALL; хронічний мієломоноцитарний лейкоз DMML; мієлопроліферативний синдром 8р13 EMS; анапластичну великоклітинну лімфому ALCL; запальну мієлофібробластну пухлину IMF; периферичну Т-клітинну лімфому PTL; істинну поліцитемію PV і есенціальну тромбоцитемію ЕТ (Y. Chalandon аnd J. Schwaller, Haematologica, 2005, 90(7): 949-968). Низькомолекулярні інгібітори різних кіназ успішно використовують для лікування хворобливих станів. Низькомолекулярні інгібітори протеїнтирозинкіназ ABL, ALK, PDGFαR, PDGFβR, KIT, FLT3, FGFR1 і FGFR3 використовують для лікування гематологічних злоякісностей (Y. Chalandon аnd J. Schwaller, Haematologica, 2005, 90(7): 949-968). Конкретно, невідповідна активність нерецепторних Tyr-кіназ ABL і JAK спричиняє за собою захворювання людини. Невідповідна активність кінази ABL є ознакою раку і може вносити внесок в мієлопроліферативні розлади і фіброзні стани, такі як фіброз легенів (Daniels C.E. et al., J. Clin. Invest., 2004, Nov. 114(9): 1308-16). Невідповідна активність кінази JAK вносить внесок в рак, мієлоїдні проліферативні розлади і розладу імунної системи. Сімейство ABL нерецепторних Tyr-кіназ включає ABL1 і ARG (ABL2) (Kruh G, D, et al., PNAS, 1990, Aug, 87(15), 5802-6). З цього часу сімейство ABL буде називатися просто ABL. Дослідження ABL1 показали залучення до декількох сигнальних шляхів, в тому числі, в Rasзалежний, Raс-залежний, JNK-залежний, Р13К-залежний, РКС-залежний, mTOP і JAK/STAT. Такі сигнальні шляхи регулюють процеси, що включають розвиток клітинного циклу, зупинку клітинного циклу, ріст клітин, диференціювання клітин і апоптоз (M.G. Khаras and D.A. Fruman, Cancer Research, 65: 2047-2053; X. Zou and K. Calame, J. Biol. Chem., 274(26): 18141-18144). Дерегуляція активності кінази ABL пов'язана із захворюванням і може мати місце завдяки ампліфікаціям і мутаціям генів. Наприклад, злиття генів кіназ ABL пов'язане з онкозахворюваннями крові, злиття ABL1 з TEL, NUP214, EMS і SFQ корелюють з CML і ALL, і злиття ARG (ABL2) з BCR і TEL корелюють з CML (Y. Chalandon аnd J. Schwaller, Haematologica, 2005, 90(7): 949-968). Повсюдно вважається, що злитий ген BCR/ABL1, який є результатом хромосомної транслокації, створюючої філадельфійську хромосому (Ph), є причинним фактором при лейкозі: філадельфійська хромосома асоціюється з 95 % випадків CML і 10 % випадків ALL (X. Zou and K. Calame, J. Biol. Chem., 274(26): 18141-18144). Низькомолекулярний інгібітор іматинібу мезилат (Gleevec™) - низькомолекулярний інгібітор активності кінази ABL1 широко використовується для лікування CML. Однак клінічна стійкість до іматинібу є все зростатючою проблемою. Стійкість має місце в більшості випадків завдяки клональній експансії мутантів в кіназному домені BCR/ABL1 (Corre M.E. et al., Science, 293(5531): 876-80). Численні мутації картирувані з клінічних ізолятів, включаючи T315D, F359D, D276G, E255K, M351T, G250E, H396R, Q252H, Y253H, E355G, F317L, G250E, Y253F, F359V, Q252R, L387M, M244V, M343T/F382L і V379I (Shan N.P. et al., Cancer Cell., 2: 117-25). Таким чином, необхідні низькомолекулярні інгібітори для націлення на стійкі до іматинібу мутанти ABL1. Крім того, очікується, що комбінована терапія з декількома низькомолекулярними інгібіторами, що мають мішенню ABL1, зменшить імовірність стійкості, виникаючої в одній клітині завдяки мутації ABL1, і подальшу клональну експансію. Шлях залучення протеїнтирозинкіназ сімейства кіназ Janus (JAK) і клітин-трансдукторів сигналу і активаторів транскрипції (STAT) включається при передачі сигналу широким рядом цитокінів і факторів росту. Цитокіни являють собою низькомолекулярні поліпептиди або глікопротеїни, які стимулюють біологічні реакції фактично у всіх типах клітин. Наприклад, цитокіни регулюють множину шляхів, залучених до запальної реакції організму-хазяїна на сепсис. Цитокіни впливають на диференціювання, проліферацію і активацію клітин, і вони можуть модулювати як прозапальні, так і протизапальні реакції, що дозволяє організму відповідно реагувати на патогени. Як правило, цитокініві рецептори не мають власної тирозинкіназної активності, і, таким чином, потрібні рецепторасоційовані кінази для поширення каскаду фосфорилування. JAK виконують таку функцію. Цитокіни зв'язуються зі своїми рецепторами, викликаючи димеризацію рецепторів, і це дозволяє JAK фосфорилувати один одного, а також специфічні тирозинові мотиви в цитокінівих рецепторах. STAT, які розпізнають такі фосфотирозинові мотиви, збираються у рецептора і потім самі активуються подією JAK 2 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежного фосфорилування тирозину. Після активації STAT дисоціюються від рецепторів, димеризуються і переміщаються до ядер для зв'язування зі специфічними сайтами ДНК і зміни транскрипції (Scott M. J., C. J. Godshall et al. (2002), "JAKs, STATs, Cytokines, and Sepsis", Clin. Diagn. Lab. Immunol., 9(6): 1153-9). Сімейство JAK грає деяку роль в цитокінзалежній регуляції проліферації і функції клітин, залучених до імунної реакції. У цей час відомі чотири члени сімейства JAK ссавців: JAK1 (також відома як кіназа-1 Janus), JAK2 (також відома як кіназа-2 Janus), JAK3 (також відома як кіназа Janus, лейкоцит; JAKL, L-JAK і кіназа-3 Janus) і TYK2 (також відома як протеїнтирозинкіназа 2). Білки JAK по розміру коливаються від 120 до 140 кД і включають сім консервативних доменів гомології JAK (JH); один з них є функціональним каталітичним доменом кінази, і інший являє собою домен псевдокінази, обслуговуючий, можливо, регуляторну функцію, і/або що служить як сайт "причалювання" для STAT (Scott, Godshall et al., 2002, цит. вище). У той час як JAK1, JAK2 і TYK2 експресуються повсюдни, повідомляється, що JAK3 експресується переважно в лімфоцитах. Цитокінстимульовані імунні і запальні реакції не тільки вносять внесок в нормальний захист організму, але вони також грають роль в патогенезі захворювань: патології, такі як важкий комбінований імунодефіцит (SCID), з'являються з гіпоактивності і придушення імунної системи, і гіперактивна або невідповідна імунна/запальна реакція вносить внесок в патологію аутоімунних захворювань, таких як ревматоїдний і псоріатичний артрит, астма і системний червоний вовчак, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, цукровий діабет типу 1, важка псевдопаралітична міастенія, тиреоїдит, імуноглобулінові нефропатії, міокардит, а також такі хвороби, як склеродерма і остеоартрит (Ortmann R. A., T. Cheng et al. (2000), "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation", Arthritis Res., 2(1): 16-32). Більш того синдроми змішаної презентазії аутоімунного захворювання і імунодефіциту є цілком звичайними (Candotti F., L. Notarangelo et al. (2002), "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways", J. Clin. Invest., 109(10): 1261-9). Таким чином, терапевтичні засоби типово націлені на посилення або придушення імунних і запальних шляхів, відповідно. Недостатність експресії членів сімейства JAK асоціюється з хворобливими станами. Миші JAK1-/-, дрібні від народження, нездатні годуватися і гинуть перинатально (Rodig S. J., M. A. Meraz et al. (1998), "Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the JAKs in cytokine-induced biologic responses", Cell, 93(3): 373-83). Ембріони мишей JAK2-/анемічні і гинуть приблизно на 12,5 день після коїтусу через відсутність доказового еритропоезу. Фібробласти з дефіцитом JAK2 не реагують на IFN-гамма, хоч реакції на IFN-альфа/бета і IL-6 природні. JAK2 функціонує в сигнальній трансдукції специфічної групи цитокінівих рецепторів, необхідних в доказовому еритропоезі (Neubauer Н., A. Cumano et al. (1998), Cell, 93(3): 397-409; Parganas Е., D. Wang et al. (1998), Cell, 93(3): 385-95). Виявляється, що JAK3 грає роль в нормальному розвитку і функціонуванні В- і Т-лімфоцитів. Повідомляється, що мутації JAK3 відповідальні за аутосомнорецесивний важкий комбінований імунодефіцит (SCID) у людей (Candotti F., S.A. Oakes et al. (1997), "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency", Blood, 90(10): 3996-4003). Вважають, що шлях JAK/STAT, і зокрема, всі чотири члени сімейства JAK, грають роль в патогенезі астматичної реакції, хронічній обструктивній хворобі легенів, бронхіті і інших реакціях, пов'язаних із запаленням захворювань нижніх дихальних шляхів. Наприклад, невідповідні імунні реакції, які характеризують астму, супроводжуються субпопуляцією хелперних Т-клітин CD4+, що називаються Т-хелперними 2 клітинами (Th2). Передача сигналу через цитокінівий рецептор IL-4 стимулює JAK1 і JAK3 до активації STAT6, і передача сигналу через IL-12 стимулює активацію JAK2 і TYK2 і подальше фосфорилування STAT4. STAT4 і STAT6 регулюють декілька аспектів диференціювання хелперних Т-клітин CD4+ (Pernis A.B. and P.B. Rothman (2002), "JAK-STAT signaling in astma", J. Clin. Invest., 109(10): 1279-83). Більш того виявлено, що TYK2-дефіцитні миші мають посилене опосередковане клітинами Th2 алергічне запалення дихальних шляхів (Seto Y., H. Nakajima et al. (2003), "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in TYK2-deficient mice", J. Immunol., 170(2): 1077-83). Більше того, багато які цитокіни, які передають сигнали через кінази JAK, пов'язані із запальними захворюваннями або станами верхніх дихальних шляхів, такими, як захворювання, що вражають ніс і синус (тобто, риніт, синусит), класичними або некласичними алергічними реакціями. Також мається на увазі, що шлях JAK/STAT грає роль в запальних захворюваннях/станах очей, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, ірит, увеїт, склерит, кон'юнктивіт, а також хронічні алергічні реакції. Отже, інгібування кіназ JAK може зіграти сприятливу роль в лікарському лікуванні таких захворювань. 3 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Шлях JAK/STAT також залучається до онкозахворювання. Повідомляється про активацію STAT3 у випадку ендометріальних і цервікальних онкозахворювань (C. L. Chen et al. (2007), British Journal of Cancer, 96: 591-599). Крім того, компоненти шляху JAK/STAT, зокрема, JAK3, грають роль в онкозахворюваннях імунної системи. При Т-клітинному лейкозі/лімфомі дорослих (ATLL) Т-клітини CD4+ придбавають трансформований фенотип - подію, яка корелює з виявленням конститутивного фосфорилування JAK і STAT. Більш того асоціація між JAK3 і STAT-1, STAT-3 і активація STAT-5 і розвиток клітинного циклу показані як фарбуванням йодидом пропідію, так і впровадженням бромдезоксиуридину в клітини чотирьох перевірених хворих ATLL. Такі результати передбачають, що активація JAK/STAT асоціюється з реплікацією лейкозних клітин, і що терапевтичні підходи, намічені для інгібування JAK/STAT, можна розглядати як такі, що зупиняють зростання неоплазми (Takemoto S., J. C. Mulloy et al. (1997), "Proliferation of adult Т cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(25): 13897-902). Блокада сигнальної трансдукції на рівні кіназ JAK вважається преспективною для розробки способів лікування онкозахворювань людини. Цитокіни сімейства інтерлейкіну 6 (IL-6), які активують клітину-трансдуктор gp130, є основними факторами виживання і росту для клітин множинної мієломи (ММ) людини. Вважають, що сигнальна трансдукція gp130 залучає JAK1, JAK2 і Tyk2 і подальші ефектори STAT-3 і мітогенактивовані шляхи протеїнкіназ (МАРК). У клітинних лініях IL-6-залежної ММ, оброблених інгібітором JAK2 тирфостином AG490, інгібується активність кінази JAK2 і фосфорилування ERK2 і STAT3. Більше того, придушується проліферація клітин і індукується апоптоз (De Vos J., M. Jourdan et al. (2000), "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells", Br. J. Haematol., 109(4): 823-8). Однак в деяких випадках AG490 може індукувати стан спокою у пухлинних клітин і потім фактично захищати їх від загибелі. Активація JAK/STAT при онкозахворюваннях може відбуватися по декількох механізмах, включаючи стимуляцію цитокінами (наприклад, IL-6 або GM-CSF), або шляхом зменшення в ендогенних супресорах передачі сигналу JAK, таких як SOCS (супресор або передача сигналу цитокінами) або PIAS (білковий інгібітор активованого STAT) (Boudny V. and Kovarik J., Neoplasm., 49: 349-355, 2002). Важливо, що активація передачі сигналів STAT, а також інші шляхи після JAK (наприклад, Akt), корелюють з поганим прогнозом при онкозахворюваннях багатьох типів (Bowman T. et al., Oncogene, 19: 2474-2488, 2000). Більше того, підвищені рівні циркулюючих цитокінів, які передають сигнали через JAK/STAT, можуть надати шкідливий вплив на здоров'ї пацієнта, оскільки вважають, що вони грають причинну роль в кахексії і/або хронічній втомі. Як таке, інгібування JAK може представляти терапевтичну цінність при лікуванні хворих раком з причин, які розповсюджуються за межі протипухлинної активності. Свідчення кахексії може одержати додаткову механістичну підтримку з розумінням, що фактор насичення лептин передає сигнали через JAK. Фармакологічну націленість кінази Janus 3 (JAK3) успішно використовують для регулювання відторгнення алотрансплантату і хвороби трансплантат проти хазяїна (CVHD). Крім залучення до передачі сигналів цитокінівих рецепторів JAK3 також бере участь в шляху передачі сигналів CD40 моноцитів периферичної крові. Під час індукованого CD40 дозрівання мієлоїдних дендритних клітин (DC) індукується активність JAK3, і спостерігають посилення експресії молекул костимуляторів, вироблення IL-12 і можливої алогенної стимулюючої здатності. Раціонально створений інгібітор JAK3 WHI-P-154 попереджає такі ефекти, зупиняючи DC на рівні незрілості, причому передбачається, що імуносупресорна терапія, що має на меті тирозинкіназу JAK3, також може вражати функцію мієлоїдних клітин (Saemann M. D., C. Diakos et al. (2003), "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyperactivity by targeting of Janus kinase 3", Am. J. Transplant., 3(11): 1341-9). В системі на мишачій моделі також показано, що JAK3 є важливою молекулярною мішенню для лікування аутоімунного інсулінзалежного цукрового діабету (типу 1). Раціонально створений інгібітор JAK3 JANEX-1 виявляє сильну імуномодулюючу активність і затримує появу діабету у мишей NOD як моделі аутоімунного діабету типу 1 (Cetkovic-Cvrlje M., A.L. Dragt et al. (2003), "Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice", Clin. Immunol., 106(3): 213-25). Передбачається, що інгібування тирозинкінази JAK2 може бути сприятливим для пацієнтів з мієлопроліферативним розладом (Levine et al., Cancer Cell, Vol.7, 2005: 387-397). Мієлопроліферативний розлад (MPD) включає істинну поліцитемію (PV), есенціальну тромбоцитемію (ЕТ), мієлоїдну метаплазію з мієлофіброзом (МММ), хронічний мієлоїдний лейкоз (CML), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (CMМL), синдром гіпереозинофілії (HES) і 4 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 системний мастоцитоз (SMCD). Хоч вважають, що мієлопроліферативний розлад (такий як PV, ЕТ і МММ) викликається набутою соматичною мутацією в гемопоетичних попередниках, генетична основа таких захворювань невідома. Однак повідомляється, що кровотворні клітини більшості хворих PV і значного числа хворих ЕТ і МММ володіють повторною соматичною активуючою мутацією в тирозинкіназі JAK2. Також повідомляється, що інгібування кінази JAK2V617F низькомолекулярним інгібітором веде до інгібування проліферації кровотворних клітин, що наводить на думку, що тирозинкіназа JAK2 є потенційною мішенню для фармакологічного інгібування у хворих PV, ЕТ і МММ. Також представляється, що інгібування кіназ JAK має терапевтичну сприятливу дію у пацієнтів, страждаючих від шкірних імунних розладів, таких як псоріаз, і шкірна сенсибілізація. Як правило, визнають, що при звичайному псоріазі - найбільш звичайній формі псоріазу - для підтримки захворювання і асоційованих з ним псоріатичних бляшок важливі активовані Тлімфоцити (Gottlieb A. B. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4: 19-34). Псоріатичні бляшки містять значний імунний інфільтрат, що включає лейкоцити і моноцити, а також декілька шарів епідермісу з посиленою проліферацією кератиноцитів. Хоч початкова активація імуноцитів при псоріазі відбувається шляхом встановленого механізму захворювання, вважають, що підтримка залежить від ряду цитокінів зони запалення в доповнення до різних цитокінів і факторів росту (JCI, 113: 1664-1675). Багато які з них, в тому числі, інтерлейкіни -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 і -23, а також GM-CSF і IFNg передають сигнали через кінази Janus (JAK) (Adv. Pharmacol., 2000, 47: 113-74). Як така, блокада сигнальної трансдукції на рівні кіназ JAK може привести до сприятливих терапевтичних ефектів у пацієнтів, страждаючих від псоріазу або інших імунних розладів шкіри. Відомо, що деякі терапевтичні засоби можуть викликати у деяких пацієнтів імунні реакції, такі як нашкірне висипання або діарея. Наприклад, введення деяких нових націлених протиракових засобів, таких як іреса, ербітукс і тарцева, спричиняє у деяких пацієнтів висипання в формі акне. Іншим прикладом є те, що деякі терапевтичні засоби, що застосовуються місцево, спричиняють подразнення шкіри, шкірне висипання, контактний дерматит або алергічну контактну сенсибілізацію. Деяких пацієнтів такі імунні реакції можуть непокоїти, але в інших імунні реакції, такі як висип або діарея, можуть привести до неможливості продовжувати лікування. Хоч рушійна сила таких імунних реакцій в цей час повністю не з'ясована, такі імунні реакції ймовірно пов'язані з імунним інфільтратом. Ведеться широкий пошук інгібіторів кіназ Janus або родинних кіназ, і в деяких публікаціях повідомляється про ефективні класи сполук. Наприклад, про деякі інгібітори повідомляється в WO 99/65909, US 2004/0198737, WO 2004/099204, WO 2004/099205 і WO 01/42246. У WO 2004/72063 і WO 99/62908 повідомляється про гетероарилзаміщені піроли і інші сполуки. Таким чином, нові або поліпшені засоби, які інгібують кінази, знов і знов необхідні, зокрема, для того, щоб подолати мутантів. Комбінована терапія (з використанням знову ідентифікованих засобів) може знизити випадковість розвитку стійких до лікарських засобів мутантів кіназ, і необхідні нові засоби для лікування існуючих стійких до лікарських засобів мутантів кіназ (тобто, мутантів ABL1, які стійкі до іматинібу). Весь час необхідні засоби, які інгібують кінази JAK, які діють як імунодепресанти, для трансплантатів органів, а також засоби для попередження і лікування аутоімунних захворювань (наприклад, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, астми, діабету типу 1, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, аутоімунних розладів щитовидної залози, хвороби Альцгеймера), захворювань, що включають гіперактивну запальну реакцію (наприклад, екзема), алергій, раку (наприклад, раку передміхурової залози, лейкозу, множинної мієломи) і деяких імунних реакцій (наприклад, висипання акне або контактного дерматиту або діареи), що викликаються іншими терапевтичними засобами, багато небагато з яких названі. Сполуки, композиції і способи, описані в даному описі, стосується таких потреб і інших цілей. Суть винаходу Даний винахід стосується сполук формули I 5 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або їх фармацевтично прийнятних сольових форм, де у вказаній формулі складові мають значення, вказані нижче. Даний винахід також стосується композицій, що включають сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сольову форму і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також стосується способів модуляції активності однієї або декількох кіназ, що включають контактування кінази із сполукою формули I або її фармацевтично прийнятною сольовою формою. Даний винахід також стосується способів модуляції активності JAK, що включають контактування JAK із сполукою формули I або її фармацевтично прийнятною сольовою формою. Даний винахід також стосується способів лікування захворювання у пацієнта, де вказане захворювання асоціюється з анормальною активністю JAK, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної сольової форми. Даний винахід також стосується сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної сольової форми для застосування в терапії. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної сольової форми для одержання лікарського засобу для застосування в терапії. Докладний опис Даний винахід стосується, серед іншого, сполук, що модулюють активність однієї або декількох кіназ JAK, і застосовних, наприклад, при лікуванні різних захворювань, таких, які асоціюються з експресією або активністю JAK. Сполуки за винаходом мають формулу I що включає їх фармацевтично прийнятні сольові форми і проліки, де у вказаній формулі цикл А являє собою арил або гетероарил; 5 6 L являє собою С1-8-алкілен, С2-8-алкенілен, С2-8-алкінілен, (CR R )p-(С3-10-циклоалкілен)5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 (CR R )q, (CR R )p-(а+илен)-(CR R )q, (CR R )p-(С1-10-гетероциклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 (гетероарилен)-(CR R )q, (CR R )pО(CR R )q, (CR R )pS(CR R )q, (CR R )pС(О)(CR R )q, 5 6 c 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 (CR R )pС(О)NR (CR R )q, (CR R )pС(О)О(CR R )q, (CR R )pОС(О)(CR R )q, 5 6 c 5 6 5 6 c 5 6 5 6 c d 5 6 (CR R )pОС(О)NR (CR R )q, (CR R )pNR (CR R )q, (CR R )pNR С(О)NR (CR R )q, 5 6 5 6 5 6 c 5 6 5 6 5 6 (CR R )pS(О)(CR R )q, (CR R )pS(О)NR (CR R )q, (CR R )pS(О)2(CR R )q або 5 6 c 5 6 (CR R )pS(О)2NR (CR R )q, де вказаний С1-8-алкілен, С2-8-алкенілен, С2-8-алкінілен, С3-10циклоалкілен, арилен, С1-10-гетероциклоалкілен або гетероарилен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1a a b c d a b c d c d 6-галогеналкілу, CN, OR , SR , С(О)R , С(О)NR R , С(О)OR , °C(О)R , °C(О)NR R , NR R , c b c c d c a g c d c g c d b c d NR C(О)R , NR C(О)NR R , NR C(О)OR , С(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(О)R , S(О)NR R , b c b c d S(О)2R , NR S(О)2R і S(О)2NR R ; 1 Q являє собою Н, Су , галоген, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С1-6-галогеналкіл, CN, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , 6 UA 104849 C2 c1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 c1 d1 c1 a1 g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b1 c1 b1 c1 d1 S(O)2R , NR S(O)2R або S(O)2NR R , де вказаний С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6a1 a1 алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, OR , SR , b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c1 c1 d1 c1 a1 g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b1 c1 b1 c1 d1 S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; Х являє собою Н, галоген, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С1-6-галогеналкіл, CN, NO2, a a b c d a b c d c d c b c c d OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c a g c d c g c d b c d b c b NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R абр c d S(O)2NR R ; 2 Y являє собою Н, Су , галоген, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С1-6-галогеналкіл, CN, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c1 c1 d1 c1 a1 g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b1 c1 b1 c1 d1 S(O)2R , NR S(O)2R або S(O)2NR R , де вказаний С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл або С16-галогеналкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c1 c1 d1 c1 a1 g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b1 c1 b1 c1 d1 S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R і R вибирають незалежно з Н, галогену, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6a a a b c d алкінілу, С1-6-галогеналкілу, CN, (CH2)mCN, NO2, OR , (CH2)mOR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a c d c d c b c b c d C(O)OR , NR R , (CH2)mNR R , NR C(O)R , NR S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 2 Cy і Cy вибирають незалежно з арилу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, a1 a1 b1 гетероциклоалкілу, С1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO 2, OR , SR , C(O)R , c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c1 a1 g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 b1 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c1 b1 c1 d1 NR S(O)2R і S(O)2NR R , де вказаний С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, 1 2 гетероарил або гетероциклоалкіл, який є замісником Cy або Cy , також необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6-галогеналкілу, a1 a1 b1 c1 d1 галогенсульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c1 d1 S(O)2NR R ; a b c d R , R , R і R вибирають незалежно з Н, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу і гетероциклоалкілалкілу, де вказаний С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з ОН, CN, аміно, галогену, С 1-6-алкілу, С1-6-алкокси, С1-6-галогеналкілу і С1-6галогеналкокси; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, CN, аміно, галогену, С 1-6-алкілу, С1-6-алкокси, С1-6-галогеналкілу і С1-6-галогеналкокси; a1 b1 c1 d1 R , R , R і R вибирають незалежно з Н, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу і гетероциклоалкілалкілу, де вказаний С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно a2 a2 b2 c2 d2 вибраними з С1-6-алкілу, галогену, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 c2 a2 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c2 d2 c2 g c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 b2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c2 d2 S(O)2NR R ; c1 d1 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 a2 a2 b2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С1-6-алкілу, галогену, CN, OR , SR , C(O)R , c2 d2 a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 c2 d2 C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , 7 UA 104849 C2 c2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a2 g c2 d2 c2 g c2 d2 b2 c2 d2 b2 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c2 b2 c2 d2 NR S(O)2R і S(O)2NR R ; a2 b2 c2 d2 R , R , R і R вибирають незалежно з Н, С1-6-алкілу, С1-6-галогеналкілу, С2-6-алкенілу, С2-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, 6 циклоалкілалкілу і гетероциклоалкілалкілу, де вказаний С 1-6-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, CN, аміно, галогену, С 1-6-алкілу, С1-6-алкокси, С1-6галогеналкілу і С1-6-галогеналкокси; c2 d2 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, CN, аміно, галогену, С 1-6-алкілу, С1-6-алкокси, С1-6-галогеналкілу і С1-6-галогеналкокси; g R являє собою Н, CN або NO2; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n дорівнює 0 або 1; р дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і q дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. У деяких втіленнях А являє собою арил. У деяких втіленнях А являє собою феніл. У деяких втіленнях А являє собою гетероарил. У деяких втіленнях А являє собою піразоліл. У деяких втіленнях А являє собою піридил. 5 6 У деяких втіленнях L являє собою С1-8-алкілен, С2-8-алкенілен, С2-8-алкінілен, (CR R )p-(С3-105 6 5 6 5 6 5 6 циклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p-(арилен)-(CR R )q, (CR R )p-(С1-10-гетероциклоалкілен)5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 (CR R )q, (CR R )p-(гетероарилен)-(CR R )q, (CR R )pО(CR R )q, (CR R )pS(CR R )q, де вказаний С1-8-алкілен, С2-8-алкенілен, С2-8-алкінілен, С3-10-циклоалкілен, арилен, С1-10-гетероциклоалкілен або гетероарилен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з a a b галогену, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1-6-галогеналкілу, CN, OR , SR , C(O)R , c d a b c d c d c b c c d c a C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c d c g c d b c d b c b c d C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 5 6 У деяких втіленнях L являє собою С1-8-алкілен, С2-8-алкенілен, С2-8-алкінілен, (CR R )p-(С3-105 6 5 6 5 6 5 6 циклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p-(арилен)-(CR R )q, (CR R )p-(С1-10-гетероциклоалкілен)5 6 5 6 5 6 (CR R )q, (CR R )p-(гетероарилен)-(CR R )q, де вказаний С1-8-алкілен, С2-8-алкенілен, С2-8алкінілен, С3-10-циклоалкілен, арилен, С1-10-гетероциклоалкілен або гетероарилен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, a a b c d С2-6-алкінілу, С1-6-галогеналкілу, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a b c d c d c b c c d c a g c d C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c g c d b c d b c b c d NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 5 6 У деяких втіленнях L являє собою С1-8-алкілен, С2-8-алкенілен, С2-8-алкінілен, (CR R )p-(С3-105 6 5 6 5 6 циклоалкілен)-(CR R )q, (CR R )p-(С1-10-гетероциклоалкілен)-(CR R )q, де вказаний С1-8-алкілен, С2-8-алкенілен, С2-8-алкінілен, С3-10-циклоалкілен або С1-10-гетероциклоалкілен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, a a b c d С2-6-алкінілу, С1-6-галогеналкілу, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a b c d c d c b c c d c a g c d C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c g c d b c d b c b c d NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 5 6 У деяких втіленнях L являє собою С1-8-алкілен або (CR R )p-(С1-10-гетероциклоалкілен)5 6 (CR R )q, де вказаний С1-8-алкілен або С1-10-гетероциклоалкілен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1-6a a b c d a b c d c d галогеналкілу, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , c b c c d c a g c d c g c d b c d NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b c b c d S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких втіленнях L являє собою С1-8-алкілен, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1-6a a b c d a b c d c d галогеналкілу, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , c b c c d c a g c d c g c d b c d NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b c b c d S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 5 6 5 6 У деяких втіленнях L являє собою (CR R )p-(С1-10-гетероциклоалкілен)-(CR R )q, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6-алкілу, a a b c d С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1-6-галогеналкілу, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , 8 UA 104849 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 b c d c d c b c c d c a g c d C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c g c d b c d b c b c d NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 5 6 5 6 5 6 c 5 6 У деяких втіленнях L являє собою (CR R )pС(О)(CR R )q, (CR R )pС(О)NR (CR R )q, 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 c 5 6 (CR R )pС(О)О(CR R )q, (CR R )pОС(О)(CR R )q, (CR R )pОС(О)NR (CR R )q, 5 6 c 5 6 5 6 c d 5 6 5 6 5 6 (CR R )pNR (CR R )q, (CR R )pNR С(О)NR (CR R )q, (CR R )pS(О)(CR R )q, 5 6 c 5 6 5 6 5 6 5 6 c 5 6 (CR R )pS(О)NR (CR R )q, (CR R )pS(О)2(CR R )q або (CR R )pS(О)2NR (CR R )q. 1 У деяких втіленнях Q являє собою Н, Су , галоген, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С1-6a1 a1 галогеналкіл, CN, NO2, OR або SR , де вказаний С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6a1 a1 алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1-6-галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO2, OR , SR , b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c1 c1 d1 c1 a1 g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b1 c1 b1 c1 d1 S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 У деяких втіленнях Q являє собою C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 g c1 d1 c1 g c1 d1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b1 c1 d1 b1 c1 b1 c1 d1 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R або S(O)2NR R . 1 b1 b1 a1 У деяких втіленнях Q являє собою Cy , C(O)R , S(O)2R або OR . 1 У деяких втіленнях Cy являє собою арил або циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6-алкілу, С2-6алкенілу, С2-6-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, С 1-6-галогеналкілу, a1 a1 b1 c1 d1 галогенсульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c1 d1 S(O)2NR R . 1 У деяких втіленнях Cy являє собою гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, С1-6a1 a1 b1 c1 d1 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO 2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c1 d1 S(O)2NR R . У деяких втіленнях R1 являє собою Н. У деяких втіленнях R2 являє собою Н. У деяких втіленнях R2 являє собою С1-6-алкіл. У деяких втіленнях R2 являє собою метил. У деяких втіленнях R2 являє собою С1-6-алкокси. У деяких втіленнях R2 являє собою метокси. У деяких втіленнях R3 являє собою Н. У деяких втіленнях R4 являє собою Н. У деяких втіленнях R5 являє собою Н. У деяких втіленнях R6 являє собою Н. У деяких втіленнях сполука має формулу IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf або IIg 9 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У деяких втіленнях Х являє собою Н, галоген, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С1-6a b a b c d c c d g c d галогеналкіл, CN, SR , C(O)R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR C(O)NR R , C(=NR )NR R , c g c d b c d b NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R або S(O)2R . a c d c d c b c a У деяких втіленнях Х являє собою NO2, OR , С(О)NR R , NR R , NR C(О)R , NR C(О)OR , c b c d NR S(О)2R або S(О)2NR R . У деяких втіленнях Х являє собою OCH3, OC6H5, NO2, NH2 або N(CH2CH3)2. У деяких втіленнях Х являє собою Н. У деяких втіленнях Y являє собою С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл або С1-6-галогеналкіл, де вказаний С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С1-6a1 a1 b1 c1 d1 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO 2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c1 d1 S(O)2NR R . 2 a1 a1 b1 У деяких втіленнях Y являє собою Н, Су , галоген, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 C(O)NR R , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c1 a1 g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 b1 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c1 b1 c1 d1 NR S(O)2R або S(O)2NR R . У деяких втіленнях Y являє собою Н. 2 У деяких втіленнях Cy являє собою арил або циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6-алкілу, С2-6алкенілу, С2-6-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, С1-6-галогеналкілу, a1 a1 b1 c1 d1 галогенсульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c1 d1 S(O)2NR R . 2 У деяких втіленнях Cy являє собою гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, С1-6a1 a1 b1 c1 d1 галогеналкілу, галогенсульфанілу, CN, NO 2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 c1 d1 c1 a1 C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , g c1 d1 c1 g c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і c1 d1 S(O)2NR R . У деяких втіленнях сполука має формулу IIIa, IIIb або IIIc У різних місцях даного опису замісники сполук за винаходом розкриваються в групах або в інтервалах. Конкретно мається на увазі, що винахід включає кожну і будь-яку комбінацію членів таких груп і інтервалів. Наприклад, конкретно мається на увазі, що термін "С 1-6-алкіл" розкриває по окремості метил, етил, С3-алкіл, С4-алкіл, С5-алкіл і С6-алкіл. Також потрібно мати на увазі, що деякі особливості винаходу, які для ясності описані в контексті окремих втілень, також можуть бути представлені в комбінації в єдиному втіленні. Навпаки, різні особливості винаходу, які, скорочено, описані в контексті єдиного втілення, також можуть бути представлені окремо або в будь-якій відповідній комбінації. У різних місцях даного опису описані зв'язуючі замісники. Конкретно мається на увазі, що кожний зв'язуючий замісник включає як пряму, так і зворотну форми зв'язуючого замісника. Наприклад, -NR(CR'R")n- включає як -NR(CR'R")n-, так і -(CR'R")nNR-. Коли структура ясно вимагає зв'язуючої групи, потрібно мати на увазі, що зв'язуючими групами є змінні Маркуша, перераховані для такої групи. Наприклад, якщо структура вимагає зв'язуючої групи, і визначення групи Маркуша для такої групи вказує "алкіл" або "арил", тоді мається на увазі, що "алкіл" або "арил" являє собою зв'язучу алкіленову групу або ариленову групу, відповідно. 10 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "n-членний", де n дорівнює цілому числу, типово описує число створюючих цикл атомів в групі, де число створюючих цикл атомів рівне n. Наприклад, піперидиніл є прикладом 6членного гетероциклоалкільного циклу, і 1,2,3,4-тетрагідронафталін є прикладом 10-членної циклоалкільної групи. Термін "алкіл", що використовується в даному описі, призначений для позначення насиченої вуглеводневої групи, яка є лінійною або розгалуженою. Приклади алкільних груп включають метил (Ме), етил (Et), пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (наприклад, н-пентил, ізопентил, втор-пентил, неопентил) і т.п. Алкільна група може містити від 1 до приблизно 20, від 2 до приблизно 20, від 1 до приблизно 10, від 1 до приблизно 8, від 1 до приблизно 6, від 1 до приблизно 4 або від 1 до приблизно 3 атомів вуглецю. Зв'язуюча алкільна група в даному описі називається "алкілен". Термін "алкеніл", що використовується в даному описі, стосується алкільної групи з одним або декількома вуглець-вуглецевими подвійними зв'язками. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, циклогексеніл і т.п. Алкенільна група може містити від 2 до приблизно 20, від 3 до приблизно 15, від 2 до приблизно 10, від 2 до приблизно 8, від 2 до приблизно 6, від 2 до приблизно 4 або від 2 до приблизно 3 атомів вуглецю. Зв'язуюча алкенільна група в даному описі називається "алкенілен". Термін "алкініл", що використовується в даному описі, стосується алкільної групи з одним або декількома вуглець-вуглецевими потрійними зв'язками. Приклади алкінільних груп включають етиніл, пропиніл і т.п. Алкінільна група може містити від 2 до приблизно 20, від 3 до приблизно 15, від 2 до приблизно 10, від 2 до приблизно 8, від 2 до приблизно 6, від 2 до приблизно 4 або від 2 до приблизно 3 атомів вуглецю. Зв'язуюча алкінільна група в даному описі називається "алкінілен". Термін "галогеналкіл", що використовується в даному описі, стосується алкільної групи з одним або декількома галогеновими замісниками. Приклади галогеналкільної групи включають CF3, C2F2, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 і т.п. Термін "галогенсульфаніл", що використовується в даному описі, стосується сульфогрупи з одним або декількома галогеновими замісниками. Приклади галогенсульфанільної групи включають пентагалогенсульфанільні групи, такі як SF5. Термін "арил", що використовується в даному описі, стосується моноциклічних або поліциклічних (наприклад, маючим 2, 3 або 4 конденсованих цикли) ароматичних вуглеводневих груп, таких як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і т.п. В деяких втіленнях арильні групи містять від 6 до приблизно 20 атомів вуглецю, від 6 до приблизно 15 атомів вуглецю або від 6 до приблизно 10 атомів вуглецю. Зв'язуюча арильна група в даному описі називається "арилен". Термін "циклоалкіл", що використовується в даному описі, стосується неароматичних циклічних вуглеводневих груп, включаючи циклізовані алкільні, алкенільні і алкінільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, маючі 2, 3 або 4 конденсованих цикли) групи і спіроцикли. Створюючі цикл атоми вуглецю циклоалкільної групи можуть бути, необов'язково, заміщені оксо або сульфідо. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриеніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил і подібні групи. У визначення циклоалкілу також включені групи, які мають один або декілька ароматичних циклів, конденсованих (тобто, що мають загальний зв'язок) з циклоалкільним циклом, наприклад, бензо- або тієнільні похідні циклопентану, циклопентену, циклогексену і т.п. Циклоалкільна група, що містить конденсований ароматичний цикл, може приєднуватися через будь-який створюючий цикл атом, включаючи створюючий цикл атом конденсованого ароматичного циклу. Циклоалкільна група може містити від 3 до приблизно 20, від 3 до приблизно 15, від 3 до приблизно 10, від 3 до приблизно 8, від 3 до приблизно 7, від 3 до приблизно 6 або від 4 до приблизно 7 атомів вуглецю. Зв'язуюча циклоалкільна група в даному описі називається "циклоалкілен". Термін "гетероарил", що використовується в даному описі, стосується ароматичного гетероциклу з, щонайменше, одним гетероатомом членом циклу, таким як атом сірки, кисню або азоту. Гетероарильні групи включають моноциклічні і поліциклічні (наприклад, маючі 2, 3 або 4 конденсованих цикли) системи. Приклади гетероарильних груп включають, без обмеження, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл і подібні групи. У деяких втіленнях будь-який створюючий 11 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цикл N в гетероарильній групі може бути заміщений оксо. У деяких втіленнях гетероарильна група містить від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, і в інших втіленнях від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю, від приблизно 3 до приблизно 10 атомів вуглецю, від приблизно 3 до приблизно 5 атомів вуглецю. У деяких втіленнях гетероарильна група містить від 3 до приблизно 14, від 4 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7 або 5-6 атомів, створюючих цикл. У деяких втіленнях гетероарильна група містить від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 або 12 гетероатоми. Зв'язуюча гетероарильна група в даному описі називається "гетероарилен". Термін "гетероциклоалкіл", що використовується в даному описі, стосується неароматичних гетероциклів з одним або декількома створюючим цикл гетероатомами, такими як атом О, N або S. Гетероциклоалкільні групи включають моноциклічні і поліциклічні (наприклад, маючі 2, 3 або 4 конденсованих цикли) системи, а також спіроцикли. Приклади "гетероциклоалкільних" груп включають морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3дигідробензофурил, 1,3-бензодіоксол, бензо-1,4-діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і подібні групи. Циклоутворювальні атоми вуглецю і гетероатоми гетероциклоалкільної групи можливо, необов'язково, заміщені оксо або сульфідо. У визначення гетероциклоалкілу також включені групи, які мають один або декілька ароматичних циклів, конденсованих (тобто, що мають загальний зв'язок) з неароматичним гетероциклічним циклом, наприклад, фталаімідил, нафталімідил, і бензопохідні гетероциклів. Гетероциклоалкільна група може приєднуватися через створюючий цикл атом вуглецю або створюючий цикл гетероатом. Гетероциклоалкільна група, що містить конденсований ароматичний цикл, може приєднуватися через будь-який створюючий цикл атом, включаючи створюючий цикл атом конденсованого ароматичного циклу. У деяких втіленнях гетероциклоалкільна група може містити від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, і в інших втіленнях від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких втіленнях гетероциклоалкільна група містить від приблизно 3 до приблизно 14, від 4 до приблизно 14, від 4 до приблизно 7 або 5-6 атомів, створюючих цикл. У деяких втіленнях гетероциклоалкільна група містить від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 або 1-2 гетероатоми. Гетероциклоалкільна група може містити від 1 до приблизно 20, від 1 до приблизно 15, від 1 до приблизно 10, від 1 до приблизно 8, від 1 до приблизно 7, від 1 до приблизно 6 або від 1 до приблизно 5 атомів вуглецю. У деяких втіленнях гетероциклоалкільна група містить від 0 до 3 подвійних або потрійних зв'язків. У деяких втіленнях гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних або потрійних зв'язків. Зв'язуюча гетероциклоалкільна група в даному описі називається "гетероциклоалкілен". Термін "галоген", що використовується в даному описі, включає фтор, хлор, бром і йод. Термін "арилалкіл", що використовується в даному описі, стосується алкілу, заміщеному арилом, і "циклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеному циклоалкілом. Прикладом арилалкільної групи є бензил. Термін "гетероарилалкіл", що використовується в даному описі, стосується алкілу, заміщеного гетероарилом, і "гетероциклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеного гетероциклоалкілом. Термін "аміно", що використовується в даному описі, стосується NH 2. Термін "алкокси", що використовується в даному описі, стосується О-алкільної групи. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси і ізопропокси), трет-бутокси і т.п. Термін "галогеналкокси", що використовується в даному описі, стосується О(галоген)алкільної групи. Сполуки, описані в даному описі, можуть бути асиметричними (наприклад, що мають один або декілька стереоцентрів). Маються на увазі всі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, якщо не вказане інше. Сполуки згідно з даним винаходом, що містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можна виділити в оптично активних або рацемічних формах. Способи одержання оптично активних форм з оптично неактивних початкових речовин відомі в техніці, як, наприклад, розщеплення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Багато які геометричні ізомери олефінів, подвійних зв'язків С=N і т.п. також можуть бути присутніми в сполуках, описаних в даному описі, і всі такі стійкі ізомери розглядаються в даному винаході. Геометричні цис- і транс-ізомери сполук згідно з даним винаходом описані і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм. Розщеплення рацемічних сумішей сполук можна здійснити багатьма способами, відомими в техніці. Приклади способів включають фракційну кристалізацію з використанням хіральної розщеплюючої кислоти, яка є оптично активною солеутворювальною органічною кислотою. Відповідними розщеплюючими агентами для способів фракційної кристалізації є, наприклад, 12 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оптично активні кислоти, такі як D- і L-форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдалевої кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти, або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, такі як β-камфорсульфонова кислота. Інші розщеплюючі агенти, придатні для способів фракційної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми α-метилбензиламіну (наприклад, S- і R-форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцину, норефедрину, ефедрину, N-метилефедрину, циклогексилетиламіну, 1,2-діаміноциклогексану і т.п. Розщеплення рацемічних сумішей також можна здійснити елююванням на колонці, заповненій оптично активним розщеплюючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Відповідний склад розчинника для елюювання може бути визначений фахівцем в даній галузі техніки. Сполуки за винаходом також включають таутомерні форми. Таутомерні форми є результатом обміну простого зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком разом з супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які є ізомерними станами протонування, що мають одну і ту ж емпіричну формулу і загальний заряд. Приклади проторопних таутомерів включають пари кетон-енол, пари амід-імідоксилота, пари лактамлактим, пари амід-амідіолокислота, пари фенамін-імін і кільцеподібні форми, де протон може займати дві або більше позицій гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- і 3Н-імідазол, 1Н-, 2Н і 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- і 2Н-ізоіндол і 1Н- і 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися в рівновазі або просторово блоковані в одну форму за допомогою відповідного заміщення. Сполуки за винаходом також включають гідрати і сольвати, а також безводні і несольватовані форми. Сполуки за винаходом також можуть включати всі ізотопи атомів, що зустрічаються в проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають атоми, що мають одне і те ж атомне число, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Термін "сполука", що використовується в даному описі, призначений для включення всіх стереоізомерів, геометричних ізомерів, таутомерів і ізотопів зображених структур. Всі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі можуть знаходитися разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (тобто, як гідрати і сольвати), або можуть бути виділені. У деяких втіленнях сполуки за винаходом і їх солі, по суті, є виділеними. Під "по суті, виділена" мається на увазі, що сполука, щонайменше, частково, або істотно відділена від середовища, в якій вона утворилася або виявлена. Часткове відділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполукою за винаходом. Істотне відділення може включати композиції, що містять, щонайменше, приблизно 50 мас. %, щонайменше, приблизно 60 мас. %, щонайменше, приблизно 70 мас. %, щонайменше, приблизно 80 мас. %, щонайменше, приблизно 90 мас. %, щонайменше, приблизно 95 мас. %, щонайменше, приблизно 97 мас. % або, щонайменше, приблизно 99 мас. % сполуки за винаходом або її солі. Способи виділення сполук і їх солей є звичайними в техніці. Вираз "фармацевтично прийнятний" використовується в даному описі як такий, що стосується таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які, в об'ємі уявного здорового глузду в медицині, підходять для застосування в контакті з тканинами людського організму і тварин без зайвої токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційних з розумним співвідношенням користь/ризик. Вираз "температура навколишнього середовища" і "кімнатна температура", що використовується в даному описі, відомі в техніці і стосуються взагалі температури, наприклад, температурі реакційної суміші, яка приблизно дорівнює температурі приміщення, в якому здійснюють реакцію, наприклад, температурі від приблизно 20 °C до приблизно 30 °C. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даному описі. Визначення "фармацевтично прийнятні солі", що використовується в даному описі, стосується похідних розкритих сполук, коли вихідні сполуки модифікують за допомогою перетворення існуючої кислотної або основної групи в її сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються перерахованим, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; солі лугів або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і т.п. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом включають звичайні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можна одержати звичайними хімічними методами з вихідної сполуки, яке містить основну або кислотну групу. Як правило, такі солі можна одержати взаємодією форм вільних кислоти або основи вказаних сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи 13 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 або кислоти у воді або в органічному розчиннику або в суміші вказаних розчинників; як правило, переважні неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил (АСN). Переліки відповідних солей можна знайти в роботах Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418, і в Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 2 (1977), включених в даний опис як посилання. Синтез Сполуки за винаходом, включаючи їх солі, можна одержати з використанням відомих методів органічного синтезу і можна синтезувати згідно з будь-яким з можливих шляхів синтезу. Реакції одержання сполук за винаходом можна здійснювати у відповідних розчинниках, які фахівець в галузі органічного синтезу легко вибере. Відповідні розчинники можуть бути, по суті, нереакційноспроможні відносно початкових матеріалів (реагентів), проміжних сполук або продуктів реакції при температурах, при яких здійснюють взаємодії, наприклад, температурах, які коливаються від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дана взаємодія може бути здійснена в одному розчиннику або в суміші декількох розчинників. В залежності від певної стадії реакції, відповідні розчинники для певної стадії реакції можуть бути вибрані фахівцем. Одержання сполук за винаходом може включати введення і видалення захисних груп для різних хімічних груп. Необхідність у введенні і видаленні захисних груп і вибір відповідних захисних груп можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі техніки. З хімією захисних груп можна ознайомитися, наприклад, в труді T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), включеному в даний опис як посилання. Реакції можна контролювати згідно з будь-яким відповідним способом, відомим в техніці. Наприклад, утворення продукту можна контролювати засобами спектроскопії, такими як 1 13 спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, Н або С), інфрачервона спектроскопія, спекторфотометрія (наприклад, УФ-видима), мас-спектрометрія, або хроматографічними способами, такими як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ). Приклади способів синтезу для одержання сполук за винаходом приводяться на схемах нижче. Наприклад, сполуку за винаходом можна одержати загальною синтетичною процедурою, показаною на схемі 1. Ефіри пінакону і піразол-4-боронової кислоти формули 1 вводять у взаємодію із 5-заміщеним 2,4-дихлорпіримідином в умовах поєднання по Судзукі, і одержують 4-піразолзаміщені 2-хлорпіримідини формули 2. Останні можна піддати каталізованою кислотою реакції заміщення хлору з аніліном формули NH 2-A-D-E-G з утворенням сполук формули 3. Коли NH2-A-D-E-G являє собою амін, реакції заміщення можна добитися безпосередньо шляхом нагрівання суміші 2 і аміну за відсутності каталізатора. Схема 1 40 45 50 Як видно на схемі 2, ефір пінакону і піразол-4-боронової кислоти 1 можна одержати взаємодією комерційно доступного ефіру піразол-4-боронової кислоти з L-(Y)n-Z, де L являє собою групу, що видаляється, таку як галоген, трифлатна або подібна група, в лужному середовищі. N-Арилпіразол формули 1 (де Y являє собою ароматичну групу) можна одержати взаємодією ефіру пінакону і піразол-4-боронової кислоти з відповідним чином заміщеною арилбороновою кислотою в розчиннику, такому як дихлорметан (DCM), в присутності ацетату міді і піридину. З іншого боку, N-арилпіразол формули 1 (де Y являє собою ароматичну групу) можна одержати взаємодією ефіру пінакону і піразол-4-боронової кислоти з відповідним чином заміщеним арилфторидом в розчиннику, такому як ДМФА, при підвищеній температурі. Заміщені піразоли формули 1 (де Z являє собою таку групу, як нітрильна або складноефірна, і Y являє собою, щонайменше, два атоми вуглецю) також можна одержати 14 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 взаємодією ефіру пінакону і піразол-4-боронової кислоти з відповідним чином заміщеним акрилатом, акрилонітрилом або іншими акцепторами, подібними акцепторам по Міхаелю, в розчиннику, такому як ацетнонітрил (ACN), в присутності основи, такої як 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) або триетиламін (ТЕА), і при температурі нижче за температуру кипіння розчинника. Схема 2 Потрібно зазначити, що на всіх схемах, описаних в даному описі, якщо в замісникові, такому як Y, Z, R, R1, R5 і т.д., присутні функціональні групи, можна здійснювати подальшу модифікацію, якщо це відповідає ситуації і бажане. Наприклад, групу CN можна гідролізу вати і одержати амідну групу; карбоксильну групу можна перетворити в ефірну, яку, в свою чергу, можна відновити до спиртової, яку, в свою чергу, можна модифікувати далі. В іншому прикладі групу ОН можна перетворити в групу, яка видаляється краще, таку як мезилатна, яка, в свою чергу, підходить для нуклеофільного заміщення, наприклад, CN. Більше того, групу ОН можна піддати реакції з фенолом або гетероарильним спиртом в умовах Міцунобу і одержати арилові або гетероарилові прості ефіри. Фахівець в даній галузі техніки буде представляти подальші модифікації. Також потрібно зазначити, що послідовності реакцій, описані вище, можна змінювати відповідно до різних молекул-мішеней. Наприклад, ефір пінакону і 4-піразолборонової кислоти можна ввести у взаємодію із заміщеним 1,4-дихлорпіримідином з утворенням першого продукту реакції по Судзукі. Потім групу NН піразолу продукту реакції по Судзукі можна функціоналізувати далі, як описано на схемі 2. Способи Сполуки за винаходом можуть модулювати активність однієї або декількох різних кіназ, включаючи, наприклад, кінази Janus (JAK). Термін "модулювати" означає здатність підвищувати або знижувати активність кінази. Відповідно, сполуки за винаходом можна використати в способах модуляції кіназ, таких як кіназа JAK, за допомогою контактування кінази з будь-якою одною або декількома сполуками або композиціями, описаними в даному описі. У деяких втіленнях сполуки згідно з даним винаходом можуть діяти як інгібітори однієї або декількох кіназ. У інших втіленнях сполуки за винаходом можна використати для модуляції активності кінази в індивідуума, потребуючого модуляції рецептора, за допомогою введення модулюючої кількості сполуки за винаходом. Виходячи з того, що на зростання і виживання ракових клітин можуть надати вплив багато які шляхи передачі сигналів, даний винахід можна застосувати для лікування хворобливих станів, що характеризуються стійкими до лікарських засобів мутантами кіназ. Крім того, можна використати в поєднанні різні інгібітори кіназ, що виявляють різні переваги до кіназ, активність яких вони модулюють. Такий підхід міг би забезпечити високу ефективність при лікуванні хворобливих станів за рахунок націлювання на багато які шляхи передачі сигналів, зменшення імовірності стійкості до лікарських засобів, виникаючої в клітині, і зменшення токсичності лікування захворювання. Кінази, з якими зв'язуються і/або які модулюють сполуки згідно з даним винаходом, включають рецепторні і нерецепторні Ser/Thr кінази, такі як TGF-βR, PKA, PKG, CaM-кіназа, кіназа фосфорилази, МЕКК, ERK, MAPK, Akt і mTOR; рецепторні Tyr-кінази, такі як EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, fit1, FGFR1, FGFR2, FGFR2, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2; і нерецепторні Tyr-кінази, такі як Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK або ABL. Деякі JAK включають JAK1, JAK2, JAK3 або TYK2. У деяких 15 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 втіленнях JAK являє собою JAK1 або JAK2. У деяких втіленнях JAK являє собою JAK2. У деяких втіленнях JAK являє собою мутант. У деяких втіленнях мутантна JAK містить V617F, F537K539delinsL, H538QK539L, K539L або N-542-E543del в мутаціях JAK2. У деяких втіленнях нерецепторна Tyr-кіназа являє собою ABL, таку як ABL1 або ARG (ABL2). У деяких втіленнях ABL є мутантом. У деяких втіленнях мутантна ABL містить мутацію Е315I. У деяких втіленнях мутантна ABL містить мутацію T315D, F359D, D276G, E255K, M351T, G250E, H396R, Q252H, Y253H, E355G, F317L, G250E, Y253F, F259V, Q252R, L387M, M244V, M343T/F382L або V3791. У деяких втіленнях модулюють кіназні активності як JAK, так і ABL. У деяких втіленнях кіназа є результатом злиття декількох генів, таких як, коли злиття відбувається між двома генами таким чином: BCR/ABL1, TEL/ABL1, NUP214/ABL1, EMS/ABL1, SFQ/ABL1, BCR/ARG, TEL/ARG, TEL/PDGFβR, НIP1/PDGFβR, RAB5/PDGFβR, H4/PDGFβR, міомегалін/PDGFβR, CEV14/PDGFβR, NIN1/PDGFβR, HCMOGT/PDGFβR, KIAA1509/PDGFβR, TP53BP1/PDGFβR, FIIP1L1/PDGFαR, BCR/PDGFαR, BCR/JAK2, TEL/JAK2, PCM1/JAK2, TEL/SYK, TEL/TRKC, ZNF198/FGFR1, FOP/FGFR1, CEP110/FGFR1, HERVK/FGFR1, BCR/FGFR1, FGFR10P2/FGFR1, TIF1/FGFR1, TEL/FGFR3, TEL/FLT3, TEL/FRK, NPM/ALK, TPM3/ALK, TGF/ALK, ATIC/ALK, CLCT/ALK, MSN/ALK, TPM4/ALK, ALO17/ALK, RANBP2/ALK, MYH9/ALK, CARS/ALK. Кінази, з якими зв'язуються і/або які модулюють сполуки згідно з даним винаходом, включають будь-який член сімейства JAK. У деяких втіленнях JAK являє собою JAK1, JAK2, JAK3 або TYK2. У деяких втіленнях JAK являє собою JAK1 або JAK2. У деяких втіленнях JAK являє собою JAK3. У деяких втіленнях для інгібування активності однієї кінази (наприклад, JAK2) можна використати більше однієї сполуки за винаходом. У деяких втіленнях для інгібування активності більше однієї кінази (наприклад, JAK2), наприклад, щонайменше, двох кіназ (ABL1 і JAK2), можна використати більше одної сполуки за винаходом. У деяких втіленнях для інгібування активності однієї кінази (наприклад, JAK2) сполуку можна використати в комбінації з іншим інгібітором кіназ. У деяких втіленнях для інгібування активності більше однієї кінази (наприклад, JAK2), наприклад, щонайменше двох кіназ, сполуку можна використати в комбінації з іншим інгібітором кіназ. Сполука за винаходом може бути селективною. Під "селективною" мається на увазі, що сполука зв'язується з або інгібує кіназу з більшою афінністю або силою, відповідно, в порівнянні з, щонайменше, однією іншою кіназою. У деяких втіленнях сполуки за винаходом є селективними інгібіторами JAK1 або JAK2 в порівнянні з JAK3 і/або TYK2. У деяких втіленнях сполуки за винаходом є селективними інгібіторами JAK2 (наприклад, в порівнянні з JAK1, JAK3 і TYK2). Без зв'язку з теорією, оскільки інгібітори JAK3 можуть привести до імуносупресивних ефектів, сполука, яке є селективною для JAK2 в порівнянні з JAK3, і яка застосовна при лікуванні раку (такого як множинна мієлома, наприклад), може надати додаткову перевагу меншої побічної імуносупресивної дії. Селективність може бути, щонайменше, приблизно 5кратною, щонайменше, приблизно 10-кратною, щонайменше, приблизно 20-кратною, щонайменше, приблизно 50-кратною, щонайменше, приблизно 100-кратною, щонайменше, приблизно 200-кратною, щонайменше, приблизно 500-кратною або, щонайменше, приблизно 1000-кратною. Селективність можна виміряти способами, звичайними в техніці. У деяких втіленнях селективність можна перевірити по Km концентрації АТФ кожного ферменту. У деяких втіленнях селективність сполук за винаходом у відношенні JAK2 в порівнянні з JAK3 можна визначити клітинними аналізами, асоційованими з активністю певної кінази JAK. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування кіназоасоційованого захворювання або розладу у індивідуума (наприклад, пацієнта) за допомогою введення індивідууму, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтичній композиції. Кіназоасоційоване захворювання може включати будь-яке захворювання, розлад або стан, який прямо або непрямо пов'язаний з експресією або активністю кінази, в тому числі, надекспресією і/або анормальними рівнями активності. Анормальні рівні активності можна визначити шляхом порівняння рівня активності в нормальній здоровій тканині або клітинах з рівнем активності в хворих клітинах. Кіназоасоційоване захворювання також може включати будь-яке захворювання, розлад або стан, який можна попередити, полегшити або вилікувати за допомогою модулювання кіназної активності. У деяких втіленнях захворювання характеризується анормальною активністю JAK, ABL або тих і інших. У деяких втіленнях захворювання характеризується мутантною JAK2, такою як з мутацією в псевдокіназному 16 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 домені. У деяких втіленнях захворювання характеризується мутантною ABL, такою як з мутацією в кіназному домені. Приклади кіназоасоційованих захворювань включають захворювання з участю імунної системи, наприклад, відторгнення трансплантату органу (наприклад, відторгнення алотрансплантату і хвороба трансплантат проти хазяїна). Інші приклади кіназоасоційованих захворювань включають аутоімунні захворювання, такі як шкірні розлади, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, діабет типу 1, вовчак, псоріаз, запальне захворювання кишечнику, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, важка псевдопаралітична міастенія, імуноглобулінові нефропатії, аутоімунні розлади щитовидної залози і т.п. В деяких втіленнях аутоімунне захворювання являє собою булезний шкірний розлад, такий як звичайна пухирчатка (PV) або булезний пемфігоїд (ВР). Інші приклади кіназоасоційованих захворювань включають алергічні стани, такі як астма, харчові алергії, атопічний дерматит і риніт. Інші приклади кіназоасоційованих захворювань включають вірусні захворювання, такі як через вірус Епштейна-Барр (EBV), гепатит В, гепатит С, ВІЛ, HTLV 1, через вірус вітряної віспи (VZV) і вірус папіломи людини (HPV). Іншіприклади кіназоасоційованих захворювань або станів включають шкірні розлади, такі як псоріаз (наприклад, псоріаз звичайний), атопічний дерматит, шкірне висипання, подразнення шкіри, сенсибілізація шкіри (наприклад, контактний дерматит або алергічний контактний дерматит). Наприклад, деякі речовини, в тому числі, фармацевтичні препарати, при місцевому застосуванні можуть викликати сенсибілізацію шкіри. У деяких втіленнях спільне введення або послідовне введення, щонайменше, одного інгібітора кіназ за винаходом разом із засобом, що викликає небажану сенсибілізацію, може бути корисним при лікуванні такої небажаної сенсибілізації або дерматиту. У деяких втіленнях шкірний розлад можна лікувати місцевим введенням, щонайменше, одного інгібітора кіназ за винаходом. В інших втіленнях кіназоасоційоване захворювання являє собою рак, в тому числі, що характеризується солідними пухлинами (наприклад, рак передміхурової залози, рак нирок, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак молочної залози, рак легенів, онкозахворювання голови і шиї, рак щитовидної залози, гліобластома, саркома Капоші, хвороба Кастлемана, меланома і т.д.), онкозахворювання кровотворної системи (наприклад, лімфома, лейкоз, такий як гострий лімфобластний лейкоз або множинна мієлома) і рак шкіри, такої як шкірна Т-клітинна лімфома (CTCL) і шкірна В-клітинна лімфома. Приклади шкірної Т-клітинної лімфоми включають синдром Сезарі і грибоподібний мікоз. В інших втіленнях кіназоасоційоване захворювання являє собою ендометріальний і цервікальний рак. Кіназоасоційовані захворювання також можуть включати захворювання, що характеризуються наявністю мутації (генетичної або епігенетичної), що виявляється в посиленій передачі сигналів від кіназ JAK. Такі захворювання включають захворювання з мутованими цитокіном і рецепторами фактора росту (наприклад, з мутантом EpoR або MPL). Далі, мутації після JAK, які можуть привести до загального підвищення шляху активації JAK (наприклад, білків SOCS і PIAS), також потрібно розглядати як кіназоасоційовані. Кіназоасоційовані захворювання також можуть включати захворювання, що характеризуються експресією мутантної кінази. Такі захворювання включають захворювання, що характеризуються експресією мутантної JAK2, такі як захворювання з наявністю, щонайменше, однієї мутації в псевдокіназному домені (наприклад, JAK2V617F) або поблизу псевдокіназного домена (екзон 12) (NEJM, 356: 459-468; 2007), і захворювання, що характеризуються експресією мутантної ABL1 (наприклад, BCR-ABL або ABL1T315I). Кіназоасоційовані захворювання також можуть включати мієлопроліферативні розлади (MPD), такі як істинна поліцитемія (PV), есенціальна тромбоцитемія (ЕТ), мієлоїдна метаплазія з мієлофіброзом (МММ), хронічний мієлоїдний лейкоз (CML), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (CМML), синдром гіпереозинофілії (HES), системний мастоцитоз (SMCD) і т.п. Інші кіназоасоційовані захворювання включають запалення і запальні захворювання. Приклади запальних захворювань включають запальні захворювання очей (наприклад, ірит, увеїт, склерит, кон'юнктивіт або родинні захворювання), запальні захворювання дихальних шляхів (наприклад, верхніх дихальних шляхів, в тому числі, носа і синуса, такі як риніт або синусит, або нижніх дихальних шляхів, в тому числі, бронхіт, хронічну обструктивну хворобу легенів і т.п.), запальну міопатію, таку як міокардит, і інші запальні захворювання. Інгібітори кіназ, описані в даному описі, також можна використати для лікування ішемічних реперфузійних пошкоджень або захворювання або стану, родинного запальній ішемічній події, такого як удар або зупинка серця. Інгібітори кіназ, описані в даному описі, також можна використати для лікування анорексії, кахексії або втоми, такої, яка є результатом або пов'язана з раком. Інгібітори кіназ, описані в даному описі, також можна використати для лікування 17 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рестенозу, склеродермії або фіброзу. Прикладами фіброзу є нирковий фіброгенез і фіброз легенів. Інгібітори кіназ, описані в даному описі, також можна використати для лікування станів, асоційованих з гіпоксією або астрогліозом, таких як, наприклад, діабетична ретинопатія, рак або нейродегенерація. Див., наприклад, Dudley A.C. et al., Biochem. J., 2005, 390(Pt 2): 427-36; і Sriram K. et al., J. Biol. Chem., 2004, 279(19): 19936-47, Epub 2004 Mar 2. Винахід також стосується способів лікування аутоімунного захворювання, шкірного розладу, вірусного захворювання, раку або мієлопроліферативного розладу у пацієнта за допомогою введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом (наприклад, більше однієї сполуки). У деяких втіленнях сполуку за винаходом можна вводити в комбінації з іншим інгібітором кіназ. Винахід також стосується способів лікування подагри, синдрому системної запальної реакції (SIRS) і септичного шоку за допомогою введення сполуки за винаходом. Даний винахід також стосується способів лікування збільшення в розмірах передміхурової залози внаслідок, наприклад, доброякісної гіпертрофії передміхурової залози або доброякісної простатичної гіперплазії за допомогою введення сполуки за винаходом. Термін "контактування", що використовується в даному описі, стосується спільного внесення вказаних частинок в систему in vitro або в систему in vivo. Наприклад, "контактування" кінази із сполукою за винаходом включає введення сполуки згідно з даним винаходом індивідууму або пацієнту, такому як людина, що має кіназу, а також, наприклад, введення сполуки за винаходом в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить кіназу. Терміни "індивідуум" або "пацієнт", що використовуються в даному описі як взаємозамінні, стосуються будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно, мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, і найбільш переважно, людей. Термін "ювенільний", що використовується в даному описі, стосується хворої людини, в якої поява хворобливого стану або розладу відбувається до віку 18 років. Вираз "терапевтично ефективна кількість", що використовується в даному описі, стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного засобу, який виявляє біологічну або медичну реакцію в тканині, системі, у тварини, індивідуума або людини, якої домагається дослідник, ветеринар, лікар-терапевт або інший клініцист. Термін "лікування", що використовується в даному описі, стосується 1) попередженню захворювання; наприклад, попередженню захворювання, стану або розладів у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, стану або розладу, але поки не відчуває або не відображає патологію або симптоматологію захворювання; 2) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або розладів в індивідуума, який відчуває або відображає патологію або симптоматологію захворювання, стану або розладів (тобто, припинення подальшого розвитку патології і/або симптоматології), або 3) полегшенню захворювання; наприклад, полегшенню захворювання, стану або розладів у індивідуума, який відчуває або відображає патологію або симптоматологію захворювання, стану або розладів (тобто, реверсію патології і/або симптоматології). Комбінована терапія Один або декілька додаткових фармацевтичних засобів, таких як, наприклад, хіміотерапевтичні засоби, протизапальні засоби, імунодепресанти, а також інгібітори кіназ BCRABL1, Flt-3, EGFR, HER2, c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF і FAK, такі як, наприклад, описані в WO 2006/056399, або інші засоби можна використати в комбінації із сполуками згідно з даним винаходом для лікування кіназоасоційованих захворювань, розладів або станів. Один або декілька додаткових фармацевтичних засобів можна вводити пацієнту одночасно або послідовно. Терапевтичні антитіла можна використати в комбінації із сполуками згідно з даним винаходом для лікування кіназоасоційованих захворювань, розладів або станів. Приклади антитіл для застосування в комбінованій терапії включають, але не обмежуються перерахованим, трастузумаб (наприклад, проти HER2), ранібізумаб (наприклад, проти VEGF-А), бевацизумаб (торгове найменування авастин, наприклад, проти VEGF), панітумумаб (наприклад, проти EGFR), цетуксимаб (наприклад, проти EGFR), і антитіла, направлені на cMET. Приклади хіміотерапевтичних засобів включають інгібітори протеосом (наприклад, бортезоміб), талідомід, ревілімід і засоби, що ушкоджують ДНК, такі як мелфалан, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, кармустин і т.п. З сполуками згідно з даним винаходом можна використати в комбінації один або декілька з наступних засобів, перерахованих у вигляді списку, що не є обмежувальним: цитостатичний засіб, цисплатин, доксорубіцин, таксотер, таксол, етопозид, іринотекан, каптостар, топотекан, паклітаксел, доцетаксел, епотилони, тамоксифен, 5-флуороурацил, метотрексат, темозоломід, 18 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклофосфамід, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, іреса, тарцева, антитіла до EGFR, гливек™, інтрон, ара-С, адріаміцин, цитоксан, гемцитабін, урацилмустард, хлорметин, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабін, 6ТМ меркаптопурин, 6-тіогуанін, флударабіну фосфат, оксаліплатин, лейковерин, елоксатин , пентостатин, вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітраміцин, дезоксикоформіцин, мітоміцин-С, Lаспарагіназа, теніпозид 17.альфа.-етинілестрадіол, діетилстилбестрол, тестостерон, преднізон, флуоксиместерон, дромостанолону пропіонат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднізолон, метилтестостерон, преднізолон, триамцинолон, хлортрианізен, гідроксипрогестерон, аміноглутетімід, естрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролід, флутамід, тореміфен, гозерелін, цисплатин, карбоплатин, гідроксисечовина, амсакрин, прокарбазин, мітотан, мітоксантрон, левамізол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламін, авастин, герцептин, бексар, велкад, зевалін, тризенокс, кселода, вінорелбін, порфімер, ербітукс, ліпосомаль, тіотепа, альтретамін, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, екземестан, ритуксимаб, С225, кампат, клофарбін, кладрибін, афідиколон, ритуксан, сунтиніб, дазатиніб, тезацитабін, Sm11, флударабін, пентостатин, триапін, дидокс, тримідокс, амідокс, 3-АР і MDL-101731. Приклади стероїдів включають кортикостероїди, такі як дексаметазон або преднізон. Приклади інгібіторів Bcr-ABL1 включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі родів і видів, розкритих в пат. США № 5521184, WO 04/005281, ЕР 2005/009967, ЕР 2005/010408 і U.S. рег. № 60/578491. Приклади відповідних інгібіторів Flt-3 включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, розкриті в WO 03/037347, WO 03/099771 і WO 04/046120. Приклади відповідних інгібіторів RAF включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, розкриті в WO 00/09495 і WO 05/028444. Приклади відповідних інгібіторів FАК включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, розкриті в WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 і WO 01/014402. У деяких втіленнях один або декілька інгібіторів кіназ за винаходом можна використати в комбінації з хіміотерапевтичними засобами при лікуванні раку, і можна поліпшити реакцію на лікування в порівнянні з реакцією на один хіміотерапевтичний засіб без загострення його токсичної дії. Приклади додаткових фармацевтичних засобів, що використовуються при лікуванні онкозахворювань, таких як множинна мієлома, наприклад, можуть включати, без обмеження, мелфалан, мелфалан плюс преднізон [MP], доксорубіцин, дексаметазон і велкад (бортезоміб). Інші додаткові засоби, що використовуються при лікуванні множинної мієломи, включають інгібітори кіназ Bcr-ABL1, Flt-3, RAF і FAK. Адитивна або синергічна дія є бажаним результатом комбінування інгібітора кіназ згідно з даним винаходом з іншим засобом. Більш того, стійкість ракових клітин (наприклад, множинної мієломи, раку легенів і т.д.) до терапевтичних засобів (наприклад, дексаметазону, мелфалану, ерлотинібу/таркева, іматинібу, дазатинібу і т.д.) може бути оборотною після лікування інгібітором кіназ згідно з даним винаходом. Засоби можна об'єднувати із сполуками за винаходом в єдиній або безперервній лікарській формі, або засоби можна вводити одночасно або послідовно в окремих лікарських формах. У деяких втіленнях кортикостероїд, такий як дексаметазон, вводять пацієнту в комбінації з, щонайменше, одним інгібітором кіназ, де дексаметазон або інший терапевтичний засіб вводять періодично в протилежність безперервному введенню. У деяких інших втіленнях комбінації одного або декількох інгібіторів кіназ за винаходом з іншими терапевтичними засобами можна вводити пацієнту до, під час і/або після трансплантації кісткового мозку або трансплантації стовбурових клітин. Фармацевтичні композиції і лікарські форми При використанні як фармацевтичні засоби сполуки за винаходом можна вводити в формі фармацевтичних композицій. Такі композиції можна одержати способом, відомим в фармації, і можна вводити різними шляхами, в залежності від того, бажане локальне або системне лікування, і від площі лікування. Введення може бути місцевим (включаючи трансдермальне, епідермальне, офтальмічне, і в слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), пульмональним (наприклад, інгаляцією або інсуфляцією порошків або аерозолів, в тому числі, небулайзером; інтратрахеально або інтраназально), пероральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, інтраперитонеальне, внутрішньом'язове введення або ін'єкцію або інфузію; або 19 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інтракраніальне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення може бути в формі однієї болюсної дози або може здійснюватися, наприклад, безперервною перфузією насосом. Фармацевтичні композиції і препарати для місцевого введення можуть включати черезшкірний пластир, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Можуть бути необхідні або бажані звичайні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники і т.п. Також можна застосовувати кондоми, рукавички і т.п. Винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять як активний інгредієнт одну або декілька сполук за винаходом, описаних вище, в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями (ексципієнтами). При одержанні композицій за винаходом активний інгредієнт типово змішують з ексципієнтом, розбавляють ексципієнтом або укладають в такий носій в формі, наприклад, капсули, саше, паперового пакетика або в іншу місткість. Коли ексципієнт служить як розріджувач, він може являти собою тверду, напівтверду або рідку речовину, яка діє як наповнювач, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть знаходитися в формі таблеток, пілюль, порошків, коржиків, саше, крохмальних облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 мас. % активної споулки, м'яких або твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкції і стерильно упакованих порошків. При одержанні препаратів активна сполука перед об'єднанням з іншими інгредієнтами може бути подрібнена для одержання частинок відповідного розміру. Якщо активна сполука, по суті, нерозчинна, її можна подрібнити до частинок розміром менше 200 меш. Якщо активна сполука, по суті, розчинна у воді, розмір частинок можна підігнати за допомогою подрібнення для забезпечення, по суті, рівномірного розподілу в препараті, наприклад, приблизно до 40 меш. Сполуки за винаходом можна подрібнити з використанням відомих процедур подрібнення, таких як мокре подрібнення, для одержання частинок розміру, відповідного формуванню таблеток, і для препаратів інших типів. Тонко подрібнені (в формі наночастинок) препарати сполук за винаходом можна одержати способами, відомими в техніці, див., наприклад, патентну публ. № WO 2002/000196. Деякі приклади відповідних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічнк целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, очищену патоку і метилцелюлозу. Композиції також можуть включати змащувальні речовини, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочувальні речовини; емульгатори і суспендуючі речовини; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджуючі речовини і коригенти. Композиції за винаходом з використанням процедур, відомих в техніці, можна складати таким чином, щоб після введення пацієнту забезпечити швидке, пролонговане або відстрочене вивільнення активного інгредієнта. Композиції можна одержувати в стандартній лікарській формі, причому кожне дозування містить від приблизно 5 до приблизно 1000 мг (1 г), частіше від приблизно 100 до приблизно 500 мг активного інгредієнта. Термін "стандартні лікарські форми" стосується фізично дискретних одиниць, відповідних як одиничне дозування для людей і інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь встановлену кількість активного матеріалу, розраховану на одержання потрібного лікувального ефекту, в поєднанні з відповідним фармацевтичним ексципієнтом. Активна сполука може бути ефективною в широкому інтервалі дозування і, як правило, вводиться в фармацевтично ефективній кількості. Однак, потрібно представляти, що кількість сполуки, що вводиться фактично, як правило, буде визначатися лікарем згідно з відповідними обставинами, включаючи стан, від якого лікують, вибраний спосіб введення, фактичну сполуку, що вводиться, вік, масу і реакцію окремого пацієнта, тяжкість симптомів у пацієнта і т.п. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним ексципієнтом з утворенням твердої попередньої композиції, що містить однорідну суміш із сполукою згідно з даним винаходом. Коли такі попередні композиції називають однорідними, активний інгредієнт типово диспергований рівномірно в композиції, так що композицію можна легко розділити на рівно ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Потім таку тверду попередню композиції розділяють на стандартні лікарські форми типів, описаних вище, що містять від, наприклад, приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг активного інгредієнта згідно з даним винаходом. На таблетки або пілюлі згідно з даним винаходом може бути нанесене покриття, або вони оброблені інакше для одержання лікарської форми, що надає перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може включати внутрішній і зовнішній компонент лікарської 20 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 форми, причому останній знаходиться в формі оболонки для першого. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для запобігання розсипанню в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту пройти інтактним в дванадцятипалу кишку або вивільнятися уповільнено. Різні матеріали можна використати для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів, причому такі матеріали включають ряд полімерних кислот і суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, в які сполуки і композиції згідно з даним винаходом можна включати для введення перорально або за допомогою ін'єкції, включають водні розчини, сиропи з відповідними коригентами, водні або масляні суспензії і емульсії з коригентами з їстівними оліями, такими як бавовняна олія, сезамова олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні носії. Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії в фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити фармацевтично прийнятні ексципієнти, описані вище. У деяких втіленнях композиції вводять шляхом вдихання через рот або ніс для місцевої або системної дії. Композиції можуть розпилюватися із застосуванням інертних газів. Розчини, що розпилюються, можна вдихати безпосередньо з розпилюючого пристрою, або розпилюючий пристрій може бути приєднаний до лицьової маски або дихального апарату із змінним позитивним тиском. Композиції у вигляді розчинів, суспензій або порошків можна вводити перорально або назально з пристроїв, які доставляють композицію відповідним чином. Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнту, буде змінюватися в залежності від того, що вводять, мети введення, такої як профілактика або лікування, стану пацієнта, способу введення і т.п. При терапевтичних застосуваннях композиції можна вводити пацієнту, вже страждаючому від захворювання, в кількості, достатній для лікування або, щонайменше, часткового пригноблення симптомів захворювання і його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від хворобливого стану, від якого лікують, а також від рішення лікуючого лікаря, в залежності від таких чинників, як тяжкість захворювання, вік, маса і загальний стан пацієнта і т.п. Композиції, що вводяться пацієнту, можуть знаходитися в формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Такі композиції можна стерилізувати звичайними методами стерилізації або можна стерилізувати фільтрацією. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування в тому вигляді, як вони є, або ліофілізовані, причому перед введенням ліофілізований препарат об'єднують зі стерильним водним носієм. Типово рН складних препаратів буде складати від 3 до 11, переважніше, від 5 до 9, і найбільш переважно, від 7 до 8. Слід мати на увазі, що застосування деяких з вищезгаданих ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів буде приводити до утворення фармацевтичних солей. Терапевтичне дозування сполук згідно з даним винаходом може змінюватися згідно з, наприклад, певним застосуванням для лікування, яке проводять, способу введення сполуки, здоров'ям і станом пацієнта і думкою лікаря, що призначає лікування. Пропорція або концентрація сполуки за винаходом в фармацевтичній композиції може змінюватися в залежності від ряду чинників, включаючи дозування, хімічні властивості (наприклад, гідрофобність) і спосіб введення. Наприклад, для парентерального введення сполуки за винаходом можуть надаватися у водному фізіологічному забуференому розчині, що містить від приблизно 0,1 до приблизно 10 %, мас./об., сполуки. Деякі типові інтервали доз складають від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких втіленнях інтервал доз складає від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на добу. Дозування ймовірно залежить від таких змінних, як тип і міра розвитку захворювання або розладу, загальний стан здоров'я певного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, складу ексципієнту і способу введення. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих залежності реакції від дози, одержаних in vitro або на тест-системах тваринних моделях. Композиції за винаходом також можуть включати один або декілька додаткових фармацевтичних засобів, таких як хіміотерапевтичні засоби, стероїди, протизапальні засоби або імунодепресанти, приклади яких приводяться в даному описі вище. Винахід буде описуватися детальніше за допомогою конкретних прикладів. Наведені далі приклади представлені з метою пояснення і не призначені для обмеження винаходу якимнебудь чином. Фахівець в даній галузі техніки легко розпізнає ряд некритичних параметрів, які можна змінювати або модифікувати і одержувати, по суті, однакові результати. Виявлено, що сполуки прикладів є інгібіторами JAK за, щонайменше, одним аналізом, описаним в даному описі. ПРИКЛАДИ 21 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Як правило, сполуки, одержані в прикладах, очищають на колонці ВЕРХ із зворотною фазою (ЗФ-ВЕРХ) Waters XBridge (С18, 19 × 100 мм, 5 мкм), з об'ємом впорскування 2 мл і швидкістю потоку 30 мл/хв., з елююванням з градієнтом суміші ацетонітрил/вода, що містить 0,15 % NH4OH. У випадках, коли зумовлене кисле середовище препаративної ВЕРХ, продукти елююють з градієнтом суміші ацетонітрил/вода, що містить 0,01 % трифтороцтової кислоти (ТФК). Аналітичну РХМС здійснюють на колонці ЗФ-ВЕРХ Waters SunFire (С18, 2,1 × 50 мм, 5 мкм) з об'ємом впорскування 2 мкл, швидкістю потоку 3 мл/хв., з елююванням з градієнтом від 2 до 80 % В за 3 хвилини (А = вода з 0,025 % ТФК; В = ацетонітрил). Гідрохлорид (3-ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-олу і гідрохлорид 2-окса-6азатрицикло[3.3.1.13,7]декану одержують згідно з процедурами, описаними в WO 2007/089683. Сіль ТФК 4,4-диметил-1-окса-7-азаспіро[4.4]нонану одержують згідно з процедурами, описаними в WO 2005/110992. Приклад 1. 3-(4-(2-(4-(1Н-Імідазол-1-іл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-4-(1-(2,4дифторбензоїл)піперидин-4-іл)бутаннітрил Стадія 1. трет-Бутил-4-(2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилат Диметилсульфоксид (7,43 мл, 0,105 моль) додають до оксалілхлориду (5,53 мл, 0,0654 моль) в метиленхлориді (244,2 мл) при -78 °C. Через 10 хв. додають трет-бутил-4-(2гідроксіетил)піперидин-1-карбоксилат (10,0 г, 0,0436 моль) в метиленхлориді (488,4 мл), і одержану суміш перемішують при -78 °C протягом 30 хв. Потім додають триетиламін (30,4 мл, 0,218 моль), і суміш перемішують протягом 5 годин, дозволяючи температурі поступово підійматися до кімнатної температури. Після гасіння реакції водою суміш екстрагують метиленхлоридом. Органічні шари об'єднують, промивають розсолом, сушать над MgSO 4, упарюють досуха, і залишок використовують безпосередньо на наступній стадії. РХМС (M+Na) 250,0. Стадія 2. трет-Бутил-4-(3-ціанопроп-2-ен-1-іл)піперидин-1-карбоксилат До 1,0 М розчину трет-бутоксиду калію в тетрагідрофурані (45,8 мл) при 0 °C додають по краплях розчин діетилціанометилфосфонату (7,77 мл, 0,0480 моль) в тетрагідрофурані (58,39 мл). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і потім знов охолоджують до 0 °C. До реакційної суміші додають розчин трет-бутил-4-(2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилату (9,91 г, 0,0436 моль) в тетрагідрофурані (11,7 мл). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після гасіння реакції водою суміш екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать і упарюють досуха. Сиру суміш очищають на силікагелі з елююванням сумішами від 0-40 % EtOAc в гексані, і одержують потрібний продукт (8,22 г, 75 % за дві стадії). РХМС (M+Na) 273,0. Стадія 3. трет-Бутил-4-(3-ціано-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Нпіразол-1-іл)пропіл)піперидин-1-карбоксилат До розчину 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1,28 г, 6,60 ммоль) в ацетонітрилі (33,0 мл) додають трет-бутил-4-(3-ціанопроп-2-ен-1-іл)піперидин-1-карбоксилат (3,30 г, 13,2 ммоль), а потім 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,987 мл, 6,60 ммоль). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після упарювання реакційної суміші досуха залишок очищають на силікагелі з елююванням сумішами 0-50 % EtOAc в гексані, і одержують потрібний продукт (2,35 г, 80 %). РХМС (M+Н) 445,2. Стадія 4. трет-Бутил-4-(2-(4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-ціанопропіл)піперидин1-карбоксилат 22 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 Суміш 2,4-дихлорпіримідину (0,26 г, 1,7 ммоль), трет-бутил-4-3-ціано-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл) пропілпіперидин-1-карбоксилату (0,76 г, 1,7 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,1 г, 0,1 ммоль) і фосфату калію (1,1 г, 5,2 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) і воді (0,5 мл) гріють при 100 °C протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури суміш розбавляють EtOAc, промивають водою і розсолом, сушать над MgSO4 і упарюють досуха. Залишок очищають на силікагелі з елююванням сумішами 0-100 % EtOAc в гексані, і одержують потрібний продукт (277 мг, 37 %). РХМС (M+Na) 453,0. Стадія 5. 3-(4-(2-Хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-4-(1-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-4іл)бутаннітрил До суміші трет-бутил-4-2-(4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-ціанопропілпіперидин1-карбоксилату (0,277 г, 0,643 ммоль) і 2 мл діоксану додають 4 мл 4 М розчину HCl в діоксані. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. і потім упарюють досуха. До одержаної сирої солі HCl в метиленхлориді (5,0 мл) додають триетиламін (0,269 мл, 1,93 ммоль), а потім 2,4-дифторбензоїлхлорид (0,0948 мл, 0,771 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв., промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, сушать і упарюють досуха. Одержаний сирий продукт реакції використовують безпосередньо на наступній стадії (300 мг, 99 %). РХМС (M+Н) 471,0. Стадія 6. 3-(4-(2-(4-(1Н-Імідазол-1-іл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-4-(1-(2,4дифторбензоїл)піперидин-4-іл)бутаннітрил Суміш 3-(4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-4-(1-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-4іл)бутаннітрилу (30 мг, 0,06 ммоль), 4-(1Н-імідазол-1-іл)аніліну (15,2 мг, 0,0956 ммоль) і птолуолсульфонової кислоти (9,3 мг, 0,054 ммоль) в сухому 1,4-діоксані (0,5 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш розбавляють ацетонітрилом і водою, очищають ЗФ-ВЕРХ, і одержують потрібний продукт у вигляді рацемічної суміші (25 мг, 71 %). РХМС (M+Н) 594,1. Приклад 2. 4-(1-(2,4-Дифторбензоїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(2-(4-(піперазин-1іл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)бутаннітрил Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 1, замінюючи на стадії 6 4-(1Н-імідазол-1-іла)анілін на трет-бутиловий ефір 1-(4амінофеніл)піперазин-4-карбонової кислоти. РХМС (M+Н) 611,2. Приклад 3. 4-(1-(2,4-Дифторбензоїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(2-(4-метоксифеніламіно)піримідин4-іл)-1Н-піразол-1-іл)бутаннітрил 23 UA 104849 C2 5 10 15 Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 1, з використанням на стадії 6 п-метоксіаніліну замість 4-(1Н-імідазол-1-іл)аніліну. РХМС (M+Н) 558,2. Приклад 4. 4-(1-(2,4-Дифторбензоїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(2-(феніламіно)піримідин-4-іл)-1Нпіразол-1-іл)бутаннітрил Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 1, з використанням на стадії 6 аніліну замість 4-(1Н-імідазол-1-іл)аніліну. РХМС (M+Н) 528,1. Приклад 5. 4-(1-(2,4-Дифторбензоїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(2-(4морфолінофеніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)бутаннітрил Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 1, з використанням на стадії 6 4-(4-морфолініл)бензоламіну замість 4-(1Н-імідазол-1іл)аніліну. РХМС (M+Н) 613,3. Приклад 6. 3-(4-(2-(4-1Н-Піразол-1-іл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-4-(1-(2,4дифторбензоїл)піперидин-4-іл)бутаннітрил 24 UA 104849 C2 5 10 15 Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 1, з використанням на стадії 6 4-(1Н-піразол-1-іл)аніліну замість 4-(1Н-імідазол-1іл)аніліну. РХМС (M+Н) 594,2. Приклад 7. 4-(1-(2,4-Дифторбензоїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(2-(3-(оксазол-5іл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)бутаннітрил Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 1, з використанням на стадії 6 3-(5-оксазоліл)бензоламіну замість 4-(1Н-імідазол-1іл)аніліну. РХМС (M+Н) 595,2. Приклад 8. 4-(1-(2,4-Дифторбензоїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(2-(1-метил-1Н-піразол-3іламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)бутаннітрил Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 1, з використанням на стадії 6 1-метил-1Н-піразол-3-аміну замість 4-(1Н-імідазол-1іл)аніліну. РХМС (M+Н) 532,1. Приклад 11. 4-(1-(2,4-Дифторбензоїл)піперидин-4-іл)-3-(4-(2-(4феноксифеніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)бутаннітрил 25 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 35 Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 1, з використанням на стадії 6 п-феноксіаніліну замість 4-(1Н-імідазол-1-іл)аніліну. РХМС (M+Н) 620,2. Приклад 12. 2-(4-(4-(2-(4-(1Н-піразол-1-іл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1(ізоксазол-5-карбоніл)піперидин-4-іл)ацетонітрил Стадія 1. трет-Бутил-4-(ціанометилен)піперидин-1-карбоксилат До 1,0 М розчину трет-бутоксиду калію в тетрагідрофурані (26,3 мл) при 0 °C додають по краплях розчин діетилціанометилфосфонату (4,47 мл, 0,0276 моль) в тетрагідрофурані (33,61 мл). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і потім знов охолоджують до 0 °C. До реакційної суміші додають розчин трет-бутил-4-оксо-1-піперидинкарбоксилату (5,0 г, 0,025 моль) в тетрагідрофурані (6,72 мл). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після гасіння реакції водою суміш екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать і упарюють досуха. Сиру суміш очищають на силікагелі з елююванням сумішами 0-60 % EtOAc в гексані, і одержують потрібний продукт (5,40 г, 97 %). РХМС (M+Na) 244,9. Стадія 2. трет-Бутил-4-(ціанометил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Нпіразол-1-іл)піперидин-1-карбоксилат До розчину 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (4,3 г, 0,022 моль) в ацетонітрилі (50 мл) додають трет-бутил-4-(ціанометилен)піперидин-1-карбоксилат (4,9 г, 0,022 моль), а потім 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,3 мл, 0,022 моль). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після упарювання досуха залишок очищають на силікагелі з елююванням сумішами 0-100 % EtOAc в гексані, і одержують потрібний продукт (5,62 г, 61 %). РХМС (M+Н) 417,1. Стадія 3. трет-Бутил-4-(4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-4-(ціанометил)піперидин-1карбоксилат Суміш 2,4-дихлорпіримідину (1,00 г, 6,71 ммоль), трет-бутил-4-(ціанометил)-4-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл) піперидин-1-карбоксилату (2,8 г, 6,7 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,5 г, 0,4 ммоль) і фосфату калію (4,3 г, 20 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) і воді (2 мл) гріють при 100 °C протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури суміш розбавляють EtOAc, промивають водою і розсолом, сушать над MgSO4 і концентрують. Залишок очищають на силікагелі з елююванням сумішами 0-100 % EtOAc в гексані, і одержують потрібний продукт (2,19 г, 82 %). РХМС (M+Н) 403,0. Стадія 4. (4-(4-(2-Хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(ізоксазол-5-ілкарбоніл)піперидин-4іл)ацетонітрил До суміші трет-бутил-4-(4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-4-(ціанометил)піперидин-1карбоксилату (0,259 г, 0,643 ммоль) і 2 мл діоксану додають 4 М розчин HCl в діоксані (4 мл). 26 UA 104849 C2 5 10 15 20 25 30 Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. і потім упарюють досуха. До одержаної сирої солі HCl в метиленхлориді (5,0 мл) додають триетиламін (0,269 мл, 1,93 ммоль), а потім ізоксазол-5-карбонілхлорид (0,0744 мл, 0,771 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв., промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, сушать і упарюють досуха. Залишок використовують безпосередньо на наступній стадії (233 мг, 91 %). РХМС (M+Н) 398,0. Стадія 5. 1-(Ізоксазол-5-ілкарбоніл)-4-(4-(2-(4-(1Н-піразол-1-іл)феніл)амінопіримідин-4-іл)1Н-піразол-1-іл)піперидин-4-ілацетонітрил Суміш (4-(4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(ізоксазол-5-ілкарбоніл)піперидин-4іл)ацетонітрилу (30 мг, 0,08 ммоль), 4-(1Н-піразол-1-іл)аніліну (18,9 мг, 0,119 ммоль) і птолуолсульфонової кислоти (12 мг, 0,067 ммоль) в сухому 1,4-діоксані (0,6 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш розбавляють ацетонітрилом і водою, очищають ЗФ-ВЕРХ, і одержують потрібний продукт у вигляді рацемічної суміші (22 мг, 52 %). РХМС (M+Н) 521,1. Приклад 13. 2-(1-(Ізоксазол-5-карбоніл)-4-(4-(2-(3-(оксазол-5-іл) феніламіно)піримідин-4-іл)1Н-піразол-1-іл)піперидин-4-іл)ацетонітрил Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 12, з використанням на стадії 5 3-(5-оксазоліл)бензоламіну замість 4-(1Н-піразол-1іл)аніліну. РХМС (M+Н) 522,1. Приклад 14. 2-(4-(4-(2-(3-(1Н-Тетразол-5-іл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1(ізоксазол-5-карбоніл)піперидин-4-іл)ацетонітрил Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 12, з використанням на стадії 5 3-(2Н-тетразол-5-іл)бензоламіну замість 4-(1Н-піразол1-іл)аніліну. РХМС (M+Н) 523,0. Приклад 15. 2-(1-(Ізоксазол-5-карбоніл)-4-(4-(2-(4(морфоліносульфоніл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл) піперидин-4-іл)ацетонітрил Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 12, з використанням на стадії 5 4-(4-морфоліносульфоніл)бензоламіну замість 4-(1Нпіразол-1-іл)аніліну. РХМС (M+Н) 604,2. Приклад 16. 2-(1-(Ізоксазол-5-карбоніл)-4-(4-(2-(6-метоксипіридин-3-іламіно)піримідин-4-іл) 27 UA 104849 C2 1Н-піразол-1-іл)піперидин-4-іл)ацетонітрил 5 10 15 20 25 30 35 40 Дану сполуку одержують у вигляді рацемічної суміші згідно з процедурою, описаною в прикладі 12, з використанням на стадії 5 6-метокси-3-піридинаміну замість 4-(1Н-піразол-1іл)аніліну. РХМС (M+Н) 486,1. Приклад 17. 2-(3-(4-(2-(4-(1Н-Піразол-1-іл)феніламіно)піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1(циклопропілсульфоніл)азетидин-3-іл)ацетонітрил Стадія 1. трет-Бутил-3-(ціанометилен)азетидин-1-карбоксилат До 1,0 М розчину трет-бутоксиду калію в тетрагідрофурані (30,7 мл) при 0 °C додають по краплях розчин діетилціанометилфосфонату (5,20 мл, 0,0322 моль) в тетрагідрофурані (39,12 мл). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і потім знов охолоджують до 0 °C. До реакційної суміші додають розчин трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилату (5,0 г, 0,029 моль) в тетрагідрофурані (7,82 мл). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після гасіння реакції водою суміш екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать і упарюють досуха. Сиру суміш очищають на силікагелі з елююванням сумішами 0-70 % EtOAc в гексані, і одержують потрібний продукт (5,40 г, 95 %). РХМС (M+Na) 217,1. Стадія 2. трет-Бутил-3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Нпіразол-1-іл)азетидин-1-карбоксилат До розчину 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (3,06 г, 0,0158 моль) в ацетонітрилі (50 мл) додають трет-бутил-3-(ціанометилен)азетидин-1-карбоксилат (3,06 г, 0,0158 моль), а потім 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,36 мл, 0,0158 моль). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після упарювання досуха залишок очищають на силікагелі з елююванням сумішами 0-100 % EtOAc в гексані, і одержують потрібний продукт (5,40 г, 88 %). РХМС (M+Н) 389,1. Стадія 3. трет-Бутил-3-(4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)азетидин-1карбоксилат Суміш 2,4-дихлорпіримідину (1,0 г, 6,7 ммоль), трет-бутил-3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл) азетидин-1-карбоксилату (2,6 г, 6,7 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,5 г, 0,4 ммоль) і фосфату калію (4,3 г, 20 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) і воді (2 мл) гріють при 100 °C протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури суміш розбавляють EtOAc, промивають водою і розсолом, сушать над MgSO4 і концентрують. Залишок очищають на силікагелі з елююванням сумішами 0-100 % EtOAc в гексані, і одержують потрібний продукт (2,10 г, 83 %). РХМС (M+Н) 375,0. Стадія 4. (3-(4-(2-Хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1-(циклопропілсульфоніл)азетидин-3іл)ацетонітрил До суміші трет-бутил-3-(4-(2-хлорпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)азетидин-1карбоксилату (0,241 г, 0,643 ммоль) і 2 мл діоксану додають 4 М розчин HCl в діоксані (4 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. і потім упарюють досуха. До одержаної сирої солі HCl в метиленхлориді (5,0 мл) додають триетиламін (0,269 мл, 1,93 ммоль), а потім циклопропансульфонілхлорид (0,0786 мл, 0,771 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв., промивають насиченим розчином 28