Спосіб отримання похідних простацикліну чи їх солей

ИИ изо m l 003 754 (61) Дополнительный к патенту (22)3аявлено 18.10.79 (21) 2837202/23-0*+ (23) Приоритет Государственный СССР (32) 18,10.78 (ЗІ) С 07 С 1 А 61 К 31/5i>7 (33) ФРГ по делам н Р2845770.7 Опубликовано 07*03.83 .Бюллетень .№ Э .71.07(088.8) и открытий (72) Авторы изобретения (51) М. Кл." Дата опубликования описання 07.03.83 Иностранцы Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Хельмут Форбрюгген, Герда Мэннесманн, Вольфганг Лозерт (ФРГ) и Хорхе Казапьс (Испания) Иностранная фирма "Шеринг А Г М (71) Заявитель (ФРІ") СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАЦИКЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 1 Изобретение относится к получению не описанных в литературе производных простациклина общей формулы где гидроксил может находиться в оі-или ( -положении; і D и Е вместе - прямая связь 5 или 0 - прямая или разветвленная алкиленовая группа с CEiCBXCOOR 1-6 атомами углерода, незамещенная или замещенная атомом фтора; Е - группа -С z С - или прямая (I) связь; алкил с 1-6 атомами углерода или алкенил с 1-6 атомами углерода; где к,- водород или низший алкил; RЪ гидроксил или тетрагидропираА - этилен, транс-винилен или \$ нилоксигруппа, -С = С-группа; или их солей» обладающих фармаколоW - свободный или защищенный тетгической активностью. рагидропиранильной группой Известен способ получения олефи.оксиметиленовый радикал или нов с помощью реакции Виттига - взарадикал 20 имодействия карбонильных соединений с илидами трифенилфосфония [1]. -С on Цель изобретения - получение новых фармакологически активных производных простациклина общей формулы 1 і 100375 * Предлагаемые соединения понижают или их солей, основанные на исполь-' давление крови и обладают бронхозовании известной реакции. расширяющим действием. Кроме того, Поставленная цель достигается они приемлемы для подавления тромбоописываемым способом получения про** цитной агрегации. изводных простациклина общей формулы 1 или их солей, заключающимся в Таким образом, новые простациктом, что соединение общей формулы линовые производные общей формулы I являются ценными фармакологическими агентами. Их сравнение с соответст10 вующими простагландинами показываи ет, что они обладают эффективностью в аналогичном спектре, повышенной специфичностью и, что важнее всегозначительно более длительным действием. Б сравнении с PGl^ они отличаются повышенной стойкостью. Новые простагландиновые аналоги общей формулы I обладают свойствами, типичгде К г , R3» A, W, D, Е имеют указанными для простациклинов, в частности ные значения, способностью понижать сопротивление. подвергают взаимодействию с реактипериферийных артериальных и коровом Виттига формулы нарных сосудов, подавлять тромбоцитную агрегацию, обеспечивать лизис сгустковs тромбоцитов, миокардиаль,а затем в любой последовательности ную цитозащиту, а значит способносразделяют на изомеры и/или освобож- 25 тью понижать системное давление коодают защищенные оксигруппы, и/или ви без одновременного уменьшения мизтерифицируют свободную каобоксильнутного объема сердца, коронарной нуо группу^ или карбоновою кислоту перфузии крови и ударного объема. Их переводят в соль с последующим выдеможно использовать для профилакти30 ки и терапевтического лечения серлением целевого продукта известными методами. дечной недостаточности^ тромбоза коронарных сосудов, инфаркта миокарда, Взаимодействие соединения общей заболевания периферических сосудов, формулы I с реагентом Виттига форI заболевания периферических артериальмулы Ш, который получают из соотных сосудов, артериосклероза, тромбоветствующей соли фосфония с метанза, при шоковой терапии, подавление сульфинилметилнатрием или метансульбронхоспазм, подавлении секреции жефинилметилкалием, треттбутилатом калудочного сока и защиты клеток желудлия в диметилсульфоксиде, проводят ка, а такке слизистой оболочки кишок. при С-100°С, преимущественно при 20Они обладают антиаллергическими свой80 С, в апротонном растворителе, ствами» способностью уменьшать сопропреимущественно диметилсульфоксиде тивление легочных сосудов и давлеили диметилформамиде. Разделение поние крови а легких, усиливать кровялученных при этом олефинов, конфигуной поток в почках. Их применяют рации / и Е проводят хроматографией вместо гепарина и в качестве стимуна колонках или в тонком слое. ляторов диализа гемофильтрации, для Омыление эфира простагландина консервации кровяной плазмы» в осопроводят известными методами, наприбенности тромбоцитов, ослабления бомер с основными катализаторами. лей при родах, для лечения токсикоза Карбони соединения превращают, ^например, с диазоуглеводородами из- 50 беременности, улучшения^ мозгового кровообращения. Кроме этого, эти новые вестным способом. Этерификацию с простагландиновые аналоги общей фордиазоуглеводородами проводят, напмулы Ї проявляют антипролиферативные ример раствором диаэоуглеводорода свойства„ в инертном растворителе, преимущественно в диэтиловом эфире, смеши55 вают с. карбоксисоединением в этом При внутривенном введении наркотиили в другом инертном растворителе, зированным кроликам соединения общей например, таком,как метиленхлорид. формулы I дают по сравнению с о Н 1003754 более сильное и существенно более дли- ракт водой до нейтральной реакции, тельное снижение кровяного давления сушат сульфатом магнии и упаривают без влияния на другие гладкомышечные в вакууме. Остаток очищают с помоорганы или функции органов. щью хроматографии на силикагеле П р и м е р 1. 5 с градиентным проявителем пентан1а. (1S, 5R, 6S, 7їО-6~Бензилоксиметил-7-(тетрагидропиранил-2~ил-окси)-2-оксабицикло/3.3^0/ октан-3-он. Раствор 14,5 г (1 5, 5R, 6S, 7R)-6-бензипоксиметил-7~окси-2- 1 окса-бицик- 1 л о / 3 . 3 . 0 / о к т а н - 3 ~ о н а , 6 мл дигидропирана и 40 мг п-толуолсульфокислоты в 300 мл абсолютного метиленхлорида перемешивают 1 ч при 5 С. Затем разбавляют эфиром, встряхивают с 4%-ным *5 раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтрального значения рН, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 21 г эфира тетрагидропиранида в виде бесцветного го масла. ИК-спектр: 2950, 2860, 1770, 1458 см-1 1-6.(1S, 3SR,bR 6S, 7Ю-6-Бензилоксиметил-3'окси-7-(тетрагидропиран-2~илокси)-2-оксабицикло/3.3 -0/ он25 тан, К раствору 21 г полученного по примеру 1а продукта в 9^0 мл абс. т о луола прикапывают при -70 °С в атмосфере аргона 160 мл 1,2 М раствора 30 гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Перемешивают 30 мин при -70°С, по каплям смешивают с 5 мл изопропанола (можно нагреть до - 1 0 ° С ) , смеішивают с 70 мл воды, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают 20 г лактола в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, 3400 (шир)/ 2950, 2860, 1457 1 B . ( 1 S , 2 R, 3S, 4R)~ ; оксиметил-2-(. проп-2-ен-1 -ил) - 4 -^тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентанол. К раствору 26,8 г метилтрифенилфосфоний бромида в /5 мл абс. диметилсульфоксида (ДМСО) прикапывают при 15°С в атмосфере аргона 77 мл 1,04 М раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют раствор 7 г полученного по примеру 16 л з к т о л а э 50 мл абс. ДМСО и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Смешивают с 500 мл ледяной воды, четыре раза экстрагируют порциями по 200 мл смеси пентан-простой эфир £1:.1) промывают органический э к с т простой эфир. Получают 6,1 г циклопентанола в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500, 2940, 2855, 920, 968, 998 см-1 1 г . ( I S , 2R, 3S, 4И)-Бензилоксиметия-2- (проп-2-ен- 1-ил)-1-тозилок*си -4-^тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентан, К раствору 12,5 г полученного по примеру 1в спирта в 26 мл пиридина добавляют 13,6 г п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают 2 дня при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем смешивают с 6 мл ледяной воды, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, разбавляют 0,6 л эфира и встряхивают последовательно с водой, очень холодным 4%-ным раствором серной кислоты, водой. 5%-ным раствором бикарбоната натрия и три раза с водой. Сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.- Получают 17,3 г тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2950, 2863 т 1600, 1365, 1175, 803 см" 1 . 1д. (1R, 2R, 35f, 4к)-3~Бензилоксиметил-2-{проп-2-ен-1-ил)-4~тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентанол. К раствору 17 г полученного по примеру 1г тозилата в 500 мл ДМСО прибавляют 51 г нитрита калия и перемешивают 2,[> ч при 65°С в атмосфере а р г о н а . Затем выливают в 20%-ный раствор' хлорида натрия, экстрагируют 5x250 мл смесью пентан-эфир ( 1 : 1 ) , 4Q трижды промывают органическую фазу 100 мл рассола, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан ( 3 : 2 ) 45 7,8 г инертного спирта в виде бес— цветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, 3450, 2950, 2864, 1000, 974, 918 С м-1 1е. (1R, 2R, 3S, 4R)-3-Бeнзилoкcиметил-2-(проп-2-ен-1-ил)-4-тетрагидропиран-2~илокси)-! -тозилоксициклопентан. По аналогии с примером 1г получают из 6,8 г изготовленного по примеру 1д спирта,9,5 г тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2950, 2863, 1645, 1602, 1375, 1177, У75, 910 см*"/ 100375і* їж. ( I S , 2 S , З Б ^ Ю - І - С б и карбонил)- метил-3—бензилокси- м е т и л -2-(проп-2-ен-1-ил)-4-тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентан. К 'раствору 3 0 , 2 г диэтилового эфи- 5 pa малоновой кислоты в 125 ил т р е т г бутанола добавляют 10,6 г т р е т . - б у танола калия и перемешивают 1 ч при 60-80 С, затем добавляют раствор 10 9,5 г полученного по примеру ) е тозилата в, 45 мл т р е т . - б у т а н о л а и перемешивают 26 ч с обратным потоком в атмосфере а р г о н а . Затем разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральльного значения рН, сушат сульфатом 15 магния и упаривают в в а к у у м е . Л е т у чие компоненты отгоняют от о с т а т к а с помощью дистиллятора из к в а р ц е в о г о стекла при давлении 0 , 1 торр и 6О-8О°С. После хроматографическои 20 шат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2,8 г альдегида в виде ярко-желтого масла. ИК-спектр: 2950, 2860, 2730, 1725, 9/0 см*? 1к. (1 R, 2S, 35, 4R)-1-Этоксикарбоксиметил-V(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентан. К раствору 2,5 г полученного по примеру 1и альдегида в 60 мл ацетона прикапывают при 5 С 2,5 мл реагента Джонса и перемешивают hS мин при 5 С. Затем нейтрализуют избыточное количество реагента прикапыванием изопропанола, перемешивают 5 мин^ разбавляют эфиром и промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле.. Со смесью пентан-уксусный эфир (3:2) получают ,1,9 г карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500 (шир) ,2950, 2860, 1725, 970 см:"4 очистки на силикагеле со смесью ^ , пентан-уксусный эфир (**:!)• получают 5,5 г у к а з а н н о г о двойного эфира в виде бесцветного масла» . І з . O R , 2 S , 3 S , 4К)-Т-_Этоксикар- 25 1л. (1R, 2S, 3S, k RM -Этоксикарбонилметил-З-бензилоксиметил-2- 1 бонилме тил-3 "бен зилоксиметил-2-меток -(проп-2-ен-1-ил)-4-(тетрагидропир ан -2-илокси)-циклопентан, k.6 г полученного по предыдущему примеру дэойного эфира, 1,06 г циани-30 да натрия в 30 мл Д С М О перемешивают 20 ч при 150°С в атмосфере аргона, затем разбавляют 300 мл смеси эфирпентан ( 1 : 1 ) , трижды встряхивают с порциями по 50 мл воды и сушат суль- 35 фатом магния и упаривают в вакууме. Псоел хроматографическои очистки на силикагеле со смесью пентан-уксусный эфир (9:1) получают 2,8 г моноэфира в виде бесцветного масла. ИК- 40 спектр; 2950, 2860, 1730, 16^3, 973, 916 емт1 1и. (1R, 2S, 3S, 4 R H -Этоксикар-, бонилметил-З-бєнзилоксиметил-2-формилметил-**-(тетрагидропиран-2- илокси)'45 -циклопентан. ... си карбонил-^-( тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентан. К раствору 1,3 г полученной по примеру 1 к.кислоты в 30 мл метиленхлорида прикапывают при температуре ледяной бани 7 мл эфирного раствора диазометана, перемешивают 3 мин и упаривают в вакууме. Получают 1,3 г метилового эфира в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2958, 2860, 1731, 970 см: 1 • 1 M . ( 1 R , 5S , 6S , 7R)-6-Бензилоксиметил-7-(тетрагидролиран-2-илокси)-6ицикло/3.3-0/-октан-3-он. Смесь 1,3 г полученного по примеру 1л двойного эфира и 3 г трет.-бутилата калия в 60 мл тетрагидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона» Затем подкисляют 10%-ным раствором лимонной 'кислоты до рН 5, разбавляют простым К раствору 2,5 г полученного по эфиром и промывают водой до нейтральпримеру Із эфира в 31 мл тетрагидроной реакции. Сушат сульфатом магния фурана и 7*8 мл воды добавляют при и упаривают в вакууме. Получают 1,2 г 25'С раствор 16 мг четырехокиси ос- 50 смеси стереоизомерных $ -кетоэфиров. мия в 2 мл тетрагидрофурана, затем Для декарбалкоксилирования сырой в течение ^5 мин смешивают по порципродукт растворяют в 24 мл ксилола, ям с 3>2 г периодата натрия, передобавляют 2 ,k г 1,4-диазобицикмешивают 30 мин при 2у С, фильтруют и разбавляют эфиром, затем один раз 55 ло/2.2.2/ октана и перемешивают k ч при температуре бани 1бО°С в атмосфевстряхивают с разбавленным раствором ре аргона, Затем разбавляют эфиром, кислого сернистого натрия и промывавстряхивают последовательно с водой. ют водой до нейтральной реакции. Су 10 100375і* очень холодным 3%-ным раствором -серл-толуолсульфокислоты и 10 мл бензоной кислоты,раствором бикарбоната натла перемешивают 1,5 ч с водоотделирия и водой, сушат сульфатом магтелем при температуре кипения. Охлажния и упаривают- в вакууме. Получадают, разбавляют эфиром, встряхивают 9В0 мг кетона в виде масла я р к о - 5 ют один раз с **%-ным раствором желтого ц в е т а . ИК-спектр: 293i>, 2860. бикарбоната натрия, промывают водой 1735 , , 9 7 0 с м - \ до нейтральной реакции,, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. 1н. (1R. 5S, 6S.7R ) - 6 - Б е н з и л о к с и Получают 390 мг кеталя в виде бесметил~7-оксибицикло-/3.3-0/ октан-3-он. ю цветного масла. ИК-спектр: 3500, 29*15, 2882, 1708, 1бО4„ 1588, 128СГ, 0,9 г полученного по примеру 1м 928 см"} кетона перемешивают 3 ч при ^5°С с 17 мл смеси уксусная кислота-водатетрагидрофуран ( 6 5 : 3 5 : 1 0 ) и затем упаривают в вакууме. Остаток хромато-15 графически очищают на с и л и к а г е л е . Со смесью пентан-уксусный эфир (3'.2) получают U,68 г спирта в виде б е с цветного масла. ИК-спектр: 3 5 ^ 0 , 2 8 6 0 , 1739, Ю95 с м - ! 20 1с. (*1R,5S, 6R,7R)-3,>3T^eH f l Hокси-7-бензоилокси-б-формил-бицикло/3.3.0/октан." К раствору 5 Л г реагента Коллинса в 63 мл абс. метиленхлорида прикапывают при перемешивании и 5°С раствор 1,03 г полученного поопримеру 1р кеталя в 32 мл. абс. метиленхлори^о. (1R, 5 5 , 6S, 7R)- 7" Бензоилокда и перемешивают 20 мин при 5ЙС. Заси-6-бензилоксиметия-бицикло-/3,3.0/ тем разбавляют эфиром, встряхивают октан-3-он. трижды с раствором бикарбоната натрия, К раствору 0,55 г полученного по трижды с рассолом, сушат сульфатом примеру 1г спирта в Ц мл пиридина до*-25 магния и упаривают в вакууме при 25 С. бавляют 0,Й мл воды, перемешивают Получают 8^0 мг альдегида в виде мас2 ч, разбавляют эфиром, встряхивала желтого цвета. ИК-спектр: 2960, ^ ют последовательно с водой, 5%-ным 2730, 1720, 1603, 1588, 1275, 9^8 см. раствором серной кислоты, водой, П р и м е р 2. 4%-ным раствором бикарбоната натрия 30 5-і(Е)-О 5,55, 6R, 7R)-7-OKCM-6и трижды с водой. После сушки суль)-3 с£-окси-1-октенил1~бициклофатом магния упаривают в вакууме и З°0/ октан-3-илиден ^ - п е н т а н о получают 720 мл бензоата в виде вая кислота, бесцветного масла.ИК-спектр: 29^5, К раствору 3»0*t г бромида Ц-кар28bO, 1739, 1602, 1588. 1276 см'* 35 боксибутилфенилфосфония в 6 мл высу1п. (1R, 5S, 6S, 7R)-7'BeH3Oшенного диметилсульфоксида (ДМС0) илокси-6-оксиметил-бицикло-/3.3-0/ прикапывают при 15°С в атмосфере ароктан-3-он. РаствЪр 680 мг полученного по примеру 1с бензоата в 10 мл уксусного эфира и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 120 мг палладия на угле (10%) и 8 ч встряхивают в атмосфере водорода. После фильтрации и упаривания раствора в вакууме получают 600 мг маслянистого сырого продукта, который хроматографически очищают на силикагеле со смесью пентан-уксусный эфир ( 1 - і ) и получают 39Ь мг очищенного спирта в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500, 29*5, 1739, 1712, 1602, 1588, 1278 см-7 1р. OR, 55,65, ^)-3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-б-оксиметил-бицикло/3.3.0/октан. 320 мг полученного по примеру 1п спирта, 0,5 мл этиленгликоля, А мг гона 12-мл 1,0** моль раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и пере40 мешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору прикапывают раствор hS5 мг (1R, 5S, 6R, 7R)- ( т е т р а г и д р о п и р а н - 2 - о к с и ) - 6 - [ ( Е ) (3S)- У- (тетрагидропиран-2-ил-окси)- 1 - о к т е н и л ] -бицикло/З.З.О/ о к т а н - 3 -она в 3 мл. а б с . ДМСО и перемешивают 2 ч при *f5°C Реакционную смесь выливают в ледяную в о д у , , п о д к и с л я ют 10%-ным раствором лимонной кисло50 ты до рН h-Ъ и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан ( 3 : 2 ) 462 мг олефина, который для снятия защитных групп перемешивают с 15 мл смеси укрусная кислота-вода-тет 11 12 100375і* рагидрофуран (65:35:10) 20 ч при 25 С(/ С помощью колоночной хроматограупаривают в вакууме и остаток хроматофии на силикагеле со смесью простой графируют на силикагеле. Со смесью эфир-пентэн (7:3) получают 2^5 мг осметиленхлорид-изопропанол (95:5) новного соединения в виде бесцветполучают 65 мг 5 - ^ ( Z ) - ( i S , 5S, 6R, 5 ного масла. В качестве полярного 7Ю-7-окси-6-[(Е)- ( 3 5 ) - 3 - О К С И - 1 - О К компонента получают 15* мг (1R, 5S, тенилі-бицикло /3.3.0/октан-З-илиденJ-пентановой кислоты ( т . п л . 9 5 ° О , си-6- [(Е)- З-окси-1-октенил] бицикло а также в качестве полярного компо/З.З-0/oKTdHa. ИК-спектр: ЗбЮ, 3^00 10 нента 103 мг основного соединения (ширина), 29*40, 1715, 1bO*t, 1588f в виде бесцветного масла, ИК-спектр; 1279, 971_, 9^8 с м-Л ЗбОО, 3**50 1ширина),2940, 28Ь5, 1712, 2в. ( 1R.5S, 6R, 710-3,3-Этилен160*4, 975 см~\ диокси-7-окси-б- [(t)-3c£ окси-1-октенил ] -бицикло/3.3.О/октан. Исходное вещество для названного 15 соединения получают следующим обраСмесь 500 мг полученного по призом. меру 26 о^-спирта и 333 мг безвод2а. (1R., 5S,6R, 7К)-3-Этилендиокного карбоната калия в 35 мл метаноси-7-бензоилокси-6- [(Е)-З-оксо-і-окла перемешивают 16 ч при комнаттeнилj -бицикло/3.3.0/ октан. К суспензии 126 мг гидрида натрия 20 ной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, раз(55%-ная суспензия в масле) в 11 мл бавляют эфиром и промывают рассолом абс. диметоксиэтана (ДМЭ) прикапыдо нейтральной реакции. Сушат сульвают при комнатной температуре расті фатом магния и упаривают в вакууме. вор 66 * мг 2-оксо-гептилфосфоновой кислоты диметилового эфира в 5,5 мл 25 Получают *»95 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИКабсо ДМЭ, перемешивают 10 мин, добавспектр: 3600, Зч50 (шир.), 29^0, 975. ляют 121 мг хлорида лития и переме948 смГ1 шивают 2 ч при комнатной температу2г. (1R, 5S, 6R, 7 R ) - 7 - O K C H - 6 ре в атмосфере аргона. Затем при Г(Е)- 3~с£-окси-1-октенил-3 бицикло-20°С смешивают с раствором 755 мг 30 -/3-3.0/ октан-3-он. полученного по примеру 1ж альдегида в 11 мл Д Э (абс.) и перемешивают М ^95 мг полученного по примеру 2в 2,5 ч при Комнатной температуре в диола перемешивают 22 ч с 18 мл атмосфере аргона. Затем реакционсмеси уксусная кислота - тетрагидроную смесь выливают в -120 мл насыщен- 35 фуран - вода(б5:10:35). Затем упариного раствора хлорида аммония, экствают при добавлении толуола в вакурагируют трижды эфиром, промывают уме, остаток растворяют в метиленорганический экстракт водой до нейтхлориде, дважды встряхивают с расао^ ральной среды, сушат сульфатом маглом, сушат сульфатом магния и упариния и упаривают в вакууме. Остаток 40 вают в вакууме. Остаток хроматографихроматографически очищают на силируют на силикагеле со смесью уксускагеле. Со смесью эфир-пентан (1:Т ) ный эфир-пентан (9:1). Получают получают 795 мг соединения в виде 282 мг соединения в виде бесцветнобесцветного масла. ИК-спектр: 29**0, го масла. ИК-спектр: ЗббО, 3610 , 29^0, 2862, 1715, 1670, 1628, 1275, 979, 45 2870, 1739. 973 см'1 ^8 см""! 2д. (1R, 5S,6R, 7R)-7-(Тетрагидропиран-2'Илокси)-6- [lEJ- 3at~ (тетра26. (1R, 5S, 6R, 7Ю~3,3-Этилен( гидропиран-2-илокси)-1 -октенил] бицикло/3 .3.0/-октан-3-он. диокси-/-бензоилокси-6-[(Е)- 3-оксиРаствор 260 мг полученного по -1-октенил] -бицикло/3.3.0/октан, 50 примеру 2г кетона, 0,3§ мл дигидропиК раствору 790 мг полученного рана и 2,5 м г п-толуолсульфокислоты в по примеру 2а кетона в 2к мл метано11 мл метиленхлорида перемешивают ла прибавляют при -*+0°С по порциям 20 мин при 5°С. Затем разбавляют эфи^20 мг боргидрида натрия и перемером, встряхивают с **%-ным раствором шивают 1 ч при ~kO°C в атмосфере ар55 бикарбоната натрия, промывают водой гона. Затем разбавляют эфиром, продо нейтральной реакции,сушат сульфамывают водой до нейтральной реактом магния и упаривают в вакууме. ции,сушат сульфатом магния и упариваПолучают **90 мг бис-тетрагидропирают в вакууме. О 1003754 13 нилового эфира, который без дальхейИК-спектр: 2940, 2860. 1715, 1672, ,шей очистки используют в реакции Вит1628, 1275, 978, 948 см-*. тига. ИК-спектр: 2955, 2862, 1739, 36. (1R, 5S, 6R, 7R)-3 ,3-Этилен970 см'1 диокси-7-бензоилокси-6- [(Б)- (Ч RS)1П р и м е р З . 5 - \ ( E ) - ( l S , 55, 5 -Зс^-окси-4-метил-і-октенил ] -бицикло/З.З-О/ октан. 6R, 7 R ) - 2 - O K C H - 6 - [ ( E ) - 4 R , S ) - 3 ^ - O K си-4-ме'тил-1-октенил] -бицикло/3.3.0/ К раствору 1,5 г полученного по • октан-3-илиден^-пентановая кислота. примеру За кетона в 48 мл метанола добавляют при -4U С по порциям 24 мл 1,04 мл раствора метилсульфинилметилнатрия в Д С прикапывают Ю .850 мг боргидрида натрия и перемеМО шивают 1 ч при -40°С в атмосфере арпри 15°С в атмосфере аргона к 6,1 г гона. Затем разбавляют эфиром, пробромида 4-карбоксибутилтрифенилфосмывают водой до нейтральной реакции» фония в 12 мл абс. Д С и перемешиМО сушат сульфатом магния и упаривают вают 30 мин при комнатной температув вакууме. Разделением в хроматограре. К красному раствору прикапывают 15 фической колонке на силикагеле полураствор 0,95 г (1R, 5S, 6R, 7Ю-7чают со смесью эфир-пентан (7 = 3) (тетрагидропиран-2-илокси) -6 -[(Е)520 мг основного соединения (3 с^-ок(4 Rt Б)-4-метил-3 VL -(тетрагидрописи) , а также в качестве полярного ран-2-илокси)-І-октенил^ бицикло / 3 . 3 . 0 / октан-3-она в 6 мл абс. Д С 20 компонента 320 мг 3 [^-окси квомера. МО ИК-спектр: 3600, 3420 (шир) , 2940,. и перемешивают 2 ч при 45 С. РеакциГ/15, 1603, 1588, 1278, 972, 948 см". онную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 10%-ным раствором лимонЗв. (1R, 5S, 6R, 7Р)-3,3~Этиленной кислоты до рН 5 и трижды экстрадиокси-6 (Е)- (4 К5)-ЗЫг"окси-4-метилгируют метиленхлоридом. Органический 25 -1-октенилД -бицикло /3.3.0/октан. слой встряхивают с рассолом, суСмесь 510 мг полученного по пришат сульфатом магния и упаривают в меру 36 о/-спирта и 320-мг карбонавакууме. После хроматографирования та калия в 35 мг метанола перемешиваостатка на силикагеле получают со ют 18 ч при комнатной температуре смесью эфир-пентан (3:2) 0,89 г оле- зо в атмосфере аргона. Затем концентрифина, который для снятия защитных руют в вакууме, разбавляют эфиром и групп перемешивают с 28 мл смеси укпромывают рассолом до нейтральной ресусная кислота-вода-тетрагидрофуакции. Сушат сульфатом магния и упаран (65:35:10) . Упаривают в вакууривают в вакууме. Получают 485 мг ме и остаток хроматографируют на си— р35 соединения в виде бесцветного масла. ликагеле. Со смесью метиленхлоридИК-спектр: 3600, 3^30(ширина), 2945, изопропанол (95-5) получают 142 мг 948 см"4. 5-^(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-OKCH-6Зг. (1R. 5S, 6R, /R)-0KCH-6-r(E)[ ( Е ) - (4 RS)- Зо£ -окси-4-метил-і-октенил] -бицикло/3.3.0/~октан-3-илиден]-40 пентановой кислоты, а также в качестве полярного компонента 230 мг основного соединения в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3610, 3440 (шир.), 2940, 2860, 1712. 976 см-; 45 бицикло/З.З.О/октан-3-он, По аналогии с примером 2г получают из 485 мг изготовленного по примеру Зв диода 295 мг соединения в виде масла.ИК-спектр: ЗбОО, 3400 (ширина). 2Э40, 2865, 1740, 973 смТ1 Исходное вещество для приведенного Зд. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-TeTParHflосновного соединения получают следуропиран-2-илокси)-6- £(Е)- {4 RSj-^-Meтил-ЗоЬ(тетрагидропиран-2-илокси)-1ющим образом. -октенил] -бицикло-/3.3.8/-октан-3За. (1R, 5S, 6R,7R)3,3- Этилендиокси-7-бензоилокси 6 - [ ( Е ) - (4RS7-4- 50 -он. По аналогии с примером 2д получа-метил-З-оксо-1-октенилі-бицикло ют из 280 мг изготовленного по при/3.3.0/ октан. меру Зг кетона.460 мг бис-тетрагидПо аналогии с примером 2а получаропиранилового эфира, который без ют из 1,5 г изготовленного по придальнейшей очистки используют в реакмеру 1ж альдегида и 1,3 г диметилоции Виттига. ИК-спектр: 2960 f 2860, вого эфира 3~метил-2-оксогептанфос17*0, 972 с м ' ! фоновой кислоты 1,62 г основного П р и м е р 4. 5-J(E)-(1S f 5S, соединения в виде бесцветного масла. 6R, 7Ю-7-Окси-6-[(Е)- (4 RS)-4-*Top 16 100375і* -4-фтор Зсэс--окси-1-октенил_{] -бицик~3 еІ.-окси-1-октенил J бицикло/З.З.О/ ло/3.3.О/октан. октан-3-илидєні-пентановая кислота. По аналогии с примером 26 получаК раствор/ 4,55 г бромида 4-карбокют из 410 мг изготовленного по примесибутилтрифенилфосфония в 10 мл Д С (абс.) по каплям добавляют при 5 ру 4а кетона и 230 мг боргидрида МО натрия 146 мг основного соединения i5 d C в атмосфере аргона 8 мг в виде бесцветного масла, ИК-спектр: 1,04 молярного раствора метилсуль3600, 3410 (шир), 2945, 2865, 1715, финилметилнатрия в Д С и перемеМО 1604, ЪЭО, 1278, 974, 948 смГ» шивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору по каплям 1 0 4в. (JR. 55, bR, 7 R ) - 3 , 3 - 3 ^ e H A H добавляют раствор 745 мг (1R, 5S, 6R, окси-%- £(E)-(4RS)^Top-3dl-0KCM-1-0K7R)- /* тетрагидропиран-2-илокси)- 5тенил] -бицикло/3.3.0/октан. [(Е)- (4 RS)-^ -фтор-^-?тетраГидропиПо аналогии с примером 2в получа- ( ран-2-илокси-1-октенилД -бицикло15 ют из 525 мг изготовленного по приме/3.3.0/ октан-3-она в 5 мл абс. Д С МО И перемешивают 2 ч при 4Ь°С. Реакциру 4б: 1590, 4277, 973, 948 см7 10) в течение 16 ч при 40°С, После 5в. (1R, 5S, SR, 7R)-3,3-Этилeнупаривания раствора остаток хроматогдиокси-7-окси-Ь- L(E)"З &-окси-4,4-мерафируют на силикагеле со смесью метилен- 1-октенил]-бицикло/3.3.0/ октиленхлорид-изопропанол (95:5). Потан. лучают 80 мг J-\(Z)-(\$t 5S, 6R, По аналогии с примером 2в получа7Й -?-ОКСИ-6-,СЕ)-3 л.-окси-1-нонет ют из 4у0 мг изготовленного по приме55 нилJ-бицикло /3-3.0/ октан-илиденJру 56 с6~ с п ирта и 320 мг карбоната пентановой кислоты и а качестве покалия 470 мг соединения в виде Ьеслярного компонента 120 мг основного цветного масла. ИК-спектр: ЗбОО,. соединения в виде бесцветного вяз3400 (шир.), 2940, 2860, 976 смГ 20 00375і* кого масла. ИК-спектр: jbUU, 3^55. эфира, промывают водой до нейтраль(шир.) , 29^5, 2865, Г/Ю, 973 см. ного значения рН, сушат сульфатом Исходное вещество для основного магния и упаривают в вакууме. Вещесоединения получают следующим обраство без последующей очистки использом. 5 зуют в следующей стадии опыта. бг. (1R, 5S, 6R, 7Ю-окси-[(Е) ба. (1R, 55, 6R, 7К)-3,3-Эт.илен-'Зс£-окси-1-ноненил]-бицикло-/3.3 .U/диокси-7'1[^Е -З-оксо-1-ноненил ] -би-октан-3-он. цикло/3.3.О/-октан. Соединение, полученное в примере 252 мг гидрида натрия (55%) суспендируют в 25 мл абс. диметокси1° 6вчперемешивают 22 ч ,с 20 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуэтана и прикапывают при 15°С 1,39 г ран (65:35^Ю)г упаривают с добавдиметилового эфира 2-оксо-октилфослением толуола в вакууме и остаток фоновой кислоты в 10 мл диметокси-хроматографируют на силикагеле со этана. Перемешивают, 10 мин смешисмесью уксусный эфир-гексан. Получавают с 2^5 мг хлорида лития и прика- *5 ют 270 мг названного кетона в виде пывают в течение 1 часа при -20 С масла. ИК-спектр: ЗбОО, 29^5, 2870, раствор 1,51 г полученного по при- \ 17М), 975 ск"1 ИК-спектрі 3&0Q, 29^5, меру 1ж альдегида в 25 мл абс. ди2870, \7hQ, 975 см7 метоксиэтана. Затем перемешивают 2 ч при 1U-15DC, доводят до 250 ил насы- 20 бд. UR, bS^oR, 7R)-7-(TeTparwflщенным раствором хлорида аммония, много- рофуран-г-илоксй^-б-КЁ) -ЗоІг (тетрагид-7-тетрагидсан-эфир. Получают в качестве неропиран-2-илокси)-6-С(E)-(4KS)-^-Meполярного компонента 576 мг искомотил-3^1-(тетрагидропиран-2-илокси) го (3S)-спирта в виде масла, а так- 4 - 1-ноненил^ ~бицикло/3.3.0/-3-она же в качестве полярного компонента 95 мг основного соединения и 85 мг ^90 мг (3R)-cnnpTa, также в виде масZ-изомера 5-{(2)-(1S, bS, 6R, 7R)ла. ИК-спектр: 3600, 3^0*0 (шир.), -7-OKCM-6-fjL)-(i*RS)-3^ -окси-4-метил-1-ноненил]-бицикло-/3.3.0/-ок29^5, 1^15, 1602, 1588 t 1275, 975, тан-3-илидені -пентановой кислоты. см SO ИК-спектр: (Е-изомер) 3600, 3^50. (шир.),29^5, 2860, Г/10, 978 смТ 6в. (1R, 5S, 6R, 7R)-3»3-ЭтилeнИсходное вещество для исходного диокси-7-окси-6-[(Е)-ЗоС-окси-1-носоединения получают следующим обраненил1-6ицикло/3.3-0/ октан. зом. 50U мг (35)-спирта, полученного 55 в примере 6б, перемешивают в 35 мл /a. (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeнметанола с 315 мг карбоната калия диокси-7~бензоилокси-Ь-^(Е)-4-ме\Ъ ч при 20 С. После концентриротил-^-оксо-і-ноненил^-бицикло/З.З-О/ вания в вакууме разбавляют 2U0 мл октан. 21 100375^ 22 •(тетрагидропиран-2-илокси)-6- [(Е)По аналогии с примером 6а полу4-фенил-3^-~(тетрагидрофуран-2-илок • чают из 2 г (1R, 5S, 6R, ?R)-3,3си)-1-бутенил]-бицикло /3»3-0/ ок-этилендиокси-7-бензоилокси-б-формилтан-3-она, растворенного в 3 мл абс. бицикло/3.3.0/-октана с диметиловым эфиром З-метил-2-оксо-октилфосфоно5 ДМСО, и перемешивают 2 ч при ЬО°С, вой кислоты 2,01 г названного кетозатем выливают в ледяную воду, подна. в виде вязкого масла.ИК-спектр; кисляют лимонной кислотой до рН *t,5 • 2950, 2860, 1715» ,1670, 1630, 1602, и экстрагируют метиленхлоридом. Экст1275, 978, 9^8 смГ ракт встряхивают с рассолом, сушат 76. (1R, 5 S , 6 R , 7Ю-3,3-Этиленю сульфатом магния и упаривают в вакууме. После очистки методом хроматоградиокси-7~бензоилокси-6-[(Е)-(^RS)фии на силикагеле со смесью гексан3 -3,3-Этиленления до рН 4,5 разбавленным растдиокси~7~бензоилокси-6- f(E) - (^RS)вором лимонной кислоты смесь много~3с£ -окси-4-метил-окта-1-ен-6-инилJ"бицикло / 3 . 3 .О/октан. 15 кратно экстрагируют метиленхлоридом промывают экстракт рассолом, сушат По аналогии с примером 26 полусульфатом магния и упаривают в вакуучают из 810 мг изготовленного по ме. После хроматографирования оспримеру 12а кетона и 450 мг боргидтатка на силикагеле со смесью эфиррида натрия 38О мг основного соединения в виде бесцветного масла. 20 пентан (1:1) получают 270 мг сырья, которое- для отщепления защитных групп И К - с п е к т р : 3 6 0 0 , 34^0 ( ш и р . ) , 2 9 4 5 ? перемешивают с 8 мл смеси уксусная кис2 8 6 0 , 1/15, 1 6 0 2 , 1 5 8 9 , 1 2 7 8 , 9 7 3 , 1 лота-вода-тетрагидрофуран 65:35:10 . 948 с м Г в течение 20 ч при 25°С, Упаривают в 12в. (1R, 5S, o R , 7Ю-3,3?Этиленвакууме и остаток хроматографируют д и о к с и - 7 " о к с и - 6 - £ (Е) - (4RS) -Зс^-ок- , 2 5 на силикагеле со смесью метиленхло* си-4-метил-окт-і-ен-6-инил]-бицикрид -1~5% изопропанол и получают . IXa. ло/3.3.0/-октан-3~он. 35 м г 5 - J ( Z ) - ( l S f 5 S , 6 R S 7 R ) - 7 ~ По аналогии с примером 2в получаокси-6- ЦЕ) -Зо!."окси-3-метил-октют из 500 мг»изготовленного по при1-ен-6-инил]-бицикло/3.3.0/октан-3меру 126 Ы. -спирта и 3*40 мг карбо- 30 nnHAeH^-neHfaHoBoft кислоты и в каната калия 465 мг .соединения в вичестве полярного компонента 55 мг осде масла. ИК-спектр: ЗбОО, 3400 (шир) новного соединения в виде бесцвет2940, 2860, 976, '948 сыг\ * ного масла. ИК-спектр: 3600, 3420 4 'і2г. O R , 5S,6R, 7RJ-7-0ксиЧ-[(&)(шир.), 2950, 2865, 17Ю, 978 с м . *t4RS) - Зс^.-окси-4-мегил-окт-1-ен35 13а. (1R, 5S, 6R, 7К)-3 Р 3-Этилен^ 6-аинил3-бицикло/3.3.0/октан-3~он, диокси-7-бензоилокси-6-[(Е)-Зо^-окПо аналогии с примером 2лполу-' си-3-метил-окт-1-ен-6-инил] -бицикчают из 455 мг изготовленного по ло /3.3.0/ октан, примеру 12 в диода 295 мг соединения в виде бесцветного масла. ИКдо К раствору 4 г OR, 5S, 6R, 7R)спектр: 1 3600, 2945,, 2860, 1740, Ъ1 974 см*; "С(Е)~3-оксо-окт-1-ен-6-инил]-бицик12д. (1R, 5S^6R, 7R)-7-(TeTpaло/3.3.0/октана ? полученного по гидропиран-2-илокси)-6- f(E^-(4RS)4-меі чл-Заі" (тетрагидропиран-2-илок- 45 примеру 11ат в 150 мл абс. тетрагидг ( рофурана прикапывают при -60 С 30 мл си)-акт-1-ен-6-инилЗ"бицикло /3.3-0/ эфирного раствора метилмагний бромида, полученного из 0,1 моль магния| По аналогии с примером 2д полуперемешивают 15 мин и выливают в чают из 270 мг изготовленного по 200 мл насыщенного раствора хлорида примеру 12г кетона и 0,38 мл дигид- s g аммония, перемешивают 10 мин при 20 С. ропирпна 460 мг бистетрагидропираэкстрагируют 4x75 мл эфира, объединилового эфира, который без дальнейненные экстракты промывают 2X30 мл шей очистки используют в реакции Витрассола, сушат сульфатом магния и упатига. ИК-спектр- 2960, 2865, 1738, ривают в вакууме. После очистки мето~ 975 смГ^ П р и м е р 13. 5-1(Е)-{15, 5S, 5 5 дом колоночной хроматографии на си6R, 7R)-7-OKcn-6-[(E)-(3^,P>)-OKcn-3-Me- ликагеле со смесью гексан-уксусный эфир получают 3,5 г спирта в виде мастил-окт-1-ен-6-инил ] -бицикло/3.3-0/ ла, ИК-спектр: 3600, 3^50 (шир.). октан-3-илиденj-пентановая кислота. I 100375*4 2960, 2865, 1 7 b 16U2, 1 976, 8*48 си-.' 136. (!R, i>S, 6 К , 1588, 1275, [ Раствор 10J мг 5 - } ( Е ) 1S,5S,6R, тил-окт-ї-ен-6-инил]-бии,икло-/3. 3-0/ октан-3-илидені-пентановой кислоты, полученный по примеру 12, в 5 мл метиленхлориде смешивают по каплям при перемешивании и 0 С с эфирным раствором диазометана до постоянной желтой окраски смеси. После отгонки растворителя остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид - 1 % изопропанол и получают Э мг главного соединения в виде масО ла. ИК-спектр: 3600, 2960, 2865, тил-окт-1-ен-7~инил]-бицикло/3-3.0/ октан. •Раствор З і і г полученного по примеру 13а спирта в 300 мл метанола перемешивают 16 ч при 259С с 2,5 г карбоната калия. Затем отгоняют мета ' 0 нол в вакууме, распределяют остаток между метиленхлоридом и водой, сушат органическую фазу сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток фильтруют через силикагель со смесью гек™ ! 5 1735, 97$ см"?" II р и м е р Ь . сан-уксусный эфир и получают 2,2 г Трис(оксиметил) аминометановая диола в виде бесцветного масла.ИКсоль 5 - l ( E ) - O S , 5S, 6R, 7 R ) - 7 - O K спектр: 3600. 3^50 (шир.), 2965, 28/0. си-6- t(E) (*R5)-3c^ -окси-*і-метил978, 9*8 см:* 13в. (1R, bS, 6R, 7 R ) - 7 - O K C H - [ ( E ) 20 окт-1-ен-6-инил]-бицикло/3.3.0/-октан- 3-илидєн^-пентановой кислотыо Зо£ -окси-3-метил-окт-1-ен-6-инил J -биК раствору 360 мг 5 - ( U ) - ( 1 S , цикло/З.З.О/ октан-3-он. 55, 6R f 7 R ) - 7 - O K C H - 6 - [ ( E ) -,(!4RS) 2- г полученного по примеру 136 дит Зв^-0кси-^-метил-окт-1-ен-6-инил]ола перемешивают 20 ч с 50 мл смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофу- 25 6ицикло/3.3.0/-окта-3-илиденJ-пентановой кислоты, полученному no ран (65$ 35 і 10)« Упаривают при добавпримеру 12, в 60 мл ацетонитрила лении толуола в вакууме, остаток вводобавляют при 65°С раствор 12Т иг дят в метиленхлорид, экстрагируют потрис-(оксиметил)аминометана в 0 , * мл следовательно раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат сульфа- 30 воды, через J6 ч декантируют от растворителя и сушат остаток при том магния и упаривают в вакууме. 25&С и 0,1 торр. Получают 320 мг Получают 1,6 г кетона в виде масла. соединения в виде воскообразной массы. ИК-спектр; ЗбОО, 3*60, (ширЛ, 2965, 4 28Ь0 ( 1738, 976 см~ . Формула изобретения Способ получения производных прос13г. (1R, 5S, 6R, 7Ю-7-(Тетрагид-з5 тацикл.чна общей формулы I : ропиран-2-илокси)-6-£(Е)-Зс(і*-метил( р ен-6-инил] -бицикло / 3 - 3 . 0 / октан-Зон. Семсь 1 г полученного по примеру 13в кетона, 50 мл метиленхлорида, Ї,5 мл дигидропирана и 10 мг п-толуолсульфокислоты перемешивают 30 мин при 0-5 С, Затем разбавляют метиленхлоридом, встряхивают с раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток, хроматографируют на си^икагеле со смесью гексан-уксусный эфир и получают 1,25 г бистетрагидропиранилового эфира в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2960, 2865, 1738, 978 см'? водород или низший алкил; этилен, транс-винилен или С tr С-группа; W - свободный или защищенный тетрагидропиранильной группой оксиметиленовый радикал или радикал где R ^ А Г р и м е р 1^. Т i ( E ) - ( i S , bS, 6R -6-инилЗ-бицикло/3.З.0/октан-З-илидені-пентановой кислоты метиловый эфир. ОН 31 10 где гидроксил может находиться в 4у- или ^-положении; О и Е вместе - прямая ивязь, или D-прямая или разветвленная алкиленовая группа с 1-6 атома5 ми углерода, незамещенная или замещенная атомом фтора; .Е-группа -С С- или прямая с в я з ь ; R. - алкил с 1-6 атомами углерода или апкенил с 1-6 атомами углерода; 1 0 R%~ гидроксил или тетрагидропиранилоксигруппа, или \\У солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы П: О 15 32 где R^, R^, A ; W, D, Е имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Виттига формулы Ш: * сн(сн 1 ) ъ сосГ ; а затем в любой последовательности разделяют на изомеры и/или освобождают защищенные оксигруппы, и/или этерифицируют свободную карбоксильную группу, или карбоновую кислоту переводят в соль с последующим выделением целевого продукта. Источники информации. принятые во внимание при экспертизе k Редактор Н. Егорова 20 1. Физер Л е , Физер М, Реагенты для органического синтеза. Т,3° М., "Мир", 1970, с. Составитель Т. Левашова Корректор С. Шекмар Техред А.Ач Заказ 1608/^9 Тираж k16 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. Подписное Филиал ППП "Патент", г» Ужгород, ул. Проектная, Ц