Сполуки для лікування розладів метаболізму

УКРАЇНА (19) UA (11) 80195 (13) C2 (51) МПК (2006) A61K 31/19 (2007.01) A61K 31/34 A61K 31/36 (2007.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОЛУКИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РОЗЛАДІВ МЕТАБОЛІЗМУ A(CH2)t(N)q(CH2 )n O ( )m OH O * OR1 (І) , де n - 1 або 2; m - 0, 1, 2, 3 або 4; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R2 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R3 - водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; (13) 80195 (11) R3 R2 А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають : галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуг лецю, перфторме тил, алко ксигрупа, що міс тить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, що містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому згаданий циклоалкіл є незаміщеним або ж один чи два вуглецеві атоми циклу є незалежно один від одного монозаміщеними метилом або етилом; або 5- чи 6членний гетероароматичний цикл, що має в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому згаданий гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з рештою молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, за умови, що коли m є 0 або 1, то R1 не є воднем; або, якщо R1 - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 2. Застосування за п. 1, де n - 1; q - 0; t - 0; R3 водень; і А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають : галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуг лецю, перфторме тил, алко ксигрупа, що міс тить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 3. Застосування за п. 2, де А є 2,6-диметилфеніл. 4. Застосування за п. 3, де згаданий біологічно активний агент яв ляє собою 4-(3-(2,6диметилбензилокси)-феніл)-4-гідроксимасляну кислоту. 5. Застосування за будь -яким із пп. 1-4, де згаданий лікарсь кий засіб виготовлений у формі для перорального застосування. 6. Спосіб лікування ссавця з патологічним станом, вибраним з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну, діабет, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, кахексія, ожиріння, атеросклероз та артеріосклероз, який включає введення в організм згаданого ссавця певної кількості біологічно активного агента, де згаданим агентом є сполука формули: UA (21) a200510355 (22) 08.04.2004 (24) 27.08.2007 (86) PCT/US2004/010799, 08.04.2004 (31) 60/462,960 (32) 15.04.2003 (33) US (46) 27.08.2007, Бюл. № 13, 2007 р. (72) Ходж Кірвін Л., US, Шарма Шаліні , US, Фон Борштель Рід, US, Вулп Стівен Д., US (73) УЕЛЛСТАТ ТЕРЕПЬЮТІКС КОРПОРЕЙШН, US (56) WO, 02/100341, A2, 2002 US, 6 143 787, A, 2000 (57) 1. Застосування біологічно активного агента при виготовленні лікарського засобу для лікування патологічного стану, вибраного з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну та діабет, в тому числі діабет типу І та діабет типу II; або для лікування або для зниження ймовірності розвитку пов'язаних з діабетом атеросклерозу, артеріосклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіпреліпідемії, ж ирової інфіль трації печінки, нефропатії , невропатії , ретинопатії, вкривання виразками ніг та катаракти; або для лікування патологічного стану, вибраного з групи, яку складають гіперліпідемія, кахексія та ожиріння; де згаданим агентом є сполука формули: C2 2 (19) 1 3 R3 R2 A(CH2 )t(N)q(CH 2)n 80195 O * ( )m OR 1 (І) OH O , де n - 1 або 2; m - 0, 1, 2, 3 або 4; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R2 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R3 - водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; A - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають : галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуг лецю, перфторме тил, алко ксигрупа, що м істить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, що містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому згаданий циклоалкіл є незаміщеним або ж один чи два вуглецеві атоми циклу є незалежно один від одного монозаміщеними метилом або етилом; або 5- чи 6-членний гетероароматичний цикл, що має в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому згаданий гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з рештою молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, за умови, що коли m є 0 або 1, то R1 не є воднем; або, якщо R1 - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 7. Спосіб за п. 6, де n - 1; q - 0; t - 0; R3 - водень; і А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають : галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуг лецю, перфторме тил, алко ксигрупа, що міс тить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 8. Спосіб за п. 7, де А є 2,6-диметилфеніл. 9. Спосіб за п. 8, де згаданий біологічно активний агент являє собою 4-(3-(2,6диметилбензилокси)-феніл)-4-гідроксимасляну кислоту. 10. Спосіб за будь-яким із пп. 6-9, де згаданим ссавцем є людина. 11. Спосіб за п. 10, де згаданий агент вводять в організм перораль но в кількості від 1 мг до 400 мг на добу. 12. Спосіб за будь-яким із пп. 6-11, де згаданим патологічним станом є синдром резистентності до інсуліну або діабет типу II. 13. Спосіб за будь-яким із пп. 6-12, де згадане лікування послаблює симптом діабету або ймовірність розвитку симптому діабету, де згаданий симптом вибраний з групи, яку складають пов'язані з діабетом атеросклероз, ожиріння, гіпертензія, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, 4 нефропатія, невропатія, ретинопатія, вкривання виразками ніг та катаракта. 14. Фармацевтична композиція для застосування при лікуванні патологічного стану, вибраного з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну, діабет, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, кахексія, ожиріння, атеросклероз та артеріосклероз, пристосована для перорального застосування, яка містить фармацевтично прийнятний носій та від 1 мг до 400 мг біологічно активного агента, де згаданим агентом є сполука формули: R3 R2 A(CH2)t(N)q (CH2) n O * ( )m OR1 (І) OH O , де n - 1 або 2; m - 0, 1, 2, 3 або 4; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R2 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R3 - водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають : галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуг лецю, перфторме тил, алко ксигрупа, що м істить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, що містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому згаданий циклоалкіл є незаміщеним або ж один чи два вуглецеві атоми циклу є незалежно один від одного монозаміщеними метилом або етилом; або 5- чи 6членний гетероароматичний цикл, що має в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому згаданий гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з рештою молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, за умови, що коли m є 0 або 1, то R1 не є воднем; або, якщо R1 - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, де n - 1; q - 0; t - 0; R3 - водень; і А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають : галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуг лецю, перфторме тил, алко ксигрупа, що міс тить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 16. Фармацевтична композиція за п. 15, де А є 2,6диметилфеніл. 17. Фармацевтична композиція за п. 16, де згаданий біологічно активний агент являє собою 4-(3(2,6-диметилбензилокси)-феніл)-4-гідроксимасляну кислоту. 5 80195 18. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 14-17 у вигляді лікарської форми для перорального застосування. 19. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: R3 R2 A(CH2) t(N)q (CH2)n ( )m OH O O * OR1 (І) , де n - 1 або 2; m - 0, 1, 2, 3 або 4; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R2 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R3 - водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають : галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуг лецю, перфторме тил, алко ксигрупа, що міс тить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, що містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому зга Цукровий діабет є однією зі значних причин захворюваності та смертності. Хронічно підвищений рівень глюкози в крові спричиняє ускладнення, пов'язані з виснаженням організму: нефропатію, яка часто вимагає застосування діалізу або трансплантації нирки; периферичну невропатію; ретинопатію, що призводить до сліпоти; вкривання виразками гомілок та стоп, що призводить до ампутації; жирову інфільтрацію печінки, що іноді прогресує у цироз; та схильність до ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда. Існують два основних типи діабету. Діабет типу І, або інсуліно-залежний цукровий діабет (IDDM), зумовлений автоімунним руйнуванням бета-клітин острівців підшлункової залози, які продукують інсулін. Це захворювання виникає здебільшого у дитячому або підлітковому віці. Лікування полягає, передусім, у багаторазових щоденних впорскуваннях інсуліну у комбінації з частим тестуванням рівня глюкози у крові з метою встановлення доз інсуліну, оскільки надлишок інсуліну може викликати гіпоглікемію і подальше пошкодження головного мозку та інших фізіологічних функцій. Діабет типу II, або інсуліно-незалежний цукровий діабет (NIDDM), розвивається, як правило, у дорослих. NIDDM пов'язаний з резистентністю тканин, які засвоюють глюкозу, наприклад, жирової, м'язової та печінкової тканин, до дії інсуліну. На початковій стадії захворювання бета-клітини острівців підшлункової залози компенсують це 6 даний циклоалкіл є незаміщеним або ж один чи два вуглецеві атоми циклу є незалежно один від одного монозаміщеними метилом або етилом; або 5- чи 6членний гетероароматичний цикл, що має в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому згаданий гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з рештою молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, за умови, що коли m є 0 або 1, то R1 не є воднем; або, якщо R1 - водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. 20. Біологічно активний агент за п. 19, де n - 1; q - 0; t 0; R3 - водень; і А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають : галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуг лецю, перфторме тил, алко ксигрупа, що міс тить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 21. Біологічно активний агент за п. 19, де А - 2,6диметилфеніл. 22. Біологічно активний агент за п. 21, який являє собою 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл)-4гідроксимасляну кислоту. явище шляхом продукування надлишкового інсуліну. Це призводить, у кінцевому підсумку, до руйнування острівців, наслідком якого є декомпенсація та хронічна гіперглікемія. І навпаки, помірна недостатність острівців може передувати периферичній резистентності до інсуліну або співпадати з нею. Існують кілька класів лікарських речовин, корисних для лікування NIDDM: 1) агенти вивільнення інсуліну, які безпосередньо стимулюють вивільнення інсуліну, при цьому виникає ризик гіпоглікемії; 2) "обідні" агенти вивільнення інсуліну, які посилюють індуковану глюкозою секрецію інсуліну і мають вживатися перед кожним прийомом їжі; 3) бігуаніди, в тому числі метформін, які послаблюють печінковий глюконеогенез (парадоксально підвищений при діабеті); 4) агенти інсулінової сенсибілізації, наприклад, похідні тіазоліндіону розиглітазон та піоглітазон, які посилюють периферичну реакцію на інсулін, але спричиняють певні побічні ефекти, наприклад, збільшення маси тіла, набряк та іноді токсичну дію на печінку; 5) ін'єкції інсуліну, які часто є необхідними на пізніх стадіях NIDDM, коли згадані острівці руйнуються внаслідок хронічної гіперстимуляції. Резистентність до інсуліну може також не супроводжуватися виразною гіперглікемією і, як правило, пов'язана з атеросклерозом, ожирінням, гіперліпідемією та істотною гіпертензією. Ця сукупність аномалій становить "метаболічний синдром", або "синдром резистентності до інсуліну". Резистентність до інсуліну пов'язана також із жи 7 ровою інфільтрацією печінки, наслідком якої може бути хронічне запалення (NASH, "неалкогольний стеатогепатит"), фіброз та цироз. У сукупності синдроми резистентності до інсуліну, в тому числі (але не тільки) діабет, лежать в основі багатьох значущих причин захворюваності та смертності людей у віці понад 40 років. Незважаючи на наявність вищезгаданих лікарських засобів, діабет залишається однією зі значних проблем охорони здоров'я суспільства, значення якої постійно зростає. Ускладнення, що виникають на пізніх стадіях діабету, вимагають значних витрат коштів із національних фондів охорони здоров'я. Існує потреба у нових лікарських засобах для перорального застосування, які б ефективно впливали на основні дефекти резистентності до інсуліну та руйнування острівців при меншій кількості або інтенсивності побічних ефектів у порівнянні з існуючими лікарськими засобами. На цей час безпечні та ефективні засоби для лікування жирової інфільтрації печінки відсутні. Тому такі засоби мали б важливе значення при лікуванні цього патологічного стану. У [WO 02/100341 (Wellstat Therapeutic Corp.)] розкрито деякі сполуки, заміщені воднем або оксогрупою у кінцевому положенні кислоти, наприклад, 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-масляна кислота та 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4оксомасляна кислота. У [заявці WO 02/100341] не розкрито сполуки, які відповідають поданій нижче Формулі І, в якій кінцеве положення кислоти заміщене гідроксильною групою. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, описаний нижче. Цей винахід пропонує застосування описаного нижче біологічно активного агента при виготовленні лікарського засобу для лікування синдрому резистентності до інсуліну, діабету, кахексії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, ожиріння, атеросклерозу або артеріосклерозу. Цей винахід пропонує способи лікування ссавця, який страждає на синдром резистентності до інсуліну, діабет, кахексію, гіперліпідемію, жирову інфільтрацію печінки, ожиріння, атеросклероз або артеріосклероз, що включає введення в організм згаданого ссавця ефективної кількості описаного нижче біологічно активного агента. Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить описаний нижче біологічно активний агент та фармацевтично прийнятний носій. Біологічно активним агентом за цим винаходом є сполука Формули І: де n є 1 або 2; m є 0, 1, 2, 3 або 4; q є 0 або 1; t є 0 або 1; R2 - алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; R3 - водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; 80195 8 A - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, що містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому згаданий циклоалкіл є незаміщеним або ж один чи два вуглецеві атоми циклу є незалежно один від одного монозаміщеними метилом або етилом; або 5чи 6-членний гетероароматичний цикл, що має в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому згаданий гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з рештою молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, за умови, що коли m є 0 або 1, то R1 не є воднем. В альтернативному варіанті, якщо R1 - водень, то згаданий біологічно активний агент може бути фармацевтично прийнятною сіллю сполуки Формули І. Біологічно активні агенти, описані вище, виявляють активність в одному або кількох описаних нижче випробуваннях біологічної активності, які виконуються на загальноприйнятих тваринних моделях діабету та синдрому резистентності до інсуліну людини. Тому такі агенти можуть виявитися корисними при лікуванні діабету та синдрому резистентності до інсуліну. Усі сполуки, описані в прикладах, виявили активність щонайменше в одному з випробувань біологічної активності, котрим вони були піддані. Визначення Термін "алкіл" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом. Алкіл, ідентифікований як такий, що має певну кількість атомів вуглецю, означає будь-яку алкільну групу, що містить вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад, алкіл, що має три атоми вуглецю, може бути пропілом або ізопропілом; алкіл, що має чотири атоми вуглецю, може бути н-бутилом, 1-метилпропілом, 2метилпропілом або трет-бутилом. Термін "галоген" у значенні, вживаному в цьому описі, означає один або кілька атомів фтору, хлору, брому та йоду. Термін "перфтор" у значенні, вживаному в цьому описі, наприклад, у назвах "перфторметил" або "перфторметоксигрупа", означає, що у відповідній групі всі атоми водню замінені атомами фтору. Позначення "Ас" у цьому описі означає групу СН3С(О)-. Певні хімічні сполуки в цьому описі позначено їхніми хімічними назвами або дволітерними кодами, поданими нижче. Сполука, позначена в переліку під кодом CR, охоплюється Формулою І, показаною вище. ВІ 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл)-4оксомасляна кислота; CR 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл)-4(R)гідроксимасляна кислота. Перехідний термін "включати або містити" в цьому описі не має обмежувального сенсу. Пункт формули винаходу, де вжитий цей термін, може 9 80195 мати додаткові елементи, окрім вказаних у такому пункті. Сполуки за цим винаходом Зірочка у поданій вище Формулі І означає хіральний центр. Цей винахід охоплює рацемати, (R)-енантіомери та (S)-енантіомери сполук Формули І, які всі є активними. Суміші цих енантіомерів можна розділити високоефективною рідинною хроматографією, як описано в [Chirality 11:420-425 (1999)]. За одним із варіантів агента, застосування, способу або фармацевтичної композиції, описаних вище, n=1; q=0; t=0; R3 - водень; та А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. За більш конкретним варіантом, А є 2,6диметилфеніл. До прикладів таких сполук належить Сполука CR. У варіанті біологічно активного агента за цим винаходом, якому віддають перевагу, згаданий агент є практично чистою сполукою (ступінь чистоти щонайменше 98%). Схеми реакцій Біологічно активні агенти за цим винаходом можна одержати за поданими нижче схемами реакцій. Сполуки формули І, де m має значення від 2 до 4, q=0, t є 0 або 1, і n є 1 або 2, R3 - водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, і R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: , де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за реакцією схеми 1. У схемі реакції, показаній на Схемі 1, A, t, n, та R3 та R1 відповідають поданим вище визначенням. Υ - відщеплювана група, а р має значення від 1 до 3. Сполуку формули II перетворюють у сполуку формули V шляхом проведення реакції стадії (а) із застосуванням конденсації за Мідунобу сполуки II зі сполукою III, використовуючи трифенілфосфін та діетилазодикарбоксилат або діізопропілазодикарбоксилат. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для проведення реакції стадії (а) можна застосовувати 10 будь-які з умов, що звичайно використовуються для реакцій Міцунобу. Сполуку формули V можна одержати також шляхом етерифікації або алкілування сполуки формули II сполукою формули IV за реакцією стадії (b) із застосуванням придатної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію, триетиламіну, піридину тощо. У сполуках формули IV позначення Υ охоплює мезилоксигрупу, тозилоксигрупу, хлор, бром, йод тощо, але не тільки ці групи. Для проведення реакції стадії (b) можна застосувати будь-які звичайні умови алкілування гідроксильної групи відщеплюваною групою. В разі легкої доступності сполуки формули IV реакції стадії (b) віддається перевага перед реакцією стадії (а). Сполуку формули V перетворюють у сполуку формули (VII) за реакцією стадії (с) шляхом алкілування сполуки формули V сполукою формули VI. Цю реакцію проводять у присутності приблизно одного молярного еквіваленту звичайної основи, яка перетворює ацетофенон у 3-кетоестер (тобто гамма-кетоестер). При проведенні цієї реакції перевагу віддають, як правило, застосуванню гексаметилдисиланових солей лужних металів, наприклад, біс-(триметилсиліл)-аміду літію тощо, але не тільки цих сполук. Як правило, цю реакцію проводять в інертних розчинниках, наприклад, у суміші тетрагідрофуран: 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро2(1Н)-піримідинон. Реакцію виконують, як правило, при температурах від -65°С до 25°С. Для проведення реакції стадії (с) можна застосовувати будьякі умови, у яких звичайно проводять такі реакції алкілування. Сполуку формули VII перетворюють у сполуку формули VIII за реакцією стадії (d) шляхом відновлення кетогрупи до спиртової групи. Реакцію виконують із застосуванням звичайного відновлювального агента, який перетворює кетон у спирт. При проведенні цієї реакції перевагу, як правило, віддають застосуванню як відновлювача боргідриду натрію, але не тільки цього реагента. Як правило, цю реакцію проводять у розчинниках, наприклад, у метанолі, етанолі тощо. У загальному випадку реакцію виконують при температурах від 0°С до 25°С. Продукт можна виділити та очистити такими способами, як, наприклад, екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Рацемічні суміші сполук формули VIII можна розділити, застосовуючи РХВЕ - рідинну хроматографію високої ефективності - [Chirality 11:420-425 (1999)]. Сполука формули VIII є сполукою формули І, де R1 - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю. Сполуку формули VIII можна перетворити у сполуку формули І, де R1 - атом водню, шляхом гідролізу складного ефіру. Для одержання сполуки формули І, де R1 - атом водню, можна застосувати будь-який звичайний спосіб гідролізу складного ефіру. 11 80195 Реакційна схема 1 Сполуки формули І, де m має значення від 2 до 4, q є 1, t є 0 або 1 та n є 1 або 2, R3 є водень, галоген, алкоксшрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, R2 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, та R1 є водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, тобто сполуки формули , де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за реакційною схемою 2. У реакційній схемі 2 A, t, n, R3та R2 відповідають поданим вище визначенням. Υ є хлор або бром, і ρ має значення від 1 до 3. Сполуку формули IX можна мезилювати для одержання сполуки формули X за реакцією стадії (e). Для проведення реакції стадії (e) можна застосовувати будь-які звичайні умови виконання реакції мезилювання гідроксильної групи. Потім сполу 12 ку формули X нагрівають зі сполукою формули XI для одержання сполуки формули XII. Для проведення реакції стадії (f) можна застосовувати будьякі звичайні умови одержання аміноспирту. Спиртову групу у сполуці формули XII можна замінити хлором або бромом шляхом нагрівання сполуки формули XII з тіонілхлоридом, бромом, трибромідом фосфору тощо, і одержати сполуку формули XIII. Для проведення реакції стадії (g) можна застосовувати будь-які звичайні умови заміни спиртової групи хлором або бромом. Сполуку формули XIII можна ввести в реакцію зі сполукою формули II за реакцією стадії (h) у присутності придатної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію, триетиламіну тощо. Реакцію проводять у звичайних розчинниках, наприклад, у диметилформаміді, тетрагідрофурані тощо, і одержують відповідну сполуку формули XIV. Для проведення реакції стадії (h) можна застосовувати будь-які звичайні умови етерифікації гідроксильної групи у присутності основи (перевагу серед основ віддають карбонату калію). Сполуку формули XIV можна перетворити у сполуку формули XV за реакцією стадії (і) шляхом алкілування сполуки формули XIV сполукою формули VI. Цю реакцію можна проводити у присутності приблизно одного молярного еквіваленту придатної основи, наприклад, гексаметилдисиланлітію. Цю реакцію проводять, як описано стосовно до реакції стадії (с) Схеми 1. Сполуку формули XV можна перетворити у сполуку формули XVI за реакцією стадії (j) шляхом відновлення кетогрупи до спиртової групи. Реакцію проводять шляхом застосування звичайного відновлювана, який перетворює кетон у спирт. При проведенні цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню як відновлювана боргідриду натрію, але не тільки цього агента. Цю реакцію виконують, як правило, у розчинниках, наприклад, у метанолі, етанолі тощо. Реакцію проводять, як правило, при температурах від 0°С до 25°С. Одержаний продукт можна виділити та очистити таким способами, як, наприклад, екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Рацемічні суміші сполук формули XVI можна розділити, застосовуючи РХВЕ [Chirality 11:420425 (1999)]. Сполука формули XVI є сполукою формули І, де R1 - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю. Сполуку формули XVI можна перетворити у вільну кислоту шляхом гідролізу складного ефіру. Для одержання сполуки формули І, де R1 - атом водню, можна застосувати будь-який звичайний спосіб гідролізу складного ефіру. 13 80195 14 пи. Реакцію проводять шляхом застосування звичайного відновлювача, який перетворює кетон у спирт. Цю реакцію можна проводити шляхом гідрування із застосуванням як каталізатора нікелю Ренея, обробленого винною кислотою [Харада та Ідзумі -Harada Т., Izumi Y. Chem. Lett. 1978, 11951196] або гідрування із застосуванням хірального гомогенного рутенієвого каталізатора [Акутагава С та ін. - Akutagawa S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856-5858]. Відновлення можна виконувати також із застосуванням боргідриду натрію тощо. Як правило, цю реакцію проводять у таких розчинниках, як метанол, етанол тощо. Реакцію проводять, як правило, при температурах від 0°С до 25°С. Одержаний продукт можна виділити та очистити такими способами, як, наприклад, екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Рацемічні суміші сполук формули XVIII можна розділити, застосовуючи РХВЕ [Chirality 11:420425 (1999)]. Сполука формули XVIII є сполукою формули І, де m є 1 та R1 - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю. Сполуки формули І, де m є 1, q є 0 або 1, t є 0 або 1 та n є 1 або 2, R3 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, R2 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, та R1 є алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, тобто сполуки формули Сполуки формули І, де m є 0, q є 0 або 1, t є 0 або 1 та n є 1 або 2, R3 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, та R1 є водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, R2 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули , де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за реакційною схемою 3. У реакційній схемі З A, t, n, R3 та R2 відповідають поданим вище визначенням. R1 є алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю. Сполуку формули V (одержану, як описано у реакційній схемі 1) або XIV (одержану, як описано у реакційній схемі 2) можна ввести в реакцію з діалкілкарбонатом за реакцією стадії (k) у присутності придатної основи, наприклад, гідриду натрію тощо. Реакцію можна проводити у звичайних розчинниках, наприклад, у Ν,Ν'-диметилформаміді, тетрагідрофурані, дихлорметані тощо, з подальшим доданням діалкілкарбонату, наприклад, диметил- або діетилкарбонату, і одержати відповідну сполуку формули XVII. Для проведення реакції стадії (k) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій алкілування. Сполуку формули XVII можна перетворити у сполуку формули XVIII за реакцією стадії (1) шляхом відновлення бета-кетогрупи до спиртової гру , де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за реакційною схемою 4. У реакційній схемі 4 A, t, n, R2, R3 та R1 відповідають поданим вище визначенням. Сполуку формули V (одержану, як описано у реакційній схемі 1) або XVI (одержану, як описано у реакційній схемі 2) можна перетворити у сполуку формули XIX за реакцією стадії (m) шляхом окиснення метальної групи діоксидом селену у присутності піридину. Реакцію проводять, як правило, при температурах від 25°С до 100°С. Одержаний продукт можна виділити та очистити такими способами, як, наприклад, екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполуку формули XIX можна перетворити у сполуку формули XX за реакцією стадії (n) шляхом гідрування альфа-кетокислоти із застосуванням 15 каталізатора, наприклад, родій-{амідофосфінфосфініту} [Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, No. 7, 1083-1099, 1997], [Ru2Cl4(BINAP)2](NEt)3 [ЕР-А0295890] тощо. Для проведення реакції стадії (n) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій гідрування. Рацемічні суміші сполук формули XX можна розділити, застосовуючи РХВЕ [Chirality 11:420-425 (1999)]. Сполука формули XX є сполукою формули І, де m є 0 та R1 - водень. Сполуку формули XX можна перетворити у сполуку формули І, де R1 є алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, шляхом естерифікації із застосуванням метанолу або етанолу. Цю реакцію можна провести або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням дегідрувальних агентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду тощо. Як правило, цю реакцію проводять у розчинниках, наприклад, у Ν,Ν-диметилформаміді, тетрагідрофурані, дихлорметані тощо. Реакцію проводять, як правило, при температурах від 0°С до 100°С. Одержаний продукт можна виділити та очистити такими способами, як, наприклад, екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполуки формули І, де m є 0, q є 0 або 1, t є 0 або 1 та n є 1 або 2, R3 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, та R1 є водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, R2 є алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули 80195 16 У реакційній схемі 5 t, n, A, R2, R3 та R1 відповідають поданим вище визначенням, Υ є хлор або бром. Сполуку формули XXI можна перетворити у сполуку формули XXII згідно зі стадією (о) шляхом проведення реакції зі сполукою формули III або зі сполукою формули IV (одержаною, як описано у реакційній схемі 1), або зі сполукою формули ХllІ (одержаною, як описано у реакційній схемі 2). Ці реакції можна виконувати, як описано у зв'язку з реакціями стадій (а), (b) або (h). Сполуку формули XXII можна перетворити у сполуку формули XXIII за реакцією стадії (р) шляхом проведення реакції з NaCN або KCN у присутності NaHSO3 та води з подальшим гідролізом і одержанням сполуки формули XXIII [Organic Syntheses, Wiley: New York, 1941; Collect. Vol. 1, p.336]. Сполуку формули XXII можна безпосередньо перетворити у сполуку формули XXIII за реакцією стадії (q) шляхом проведення реакції у присутності придатного каталізатора, наприклад, хлориду триетилбензиламонію тощо. Цю реакцію виконують, як правило, у розчинниках, наприклад, у суміші хлороформу з водним розчином гідроксиду натрію. Реакцію проводять, як правило, при температурах від 25°С до 100°С [Synthesis 1974, 724-725]. Рацемічні суміші формули XXIII можна розділити, застосовуючи РХВЕ [Chirality 11:420-425 (1999)]. Сполука формули XXIII є сполукою формули І, де m є 0 та R1 - водень. Сполуку формули XXIII можна перетворити у сполуку формули І, де R1 є алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, шляхом естерифікації із застосуванням метанолу або етанолу. Цю реакцію можна виконати або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням дегідрувальних агентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду тощо. Як правило, цю реакцію проводять у розчинниках, наприклад, у Ν,Ν-диметилформаміді, тетрагідрофурані, дихлорметані тощо. Реакцію проводять, як правило, при температурах від 0°С до 100°С. Одержаний продукт можна виділити та очистити такими способами, як, наприклад, екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. можна також одержати зі сполук формули XXI , де R3 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, за реакційною схемою 5. Сполуки формули III, A(CH2)t+n-OH, та сполуки формули IV, де t є 0 або 1, n є 1 або 2, тобто сполуки формули A(CH2)t+n-Y, де А відповідає поданому вище визначенню, a Y - відщеплювана група, можна одержати за реакційною схемою 6. У реакційній схемі 6 А відповідає поданому вище визначенню, a Y - відщеплювана група. Сполуку формули XXIV можна відновити у сполуку формули XXV за реакцією стадії (r). Цю реакцію 17 виконують із застосуванням відомого відновлювача, наприклад, гідриду лужного металу, як-от алюмогідриду літію. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для проведення реакції за стадією (r) можна застосувати будь-які відомі умови виконання таких реакцій відновлення. Сполука формули XXV є сполукою формули III, де t є 0 та n є 1. Сполуку формули XXV можна перетворити у сполуку формули XXVI шляхом заміни гідроксильної групи на галоген, перевагу серед галогенів віддають брому або хлору. Необмежувальними прикладами галогенувальних агентів є тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, тетрабромметан та інші. Для проведення реакції за стадією (s) можна застосувати будь-які відомі умови виконання таких реакцій галогенування. Сполука формули XXVI є сполукою формули IV, де t є 0 та n є 1. Сполуку формули XXVI можна перетворити у сполуку формули XXVII шляхом проведення реакції сполуки формули XXVI з ціанідом лужного металу, наприклад, із ціанідом натрію або калію. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у диметилсульфоксиді. Для проведення реакції за стадією (t) можна застосувати будьякі відомі умови одержання нітрилів. Сполуку формули XXVII можна перетворити у сполуку формули XXVIII за реакцією стадії (u) шляхом кислотного або лужного гідролізу. При проведенні цієї реакції перевагу, як правило, віддають застосуванню основного гідролізу, наприклад, із використанням водного розчину гідроксиду натрію. Для проведення реакції за стадією (u) можна застосувати будь-які відомі умови гідролізу нітрилів. Сполуку формули XXVIII можна відновити з одержанням сполуки формули XXIX за реакцією стадії (ν). Цю реакцію можна проводити, як описано вище для стадії (r). Сполука формули XXIX є сполукою формули III, де t є 1 та n є 1. Сполуку формули XXIX можна перетворити у сполуку формули XXX за реакцією стадії (w), як описано вище стосовно до реакції стадії (s). Сполука формули XXX є сполукою формули IV, де t є 1 та n є 1. Сполуку формули XXX можна ввести в реакцію з діетилмалонатом, застосовуючи придатну основу, наприклад, гідрид натрію, і одержати сполуку формули XXXI. Цю реакцію проводять у придатних розчинниках, наприклад, у диметилформаміді, тетрагідрофурані тощо. Для проведення реакції за стадією (х) можна застосувати будь-які відомі умови проведення таких реакцій алкілування. Сполуку формули XXXI можна гідролізувати кислотою або основою за реакцією стадії (y), і одержати сполуку формули XXXII. Сполуку формули XXXII можна перетворити у сполуку формули XXXIII за реакцією стадії (z), як описано вище стосовно до стадії (r). Сполука формули XXXIII є сполукою формули III, де t є 1 та n є 2. 80195 18 Сполуку формули XXXIII можна перетворити у сполуку формули XXXIV за реакцією стадії (а'), як описано вище стосовно до стадії (s). Сполука формули XXXIV є сполукою формули IV, де t є 1 та n є 2. Сполуки формули II, де R3 є галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули можна одержати за реакційною схемою 7. У реакційній схемі 7 R1 є водень та R3 є галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. Сполуку формули II можна синтезувати за способом Руботтома та ін. [G.V. Rubottom et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552]. Сполуки формули XXXV, де R1 - водень та R3 галоген, тобто сполуки формули 19 або є наявними на ринку, або можуть бути одержані за способами, описаними в літературі, вказаними нижче: 1. 3-Вr or F-2-OHC6H3CO2H [Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545]. 2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H [WO 99/16747 або JP-04154773]. 3. 2-Br-6-OHC6H3CO2H [JP-47039101]. 4. 2-Br-3-OHC6H3CO2H [WO 96/28423]. 5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H [WO 2001/002388]. 6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H [Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82]. 7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H та 3-Сl-4-ОНС6Н3СО2Н [WO 94/05153 та US-5519133]. 8. 2-Br-4-OHC6H3CO2H та 3-Br-4-OHC6H3CO2H [WO 2002/018323]. 9. 2-Сl-6-ОНС6Н3СО2Н [JP-06293700]. 10. 2-Сl-3-ОНС6Н3СО2Н [Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51]. 11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H [WO 2002/000633 та WO 2002/044145]. 12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H [WO 97/45400]. 13. 5-I-2-OHC6H3CO2H та 3-І, 2-OHC6H3CO2H [Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320]. 14. 4-I-2-OHC6H3CO2H [Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405]. 15. 6-I-2-OHC6H3CO2H [US 4932999]. 16. 2-I-3-OHC6H3CO2H та 4-І-3-ОНС6Н3СО2Н [WO 99/12928]. 17. 5-I-3-OHC6H3CO2H [J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7]. 18. 2-I-4-OHC6H3CO2H [Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77]. 19. 3-I-4-OHC6H3CO2, [J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91]. Сполуки формули XXXV, де R1 - водень та R3 алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули можна синтезувати за реакційною схемою 8. У реакційній схемі 8 R1 та R3 відповідають поданим вище визначенням, R4 є алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю. 80195 20 Сполуку формули XXXVI можна перетворити у сполуку формули XXXVII шляхом відновлення альдегіду до первинного спирту. При виконанні цієї реакції перевагу віддають застосуванню як відновлювача боргідриду натрію, але не тільки цієї сполуки. Для проведення реакції за стадією (с') можна застосувати будь-які відомі умови виконання таких реакцій відновлення. Сполуку формули XXXVII можна перетворити у сполуку формули XXXVIII за реакцією стадії (d') шляхом захисту гідроксилів 1,3-діолу із застосуванням 1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксану. Придатні умови для цієї захисної групи описано в [монографії Гріні "Захисні групи в органічному синтезі" (Т. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis)]. Сполуку формули XXXVIII можна перетворити у сполуку формули XXXIX за реакцією стадії (e') шляхом захисту фенольної групи із застосуванням бензилброміду. Придатні умови для цієї захисної групи описано у вищезгаданій монографії Гріні. Сполуку формули XXXIX можна перетворити у сполуку формули XL шляхом відщеплення групи захисту за реакцією стадії (f) із застосуванням фториду тетрабутиламонію. Придатні умови для такого відщеплення захисної групи описано у вищезгаданій монографії Гріні. Сполуку формули XL можна перетворити у сполуку формули XLI за реакцією стадії (g') шляхом окиснення. Для проведення реакції за стадією (g') можна застосувати будь-яку окиснювальну групу, яка перетворює первинний спирт у кислоту, наприклад, оксид хрому тощо. Сполуку формули XLI можна перетворити у сполуку формули XLII шляхом естерифікації сполуки формули XLI метанолом або етанолом. Цю реакцію можна провести або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням дегідрувальних агентів, наприклад, дициклогексилкарбодіїміду тощо. Для проведення реакції за стадією (h') можна застосувати будь-які відомі умови проведення таких реакцій одержання складних ефірів. Сполуку формули XLII можна перетворити у сполуку формули XLIII шляхом етерифікації або алкілування сполуки формули XLII метилгалогенідом, етилгалогенідом або пропілгалогенідом із застосуванням придатної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію тощо. Цю реакцію проводять у відомих розчинниках, наприклад, у тетрагідрофурані, диметилформаміді. Як правило, реакцію проводять при температурі від 0°С до 40°С. Для проведення реакції за стадією (і') можна застосувати будь-які відомі умови проведення таких реакцій алкілування. Сполуку формули XLIII можна перетворити у сполуку формули XLIV шляхом відщеплення захисних груп складного ефіру та бензилу за реакцією стадії (j'). Придатні умови для такого відщеплення захисних груп описано у вищезгаданій монографії Гріні. 21 80195 22 Адаптувати синтез, описаний в [Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8] шляхом застосування галогенпропілу. 13. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H [Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9]. 14. 3-OPr-5-OHC6H3CO2H Адаптувати синтез, описаний в [Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56], шляхом застосування галогенпропілу. Сполуки формули XXXV, де R1 - водень та R3 алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули Сполуки формули XXXV, де R1 - водень та R3 алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули або є наявними на ринку, або можуть бути одержані за способами, описаними в літературі, вказаними нижче: 1. 2-ОМе-4-ОНС6Н3СО2Н [US 2001034343 або WO 97/25992]. 2. 5-ОМе-3-ОНС6Н3СО2Н [J.O.C (2001), 66(23), 7883-88]. 3. 2-ОМе-5-ОНС6Н3СО2Н [US 6194406 (Page 96) та Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3]. 4. 3-OEt-5-OHC6H3CO2H [Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56]. 5. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H [WO 96/26176]. 6. 2-OEt-4-OHC6H3CO2H [Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8. JP 07070025]. 7. 3-OEt-4-OHC6H3CO2H [WO 96/26176]. 8. 3-OPr-2-OHC6H3CO2H [JP 07206658, DE 2749518]. 9. 4-OPr-2-OHC6H3CO2H [Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6. JP 08119959]. 10. 2-OPr-5-OHC6H3CO2H та 2-OEt-5OHC6H3CO2H Адаптувати синтез, описаний в [US 6194406 (стор.96)], шляхом застосування пропілйодиду та етилйодиду. 11. 4-ОРr-3-ОНС6Н3СО2Н Адаптувати синтез, описаний в [WO 9626176]. 12. 2-ОРr-4-ОНС6Н3СО2Н або є наявними на ринку, або можуть бути одержані за способами, описаними в літературі, вказаними нижче: 1. 5-Ме-3-ОНС6Н3СО2Н та 2-Ме-5ОНС6Н3СО2Н [WO 96/19437. J.O.C. 2001, 66, 7883-88]. 2. 2-Ме-4-ОНС6Н3СО2Н [WO 85/03701]. 3. 3-Et-2-OHC6H3CO2H та 5-Et-2-OHC6H3CO2H [J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265]. 4. 4-Et-2-OHC6H3CO2H [Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71]. 5. 2-Et-6-OHC6H3CO2H та 2-n-Pr-6OHC6H3CO2H [J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 (1979), (8), 206978]. 6. 2-Et-3-OHC6H3CO2H [JP 10087489 та WO 96/28423]. 7. 4-Et-3-OHC6H3CO2H [J.O.C. 2001, 66, 7883-88. WO 95/04046]. 8. 2-Et-5-OHC6H3CO2H [J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9]. 9. 2-Et-4-OHC6H3CO2H та 3-Et-4-OHC6H3CO2H [JP 04282345]. 10. 3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H [J.O.C (1991), 56(14), 4525-29]. 11. 4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H [EP 279630]. 12. 5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H [J. Med. Chem. (1981), 24(10), 1245-49]. 13. 2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H [WO 95/09843 та WO 96/28423]. 14. 4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H [WO 95/04046]. 15. 2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H Може бути адаптований синтез, описаний в [J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9] шляхом застосування етил-альфа-формілвалерату. 16. 3-n-Рr-4-ОНС6Н3СО2Н [Polymer (1991), 32(11) 2096-105]. 17. 2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H 3-пропілфенол може бути метильований до 3пропіланізолу, котрий потім піддають форматуванню і одержують 4-метокси-3-бензальдегід. Цей альдегід може бути окиснений реактивом Джонса з одержанням відповідної кислоти; після відщеплен 23 80195 24 ня захисної метальної групи ВВr3 одержують цільову сполуку. 18. 1. 3-Et-5-OHC6H3CO2H та 3-Рr-n-5ОНС6Н3СО2Н Адаптувати синтез, описаний в [J.O.C. 2001, 66, 7883-88], із застосуванням 2-етилакролеїну та 2-пропілакролеїну. Сполуки формули XXI, де R3 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули Сполуки формули XLV, де R4 є алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та R3 є водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули можна одержати за реакційною схемою 9. У реакційній схемі 9 R4 є алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, Ρ - захисна група. Сполуку формули XLV можна перетворити у сполуку формули ΧLVI за реакцією стадії (k') шляхом захисту гідроксильної групи з подальшим відщепленням захисної групи складного ефіру із застосуванням придатних груп захисту та відщеплення груп захисту, наприклад, як описано у вищезгаданій монографії Гріні. Сполуку формули XLVI можна перетворити у сполуку формули XLVII за реакцією стадії (1') шляхом відновлення кислотної групи до спиртової групи. Цю реакцію можна провести із застосуванням відомого відновлювального агента, наприклад, гідриду лужного металу, як-от алюмогідриду літію. Реакцію можна проводити у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для проведення реакції за стадією (1') можна застосувати будьякі відомі умови проведення таких реакцій відновлення. Сполуку формули XLVII можна перетворити у сполуку формули XLVIII за реакцією стадії (m') шляхом окиснення спирту до альдегіду. Цю реакцію можна провести із застосуванням відповідного окиснювального агента, наприклад, хлорформіату піридинію або диметилсульфоксиду, активованого 2,4,6-трихлор[1,3,5]-триазином (хлорангідридом ціанурової кислоти, ТСТ) в умовах окиснення за [Сверном (Swern, J.O.C. 2001, 66, 7907-7909)], або аналогічного. Для проведення реакції за стадією (m') можна застосувати будь-які відомі умови проведення таких реакцій окиснення. У сполуці формули XLVIII можна відщепити групу захисту гідроксилу за реакцією стадії (n') дією придатних відщеплювальних агентів, наприклад, описаних у вищезгаданій монографії Гріні, і одержати сполуку формули XXI. можна одержати за реакційною схемою 10. У реакційній схемі 10 R1 - водень, R3 та R4 відповідають поданим вище визначенням. Сполуку формули XXXV можна перетворити у сполуку формули XLV за реакцією стадії (о') шляхом естерифікації сполуки формули XXXV метанолом або етанолом. Цю реакцію можна провести або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням дегідрувальних агентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду тощо. Для проведення реакції за стадією (о') можна застосувати будь-які відомі умови проведення таких реакцій одержання складних ефірів. Застосування у способах лікування Цей винахід пропонує спосіб лікування хворого ссавця, який страждає на патологічний стан, вибраний з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну та діабети (як первинний основний діабет, наприклад, діабет типу І або діабет типу II, так і вторинний неосновний діабет), що включає введення в організм згаданого хворого біологічно активного агента, описаного в цьому документі, в кількості, ефективній з точки зору лікування згаданого патологічного стану. Застосування способу за цим винаходом дає можливість послабити симптом діабету або ймовірність розвитку симптомів діабету, наприклад, пов'язаних із діабетом атеросклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, неф 25 ропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання виразками ніг та катаракти. Цей винахід пропонує також спосіб лікування гіперліпідемії, що включає введення в організм згаданого хворого біологічно активного агента, описаного в цьому документі, в кількості, ефективній з точки зору лікування згаданого патологічного стану. Як показано у Прикладах, вищезгадані сполуки знижують рівень тригліцеридів та вільних жирних кислот у сироватці крові тварин, що страждають на гіперліпідемію. Цей винахід пропонує також спосіб лікування кахексії, що включає введення в організм хворого біологічно активного агента, описаного в цьому документі, в кількості, ефективній для лікування кахексії. Цей винахід пропонує також спосіб лікування ожиріння, що включає введення в організм хворого біологічно активного агента, описаного в цьому документі, в кількості, ефективній для лікування згаданого стану. Цей винахід пропонує також спосіб лікування патологічного стану, вибраного з групи, яку складають атеросклероз та артеріосклероз, що включає введення в організм згаданого хворого біологічно активного агента, описаного в цьому документі, в кількості, ефективній для лікування згаданого стану. Активні агенти за цим винаходом є ефективними для лікування гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, кахексії, ожиріння, атеросклерозу або артеріосклерозу, незалежно від наявності у хворого діабету або синдрому резистентності до інсуліну. Згаданий агент можна вводити в організм будь-яким звичайним способом системного введення. Перевагу віддають пероральному застосуванню агента. Відповідно, перевагу віддають формам лікарського засобу, призначеним для перорального застосування. До інших шляхів введення, які можуть бути застосовані відповідно до цього винаходу, належать ректальний, парентеральний, ін'єкційний (наприклад, внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньом'язовий або внугрішньоочеревинний) та назальний. Подальші варіанти кожного застосування та способу лікування за цим винаходом включають введення в організм будь-якого з варіантів біологічно активних агентів, описаних вище. З міркувань уникнення непотрібної надлишкової інформації, кожний з таких агентів та груп агентів не описується повторно, але вони включені до цього опису варіантів застосування та способів лікування у такому самому значенні, яке мав би їх повторний опис. Численні захворювання та розлади, на які впливають сполуки за цим винаходом, належать до двох широких категорій: синдроми резистентності до інсуліну та наслідки хронічної гіперглікемії. Порушення метаболізму поживних речовин, зокрема, резистентність до інсуліну, що сама по собі може мати місце за відсутності діабету (стійка гіперглікемія), пов'язана з різноманітними симптомами, в тому числі з гіперліпідемією, атеросклерозом, ожирінням, істотною гіпертензією, жировою інфільтрацією печінки (NASH; неалкогольний стеатогепатит), і, особливо у зв'язку з раком або системним запальним захворюванням, із кахексією. Кахексія може мати місце також у зв'язку з діабетом типу І або з пізньою стадією діабету типу II. 80195 26 Активні агенти за цим винаходом придатні для профілактики або полегшення захворювань та симптомів, пов'язаних із резистентністю до інсуліну шляхом покращення метаболізму поживних речовин у тканинах, як показано у дослідженнях на тваринах, описаних у Прикладах. Хоча у конкретного хворого можуть співіснувати комбінації різноманітних ознак та симптомів, пов'язаних із резистентністю до інсуліну, у багатьох випадках домінувати може лише один симптом внаслідок індивідуальних відмінностей у сприйнятливості численних фізіологічних систем, на які впливає резистентність до інсуліну. Однак, оскільки резистентність до інсуліну є головним чинником при багатьох хворобливих станах, лікарські засоби, що впливають на цей дефект на клітинному та молекулярному рівні, є корисними для профілактики або полегшення практично будь-якого симптому у будь-якому органі, який може виникати або обтяжуватися при резистентності до інсуліну. У випадку достатньої тяжкості резистентності до інсуліну та одночасного неадекватного продукування інсуліну острівцями підшлункової залози виникає хронічна гіперглікемія, яка є визначальним чинником на початковій стадії цукрового діабету типу II (NIDDM). У пацієнтів із NIDDM спостерігаються, окрім зазначених вище розладів метаболізму, пов'язаних із резистентністю до інсуліну, симптоми захворювання, що є вторинними відносно гіперглікемії. До них належать нефропатія, периферична невропатія, ретинопатія, захворювання мікросудин, вкривання виразками кінцівок, а також наслідки неферментативного глікозилювання протеїнів, наприклад, пошкодження колагену та інших сполучних тканин. Послаблення гіперглікемії зменшує швидкість виникнення та тяжкість цих наслідків діабету. Оскільки, як показано у Прикладах, активні агенти та композиції за цим винаходом сприяють послабленню гіперглікемії при діабеті, вони є корисними для профілактики та полегшення ускладнень хронічної гіперглікемії. Спосіб лікування за цим винаходом можна застосовувати для лікування як людей, так і інших ссавців. Оптимальну дозу конкретного активного агента за цим винаходом для конкретного хворого може визначити досвідчений лікар при клінічному спостереженні. У випадку перорального застосування до людини з метою лікування розладів, пов'язаних із резистентністю до інсуліну, діабетом, гіперліпідемією, жировою інфільтрацією печінки, кахексією або ожирінням, згаданий агент застосовується, як правило, у добовій дозі від 1мг до 400мг, яка вводиться один або два рази на добу. У випадку перорального застосування до миші згаданий агент застосовується, як правило, у добовій дозі від 1мг до 300мг на кілограм маси тіла. Активні агенти за цим винаходом застосовують у монотерапії при діабеті або синдромі резистентності до інсуліну або в комбінації з одним або кількома іншими лікарськими засобами, корисними при цих типах захворювань, наприклад, з агентами вивільнення інсуліну, обідніми агентами вивільнення інсуліну, бігуанідами або з самим інсуліном. Такі додаткові лікарські засоби застосовують згідно зі стандартною клінічною практикою. У деяких випа 27 дках агенти за цим винаходом підвищують ефективність лікарських засобів інших класів, уможливлюючи застосування до пацієнта менших (і, отже, менш токсичних) доз таких засобів при задовільних терапевтичних результатах. Встановлені діапазони безпечних та ефективних доз для типових сполук становлять: метформін - 500-2550мг/доба; глібурид - 1,25-20мг/доба; GLUCOVANCE (комбінована лікарська форма метформіну та глібуриду) - 1,25-20мг/доба глібуриду та 250-2000мг/доба метформіну; аторвастатин - 10-80мг/доба; ловастатин - 10-80мг/доба; правастатин - 10-40мг/доба; і симвастатин 5-80мг/доба; клофібрат 2000мг/доба; гемфіброзил - 1200-2400мг/доба; розиглітазон - 4-8мг/доба; піоглітазон - 1545мг/доба; акарбоза - 75-300мг/доба; репаглінід 0,5-16мг/доба. Цукровий діабет типу І: Хворий на цукровий діабет типу І компенсує свій стан, головним чином, шляхом самостійного застосування однієї або кількох доз інсуліну на добу при частому контролі глюкози в крові для забезпечення визначення придатної дози та часу введення інсуліну. Хронічна гіперглікемія призводить до ускладнень, наприклад, до нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання виразками ніг та передчасної смерті; гіпоглікемія внаслідок надлишкового введення інсуліну може спричинити порушення пізнавальної здатності або втрату свідомості. Хворого на цукровий діабет типу І лікують дозами активного агента за цим винаходом 1-400мг/доба у формі таблеток або капсул у вигляді одиничної дози або кількох часткових доз. Очікуваним ефектом є зменшення дози або частоти застосування інсуліну, необхідних для підтримання задовільного рівня глюкози в крові та зменшення частоти та тяжкості нападів гіпоглікемії. Клінічний результат контролюють шляхом вимірювання рівня глюкози та глікозилованого гемоглобіну в крові (показник адекватності регулювання глікемії за період кількох місяців), а також за зменшеною частотою та тяжкістю типових ускладнень діабету. Біологічний агент за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з трансплантацією острівців для сприяння підтриманню протидіабетичної ефективності острівцевого трансплантату. Цукровий діабет типу II: Хворий на цукровий діабет типу II (NIDDM) компенсує свій стан, як правило, шляхом дієтичного харчування та фізичних навантажень, а також застосування лікарських засобів, наприклад, метформіну, гілбуриду, репаглініду, розиглітазону або акарбози; усі ці засоби забезпечують певне покращення регулювання глікемії у деяких хворих, проте жодний з них не виключає від побічних ефектів або кінцевої невдачі лікування внаслідок розвитку захворювання. У хворих на NIDDM із часом виникає руйнування острівців, яке викликає необхідність ін'єкцій інсуліну для значної частини хворих. Очікується, що щоденне лікування активним агентом за цим винаходом (із застосуванням або без застосування додаткових класів протидіабетичних лікарських засобів) забезпечить покращення регулювання глікемії, зниження інтенсивності руйнування острівців та зменшення частоти виникнення та тяжкості 80195 28 типових симптомів діабету. Крім того, активні агенти за цим винаходом забезпечують зниження підвищених рівнів тригліцеридів та жирних кислот у сироватці, зменшуючи тим самим ризик серцевосудинних захворювань, що є основними причинами смерті хворих на діабет. Як і у випадку усіх інших засобів для лікування діабету, дозування згаданого агента оптимізують для кожного хворого з урахуванням потреби, клінічного ефекту та схильності до побічних ефектів. Гіперліпідемія: Підвищені рівні тритліцеридів та вільних жирних кислот у крові спостерігаються у значної частини населення і є важливими факторами ризику щодо атеросклерозу та інфаркту міокарда. Активні агенти за цим винаходом є корисними для зниження рівня циркулюючих тригліцеридів та вільних жирних кислот у пацієнтів із гіперліпідемією. У пацієнтів із гіперліпідемією часто спостерігаються також підвищені рівні холестерину в крові, що також підвищує ризик серцевосудинних захворювань. На додаток до агентів за цим винаходом пацієнтам із гіперліпідемією можна призначати також лікарські засоби, що знижують рівень холестерину, наприклад, інгібітори HMGCoA-редуктази ("статини"), факультативно введені в одну спільну фармацевтичну композицію. Жирова інфільтрація печінки: Значна частина населення страждає на жирову інфільтрацію печінки, відому також під назвою неалкогольного стеатогепатиту (NASH); NASH часто є пов'язаним з ожирінням та діабетом. Стеатоз печінки, тобто присутність крапель тригліцеридів спільно з гепатоцитами, визначає схильність до хронічного запалення печінки (яке детектується при біопсії як інфільтрація запальних лейкоцитів), котре може викликати фіброз та цироз печінки. Жирову інфільтрацію печінки визначають, як правило, за спостереженням підвищених печінково-специфічних ферментів, наприклад, трансаміназ ALT та AST, які є показниками пошкодження гепатоцитів, а також за наявністю певних симптомів, до яких належать втомлюваність та болі в ділянці печінки, хоча для точного діагнозу часто необхідною є біопсія. Очікуваним позитивним ефектом є зниження рівня запалення печінки та вмісту жиру, що призводить до послаблення, затримування або зміни на протилежний напрямку розвитку NASH до фіброзу та цирозу. Фармацевтичні композиції Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить біологічно активний агент, описаний у цьому документі, та фармацевтично прийнятний носій. Подальші варіанти фармацевтичних композицій за цим винаходом містять будь-який з варіантів біологічно активних агентів, описаних вище. З міркувань уникнення непотрібної надлишкової інформації, кожний з таких агентів та груп агентів не описується повторно, але вони включені до цього опису фармацевтичних композицій у такому самому значенні, яке мав би їх повторний опис. Перевагу віддають композиціям, пристосованим для перорального застосування, наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих або м'яких желатинових капсул, розчинів, 29 емульсій або суспензій. Як правило, композиція для перорального застосування включає від 1мг до 400мг вищезгаданого агента. Для пацієнта зручно ковтати одну або дві таблетки, таблетки з покриттям, драже або желатинові капсули на добу. Однак згадана композиція може бути пристосована для застосування будь-яким звичайним способом системного застосування, в тому числі ректальним (наприклад, у формі супозиторіїв), парентеральним, наприклад, у формі ін'єкційних розчинів, або назальним. Для виготовлення фармацевтичних композицій біологічно активні сполуки можна переробляти разом із фармацевтично інертними неорганічними або органічними носіями. При цьому як такі носії для таблеток, таблеток із покриттями, драже та твердих желатинових капсул можна застосовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі. Придатними носіями при виготовленні м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та тверді поліоли тощо. Однак, залежно від природи активного інгредієнта, у випадку виготовлення м'яких желатинових капсул, як правило, немає потреби у будь-яких носіях, окрім самого м'якого желатину. Придатними носіями для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо. Придатними носіями для виготовлення супозиторіїв є, наприклад, природні або гідрогенізовані олії, воски, жири, напівтверді та тверді поліоли тощо. Крім того, фармацевтичні композиції можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для варіювання осмотичного тиску, буфери, матеріали покриттів або антиоксиданти. Вони можуть містити також інші терапевтично корисні речовини, зокрема, протидіабетичні або гіполіпідемічні агенти, механізм дії яких відмінний від механізму, що лежить в основі ефектів сполук за цим винаходом. До необмежувальних прикладів агентів, які доцільно комбінувати зі сполуками за цим винаходом у спільні лікарські форми, належать бігуаніди, наприклад, метформін, агенти вивільнення інсуліну, наприклад, глібурид - вивільнювач інсуліну на основі сульфонілсечовини, та інші сульфонілсечовинові вивільнювачі інсуліну, лікарські засоби для зниження рівня холестерину, наприклад, "статини" інгібітори HMG-CoA-редуктази, наприклад, атровастатин, ловастатин, правастатин та симвастатин, агоністи a-PPAR, наприклад, клофібрат та гемфіброзил, агоністи g-PPAR, наприклад, тіазолідиндіони (наприклад, розиглітазон та піоглітазон), інгібітори a-глюкозидази, наприклад, акарбоза (які інгібують засвоєння крохмалю), та "обідні" вивільнювачі інсуліну, наприклад, репаглінід. Кількості додаткових агентів, комбіновані зі сполуками за цим винаходом у спільних лікарських формах, відповідають дозам, застосовуваним у стандартній клінічній практиці. Встановлені безпечні та ефективні діапазони дозування для деяких типових сполук подано вище. 80195 30 Для кращого розуміння цього винаходу слід послатися на подані нижче приклади, які ілюструють, але не обмежують обсяг винаходу. Приклади хімічних синтезів Приклад 1. 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4(R)-гідроксимасляна кислота Стадія А. Одержання 4-(3-(2,6диметилбензилокси)-феніл)-4(R)-гідроксимасляної кислоти До розчину 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4(R)-оксомасляної кислоти ([WO 02/100341], 3г, 9,6ммоль) у метанолі (64мл) додавали при перемішуванні хлорид церію (3,55г, 14,4ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 10хв, охолоджували до 0°С і додавали NaBPLt (0,400г, 10,6ммоль). Продовжували перемішування при 0°С протягом 4год, і гасили реакцію кількома краплями 50% водного розчину оцтової кислоти. Додавали воду (60мл) та хлороформ (60мл), і екстрагували реакційну суміш хлороформом (3´25мл). Органічний шар промивали водою (двічі) та розсолом (двічі). Об'єднані органічні шари сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували і очищали флешхроматографією на колонці із застосуванням суміші хлороформ:метанол (95:5 з незначною домішкою оцтової кислоти), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 2,1 (q, 2Н); 2,4 (s, 6Н); 2,5 (t, 2Н); 4,8 (t, 1Н); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,15-7,3 (m, 3H). Приклади біологічної активності Для всіх прикладів біологічної активності, поданих нижче, Сполука CR була синтезована згідно з Прикладом 1 хімічного синтезу. Приклад 2. Протидіабетична дія на мишей типу db/db - 4 тижні Миші типу db/db мають дефект у сигнальній послідовності лептину, який викликає гіперфагію, ожиріння та діабет. Крім того, на відміну від мишей ob/ob на фоні C57BL/6J, у мишей db/db на фоні C57BL/KS має місце руйнування клітин острівців підшлункової залози, які продукують інсулін, що спричиняє перехід від гіперінсулінемії (пов'язаної з периферичною резистентністю до інсуліну) до гіпоінсулінемічного діабету. Самців гладких (db/db гомозиготних) мишей лінії C57BL/Ksola у віці приблизно 8 тижнів одержували від фірми Jackson Labs (Bar Harbor, ME) і розподіляли за випадковою схемою на групи по 57 тварин у кожній таким чином, щоб характеристики маси тіла (40-45г) та рівня глюкози у сироватці крові (³300мг/дл у ситому стані) у групах були аналогічні. Контрольними тваринами у групах були самці худих (db/+ гетерозиготних) мишей. Після прибуття від постачальника тварин залишали для адаптації щонайменше на 7 діб. Усіх тварин ви 31 80195 32 тримували при контрольованій температурі (23°С), відносній вологості (50±5%) та освітленні (7:0019:00), і забезпечували їм вільний доступ до стандартного корму (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) та води. Піддослідним групам мишей щоденно вводили перорально дози носія, Сполуки ВІ (100мг/кг) або Сполуки CR (100мг/кг) протягом 4 тижнів. В кінці періоду оброблення відбирали з ретроорбітального синусу 100мкл крові у гепаринізовану скляну пробірку для аналізу хімії сироватки. Після 4 тижнів щоденного перорального дозування як Сполука ВІ, так і Сполука CR спричиняли значне зниження рівня глюкози у крові (Таблиця І). Обидві сполуки також спричиняли зниження рівня тригліцеридів та вільних жирних кислот у сироватці крові (Таблиця II) у порівнянні з відповідними показниками оброблених носієм мишей типу db/db. Приклад 3. Протидіабетична дія на мишей типу db/db - 2 тижні Застосовували таку саму методику, як у Прикладі 2. Після 2 тижнів щоденного перорального дозування як Сполука ВІ, так і Сполука CR спричиняли значне зниження рівня глюкози у крові (Таблиця III). Обидві сполуки значно знижували рівень тригліцеридів; однак після 2 тижнів оброблення зниження рівня вільних жирних кислот спричиняла тільки Сполука ВІ, але не Сполука CR (Таблиця IV). (Сполука CR спричиняла зниження рівня вільних жирних кислот за 4 тижні, як вказано вище у Прикладі 2). Таблиця І Таблиця III *р