Біциклічні гетероарильні інгібітори фосфодіестерази pde4

Реферат: Винахід стосується сполук, що можуть бути використаними як інгібітори фосфодіестерази 4 (PDE4) з метою лікування або попередження PDE4-опосередкованих хвороб, зокрема офтальмологічних хвороб. UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даній заявці заявлені ефекти винаходу, представленого у Попередніх заявках Сполучених Штатів Америки № 60/819,509, поданій 7 червня 2006 року, та № 60/886,825, поданій 26 січня 2007 року, розкриття яких у даному документі, здійснене шляхом посилання, слід вважати такими, що описані в документі повністю. В цьому документі описані сильнодіючі та селективні нові біциклічні гетероарильні сполуки, деякі з яких виявилися корисними в якості інгібіторів фосфодіестерази 4 (PDE4), композиції, що містять такі сполуки, та їх застосування в якості лікарських засобів для лікування захворювання. Крім того, подаються методи інгібування активності PDE4, а також методи для лікування запальних хвороб та інших хвороб, асоційованих з підвищеними рівнями цитокінів та прозапальних медіаторів. Хронічне запалення – це багатофакторне ускладнення хвороби, що характеризується активацією багатьох типів запальних клітин, наприклад, клітин лімфоїдного походження (у тому числі Т-лімфоцитів) та мієлоїдного походження (в тому числі гранулоцитів, макрофагів та моноцитів). Ці активовані клітини продукують прозапальні медіатори, у тому числі цитокіни, наприклад, фактор некрозу пухлин (TNF) та інтерлейкін-2 (IL-1). Відповідно, засіб, що пригнічує активацію таких клітин або продукування ними прозапальних цитокінів, буде корисним для консервативного лікування запальних хвороб та інших хвороб, асоційованих з підвищеними рівнями цитокінів. Циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) – це вторинний месенджер, який опосередковує біологічні відповіді клітин на широкий спектр позаклітинних стимулів. Під час зв’язування відповідного агоніста зі специфічними мембранними рецепторами активується аденілатциклаза для перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) у цАМФ. Теоретично припускається, що індуковані агоністом дії цАМФ всередині клітини опосередковуються переважно дією цАМФзалежних протеїнкіназ. Внутрішньоклітинні дії цАМФ припиняються або завдяки транспортуванню нуклеотиду за межі клітини, або завдяки ферментативному розщепленню фосфодіестеразами (ФДЕ, PDE) циклічних нуклеотидів, які гідролізують 3′-фосфодіефірний зв’язок з утворенням 5′-аденозинмонофосфата (5′-АМФ). 5′-АМФ є неактивним метаболітом. Надродина фосфодіестераз поділяється на два основні класи – клас I та клас II, які не мають наочної подібності послідовності нуклеотидів. До Класу I входять усі відомі ФДЕ ссавців; він складається з 11 ідентифікованих родин, які є продуктами окремих генів. Деякі ФДЕ є високоспецифічними у відношенні гідролізу цАМФ (PDE4, PDE7, PDE8), деякі є високоспецифічними у відношенні цГМФ (PDE5, PDE6, PDE9), а деякі мають змішану специфічність (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, PDE11). Всі охарактеризовані ФДЕ ссавців є димерами, але значення димерної структури для функціонування кожної з ФДЕ невідоме. Підродина PDE4 складається з 4 членів: PDE4A, PDE4B, PDE4C та PDE4D. Ці ферменти мають N-кінцеві регуляторні домени, які очевидно медіюють димеризацію, що забезпечує оптимальне регулювання активності ФДЕ. Крім того, активність регулюється через сайти фосфорилювання розташованого вище регуляторного домену цАМФ-залежною протеїнкіназою. Ферменти PDE4 широко експресовані та розповсюджені. Підвищені рівні цАМФ в клітинах людини мієлоїдного та лімфоїдного походження асоційовані з пригніченням активації клітини. Таким чином, родина внутрішньоклітинних ферментів ФДЕ регулює рівень цАМФ в клітинах. PDE4 є переважно розповсюдженим ізотипом ФДЕ в цих клітинах, а також основним фактором деградації цАМФ. Відповідно, інгібування функції ФДЕ запобігатиме перетворенню цАМФ у неактивний метаболіт 5′-АМФ, внаслідок цього підтримуватиме більш високі рівні цАМФ і, відповідно, пригнічуватиме активацію клітин. Доведено, що інгібітори PDE4 гальмують продукування TNFα та частково інгібують вивільнення моноцитами інтерлейкіну IL-1β (див. Semmler et al., Int. J. Immunopharmacol., 15, pp. 409-413, (1993); Molnar-Kimber et al., Mediators of Inflammation, 1, pp. 411-417, (1992)). Також доведено, що інгібітори PDE4 гальмують продукування супероксидних радикалів поліморфноядерними лейкоцитами людини (див. Verghese et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 21 (Suppl. 2), S61 (1989); Nielson et al., J. Allergy Immunol., 86, pp. 801-808, (1990)); гальмують вивільнення вазоактивних амінів та простаноїдів базофілами людини (див. Peachell et al., J. Immunol., 148, pp. 2503-2510, (1992)); гальмують дихальні вибухи в еозинофілах (див. Dent et al., J. Pharmacol., 103, pp. 1339-1346, (1991)); тагальмують активацію людських Т-лімфоцитів (див. Robicsek et al., Biochem. Pharmacol., 42, pp. 869-877, (1991)). Активація запальних клітин та надмірне або неврегульоване продукування цитокінів (наприклад, TNFα и IL-1β) спостерігаються під час алергічних, аутоімунних та запальних хвороб і розладів, таких як ревматоїдний артрит, остеоартроз, подагричний артрит, спондиліт, офтальмопатія, пов’язана з розладами щитоподібної залози, хвороба Бехчета, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грамнегативний сепсис, грампозитивний сепсис, синдром 1 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 токсичного шоку, астма, хронічний бронхіт, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хронічне запальне захворювання легень, наприклад хронічне обструктивне захворювання легень, силікоз, саркоїдоз легень, реперфузивне ушкодження міокарду, головного мозку та кінцівок, фіброз, муковісцидоз, утворення келоїдів, утворення рубців, атеросклероз, розлади, пов’язані з відторгненням трансплантата, наприклад, реакція «трансплантат проти господаря» та відторгнення алотрансплантата, хронічний гломерулонефрит, вовчак, запальна хвороба кишечнику, наприклад, хвороба Крона та неспецифічний виразковий коліт, захворювання, пов’язані з проліферацією лімфоцитів, наприклад, лейкоз, захворювання очей, наприклад, синдром сухого ока та очний біль внаслідок запалення або хірургічного втручання та запальні дерматози, наприклад, атопічний дерматит, псоріаз та кропивниця. Інші стани, що характеризуються підвищеними рівнями цитокінів, включають ушкодження головного мозку внаслідок помірної травми, кардіоміопатії, наприклад, застійна серцева недостатність, кахексія, вторинна кахексія внаслідок інфекції або злоякісного процесу, вторинна кахексія внаслідок синдрому набутого імунного дефіциту (СНІД), СНІД-асоційований комплекс, гарячка, міалгії внаслідок інфекції, церебральна малярія, остеопороз та захворювання, пов’язані з резорбцією кісткової тканини, утворення келоїдів, утворення рубцевої тканини та лихоманка. Крім того, деякі властивості TNFα, наприклад, стимулювання колагеназ, стимулювання ангіогенезу in vivo, стимулювання резорбції кісткової тканини та здатність посилювати адгезію пухлинних клітин до ендотелію узгоджуються з роллю TNF у розвитку та метастатичному розповсюдженні раку у носія. Останнім часом вважається, що TNFα безпосередньо пов’язаний із стимулюванням росту та метастазування пухлинних клітин (див. Orosz et al., J. Exp. Med., 177, pp. 1391-1398, (1993)). Дослідники виявили значний інтерес до використання інгібіторів PDE4 в якості протизапальних засобів. Перші експериментальні дані свідчать, що інгібування PDE4 спричиняє корисний вплив на низку запальних клітин, наприклад на моноцити, макрофаги, Т-клітини лінії Th-1 та гранулоцити. Синтез та/або вивільнення багатьох прозапальних медіаторів, таких як цитокіни, ліпідні медіатори, супероксид та біогенні аміни, наприклад, гістамін, послаблюються в цих клітинах під впливом інгібіторів PDE4. Інгібітори PDE4 також впливають на інші функції клітин, зокрема проліферацію Т-клітин, трансміграцію гранулоцитів у відповідь на хемотоксичні речовини та підтримання функціональності міжклітинних контактів ендотеліальних клітин у судинній мережі. Повідомляється про структурний дизайн, синтез та скринінг різноманітних інгібіторів PDE4. Метилксантини, такі як кофеїн та теофілін, були першими відкритими інгібіторами ФДЕ, але ці сполуки є неселективними у відношенні того, яка ФДЕ інгібується. Лікарський засіб роліпрам (Rolipram), антидепресант, був одним з перших описаних специфічних інгібіторів PDE4, при концентрації якого (IC50) приблизно 200 нМ спостерігається 50-відсоткове інгібування рекомбінантної PDE4 людини. Дослідники продовжували пошук інгібіторів PDE4, які є більш селективними у відношенні інгібування PDE4, які мають нижчу IC50 порівняно з роліпрамом та які не мають небажаних побічних ефектів на центральну нервову систему (ЦНС), таких як позиви на блювання, блювання та седація, пов’язаних із застосуванням роліпраму. Додатково, в теперішній час декілька компаній проводять клінічні випробування інших інгібіторів PDE4. Водночас, проблеми, пов’язані з ефективністю та несприятливими побічними ефектами, такими як блювання та порушення центральної нервової системи, не вирішені. Відповідно, сполуки, які селективно інгібують PDE4 і які не мають або мають менші несприятливі побічні ефекти, пов’язані з попередніми інгібіторами PDE4, будуть корисні у лікуванні алергічних та запальних захворювань та інших хвороб, пов’язаних з надмірним або нерегульованим продукуванням цитокінів, наприклад TNF. Крім того, селективні інгібітори PDE4 будуть корисні під час лікування хвороб, пов’язаних з підвищеними рівнями цАМФ або функцією PDE4 в конкретній тканині-мішені. Були виявлені нові сполуки та фармацевтичні композиції, корисні в якості протизапальних засобів через інгібування PDE4, разом з методами синтезування та використання сполук, в тому числі методів інгібування PDE4 у пацієнтів при застосуванні цих сполук. В цьому документі розкривається клас сполук, стосовно частини яких було виявлено, що вони є корисними у лікуванні PDE4-опосередкованих розладів та станів, які визначаються структурною Формулою I: 2 UA 98112 C2 U R2 R1 V A (I) R3 R4 R5 R6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де: А є необов’язково заміщеним насиченим або ненасиченим вуглеводним ланцюгом або вуглеводним ланцюгом, що містить гетероатом, що має від 3 до 5 атомів, утворюючи п’яти- або семичленне кільце. 7 U та V незалежно вибирають з групи, що включає O, N(R ) та SOq; 1 2 1 2 3 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, −(CH 2)sG G G , ацил, ацилалкіл, карбоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, амідоалкіл, аміно, алкіл, алкілалкокси, аміноалкіл, алкеніл, алкініл, карбокси, карбоксиалкіл, ефір, гетероалкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, аралкіл, арил, гуанідин, гетероарил, гетероаралкіл, водень та гідроксиалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; s має значення 0−8; 1 G вибирають з групи, що включає алкокси, аміно, амідо, карбоніл, гідрокси, ефір, амінокислота та відсутність групи; 2 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, арил, гало, галоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, карбоксилалкіламіно, гуанідин, амінокислота та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, гідрокси, ефір карбоксил, гідроксамова кислота, амінокислота, фосфонат, фосфамід та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 4 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, алкокси та нижчий алкіл; 5 8 9 10 11 12 13 R вибирають з групи, що включає –(CR R )mW(CR R )n– та –(CR R )p–; m, n, та q – кожен з них незалежно має значення 0, 1 або 2; p має значення 1 або 2; 7 7 W вибирають з групи, що включає O, N(R ), C(O)N(R ) та SOq; 6 R вибирають з групи, що включає карбокси, алкілкарбокси, амідо, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкіл, гетероалкіл, ацил та гідроксамова кислота, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 7 8 9 10 11 12 13 R , R , R , R , R , R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, гідроксил, нижчий алкіл, гідроксиалкіл, галоалкіл, алкокси, галоалкокси, аміно, аміноалкіл та аміноалкокси; а також водень та нижчий алкіл, який може бути необов’язково заміщений. Деякі сполуки, згідно даного винаходу, мають корисні властивості інгібувати або змінювати активність PDE4 та можуть використовуватись для лікування або профілактики хвороб або станів, при яких PDE4 відіграє активну роль. Таким чином, в широкому сенсі, певні варіанти втілення даного винаходу також дають в результаті фармацевтичні композиції, що містять у собі одну або більше сполук, розкритих в даному документі, разом з фармацевтично прийнятним носієм, а також методи виготовлення та використання таких сполук та композицій. Певні варіанти втілення даного винаходу надають методи інгібування PDE4. Інші варіанти втілення даного винаходу надають методи лікування PDE4-опосередкованого порушення у пацієнта, який потребує такого лікування, що полягає у призначенні вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або композиції у відповідності до даного винаходу. Споріднені варіанти втілення винаходу розкривають використання певних сполук, описаних в даному документі, в якості лікарських засобів, наприклад, у лікуванні запальних захворювань та інших хвороб, асоційованих з підвищеними рівнями цитокінів та прозапальних медіаторів. У даному винаході також розглядають використання деяких розкритих в даному документі сполук у виробництві медикаменту для лікування хвороби або стану, що поліпшується шляхом інгібування PDE4. В наступних варіантах втілення сполуки даного винаходу мають структурну формулу II 50 3 UA 98112 C2 O R2 R1 X1 O R X2 X3 3 R4 (II) R5 R6 5 10 15 20 25 30 35 де: 1 14 X є NR ; 2 15 16 X вибирають з групи, що включає C(O), (CR R ) та відсутність групи; 3 17 18 19 X вибирають з групи, що включає C(O), N(R ) та (CR R ); 1 2 1 2 3 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, −(CH 2)sG G G , ацил, ацилалкіл, карбоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, амідоалкіл, аміно, алкіл, алкілалкокси, аміноалкіл, алкеніл, алкініл, карбокси, карбоксиалкіл, ефір, гетероалкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, аралкіл, арил, гуанідин, гетероарил, гетероаралкіл, водень та гідроксиалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; s має значення 0−8; 1 G вибирають з групи, що включає алкокси, аміно, амідо, карбоніл, гідрокси, ефір, амінокислота та відсутність групи; 2 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, арил, гало, галоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, карбоксилалкіламіно, гуанідин, амінокислота та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, гідрокси, ефір карбоксил, гідроксамова кислота, амінокислота, фосфонат, фосфамід та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 4 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, алкокси та нижчий алкіл; 5 8 9 10 11 12 13 R вибирають з групи, що включає –(CR R )mW(CR R )n– та –(CR R )p–; m, n, та q – кожен з них незалежно має значення 0, 1 або 2; p має значення 1 або 2; 7 7 W вибирають з групи, що включає O, N(R ), C(O)N(R ) та SOq; 6 R вибирають з групи, що включає карбокси, алкілкарбокси, амідо, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкіл, гетероалкіл, ацил та гідроксамова кислота, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 8 9 10 11 12 13 R , R , R , R , R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень та нижчий алкіл, який може бути необов’язково заміщений; 14 17 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, гідроксил, нижчий алкіл, гідроксиалкіл, галоалкіл, аміноалкіл та зв’язок, до якого приєднується група; а 15 16 18 19 R , R , R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, нижчий алкіл, галоалкіл, алкокси, галоалкокси, аміно, аміноалкіл, аміноалкокси та зв’язок, до якого приєднується група. В подальших варіантах здійснення сполуки даного винаходу мають структурну формулу III O R2 R1 X1 O X2 X3 R3 R4 (III) R5 R6 40 де: 1 14 X є NR ; 2 X вибирають з групи, що включає C(O) та відсутність групи; 3 18 19 X вибирають з групи, що включає C(O) та (CR R ); 4 UA 98112 C2 1 5 10 15 20 25 30 2 1 2 3 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, −(CH 2)sG G G , ацил, ацилалкіл, карбоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, амідоалкіл, аміно, алкіл, алкілалкокси, аміноалкіл, алкеніл, алкініл, карбоксил, карбоксиалкіл, ефір, гетероалкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, аралкіл, арил, гуанідин, гетероарил, гетероаралкіл, водень та гідроксиалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; s має значення 1−8; 1 G вибирають з групи, що включає алкокси, аміно, амідо, карбоніл, гідрокси, ефір, амінокислота та відсутність групи; 2 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, арил, гало, галоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, карбоксилалкіламіно, гуанідин, амінокислота та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, гідрокси, ефір карбоксил, гідроксамова кислота, амінокислота, фосфонат, фосфамід та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 4 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, алкокси та нижчий алкіл; 5 8 9 10 11 12 13 R вибирають з групи, що включає –(CR R )mW(CR R )n– та –(CR R )p–; m, n, та q – кожен з них незалежно має значення 0, 1 або 2; p має значення 1 або 2; 7 7 W вибирають з групи, що включає O, N(R ), C(O)N(R ) та SOq; 6 R вибирають з групи, що включає карбоксил, алкілкарбокси, амідо, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкіл, гетероалкіл, ацил та гідроксамова кислота, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 8 9 10 11 12 13 R , R , R , R , R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень та нижчий алкіл, який може бути необов’язково заміщений; 7 14 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, гідроксил, нижчий алкіл, гідроксиалкіл, галоалкіл та аміноалкіл; а 15 16 18 19 R , R , R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, нижчий алкіл, галоалкіл, алкокси, галоалкокси, аміно, аміноалкіл, аміноалкокси та зв’язок, до якого приєднується група. В деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу мають структурну формулу IV O R2 O R1 R14 N O X3 R3 R4 (IV) R5 R6 35 40 45 50 де: 3 18 19 X є (CR R ); 1 2 1 2 3 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, −(CH2)sG G G , ацил, ацилалкіл, карбоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, амідоалкіл, аміно, алкіл, алкілалкокси, аміноалкіл, алкеніл, алкініл, карбоксил, карбоксиалкіл, ефір, гетероалкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, аралкіл, арил, гуанідин, гетероарил, гетероаралкіл, водень та гідроксиалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; s має значення 1−8; 1 G вибирають з групи, що включає алкокси, аміно, амідо, карбоніл, гідрокси, ефір, амінокислота та відсутність групи; 2 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, арил, гало, галоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, карбоксилалкіламіно, гуанідин, амінокислота та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, гідрокси, ефір карбоксил, гідроксамова кислота, амінокислота, фосфонат, фосфамід та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 4 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, алкокси та нижчий алкіл; 5 8 9 10 11 12 13 R вибирають з групи, що включає –(CR R )mW(CR R )n– та –(CR R )p–; 5 UA 98112 C2 5 10 m, n, та q – кожен з них незалежно має значення 0, 1 або 2; p має значення 1 або 2; 7 7 W вибирають з групи, що включає O, N(R ), C(O)N(R ) та SOq; 6 R вибирають з групи, що включає карбоксил, алкілкарбокси, амідо, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкіл, гетероалкіл, ацил та гідроксамова кислота, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 8 9 10 11 12 13 R , R , R , R , R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень та нижчий алкіл, який може бути необов’язково заміщений; 7 14 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, гідроксил, нижчий алкіл, гідроксиалкіл, галоалкіл та аміноалкіл; а 18 19 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, нижчий алкіл, галоалкіл, алкокси, галоалкокси, аміно, аміноалкіл, аміноалкокси та зв’язок, до якого приєднується група. В подальших варіантах здійснення сполуки даного винаходу мають структурну Формулу V 15 O R2 O R1 R 14 N O (V) R 19 R5 R6 20 25 30 35 40 45 50 де: 1 2 1 2 3 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, −(CH 2)sG G G , ацил, ацилалкіл, карбоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, амідоалкіл, аміно, алкіл, алкілалкокси, аміноалкіл, алкеніл, алкініл, карбоксил, карбоксиалкіл, ефір, гетероалкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, аралкіл, арил, гуанідин, гетероарил, гетероаралкіл, водень та гідроксиалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; s має значення 1−8; 1 G вибирають з групи, що включає алкокси, аміно, амідо, карбоніл, гідрокси, ефір, амінокислота та відсутність групи; 2 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, арил, гало, галоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, карбоксилалкіламіно, гуанідин, амінокислота та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, гідрокси, ефір карбоксил, гідроксамова кислота, амінокислота, фосфонат, фосфамід та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 5 8 9 10 11 12 13 R вибирають з групи, що включає –(CR R )mW(CR R )n– та –(CR R )p–; m, n, та q – кожен з них незалежно має значення 0, 1 або 2; p має значення 1 або 2; 7 7 W вибирають з групи, що включає O, N(R ), C(O)N(R ) та SOq; 6 R вибирають з групи, що включає карбоксил, алкілкарбокси, амідо, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкіл, гетероалкіл, ацил та гідроксамова кислота, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 7 14 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, гідроксил, нижчий алкіл, гідроксиалкіл, галоалкіл та аміноалкіл; а 19 R вибирають з групи, що включає водень, галоген, нижчий алкіл та галоалкіл; 7 14 В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген та нижчий алкіл, який може бути необов’язково заміщений 6 В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де R вибирають з групи, що включає арил та гетероарил, кожен з яких може бути необов’язково заміщений; 19 В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де R є воднем. 6 В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де R вибирають з групи, що включає феніл, піридин, піримідин та піразин, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена. 6 В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де R вибирають з групи, що включає феніл, піридин та піримідин, де будь-яка група може бути необов’язково 6 UA 98112 C2 5 заміщена. 14 В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де R є воднем. В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де: 5 8 9 10 11 R є –(CR R )mW(CR R )n–; m та n обидва мають значення 0; 7 W є N(R ); а 7 R є воднем. 6 В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де R має формулу X4 X8 X 10 15 20 7 X5 X6 де 4 20 X є CR або N; 5 21 X є CR або N; 6 22 X є CR або N; 7 23 X є CR або N; 8 24 X є CR або N; 4 8 де не більше ніж два елементи з X – X можуть бути N; а 20 21 22 23 24 R , R , R , R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий галоалкіл, нижчий галоалкокси, аміно та карбоксил. 6 В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де R має формулу, яка добирається з групи, що включає R 20 R 20 R 20 21 21 N R 21 R R N R 21 N N N R 24 R 24 R 22 R 24 R 24 R 22 R 24 R 22 R 23 R 23 , , , , , R 23 R 23 R 23 20 R N R 24 N R 22 , R 20 R 21 25 30 35 N та R 24 N . 2 В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де R є нижчим 2 алкілом. В інших подальших варіантах втілення винаходу R є метилом. В інших подальших варіантах втілення винаходу надаються сполуки, де: 1 1 2 3 R вибирають з групи, що включає −(CH2)sG G G , нижчий алкіл, циклоалкілалкіл та гетероциклоалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; s має значення 1-6; 1 G вибирають з групи, що включає аміно, амідо та відсутність групи; 2 G вибирають з групи, що включає алкокси, арил, гало, гетероциклоалкіл та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; а 3 G вибирають з групи, що включає алкіл, карбоксил та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена. В наступних варіантах втілення сполуки даного винаходу мають структурну Формулу VІ 7 UA 98112 C2 O 2 R R1 H N O O R 20 (VІ) HN N R 24 5 10 15 20 де: 1 2 1 2 3 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, −(CH 2)sG G G , ацил, ацилалкіл, карбоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, амідоалкіл, аміно, алкіл, алкілалкокси, аміноалкіл, алкеніл, алкініл, карбоксил, карбоксиалкіл, ефір, гетероалкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, аралкіл, арил, гуанідин, гетероарил, гетероаралкіл, водень та гідроксиалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; s має значення 1−8; 1 G вибирають з групи, що включає алкокси, аміно, амідо, карбоніл, гідрокси, ефір, амінокислота та відсутність групи; 2 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, арил, гало, галоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, карбоксилалкіламіно, гуанідин, амінокислота та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, гідрокси, ефір карбоксил, гідроксамова кислота, амінокислота, фосфонат, фосфамід та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; а 20 24 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий галоалкіл, нижчий галоалкокси, аміно та карбоксил. В інших подальших варіантах втілення сполуки даного винаходу мають структурну Формулу VІІ O 2 R O R1 H N O R 20 (VII) HN R 24 25 30 35 R22 де: 1 2 1 2 3 R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, −(CH 2)sG G G , ацил, ацилалкіл, карбоксиалкіл, ціаноалкіл, алкокси, алкоксиалкіл, амідоалкіл, аміно, алкіл, алкілалкокси, аміноалкіл, алкеніл, алкініл, карбоксил, карбоксиалкіл, ефір, гетероалкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, аралкіл, арил, гуанідин, гетероарил, гетероаралкіл, водень та гідроксиалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; s має значення 1−8; 1 G вибирають з групи, що включає алкокси, аміно, амідо, карбоніл, гідрокси, ефір, амінокислота та відсутність групи; 2 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, арил, гало, галоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, карбоксилалкіламіно, гуанідин, амінокислота та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; 3 G вибирають з групи, що включає алкіл, алкокси, аміно, гідрокси, ефір карбоксил, гідроксамова кислота, амінокислота, фосфонат, фосфамід та відсутність групи, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена; а 8 UA 98112 C2 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22 24 R , R та R незалежно вибирають з групи, що включає водень, галоген, гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий галоалкіл, нижчий галоалкокси, аміно та карбоксил. Сполуки даного винаходу можуть бути по-різному селективними по відношенню до ізоформ PDE4 – PDE4A, PDE4B, PDE4C та PDE4D.. Наприклад, описані в даному документі сполуки можуть бути селективними у відношенні PDE4B та PDE4D порівняно з двома іншими ізоформами, виступати загальним інгібітором для всіх ізоформ, чи бути селективним лише у відношенні одної ізоформи. В деяких варіантах втілення сполуки даного винаходу можуть бути селективними у відношенні PDE4B з усіх ізоформ. Даний винахід також пов’язаний з методом інгібування щонайменше однієї функції PDE4, що полягає у контактуванні PDE4 зі сполукою Формули І, як описано нижче. Можна проконтролювати фенотип клітин, проліферацію клітин, активність PDE4, зміни біохімічної відповіді, що обумовлена активним PDE4, експресію PDE4 або зв’язування PDE4 з його природною мішенню. Зазначені методи можуть бути способами лікування хвороби, біологічних проб, клітинного аналізу, біохімічного аналізу та подібних методів. В цьому документі зазначені нижче терміни використовуються у вказаному значенні. У випадку розкриття діапазонів величин і якщо використовується примітка ―від n1 … до n2‖, де n1 та n2 є числами, якщо не вказано інше, дана примітка означає, що охоплюються зазначені числа та діапазон між ними. Величини в цьому діапазоні, включаючи граничні значення, можуть виражатися цілими числами або бути неперервними. Наприклад, діапазон «від 2 до 6 атомів вуглецю» означає, що може міститись два, три, чотири, п’ять та шість атомів вуглецю, оскільки кількість атомів вуглецю вказується цілими числами. Порівняйте, наприклад, діапазон ―від 1 до 3 мкМ (мікромоль)‖, що означає включення 1 мкМ, 3 мкМ та довільної кількості значущих чисел в інтервалі між ними (наприклад, 1,255 мкМ, 2,1 мкМ, 2,9999 мкМ тощо). Термін «приблизно», що використовується в документі, призначений для уточнення величин, до яких він виступає означенням, вказуючи, що вони є змінними в межах похибки. Якщо на графіку або у таблиці даних не наведені конкретні межі похибки, наприклад, стандартне відхилення середнього значення, термін «приблизно» слід розуміти як діапазон, що обіймає наведене значення, а також діапазон, що виникає за рахунок округлення до цього числа, якщо взяти до уваги значущі числа. Термін «ацил», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до карбонілу, що приєднаний до алкенілу, алкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу або будь-якої іншої групи, де до карбонілу приєднаний атом вуглецю. Група «ацетил», яка є різновидом ацилу, відноситься до –C(O)CH3. Група «алкілкарбоніл» або «алканоїл» відноситься до групи алкілу, що зв’язана з батьківською молекулою через карбонільну групу. Прикладами таких груп є метилкарбоніл та етилкарбоніл. Прикладами ацильних груп є форміл, алканоїл та ароїл. Термін «алкеніл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до вуглеводневого радикалу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який має один або більше подвійних зв’язків та містить від 2 до 20 атомів вуглецю. В деяких варіантах втілення винаходу зазначений алкеніл міститиме від 2 до 6 атомів вуглецю. Термін ―алкенілен‖ відноситься до системи з подвійним зв’язком між двома атомами вуглецю, що приєднана в двох або більше положеннях, наприклад етенілен [(–CH=CH–),(–C::C–)]. Прикладами придатних алкенільних радикалів є етеніл, пропеніл, 2-метилпропеніл, 1,3-бутадіеніл та подібні. Якщо не визначено інакше, термін «алкеніл» може включати групи «алкенілен». Термін «алкеніл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до алкільного ефірного радикалу, де термін алкіл визначений нижче. Прикладами придатних алкільних ефірних радикалів є метокси, етокси, n-пропокси, ізопропокси, n-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси та подібні. Термін «алкіл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до алкільного радикалу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до 20 атомів вуглецю. В деяких варіантах втілення винаходу зазначений алкіл міститиме від 1 до 10 атомів вуглецю. В наступних варіантах втілення винаходу зазначений алкіл міститиме від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути необов’язково заміщені, як визначено в документі. Прикладами алкільних ефірних радикалів є метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил, октил, ноїл та подібні. Термін «алкілен», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до насиченої аліфатичної групи, що походить від насиченого вуглеводню з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що приєднаний в двох або більше положеннях, наприклад метилен (–CH2–). Якщо не визначено інакше, термін «алніл» може включати групи «алкілен». Термін «алкіламіно», що використовується у документі, окремо або у сполученні, 9 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відноситься до алкільної групи, що зв’язана з батьківською молекулою через аміногрупу. Придатні алкіламіно групи можуть бути моно- або діалкільованими, утворюючи групи, такі як, наприклад, N-метиламіно, N-етиламіно, N,N-диметиламіно, N,N-етилметиламіно та подібні. Термін «алкіліден», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до алкенільної групи, де один атом вуглецю подвійного зв’язку між двома атомами вуглецю належить до частини молекули, до якої приєднана алкенільна група. Термін «алкілтіо», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до алкільного тіоефірного (R–S–) радикалу, де термін алкіл такий, як визначено вище, і де при атомі сірки міститься один або два атоми кисню. Прикладами придатних алкільних тіоефірних радикалів є метилтіо, етилтіо, n-пропілтіо, ізопропілтіо, n-бутилтіо, ізо-бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, метансульфоніл, етансульфоніл та подібні. Термін «алкініл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до вуглеводневого радикалу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який має один або більше потрійних зв’язків та містить від 2 до 20 атомів вуглецю. В деяких варіантах втілення винаходу зазначений алкініл міститиме від 2 до 6 атомів вуглецю. В наступних варіантах втілення винаходу зазначений алкініл міститиме від 2 до 4 атомів вуглецю. Термін ―алкінілен‖ відноситься до системи з потрійним зв’язком між двома атомами вуглецю, що приєднана в двох або більше положеннях, наприклад етинілен (–C:::C–, –C≡C–). Прикладами алкінільних радикалів є етиніл, пропініл, гідроксипропініл, бутин-1-іл, бутин-2-іл, пентин-1-іл, 3-метилбутин1-іл, гексин-2-іл та подібні. Якщо не визначено інакше, термін «алкініл» може включати групи «алкінілен». Терміни «амідо» та «карбамоїл», що використовуються у документі, окремо або у сполученні, відносяться до аміногрупи, що описана нижче, зв’язаної з батьківською молекулою через карбонільну групу або навпаки. Термін «С-амідо», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до групи -C(=O)-N(R)2, де R визначено в цьому документі. Термін «N-амідо», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до групи RC(=O)N(R’)-, де R та R’ визначені в цьому документі. Термін «ациламіно», що використовується у документі, окремо або у сполученні, має на увазі ацильну групу, що зв’язана з батьківською молекулою через аміногрупу. Прикладом ―ациламіно‖ групи є ацетиламіно (CH3C(O)NH–). Термін «аміно», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до ’ + ’ —N(R)(R ) або —N (R)(R’)(R‖), де R, R та R‖ незалежно вибирають з групи, що включає водень, алкіл, ацил, гетероалкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил та гетероциклоалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена. Термін ―амінокислота‖, що використовується у документі, окремо або у сполученні, означає замісник такого виду –NRCH(R’)C(O)OH, де R, як правило, є воднем, але може бути циклізовано з N (наприклад, як у випадку амінокислоти пролін), а R’ вибирають з групи, що включає водень, алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, аміно, амідо, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, аміноалкіл, амідоалкіл, гідроксиалкіл, тіол, тіоалкіл, алкілтіоалкіл та алкілтіо, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена. Термін «амінокислота» включає усі природні амінокислота, а також синтетичні аналоги. Термін ―арил‖, що використовується у документі, окремо або у сполученні, означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить один, два або три кільця, де кільця можуть бути зв’язані лінійно або анельовані. Термін «арил» охоплює ароматичні радикали, наприклад бензил, феніл, нафтил, антраценіл, фенантрил, інданіл, інденіл, ануленіл, азуленіл, тетрагідронафтил та біфеніл. Термін «арилалкеніл» або «аралкеніл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до арильної групи, що зв’язана з батьківською молекулою через алкенільну групу. Термін «арилалкокси» або «аралкокси», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до арильної групи, що зв’язана з батьківською молекулою через алкокси групу. Термін «арилалкіл» або «аралкіл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до арильної групи, що зв’язана з батьківською молекулою через алкільну групу. Термін «арилалкініл» або «аралкініл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до арильної групи, що зв’язана з батьківською молекулою через алкінільну групу. Термін «арилалканоїл» або «аралканоїл» або «ароїл», що використовується у документі, 10 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 окремо або у сполученні, відноситься до ацильного радикалу, що походить від арильнозаміщеної алканкарбонової кислоти, наприклад, бензоїл, нафтол, фенілацетил, 3фенілпропіоніл (гідроцинамоїл), 4-фенілбутирил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлоргідроциннамоїл та подібні. Термін арилокси, що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до арильної групи, що зв’язана з батьківською молекулою через кисень. Терміни «бензо» та «бенз», що використовуються у документі, окремо або у сполученні, відносяться до двовалентного радикалу C6H4=, що походять від бензолу. Прикладами є бензотіофен та бензімідазол. Термін «карбамат», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до ефіру карбамінової кислоти (–NHCOO–), який може бути зв’язаний з батьківською молекулою або з боку азоту, або з боку кислотного кінця, і який може бути необов’язково заміщений, як визначено у документі. Термін «О-карбаміл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до групи -OC(O)NRR’, де R та R’ визначені в цьому документі. Термін «N-карбаміл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до групи ROC(O)NR’-, де R та R’ визначені в цьому документі. Термін «карбоніл», що використовується у документі, якщо згадується окремо означає форміл [–C(O)H], а у сполученні – групу –C(O)–. Термін «карбоксил» або «карбоксил», що використовується у документі, відноситься до – C(O)OH, O-карбокси, C-карбокси або відповідного ―карбоксилатного‖ аніону, як наприклад в складі солі карбонової кислоти. Група ―O-карбокси‖ відноситься до групи RC(O)O–, де R такий, як визначено у цьому документі. Група ―С-карбокси‖ відноситься до групи –C(O)OR, де R такий, як визначено у цьому документі. Термін «ціано», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до – CN. Термін «циклоалкіл» або альтернативно «карбоцикл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до насиченого або частково насиченого моноциклічного, біциклічного або трициклічного алкільного радикалу, де кожна циклічна група містить від 3 до 12 атомів вуглецю у кільці і може являти собою систему анельованих бензольних кілець, що можуть бути необов’язково заміщені згідно з наведеним у документі описом. В деяких варіантах втілення винаходу зазначений циклоалкіл міститиме від 5 до 7 атомів вуглецю. Прикладами таких циклоалкільних радикалів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагідронафтил, 2,3-дігідро-1Н-інденіл, адамантил та подібні. Терміни «біциклічний» та «трициклічний», що використовуються у документі, відносяться як до системи анельованих кілець , наприклад декагідронафтален, октагідронафтален, так й до багатоциклічної (багатоцентрової) системи насиченого або частково ненасиченого типу. Загальним прикладом ізомерів останнього типу є біцикло[1,1,1]пентан, камфор, адамант та біцикло[3,2,1]октан. Термін «складний ефір», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до карбоксильної групи, що з’єднує дві групи, зв’язані через атоми вуглецю. Термін «ефір», що використовується у документі, окремо або у сполученні, як правило відноситься до оксигрупи, що з’єднує дві групи, зв’язані через атоми вуглецю. Термін «ефір» може також охоплювати поліефіри, такі як, наприклад, –RO(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OR’, – RO(CH2)2O(CH2)2OR’, –RO(CH2)2OR’ та –RO(CH2)2OH. Термін «гало» або «галоген», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до фтору, хлору, брому або йоду. Термін «галоалкокси», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до галоалкільної групи, що зв’язана з батьківською молекулою через атом кисню. Термін «галоалкіл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до алкільного радикалу у розумінні, як описано вище, де один або більше атомів водню заміщені галогеном. Конкретно маються на увазі моногалоалкільні, дигалоалкільні та полігалоалкільні радикали. Моногалоалкільний радикал, наприклад, може мати у складі радикалу атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигало- та полігалоалкільні радикали можуть мати два або більше однакових атомів галогенів або комбінацію різних гало радикалів. Прикладами галоалкільних радикалів є фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. «Галоалкілен» відноситься до галоалкільної групи, приєднаної в двох або більше позиціях. Прикладами є фторметилен (–CFH–), дифторметилен (–CF2–), хлорметилен (–CHCl–) та подібні. 11 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін «гетероалкіл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до стабільного розгалуженого або нерозгалуженого ланцюга або циклічного вуглеводневого радикалу або їхньої комбінації, повністю насиченого або такого, що має від 1 до 3 ступенів ненасиченості, що складається з заявленої кількості атомів вуглецю та з від одного до трьох гетероатомів, що вибирають з групи, що включає O, N та S, та де атоми азоту та сірки можуть бути зв’язані з киснем, а гетероатом азоту може необов’язково кватернізованим. Гетероатом(и) O, N та S можуть бути розміщені на внутрішній позиції гетероалкільної групи. Послідовно можуть розміщуватись до двох гетероатомів, наприклад, -CH2-NH-OCH3. Термін «гетероалкіл» може охоплювати ефіри. Термін «гетероарил», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до 3 – 7-членних ненасичених гетеромоноциклічних кілець або анельованих поліциклічних кілець, у яких щонайменше одне з анельованих кілець є ненасиченим, де щонайменше один атом добирається з групи, що включає O, S та N. В деяких варіантах втілення винаходу зазначений гетероарил міститиме від 5 до 7 атомів вуглецю. Під терміном також мають на увазі анельовані поліциклічні групи, де гетероциклічні радикали анельовані з арильними радикалами, де гетероарильні радикали анельовані з іншими гетероарильними радикалами, або де гетероарильні радикали анельовані з циклоалкільними радикалами. Прикладами гетероарильних груп є піроліл, піролініл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тріазоліл, піраніл, фурил, тіеніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індолізініл, бензімідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіноксалініл, хіназолініл, індазоліл, бензотріазоліл, бензодіоксоліл, бензопіраніл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіазоліл, бензотідіазоліл, бензофурил, бензотіеніл, хромоніл, кумарини, бензопіраніл, тетрагідрохінолініл, тетразолопіридазиніл, тетрагідроізохінолініл, тіенопіридиніл, фуропіридиніл, піролопіридиніл та подібні. Прикладами трициклічних гетероциклічних груп є карбазоліл, бензидоліл, фенантролініл, дибензофураніл, акридини, фенантридиніл, ксантеніл та подібні. Терміни «гетероциклоалкіл» та»гетероцикл», що використовуються у документі взаємозамінно, окремо або у сполученні, відносяться до насичених, частково ненасичених або повністю ненасичених моноциклічних, біциклічних або трициклічних гетероциклічних радикалів, що містять серед членів кільця щонайменше один гетероатом, де зазначений гетероатом можна незалежно добирати з групи, що включає азот, кисень та сірка. В певних варіантах втілення винаходу зазначений гетероциклоалкіл міститиме від 1 до 4 гетероатомів в якості членів кільця. В наступних варіантах втілення винаходу зазначений гетероциклоалкіл міститиме від 1 до 2 гетероатомів в якості членів кільця. В певних варіантах втілення винаходу зазначений гетероциклоалкіл міститиме від 3 до 8 членів у кожному кільці. В наступних варіантах втілення винаходу зазначений гетероциклоалкіл міститиме від 3 до 7 членів у кожному кільці. В інших наступних варіантах втілення винаходу зазначений гетероциклоалкіл міститиме від 5 до 6 членів у кожному кільці. «Гетероциклоалкіл» та «гетероцикл» передбачають включення цукрів, сульфонів, сульфоксидів, N-оксидів у якості третинних членів кільця, що містять азот, та систем карбоксильних анельованих і бензоанельованих кілець; крім того, обидва терміни передбачають включення систем, де гетероциклічне кільце анельоване з арильною групою, як визначено у цьому документі, або з додатковою гетероциклічною групою. Прикладами гетероциклоалкільних груп є азиридиніл, азетидиніл, 1,3-бензодіоксоліл, дигідроізоіндоліл, дигідроізохінолініл, дигідроцинолініл, дигідробензодіоксиніл, дигідро[1,3]оксазоло[4,5b]піридиніл, бензотіозоліл, дигідроіндоліл, дигідропіридиніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3діоксоланіл, ізоіндолініл, морфолініл, піперазиніл, піролідиніл, тетрагідропіридирил, піперидиніл, тіоморфолініл та подібні. Гетероациклолкільні групи можуть бути необов’язково заміщені, якщо спеціально не заборонено. Термін «гідразиніл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до двох аміногруп, зв’язаних одинарним зв’язком, наприклад, –N–N–. Термін «гідроксамова кислота», що використовується у документі, відноситься до – C(O)ON(R)O(R’), де R та R’ відповідають тому, як визначено у цьому документі, або відповідного ―гідроксаматного‖ аніону, включно з будь-якою відповідною сіллю гідроксамової кислоти. Термін «гідрокси», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до –OH. Термін «гідроксиалкіл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до гідроксильної групи, що зв’язана з батьківською молекулою через алкільну групу. Термін «іміно», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до =N–. Термін «іміногідрокси», що використовується у документі, окремо або у сполученні, 12 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відноситься до =N(OH) та =N–O–. Термін «ізоціанато» відноситься до групи –NCO. Термін «ізотіоціанато» відноситься до групи –NCS. Фраза «лінійний ланцюг атомів» відноситься до найбільшого розгалуженого ланцюга атомів, що незалежно вибирають з вуглецю, азоту, кисню та сірки. Термін «нижчий», що використовується у документі, окремо або у сполученні, означає вміщення від 1 до 6 атомів вуглецю включно. Термін «меркаптил», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до групи RS–, де R такий, як визначено у документі. Термін «ціано», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до – CN. Терміни «окси» або «окса», що використовуються у документі, окремо або у сполученні, відносяться до –O–. Термін «оксо», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до =O. Термін «пергалоалкокси» відноситься до алкоксильної групи, де всі атоми водню заміщені атомами галогену. Термін «пергалоалкіл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до алкільної групи, де всі атоми водню заміщені атомами галогену. Термін «фосфамід», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до фосфатної групи [(OH)2P(O)O–], де одна або більше гідроксильних груп заміщені азотом, аміно або амідо. Термін «фосфонат», що використовується у документі, окремо або у сполученні, ’ відноситься до групи форми ROP(OR’)(OR)O–, де R та R вибирають з групи, що включає водень, алкіл, ацил, гетероалкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил та гетероциклоалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена. «Фосфонат» охоплює «фосфат» [(OH) 2P(O)O–] та споріднені аніони фосфорної кислоти, які можуть утворювати солі. Терміни «сульфонат», «сульфонова кислота» та «сульфоновий», що використовуються у документі, окремо або у сполученні, відносяться до групи –SO3H та її аніонів, оскільки сульфонова кислота використовується в утворенні солей. Термін «сульфаніл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до –S–. Термін «сульфініл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до –S(O)–. Термін «сульфоніл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до –S(O)2–. Термін «N-сульфонамідо» відноситься до групи RS(=O) 2NR’-, де R та R’ такі, як визначено в цьому документі. Термін «S-сульфонамідо» відноситься до групи -S(=O)2NRR’, де R та R’ такі, як визначено в цьому документі. Терміни «тіа» та «тіо», що використовуються у документі, окремо або у сполученні, відносяться до групи –S– або ефіру, де кисень заміщений сіркою. Окислені похідні тіогрупи, а саме сульфініл та сульфоніл, включені до визначення тіа та тіо. Термін «тіол», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до групи –SH. Термін «тіокарбоніл», що використовується у документі, якщо згадується окремо означає тіоформіл –C(S)H, а у сполученні– групу –C(S)–. Термін «N-тіокарбаміл» відноситься до групи ROC(S)NR’–, де R та R’ такі, як визначено в цьому документі. Термін «O-тіокарбаміл» відноситься до групи –OC(S)NRR’, де R та R’ такі, як визначено в цьому документі. Термін «тіоціанато» відноситься до групи –CNS. Термін «тригалометансульфонамідо» відноситься до групи X3CS(O)2NR–, де X – галоген, а R такий, як визначено в цьому документі. Термін «тригалометансульфоніл» відноситься до групи X 3CS(O)2–, де X галоген. Термін «тригалометокси» відноситься до групи X3CO–, де X галоген. Термін «тризаміщений силіл», що використовується у документі, окремо або у сполученні, відноситься до силіконової групи, заміщеної по трьох його вільних валентностях групами, що зазначені в даному документі в розділі визначення заміщеного аміно. Прикладами є триметилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трифенілсиліл та подібні. 13 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Будь-яке визначення у документі може використовуватись у сполученні з будь-яким іншим визначенням, для опису складної структурної групи. Як прийнято, замикаючий елемент будьякого такого визначення це той, що зв’язується з батьківською молекулою. Наприклад, складна група алкіламідо означає алкільну групу, зв’язану з батьківською молекулою через амідогрупу, а термін алкоксиалкіл означає алкокси групу, зв’язану з батьківською молекулою через алкільну групу. Якщо група визначена як «відсутність групи», це означає, що зазначена група відсутня. «Відсутність» групи у позиції між двома іншими групами можна також розуміти як зближення 1 2 3 2 сусідніх груп Наприклад, якщо у групі −(CH 2)sG G G елемент G відсутній, зазначена група 1 3 стане −(CH2)sG G . Термін «необов’язково заміщений» означає, що попередня група може бути заміщена або не заміщена. У випадку заміщення, замісники «необов’язково заміщеної» групи можуть включати, без обмежень, одну або більше замісних груп, що незалежно вибирають з наступних груп або зі спеціально визначеного комплекту груп, окремо або у сполученні: нижчий алкіл, нижчий алкені, нижчий алкініл, нижчий алканоїл, нижчий гетероалкіл, нижчий гетероциклоалкіл, нижчий галоалкіл, нижчий галоалкеніл, нижчий галоалкініл, нижчий пергалоалкіл, нижчий пергалоалкокси, нижчий циклоалкіл, феніл, арил, арилокси, нижчий алкокси, нижчий галоалкокси, оксо, нижчий ацилокси, карбоніл, карбоксил, нижчий алкілкарбоніл, нижчий карбоксиестер, нижчий карбоксамідо, ціано, водень, галоген, гідрокси, аміно, нижчий алкіламіно, ариламіно, амідо, нітро, тіол, нижчий алкілтіо, нижчий галоалкілтіо, нижчий пергалоалкілтіо, арилтіо, сульфонат, сульфонова кислота, тризаміщений силіл, N 3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, піридиніл, тіофен, ураніл, нижчий карбамат та нижчі карбаматні похідні. Два замісники можуть бути поєднані разом з утворенням анельованого п’яти-, шести- або семичленного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, що складається від нуля до трьох гетероатомів, наприклад з утворенням метилендіокси або етилендіокси. Необов’язково заміщена група може бути незаміщеною (наприклад, -CH2CH3), повністю заміщеною (наприклад, -CF2CF3), монозаміщеною (наприклад, -CH2CH2F) або з будь-яким ступенем заміщення між повністю заміщеним та монозаміщеним (наприклад, -CH2CF3). Якщо згадуються замісні групи без уточнення щодо заміщення, вони передбачають як заміщені, так і незаміщені форми. Якщо щодо замісника уточнено, що він є «заміщеним», конкретно передбачається заміщена форма. Крім того, різні комплекти опціональних замісників конкретної частини молекули можуть бути визначені за необхідності; в цих випадках опціональне заміщення буде таким, як визначено, часто безпосередньо після фрази, «необов’язково заміщений з». Термін R або термін R’, коли він представлений окремо або коли не позначено число, якщо не визначено інакше, відноситься до частини молекули, що вибирають з групи, що включає водень, гідроксил, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероалкіл, арил, гетероарил та гетероциклоалкіл, де будь-яка група може бути необов’язково заміщена. Слід розуміти, що такі групи R та R’ є необов’язково заміщеними, як визначено в цьому документі. Незалежно від того, n чи позначено число для групи R, чи ні, кожна група R, у тому числі R, R’ та R , де n=(1, 2, 3, …n), слід розуміти, що кожен замісник та кожний термін незалежні один від одного у контексті добору з групи. Якщо будь-яка змінна, замісник або термін (наприклад, арил, гетероцикл, R тощо) згадуються у формулі або генеричній структурі більше одного разу, їх визначення у кожному окремому випадку згадування є незалежним від визначення в кожному іншому випадку згадування. Компетентний фахівець знатиме, що певні групи можуть бути зв’язані з батьківською молекулою або можуть займати позицію в ланцюгу елементів з будь-якого кінця, як вказано. Таким чином, тільки задля прикладу, асиметрична група, така як –C(O)N(R)–, може бути зв’язана з батьківською молекулою або в позиції вуглецю, або в позиції азоту. Асиметричні центри існують у складі сполук даного винаходу. Такі центри позначені символами ―R‖ або ―S‖, залежно від конфігурації замісників навколо хірального атому вуглецю. Слід розуміти, що винахід містить усі стереохімічні ізомерні форми, у тому числі діастереомерні, енантіомерні та епімерні форми, а також d-ізомери та 1-ізомери та їхні суміші. Окремі стереоізомери сполук можуть бути виготовлені синтетично з наявних у продажу вихідних матеріалів, які містять хіральні центри, або приготуванням сумішей з енантіомерних продуктів з подальшим розділенням, наприклад, перетворенням у суміш діастереомерів з подальшим розділенням або рекристалізацією методами хроматографії, прямим розділенням енантіомерів на колонках для хіральної хроматографії або будь-яким іншим відомим відповідним методом. Вихідні сполуки зі специфічною стереохімією доступні у продажу або їх можна виготовити та розкласти відомими методами. Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати як геометричні ізомери. Даний винахід охоплює усі E- та Z-ізомери, а також їхні відповідні суміші. Додатково, сполуки можуть існувати як таутомери, у тому числі кето-енольні таутомери; даний 14 UA 98112 C2 винахід передбачає всі таутомерні ізомери. Наприклад, наступні пари таутомерів ілюструють, яким чином в даному документі розглядаються обидві форми: R101 O O R 100 H N O O R 101 O R 100 N R 105 OH R105 R 102 R102 103 R103 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Додатково, сполуки даного винаходу можуть існувати у несольватованих та сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол та подібні. В цілому, у цілях даного винаходу сольватовані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам. Термін «зв’язок» відноситься до ковалентного сполучення між двома атомами або двома групами, коли атоми, що поєднані зв’язком, вважаються частиною більшої підструктури. Зв’язок може бути одиночним, подвійним або потрійним, якщо не визначено інакше. Пунктирна лінія між двома атомами у схемі молекули означає, що в цій позиції може бути присутній або відсутній додатковий зв’язок. Термін «захворювання», що використовується у документі, є, як правило, синонімічним та використовується взаємозамінно з термінами «розлад» та «стан» (наприклад, у фразі медичний стан) у тому розумінні, що всі ці терміни відбивають аномальний стан організму або однієї з його частин, що порушує нормальне функціонування та як правило проявляються у вигляді чітких ознак та симптомів. Термін «комбіноване лікування» означає призначення двох або більше лікарських засобів для лікування терапевтичних станів або розладів, описаних у даному відкритті. Таке призначення передбачає паралельне призначення цих лікарських засобів по суті одночасно, наприклад, в одній капсулі з фіксованим співвідношенням активних інгредієнтів, або в декількох окремих капсулах для кожного активного інгредієнта. Крім того, таке призначення також передбачає використання кожного типу лікарських засобів послідовно. В кожному випадку, схема лікування забезпечуватиме позитивні результати від комбінації лікарських препаратів під час лікування описаних станів або розладів. ―Інгібітор PDE4‖, що використовується у документі, відноситься до сполуки, яка у відношенні активності PDE4 має IC50 приблизно не більше ніж 100 мкМ, а більш типово - приблизно не більше ніж 50 мкМ, за результатами вимірювання методом аналізу PDE4, описаного нижче. ―IC50‖ – це концентрація інгібітора, яка зменшує активність ферменту (наприклад, PDE4) до половини від максимального рівня. Виявлено, що певні характерні сполуки даного винаходу виявляють інгібуючу дію проти PDE4. В інших варіантах реалізації винаходу сполуки демонструють у відношенні PDE4 IC50 приблизно не більше ніж 10 мкМ; в подальших варіантах реалізації винаходу сполуки демонструють у відношенні PDE4 IC 50 приблизно не більше ніж 5 мкМ; і в інших подальших варіантах реалізації винаходу сполуки демонструють у відношенні PDE4 IC50 приблизно не більше ніж 1 мкМ, за результатами вимірювання методом аналізу PDE4, описаного нижче. В інших подальших варіантах реалізації винаходу сполуки демонструють у відношенні PDE4 IC50 приблизно не більше ніж 200 нМ. Фраза «терапевтично ефективний» призначена для уточнення кількості активних інгредієнтів, що використовуються у лікуванні хвороб або розладів. Така кількість забезпечує досягнення мети щодо послаблення або ліквідації зазначеної хвороби або розладу. Як використовується в цьому документі, посилання на «лікування» пацієнта охоплює профілактику. Термін «пацієнт» означає всіх ссавців, включно з людиною. Прикладами пацієнтів є люди, корови, собаки, коти, кози, вівці, свині та кролики. Переважно пацієнтом є людина. Термін «пролікарський засіб» відноситься до сполуки, що стає більш активною in vivo. Деякі сполуки даного винаходу також можуть існувати як пролікарські засоби, як описано у Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003). Пролікарські засоби сполук, описаних у даному документі, є структурно модифікованими формами сполуки, що легко піддаються хімічним змінам в фізіологічних умовах, з утворенням сполуки. Крім того, пролікарські засоби перетворюються у сполуку хімічними або біохімічними методами в умовах ex vivo. Наприклад, пролікарські засоби можна повільно перетворити на сполуку, якщо помістити їх у резервуар 15 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трансдермального пластиру з придатним ферментом або хімічним реагентом. Пролікарські засоби часто є корисними, оскільки в деяких ситуаціях їх застосовувати легше, ніж сполуку або вихідний лікарський засіб. Наприклад, вони можуть бути біодоступними шляхом перорального введення на відміну від вихідного лікарського засобу. Пролікарський засіб також може мати кращу розчинність у фармацевтичних композиціях порівняно із вихідним лікарським засобом. Відома велика кількість різноманітних похідних пролікарських засобів, наприклад таких, що базуються на гідролітичному розщепленні пролікарського засобу або його активації окисленням. Наприклад, без обмежень пролікарський засіб буде сполукою, що призначається як складний ефір («пролікарський засіб»), але метаболічно гідролізується до карбонової кислоти, активної діючої речовини. Додатковими прикладами є пептидил-похідні сполуки. Термін «терапевтично прийнятний пролікарський засіб» відноситься до тих пролікарських засобів або амфотерних іонів, які є придатними для використання у контакті з тканинами пацієнтів без надмірної токсичності, подразнення та алергічної реакції, мають відповідне співвідношення вигоди та ризику та є ефективними при використанні за призначенням. Сполуки даного винаходу можуть існувати як терапевтично прийнятні солі. Даний винахід охоплює сполуки, зазначені нижче у формі солей, у тому числі солей приєднання кислоти. Придатні солі включають солі, що утворені як з органічними, так й з неорганічними кислотами. Такі солі приєднання кислоти у нормі є фармацевтично прийнятними. Водночас, солі фармацевтично неприйнятних кислот можуть використовуватись на етапах приготування та очищення сполуки, що розглядається. Також можуть утворюватись та бути фармацевтично прийнятними солі приєднання основи. Більш детальне обговорення приготування та вибору солей див. Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002). Термін «терапевтично прийнятна сіль», що використовується у документі, представляє солі або амфотерні форми сполук даного винаходу, які є водо- або оливорозчинними або дисперсними та терапевтично прийнятними за наведеним визначенням. Солі можна приготувати на етапі заключного відокремлення та очищення сполук або окремо шляхом взаємодії відповідної сполуки у формі вільної основи з придатною кислотою. Характерними солями приєднання кислоти є ацетат, адипат, альгінат, L-аскорбат, аспартат, бензоат, бензенсульфонат (бесилат), бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, формат, фумарат, гентизат, глутарат, гліцерофосфат, гліколат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат (ізетіонат), лактат, малеат, малонат, DL-манделат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, нікотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропріонат, фосфонат, пікрат, півалат, пропріонат, піроглутамат, сукцинат, сульфонат, тартрат, L-тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бікарбонат, паратолуенсульфонат (p-тозилат) та ундеканоат. Також, основні групи у сполуках даного винаходу можна кватернізувати з метил-, етил-, пропіл- та бутилхлоридами, бромідами та йодидами; диметил-, діетил-, дибутил- та діамілсульфатами; децил-, лаурил-, мірістил- та стерилхлоридами, бромідами та йодидами; а також бензил та фенетилбромідами. Прикладами кислот, що можна застосовувати для утворення терапевтично прийнятних солей приєднання кислот, є неорганічні кислоти, такі як соляна, бромисто-воднева, сірчана та фосфорна, а також органічні кислоти, такі як щавлева, малеїнова, янтарна та лимонна. Солі можуть також бути утворені шляхом координатних зв’язків сполук з лужним металом або іонами лужноземельного металу. Отже, даний винахід розглядає солі натрію, калію, магнію та кальцію розкритих в даному документі сполук та подібних. Солі приєднання основи можна приготувати на етапі заключного відокремлення та очищення сполук або окремо шляхом взаємодії карбоксильної групи з придатною основою, наприклад, гідроксид, карбонат або бікарбонат іона металу або з аміаком або органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Катіонами терапевтично прийнятний солей є літій, натрій, калій, кальцій, магній та алюміній, а також нетоксичні катіони четвертинного аміну, такі як амоній, тетраметиламоній, тетраетил амоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, діетиламін, етиламін, трибутиламін, піридин, N,N-диметиланілін, Nметилпіперидин, N-метилморфолін, дициклогексиламін, прокаїн, дибензиламін, N,Nдибензилфенетиламін, 1-ефенамін та N,N’-дибензилетилендіамін. Іншими характерними органічними амінами, корисними для утворення солей приєднання основи, є етилендіамін, етанол амін, діетаноламін, піперидин та піперазин. Хоча сполуки наведеного винаходу можна призначати у чистому вигляді без домішків, їх також можна представляти у формі фармацевтичних композицій. Відповідно, в даному документі представлені фармацевтичні композиції, що містять одну або більше певних сполук 16 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даного винаходу, або одну чи більше фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів, пролікарських засобів, амідів або сольватів таких сполук разом з одним або більше фармацевтично прийнятних носіїв таких сполук та необов’язково один або більше інших лікарських інгредієнтів. Носій(носії) повинен бути «прийнятним» у тому відношенні, що він має бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції та не бути шкідливим для реципієнта. Належна композиція залежить від обраного шляху введення. Будь-який відомий метод, носій або наповнювач можуть використовуватись як придатні та згідно з прийнятою серед фахівців практикою, наприклад, відповідно довидання Pharmaceutical Sciences від Remington. Фармацевтичні композиції, описані у даному документі, можуть бути вироблені будь-яким відомим серед фахівців способом, наприклад, шляхом змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання на порошок, емульгування, капсулювання, захоплення або спресовування стандартними методами. Композиції включають композиції, придатні для різних способів введення – перорального, парентерального (у тому числі підшкірно, внутрішньодермально, внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньосуглобово та інтрамедулярно), інтраперитонеально, через слизові оболонки трансдермально, ректально та місцево (у тому числі дермально, букально, сублінгвально та інтраокулярно), хоча найбільш придатній спосіб введення залежить, наприклад, від стану та розладу реципієнта. Композиції можуть бути зручно представлені у формі одиничних доз або можуть бути приготовлені будь-яким відомим у фармації методом. Як правило, ці методи передбачають етапи поєднання сполуки наведеного винаходу або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, аміду, пролікарського засобу або сольвату цієї сполуки («активного інгредієнта») у контакт з носієм, який становитиме один або більше додаткових інгредієнтів. В цілому, композиції готуються шляхом однорідного та тісного поєднання активного інгредієнта з рідкими носіями або високодисперсними твердими носіями або з обома, а потім, при необхідності, формування продукту у потрібну композицію. Композиції даного винаходу, придатні для перорального застосування, можуть бути представлені у формі поштучних елементів, наприклад, капсул, облаток або таблеток, що містять заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта; у формі порошку або гранул; у формі розчину або суспензії у водному розчині; або у формі рідкої емульсії оливи у воді або рідкої емульсії води у оливі. Активний інгредієнт може також бути представлені у формі пілюль, лікарської кашки або пасти. Фармацевтичні композиції, що можуть використовуватись перорально, включають таблетки, тверді желатинові капсули, а також герметичні капсули, що стискуються, з желатину та пластифікатора, такого як гліцерол або сорбітол. Таблетки можуть бути виготовлені шляхом спресовування або формовки, необов’язково з одним або більше додатковими інгредієнтами. Спресовані таблетки можна приготувати шляхом спресовування у придатному пристрої активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов’язково змішаного зі зв’язувальними речовинами, інертними розріджувачами або лубрикантами, поверхневоактивними або диспергуючими засобами. Сформовані таблетки можна виготовити шляхом формовки у придатному пристрої суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Таблетки можна необов’язково вкрити зовнішнім шаром або нанести насічки; таблетки також можуть бути виготовлені за рецептурою, яка забезпечує повільне або контрольоване вивільнення з них активного інгредієнта. Всі композиції для перорального застосування повинні мати дози, придатні для такого способу введення. Тверді желатинові капсули можуть містити активні інгредієнти з домішками у вигляді наповнювача, такого як лактоза, зв’язувальних речовин, наприклад, крохмалі, та/або лубрикантів, наприклад, тальк або магнію стеарат та, необов’язково, стабілізаторів. У капсулах, що стискуються, активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані у придатній рідині, такій як жирні олії, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі. Також можуть бути додані стабілізатори. Серцевини драже вкриваються придатною оболонкою. Для цього можуть використовуватись концентровані цукрові розчини, які необов’язково можуть містить гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, гель карбополу, поліетиленгліколь та/або титану діоксид, розчини лаків або придатні органічні розчинники або суміші розчинників. Барвники або пігменти можуть бути додані в оболонки таблеток або драже для ідентифікації або щоб мати можливість відрізняти різні комбінації доз активної сполуки. Сполуки можуть бути виготовлені за рецептурою для парентерального способу введення шляхом ін’єкції, наприклад, шляхом введення болюсу або тривалої інфузії. Композиції для ін’єкційного способу введення можуть бути представлені у формі одиничних доз, наприклад, в ампулах або в контейнері з багатьма дозами, з доданим консервантом. Композиції можуть бути у таких формах як суспензії, розчини або емульсії на олійній або водній основі та можуть 17 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містити рецептурні складники , такі як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі засоби. Композиції можуть бути представлені у формі одиничної дози або контейнера з багатьма дозами, наприклад, герметичні ампули та флакони, та можуть зберігатися у формі порошку або у висушеному сублімацією (ліофілізованому) стані, що вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, фізіологічного розчину або стерильної апірогенної води безпосередньо перед використанням. Ін’єкційні розчини та суспензії, що приготовлені безпосередньо перед використанням, можуть бути приготовані зі стерильних порошків, гранул або таблеток, аналогічних описаним вище. Композиції для парентерального введення включають водні та неводні (олійні) стерильні ін’єкційні розчини активних сполук, які можуть містити антиоксиданти, буферні речовини, бактеріостатичні речовини та розчинені речовини, що забезпечують ізотонічність композиції відносно крові призначеного реципієнта; а також водні та неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендуючі засоби та загущувачі. Придатними ліпофільними розчинниками або середовищем є жирні олії, такі як кунжутна олія, або ефіри синтетичних жирних кислот, такі як етил олеат, або тригліцериди, або ліпосоми. Водні ін’єкційні суспензії можуть містити речовини, що підвищують в’язкість суспензії, такі як натрію карбоксил метилцелюлоза, сорбітом або декстран. Необов’язково, суспензія може також містити придатні стабілізатори або засоби, що підвищують розчинність сполук, що дозволяє приготувати висококонцентровані розчини. Додатково до описаних вище композицій, сполуки можуть бути також виготовлені за рецептурою депо-препарату. Такі композиції пролонгованої дії можуть вводитись шляхом імплантування (наприклад, підшкірно або внутрішньом’язово) або шляхом внутрішньом’язової ін’єкції). Таким чином, наприклад, сполуки можуть бути виготовлені за рецептурою з придатним полімерним або гідрофобним матеріалом (наприклад, емульсія у прийнятній олії) або іонообмінними смолами або у формі важкорозчинних похідних, наприклад, у формі важкорозчинної солі. Для букального або сублінгвального способу введення композиції можуть бути виготовлені у формі таблеток, льодяників, пастилок або гелю, виготовлених за стандартними рецептурами. Такі композиції можуть містити активний інгредієнт зі смаковою основою, такою як цукроза та гуміарабік або трагакант. Сполуки також можуть бути виготовлені за рецептурою у формі ректальних композицій, таких як супозиторії або затримувальні клізми, що наприклад, містять стандартні основи для супозиторію, такі як масло какао, поліетиленгліколь або інші гліцериди. Деякі сполуки даного винаходу можуть призначатись місцево, що є способом для несистемного введення. Цей спосіб включає нанесення сполуки даного винаходу зовнішньо на епідерміс або у ротову порожнину та закапування такої сполуки у вухо, око і ніс, таким чином, що сполука не надходить до кровотоку в значній мірі. Навпаки на відміну від цього способу, системне введення відноситься до перорального, внутрішньовенного, інтраперітонеального та внутрішньом’язового способів введення. Композиції, придатні для місцевого способу введення, включають рідкі або напіврідкі препарати, придатні для проникнення через шкіру у місці запалення, такі як гелі, лініменти, примочки, креми, мазі або пасти, а також краплі, придатні для введення в очі, вуха або ніс. Активний інгредієнт для місцевого введення може становити, наприклад, від 0,001% до 10% вагових відсотків (за масою) композиції. В деяких варіантах втілення винаходу активний інгредієнт може становити до 10% вагових відсотків. В інших варіантах втілення винаходу він може становити менше 5% вагових відсотків. В деяких варіантах втілення винаходу активний інгредієнт може становити від 2% до 5% вагових відсотків. В інших варіантах втілення винаходу він може становити від 0,1% до 1% вагових відсотків від композиції. Гелі для місцевого або трансдермального введення можуть містити, як правило, суміш летких розчинників, нелетких розчинників та воду. В деяких варіантах втілення винаходу летка складова розчинника забуференої розчинникової системи може містити нижчі (C 1-C6) алкілові спирти, нижчі алкілові гліколі та полімери нижчих гліколів. В наступних варіантах втілення винаходу летким розчинником є етанол. Вважається, що летка складова розчинника сприяє проникненню, а також створює охолоджуючий вплив на шкіру по мірі випаровування. Нелетка порція розчинника забуференої розчинникової системи обирається серед нижчих алкіленових гліколів та полімерів нижчих гліколів. В деяких варіантах втілення винаходу використовується пропілен гліколь. Нелеткий розчинник уповільнює випаровування леткого розчинника та зменшує тиск випарів забуференої розчинникової системи. Кількість такої нелеткої складової розчинника, а також леткого розчинника визначається фармацевтичною сполукою або лікарським засобом, що використовується. Якщо система має замалу кількість нелеткого 18 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинника, фармацевтична сполука може кристалізуватися внаслідок випаровування леткого розчинника, тоді як надлишок може обумовити недостатню біодоступність внаслідок слабкого вивільнення лікарського засобу з суміші препарата з розчинником. Буферну складову забуференої розчинникової системи можна добирати серед будь-яких буферів, що використовуються серед фахівців; в деяких варіантах втілення винаходу використовується вода. Стандартне співвідношення інгредієнтів становить приблизно 20% нелеткого розчинника, приблизно 40% леткого розчинника та приблизно 40% води. Існує декілька опціональних інгредієнтів, що можна додавати у композиції для місцевого нанесення. Вони включають хелатори та гелеутворюючі засоби, але не обмежуються ними. Прийняті гелеутворюючі засоби можуть включати, але не обмежуються ними, напівсинтетичні похідні целюлози (такі як гідроксипропілметилцелюлоза) та синтетичні полімери, а також косметичні засоби. Примочки включають примочки, придатні для нанесення на шкіру або в очі. Очна примочка може містити стерильний водний розчин, що може необов’язково містити бактерицидні засоби, та може готуватись такими ж методами, що застосовуються у приготуванні крапель. Примочки або лініменти для нанесення на шкіру також можуть містити засоби для прискорення висихання та охолодження шкіри, такі як спирт або ацетон, та/або зволожувачі, такі як гліцерин або олія, наприклад, касторова олія або арахісова олія. Креми, мазі або пасти є напівтвердими композиціями активного інгредієнта для зовнішнього застосування. Вони можуть бути виготовлені змішуванням у придатному пристрої активного інгредієнта у високодисперсній або порошкоподібній формі, окремо або у формі розчину або суспензії у водній чи неводній рідині, з жирною або нежирною основою. Основа може містити вуглеводневі сполуки, такі як твердий, м’який або рідкий парафін, гліцерин, віск, металеве мило; слизові речовини; олію природного походження, таку як мигдалева, кукурудзяна, арахісова, рицинова або оливкова олія; ланолін або його похідні, або жирні кислоти, такі як стеаринова або олеїнова кислота разом зі спиртом, таким як пропілен гліколь, або з макрогелем. Композиція може включати будь-який придатний поверхнево-активний засіб, такий як аніонний, катіонний або неіонний сурфактант, наприклад ефір сорбіту або його поліоксиетиленову похідну. Також можна додавати суспендуючі засоби, такі як природні смоли, похідні целюлози та неорганічні матеріали, такі як діоксид кремнію, та інші інгредієнти, такі як ланолін. Краплі можуть містити стерильні водні або олійні розчини або суспензії та можуть готуватись розчиненням активного інгредієнта у придатному водному розчині бактерицидного та/або фунгіцидного засобу та/або будь-якого іншого придатного консерванта, з додаванням, у деяких варіантах втілення винаходу, поверхнево-активного засобу. Розчин, що одержується у результаті, далі можна освітлити шляхом фільтрації, перенести у придатний контейнер, які потім герметично закривають та стерилізують автоклавуванням або витриманням протягом o півгодини при температурі 98-100 C. В інший спосіб, розчин можна простерилізувати шляхом фільтрації та перенести у контейнер із збереженням асептики. Прикладами бактерицидних та фунгіцидних засобів, придатних для введення у краплі, є фенілртуті нітрат або ацетат (0,002%), бензалконій хлорид (0,01%) або хлоргексидин ацетат (0,01%). Придатними розчинниками для приготування олійного розчину є гліцерин, розбавлений спирт та пропілен гліколь. Композиції, призначені для місцевого нанесення у роті, наприклад, букально або сублінгвально, включають льодяники, що містять активний інгредієнт у смаковій основі, такий як цукроза та гуміарабік або трагакант, або пастилки, що містять активний інгредієнт у основі, такій як желатин та гліцерин або цукроза та гуміарабік. Для введення шляхом інгаляції, сполуки можна зручно вводити за допомогою порошковдувача, аерозольних балонів під тиском або інших зручних методів введення аерозолю. Аерозольні упаковки можуть містити придатний пропелент, такий як дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, вуглекислий газ або інший придатний газ. У випадку аерозолю під тиском, одиниця дозування може забезпечуватись встановленням клапану для введення встановленої кількості дози. Альтернативно, для введення шляхом інгаляції або вдування сполуки, у відповідності з даним винаходом можуть бути у формі сухої порошкової композиції, наприклад, суміші сполуки у порошковій формі та придатної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль. Порошкова композиція може бути представлена у формі одиничних доз, наприклад, у капсулах, картриджах, желатинових або блістерних упаковках, з яких порошок може вводитись за допомогою інгалятора або порошковдувача. Серед композицій з одиничними дозами перевага віддається тим композиціям, що містять ефективну дозу активного інгредієнта, як зазначено нижче, або прийнятні частки такої дози. Слід розуміти, що крім спеціально згаданих вище інгредієнтів, композиції, що описані вище, можуть включати інші засоби, що традиційно використовуються фахівцями у композиціях 19 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідного типу, наприклад, композиції, придатні для перорального застосування, можуть включати смакові речовини. Сполуки можна призначати перорально або шляхом ін’єкції в дозі від 0,1 до 500 мг/кг на день. Діапазон доз для дорослих людей, як правило, становить від 5 мг до 2 г/день. У випадку таблеток або інших форм, що готуються у вигляді поштучних елементів, в них зручно вміщувати одну або більше сполук у кількості, яка є ефективною дозою або у кількості, що є кратною, наприклад, елементи містять від 5 мг до 500 мг, найчастіше від 10 мг до 200 мг. Кількість активного інгредієнта, що може бути об’єднана з речовиною-носієм для приготування форми з одною дозою, може відрізнятись, залежно від реципієнта, що отримує лікування, та конкретного способу введення препарату. Сполуки можна вводити різними способами, наприклад, перорально, місцево або ін’єкційно. За точну кількість сполуки, що вводиться пацієнту, несе відповідальність лікар, що проводить лікування. Конкретний рівень дози для кожного окремого пацієнта залежить від різних факторів, у тому числі активності конкретних сполук, що застосовуються, віку, ваги тіла, загального стану здоров’я, статі, режиму харчування, часу введення, способу введення, швидкості виведення, комбінації лікарських препаратів, конкретного розладу, з приводу якого проводиться лікування, а також серйозності показань або стану, що лікується. Також спосіб введення може відрізнятись залежно від стану та його тяжкості. В деяких випадках може бути прийнятних вводити щонайменше одну зі сполук, що описані у даному документі (або сіль, складний ефір або пролікарський засіб з неї), у сполученні з іншим лікарським засобом. Лише для прикладу, якщоодним з побічних ефектів, що спостерігається у пацієнта після отримання однієї з описаних сполук, є гіпертензія, то може бути прийнятним призначати антигіпертензивний засіб у сполученні з первинним лікарським засобом. Або, як інший приклад, терапевтична ефективність однієї зі сполук, описаних у даному документі, може бути підвищена шляхом введення ад’юванта (наприклад, сам по собі ад’ювант може мати лише мінімальну терапевтичну користь, але у сполученні з іншим лікарським засобом загальна терапевтична користь для пацієнта зростає). Або, як приклад, користь, отриману пацієнтом, можна підвищити введенням однієї зі сполук, описаних у даному документі, разом з іншим лікарським засобом (що також передбачає схему лікування), який також спричиняє терапевтично корисну дію. Лише для прикладу, під час лікування діабету введенням однієї зі сполук, описаних у даному документі, підвищення терапевтичної користі можна досягти шляхом призначення пацієнту іншого лікарського засобу для діабету. У будь-якому випадку, незалежно від хвороби, розладу або стану, що лікується, загальна користь для пацієнта може бути простою сумою двох лікарських засобів або результатом синергічної дії. У будь-якому випадку, декілька лікарських засобів (щонайменше один з яких є сполукою даного винаходу) можна вводити у будь-якій послідовності або навіть одночасно. Якщо лікарські засоби вводяться одночасно, вони можуть бути представлені у одній уніфікованій формі або у різних формах (як приклад, або у формі однієї таблетки, або у формі двох окремих таблеток). Один з лікарських засобів можна призначати у багатократних дозах, або обидва засоби можуть призначатись у багатократних дозах. Якщо препарати вводяться не одночасно, час між введенням різних доз може бути будь-якої тривалості, від декількох хвилин до чотирьох тижнів. Таким чином, в іншому відношенні, даний винахід надає методи лікування PDE4опосередкованих розладів у людей та тварин, які потребують такого лікування, що полягає у призначенні зазначеним суб’єктам сполуки даного винаходу в кількості, ефективній для послаблення або профілактики зазначеного розладу у суб’єкта у сполученні з щонайменше одним відомим компетентним фахівцям додатковим засобом для лікування зазначеного розладу. Сполуки наведеного винаходу можуть бути корисними для лікування PDE4-опосередкованих хвороб, розладів та станів. В деяких варіантах втілення винаходу зазначені сполуки можуть бути корисними для лікування гострого та хронічного болю та запалення. Сполуки даного винаходу можуть бути корисними для лікування пацієнтів з нейропатією, нейропатичним болем або запальним болем, такими як рефлекторна симпатична дистрофія/каузалгія (ушкодження нерва), периферична нейропатія (у тому числі діабетична нейропатія), резистентний раковий біль, комплексний реґіонарний больовий синдром та компресійна нейропатія (синдром зап’ясткового каналу). Також сполуки можуть бути корисними у лікуванні болю, пов’язаного з гострим оперізуючим герпесом (герпес зостер), післягерпетична невралгія (PHN), а також синдроми, пов’язані з болем, такі як очний біль. Додатково сполуки можуть бути корисними в якості анальгетиків у лікуванні болю, таких як хірургічна аналгезія, або у якості антипіретиків для лікування гарячки. Показаннями для лікування болю є, але не обмежуються ними, післяопераційний біль від різних хірургічних процедур, у тому числі після операцій на серці, 20 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зубний біль/видалення зуба, біль внаслідок раку, м’язовий біль, масталгія, біль внаслідок ушкодження шкіри, біль у поперековому відділі спини, головний біль різної етіології, у тому числі мігрень, та подібне. Сполуки можуть також бути корисні у лікуванні розладів, пов’язаних з болем, таких як тактильна алодинія та гіпералгезія. Біль може бути соматогенним (або ноцицептивним, або нейропатичним), гострим та/або хронічним. Інгібітори PDE4 наведеного винаходу також можуть бути корисними у випадку станів, де традиційно призначаються НСПЗП, опіати групи морфіну або фентанілу та/або інші опіоїдні знеболюючі. До того ж, сполуки наведеного винаходу можуть використовуватись для лікування або профілактики звикання до опіатів у пацієнтів, які потребують тривалого застосування опіатних знеболюючих, та звикання до бензодіазепіну у пацієнтів, які приймають бензодіазепіни, а також поведінки, що обумовлює виникнення залежності, наприклад, нікотинова залежність, алкоголізм та розлади харчування. Більш того, сполуки та методи даного винаходу можуть бути корисними для лікування або профілактики синдрому відміни наркотику, наприклад, лікування або профілактика симптомів відміни у випадку опіатної, алкогольної чи тютюнової залежності. Крім того, сполуки наведеного винаходу можуть використовуватись для лікування інсулінорезистентності та інших метаболічних розладів, таких як атеросклероз, що як правило у запальних станах пов’язані з посиленою передачею сигналів. Даний винахід передбачає методи лікування з використанням нових селективних інгібіторів PDE4 для лікування або профілактики респіраторного захворювання або станів, у тому числі методи лікування для використання у медицині з метою профілактики та лікування респіраторного захворювання або стану, що включають наступне: астматичні стани, в тому числі атопічна астма, астма при фізичному зусиллі, астма, викликана забрудненням повітря, холодова астма та астма, обумовлена вірусом; хвороби, пов’язані з астмою, такі як гіперреактивність дихальних шляхів та хвороба дрібних дихальних шляхів; хронічні обструктивні легеневі захворювання, у тому числі хронічний бронхіт з нормальною дихальною функцією, хронічний бронхіт з обструкцією дихальних шляхів (хронічний обструктивний бронхіт), емфізема, астматичний бронхіт та бульозна хвороба; а також інші хвороби легень з запаленням, у тому числі бронхіоліт, бронхоектази, муковисцидоз, екзогенний алергічний альвеоліт («легеня птахівника»), «легеня фермера», гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, аспіраційне або інгаляційне ушкодження, жирова емболія легень, ацидозне запалення легень, гострий набряк легень, гостра гірська хвороба, гостра легенева гіпертензія, постійна легенева гіпертензія новонароджених, перинатальний аспіраційний синдром, хвороба гіалінових мембран, гостра тромбоемболія легеневої артерії, реакції на гепарин-протамін, сепсис, астматичний статус, гіпоксія, задуха, гіперкапнія, здуття легень, гіпоксемія та кашель. Далі сполуки, описані у даному документі, будуть корисні для лікування алергічних розладів, таких як реакція гіперчутливості уповільненого типу, алергічний контактний дерматит, алергічний риніт та хронічний синусит. Інші розлади або стани, які можна лікувати сполуками даного винаходу, включають запальні та пов’язані з ними розлади. Сполуки даного винаходу можуть бути корисними в якості протизапальних засобів з додатковою перевагою, що вони мають значно менш шкідливі побічні ефекти. Сполуки можуть бути корисні для лікування артриту, включаючи, але не обмежуючись, наступним: ревматоїдний артрит, спондилоартропатія, подагричний артрит, остеоартрит, ювенільний артрит, гострий ревматичний артрит, ентеропатичний артрит, нейропатичний артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит (синдром Рейтера) та піогенний артрит, а також аутоімунних захворювань, у тому числі таких як системний червоний вовчак, гемолітичні синдроми, аутоімунний гепатит, вітиліго (аутоімунний тиреоїдит), тиреоїдит Хашимото, анемії, міозит, у тому числі поліміозит, вогнищева алопеція, синдром Гудпасчера, гіпофізит та легеневий фіброз. Сполуки можуть також бути корисними у лікуванні остеопорозу та інших пов’язаних розладів кісткової тканини. Ці сполуки також можуть використовуватись для лікування станів травної системи, таких як рефлюкс-езофагіт, діарея, запальна хвороба кишечнику, хвороба Крона, гастрит, синдром подразненого кишечнику, базедова хвороба (гіпертиреоїдизм), некротизуючий ентероколіт та неспецифічний виразковий коліт. Сполуки можуть також використовуватись у лікуванні легеневого запалення, що пов’язане з вірусними інфекціями та муковисцидозом. Додатково, сполуки даного винаходу також можуть бути корисні у пацієнтів з трансплантованими органами, окремо або у сполученні з традиційними імуномодуляторами. Прикладами станів, що можуть лікуватись у зазначених пацієнтів, є реакція «трансплантат проти господаря» (наприклад, гомологічна хвороба), відторгнення алотрансплантата (наприклад, гостре відторгнення алотрансплантата), реперфузивне ушкодження трансплантата 21 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та раннє відторгнення трансплантата (наприклад, гостре відторгнення алотрансплантата). В інших наступних випадках сполуки даного винаходу можуть бути корисні у лікуванні сверблячки та вітиліго. Сполуки даного винаходу також можуть бути корисні у лікуванні пошкодження тканин при таких захворюваннях, як судинні захворювання, мігрені, вузликовий періартеріїт, тиреоїдит, апластична анемія,хвороба Ходжкіна, склеродерма, ревматизм, діабет I типу, хвороба нервовом’язового з’єднання, у тому числі міастенія (, ушкодження білої речовини мозку, у тому числі розсіяний склероз, саркоїдоз, нефрит, нефротичний синдром, гістіоцитоз клітин Лангерганса, гломерулонефрит, реперфузивне ушкодження, панкреатит, інтерстиціальний цистит, синдром Бехчета, поліміозит, гінгівіт, періодонтит, гіперчутливість, набрякання після ушкодження, ішемії, у тому числі ішемія міокарду, кардіоваскулярна ішемія та вторинна ішемія на фоні зупинки серця, цироз, септичний шок, ендотоксичний шок, грамнегативний сепсис, синдром токсичного шоку, інсульт, ішемічне реперфузивне ушкодження, дисфункція декількох органів, рестеноз, у тому числі рестеноз після операції шунтування коронарних судин та подібне. Сполуки наведеного винаходу також можуть бути корисними для лікування деяких хвороб та розладів нервової системи. Розлади центральної нервової системи, де може бути корисним інгібування PDE4, включають наступне: кортикальні деменції, у тому числі хвороба Альцгеймера та помірні когнітивні порушення (MCI), ушкодження центральної нервової системи внаслідок інсульту, ішемії, у тому числі церебральна ішемія (включно з вогнищевою ішемією, тромботичним інсультом та глобальною ішемією (наприклад, вторинна ішемія внаслідок зупинки серця) та травма. Нейродегенеративні розлади, при яких може виявитися корисним інгібування PDE4, включають наступне: дегенерація нерва або некроз нерва при таких розладах, як гіпоксія, гіпоглікемія, епілепсія та у випадках травми центральної нервової системи (ЦНС) (такій як травма спинного або головного мозку), судоми та інтоксикація внаслідок дії підвищеного тиску кисню, слабоумство, наприклад, пресенільна деменція та СНІД-асоційована деменція, кахексія, хорея Сиденхама, хвороба Хантінгтона, хвороба Паркінсона, аміотрофічний боковий склероз (ALS), корсаковський синдром та імбецильність, асоційована з розладами церебральних судин. Наступні розлади, при яких інгібування PDE4 може виявитись корисним, включають нейропатії центральної та периферичної нервової системи (у тому числі, наприклад, IgAнейропатія, мембранна нейропатія та ідіопатична нейропатія), хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія, поперечний мієліт, хвороба Гійєна-Барре, енцефаліт та ракові пухлини нервової системи. Розлади функції ЦНС, при яких інгібітори PDE4 можуть виявитись корисними, включають розлади сну, шизофренію, депресію, депресію або інші симптоми, пов’язані з передменструальним синдромом (PMS) та тривогу. Крім того, сполуки даного винаходу також можуть бути корисними для інгібування активності PDE4 для поліпшення системних розладів, до яких відносяться системна гіпотензія, пов’язана з септичним та/або токсичним геморагічним шоком, викликаним різними причинами; в якості лікування з цитокінами, такими як TNF, IL-1 та IL-2; та в якості ад’юванта для скорочення тривалості імуносупресії у випадку трансплантації. Ще інші розлади або стани, які можна лікувати сполуками наведеного винаходу включають профілактику або лікування раку, такого як колоректальний рак та рак молочної залози, легень, простати, сечового міхура, шийки матки та шкіри. Сполуки даного винаходу можуть використовуватись для лікування та профілактики неоплазій, включаючи, але не обмежуючись, наступним: рак головного мозку, рак кістки, лейкоз, лімфома, епітеліальна неоплазія (епітеліальна карцинома), наприклад, базальноклітинна карцинома, аденокарцинома, рак травної системи, наприклад, рак губи, рак ротової порожнини, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику та рак шлунка, рак товстого кишечнику, рак печінки, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак яєчника, рак шийки матки, рак легень, рак молочної залози, наприклад, плоскоклітинна та базальноклітинна карциноми, рак простати, нирково-клітинна карцинома, та інші відомі раки, що пов’язані з епітеліальними клітинами в різних частинах тіла. Неоплазія може обиратись серед наступних: рак травної системи, рак печінки, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, рак яєчника, рак простати, рак шийки матки, рак легень, рак молочної залози та рак шкіри, наприклад, плоскоклітинна та базальноклітинна карциноми. Представлені сполуки та методи також можуть застосовуватись для лікування фіброзу, що пов’язаний з променевою терапією. Представлені сполуки та методи також можуть застосовуватись для лікування суб’єктів з аденоматозними поліпами, у тому числі з родинним аденоматозним поліпозом (FAP). Додаткового представленісполуки та методи також можуть застосовуватись для профілактики утворення поліпів у пацієнтів групи ризику відносно FAP. Сполуки наведеного винаходу можуть використовуватись у лікуванні офтальмологічних 22 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 захворювань, таких як синдром сухого ока, глаукома, неоваскуляризація рогівки, неврит оптичного нерва, синдром Шегрена, дегенерація нервових закінчень сітківки, ішемія ока, ретиніт, ретинопатії, увеїт, фотофобія, а також запалення і болю, пов’язаних з гострою травмою тканин ока. Зокрема, сполуки можуть використовуватись для лікування глаукоматозної ретинопатії та/або діабетичної ретинопатії. Сполуки також можуть використовуватись для лікування післяопераційного запалення або болю, пов’язаних з офтальмологічною операцією, наприклад, операційним лікуванням катаракти або рефракційних розладів. Крім того, сполуки наведеного винаходу можуть використовуватись для лікування менструального болю, дисменореї, передчасних пологів, ендометріозу, тендиніту, бурситу, станів, пов’язаних зі шкірою, наприклад, псоріаз, екзема, опіки, сонячні опіки, дерматит, панкреатиту, гепатиту, плоского лишаю, склериту, склеродерми, дерматоміозиту та подібного. Інші стани, при яких можуть використовуватись сполуки наведеного винаходу, включають діабет (І та ІІ типу), атеросклероз, застійну серцеву недостатність, міокардит, атеросклероз, ішемію головного мозку, ангіогенез, легеневу гіпертензію та аневризму аорти. Представлені сполуки також можуть використовуватись у складі комбінованої терапії, частково або повністю замість традиційної протизапальної терапії, наприклад, разом зі стероїдами, НСПЗП, селективними інгібіторами ЦОГ-2, інгібіторами 5-ліпоксигенази, антагоністами лейкотриєну LTB4 та інгібіторами гідролази ліейкотриєну LTA4. Сполуки наведеного винаходу також можуть використовуватись для попередження пошкодження тканин при застосуванні для лікування разом з антибактеріальними або противірусними засобами. Окрім того, що сполуки та композиції даного винаходу є корисними для лікування людей, вони є також корисними у ветеринарній практиці для лікування домашніх тварин, екзотичних тварин та сільськогосподарських тварин, у тому числі ссавців, гризунів та подібних. Найбільш доцільно використовувати у таких тварин як коні, собаки та коти. Загальні методи синтезу для приготування сполук Для втілення даного винаходу можуть використовуватись наступні схеми. 30 23 UA 98112 C2 5 Винахід додатково пояснюється наступними прикладами. Приклад 1 8-(Циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-он O HN O O 10 15 20 Cl N H N Cl Стадія 1 Сірчану кислоту (3,0 мл, 56 ммоль) додали по краплям протягом 2 хвилин до розчину метил 3-гідрокси-4-метоксибензоату (3,64 г, 20 ммоль), тетрабутиламонію гідрогенсульфату (340 мг, 1,0 ммоль), ізопропіл нітрату (5,0 мл, 50 ммоль) та дихлорметану (40 мл) при 0 °C. Реакцію залишили для нагрівання до кімнатної температури, витримали протягом 45 хв., а потім охолодили крижаною водою (100 мл). Цю суміш екстрагували дихлорметаном (250 мл×2). Поєднані екстракти висушили, профільтрували, сконцентрували та очистили методом хроматографії на силікагелі (4:1→3:7; гексани:етилацетат) для отримання метил 3-гідрокси-4метокси-2-нітробензоату: MS (ESI) (Мас-спектрометрія (з іонізацією розпиленням у електричному полі): 228,4. Стадія 2 Суміш метил 3-гідрокси-4-метокси-2-нітробензоату (1,14 г, 5,0 ммоль), бромциклопентану (0,7 мл, 6,5 ммоль), калію карбонату (2,0 г, 14 ммоль) та безводного ацетонітрилу (15 мл) нагрівали з дефлегматором в атмосфері N2. Після 19 годин реакцію залишили для охолодження до кімнатної температури, сконцентрували та очистили методом хроматографії на силікагелі (4:1→3:2; гексани:етилацетат) для отримання метил 3-(циклопентилокси)-4-метокси-2нітробензоату: MS (ESI): 296,5. 24 UA 98112 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Стадія 3 Суміш метил 3-гідрокси-4-циклопентилокси-2-нітробензоату (750 мг, 2,54 ммоль), 10% Pd/C (50 % H2O, 500 мг, 0,23 ммоль Pd) та метанолу (10 мл) інтенсивно перемішували при кімнатній температурі в атмосфері H2. Після 21 години суміш профільтрували через Celite та сконцентрували для отримання метил 2-аміно-3-(циклопентилокси)-4-метоксибензоату: MS (ESI): 266,5. Стадія 4 Розчин метил 2-аміно-3-(циклопентилокси)-4-метоксибензоату (5,54 г, 20,9 ммоль), оцтового ангідриду (21,0 мл, 222 ммоль) та діоксану (35 мл) нагрівали при 40 °C в атмосфері N 2 протягом 17 годин, а потім залишили для охолодження до кімнатної температури. Додали воду (10 мл) та через 15 хвилин перемішування реакцію сконцентрували для отримання метил 2-ацетаміно-3(циклопентилокси)-4-метоксибензоату: MS (ESI): 307,9. Стадія 5 Розчин метил 2-ацетаміно-3-(циклопентилокси)-4-метоксибензоату (6,42 г, 20,9 ммоль) та безводного тетрагідрофурану (THF) (60 мл) додали за допомогою шприц-насоса (1 мл/хв.) до розчину KHMDS (калію гексаметилдисилазанату) (150 мл, 0,5M PhMe (толуол), 75 ммоль) при 78 °C в атмосфері N2. Реакцію залишили для повільного нагрівання до кімнатної температури по мірі охолодження термостата протягом ночі. Після 16 годин реакцію влили у лід/воду (250 мл), залишили для перемішування на 10 хв., і шари розділяються. Водну фракцію відмили ефіром (150 мл), закисленим за допомогою конц. HCl (7 мл), та профільтрували для отримання 8-(циклопентилокси)-4-гідрокси-7метоксихінолін-2(1H)-ону: MS (ESI): 276,0. Стадія 6 Суміш 8-(циклопентилокси)-4-гідрокси-7метоксихінолін-2(1H)-ону (350 мг, 1,3 ммоль), амонію ацетату (4,0 г, 52 ммоль) та безводного m-ксилолу (10 мл) нагрівали при 150 °C в атмосфері N 2 протягом 48 годин, а потім залишили для охолодження до кімнатної температури. Суміш сконцентрували до сухості, відмили водою (25 мл), перемішували протягом 2 хв., диспергували ультразвуком протягом 1 хв., а потім перемішували протягом 5 хв. Сипучий сухий залишок профільтрували, відмили водою (25 мл) та висушили насосом до сухості для отримання 4аміно-8-(циклопентилокси)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону: MS (ESI): 274,9. Стадія 7 4-Аміно-8-(циклопентокси)-7-метоксихінолін-2(1H)-он (340 мг, 1,24 ммоль) додали 3-ма порціями протягом 5 хв. до суміші натрію гідриду (110 мг, 60%, 2,75 ммоль) та ДМСО (4 мл) при кімнатній температурі в атмосфері N2. Через 5 хв. додали 3,4,5-трихлорпіридин (271 мг, 1,49 ммоль). Через 19 годин додали додатковий натрію гідрид (100 мг, 60%, 2,5 ммоль), за яким додали додатковий 3,4,5-трихлорпіридин (250 мг, 1,37 ммоль). Через наступні 4 години реакцію влили в 1M KH2PO4 (75 мл) та перемішували протягом 5 хв. Сухий залишок прифільтрували, відмили водою (25 мл), а потім очистили методом обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (3:7→1:0; ацетонітрил:вода). В деяких випадках було потрібне додаткове очищення методом хроматографії на силікагелі (1:0→9:1; дихлорметанметанол) для отримання 1 8-(циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону: Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,83-1,48 (m, 8H); MS (ESI): 419,7. Приклад 2 8-(Циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-ілокси)-7-метоксихінолін-2(1H)-он O HN O O 45 Cl N O Cl Зазначену у заголовку сполуку ізолювали на етапі очищення у Прикладі 1, Стадія 7. Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,28 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,86-1,43 (m, 8H); MS (ESI): 420,7. Приклад 3 8-(Циклопропілметокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-он 1 50 25 UA 98112 C2 O Cl HN O N H N Cl O 5 10 15 20 25 Зазначену у заголовку сполуку ізолювали з метил-3-гідрокси-4-метокси-2-нітробензоату (Приклад 1, Стадія 1) і (бромметил)циклопропану з дотриманням процедури, визначеної у 1 Прикладі 1. Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,91 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 1,27 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,25 (m, 2H); MS (ESI): 405,8. Приклад 4 8-(Циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метокси-1-метилхінолін-2(1H)-он O Cl N N O N H Cl O Стадія 1 Розчин метил 2-ацетаміно-3-(циклопентилокси)-4-метоксибензоату (1,6 g, 5,2 ммоль, Приклад 1, Стадія 4) та безводного THF (30 мл) додали протягом 5 хв. до суміші натрію гідриду (230 мг, 5,75 ммоль) та безводного THF (10 мл) при 0 °C в атмосфері N 2. Реакцію залишили для нагрівання до кімнатної температури та через 20 хв. знову охолодили до 0 °C. Розчин йодометану (1,06 г, 0,0075 моль) та безводного THF (10 мл) додали протягом 3 хв. Реакцію залишили для нагрівання до кімнатної температури та через 30 хв. концентрують. Залишок розбавили етилацетатом (40 мл) та відмили солоною водою (10 мл × 2). Органічний шар висушили, профільтрували та сконцентрували для отримання метил 3-(циклопентилокси)-4метокси-2-(N-метилацетамідо)бензоату: MS (ESI): 322,1. Стадія 2 Зазначену у заголовку сполуку ізолювали з метил-3-(циклопентилокси)-4-метокси-2-(N1 метилацеамідо)бензоату з дотриманням процедури, визначеної у Прикладі 1.Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 1,80-1,48 (m, 8H); MS (ESI): 433,9. Приклад 5 8-(Циклопентилокси)-4-(3,5-диметилпіридин-4-іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-он O HN O N N H O 30 Зазначену у заголовку сполуку ізолювали з 4-бром-3,5-диметилпіридину та 4-аміно-8(циклопентилокси)-7-метоксихіноліну-2(1H)-ону (Приклад 1, Стадія 6) з дотриманням процедури, 1 визначеної у Прикладі 8. Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,80-1,54 (m, 8H); MS (ESI): 380,2. Приклад 6 1,3-Дибром-8-(циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-он O Br Br Cl N N O N H Cl O 35 26 UA 98112 C2 5 10 15 20 N-Бромсукцинімід (0,118 г, 0,61 ммоль) додали до розчину 4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)8-(циклопентилокси)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону (0,100 г, 0,240 ммоль, Приклад 1) та безводного DMF (диметилформаміду) (2 мл) при 0 °C. Через 2 години при 0 °C суміш влили у воду, а осад профільтрувати для отримання 1,3-дибром-8-(циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-41 іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону: Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,5 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,82-1,51 (m, 8H); MS (ESI): 575,8. Приклад 7 3-Бром-8-(циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-он O Br Cl HN N O N H Cl O N-Бромсукцинімід (0,104 г, 0,585 ммоль) додали до розчину 4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)8-(циклопентилокси)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону (0,246 г, 0,585 ммоль, Приклад 1) та безводного DMF (3 мл) при 0 °C. Через 4 години при 0 °C суміш влили у воду, а осад профільтрувати. Насичений розчин натрію тіосульфату (1 мл) додали до розчину осаду на фільтрі та метанолу (5 мл). Після поглинання проміжної дибромної сполуки методом рідинної хромато-масспектрометрії суміш розбавили водою та екстрагували етилацетатом. Органічний екстракт висушили, профільтрували та сконцентрували для отримання 3-бром-8-(циклопентилокси)-41 (3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону: Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,56 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,84-1,51 (m, 8H); MS (ESI): 497,8. Приклад 8 8-(Циклопропілметокси)-4-(3,5-диметилпіридин-4-іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-он O HN N O N H O 25 30 35 Розчин 4-бром-3,5-диметилпіридину (1,16 г, 6,21 ммоль) та дегазованого толуолу (5 мл) додали до суміші 4-аміно-8-(циклопропілметокси)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону (1,94 г, 7,45 ммоль, проміжна речовина у Прикладі 3), Pd2(dba)3, (0,28 г, 0,31 ммоль), 2,2дициклогексилфосфоран триізопропілбифенілу (0,59 г, 1,24 ммоль), натрію трет-бутоксиду (1,20 г, 12,4 ммоль) та дегазованого толуолу (20 мл) в атмосфері N 2. Суміш нагрівали при 110 °C протягом 2 годин, залишили для охолодження до кімнатної температури, диспергували ультразвуком до подрібнення сухого залишку, а потім профільтрували через Celite з етилацетатом (500 мл). Фільтрат сконцентрували, очистили методом хроматографії на силікагелі (0→8% MeOH/CH2Cl2), а потім повторно очистили за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (25→100% MeCN/H 2O) для отримання 81 (циклопропілметокси)-4-(3,5-диметилпіридин-4-іламіно)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону: Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,64 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,28 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,28 (m, 2H); MS (ESI): 365.8. Приклад 9 8-(Циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-1-(2-гідроксиетил)-7-метоксихінолін2(1H)-он HO O Cl N N O O N H Cl 40 27 UA 98112 C2 5 10 15 20 Стадія 1 Метил 3-(циклопентилокси)-4-метокси-2-(N-(2-(тетрагідро-2Hпіран-2ілокси)етил)ацетамідо)бензоат приготували з метил 2-ацетамідо-3-(циклопентилокси)-4метоксибензоат (Приклад 1, Стадія 4) з дотриманням процедури, визначеної у Прикладі 4 (за винятком наступного: в якості розчинника використовували DMF; температура – 33°C; період часу – протягом ночі). MS (ESI): 458,2 (M+Na). Стадія 2 8-(Циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метокси-1-(2-(тетрагідро-2H- піран-2ілокси)етил)хінолін-2(1H)-он приготували з метил 3-(циклопентилокси)-4-метокси-2-(N-(2(тетрагідро-2H- піран-2-ілокси)етил)ацетамідо)бензоату з дотриманням процедури, визначеної у Прикладі 1. MS. (ESI): 570 (M+Na). Стадія 3 p-Толуолсульфонову кислоту (172 мг, 1,0 ммоль) додали до розчину 8-(циклопентилокси)-4(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метокси-1-(2-(тетрагідро-2H- піран-2-ілокси)етил)хінолін-2(1H)ону (2,4 г, 4,4 ммоль) та метанолу (100 мл). Після перемішування протягом ночі реакцію сконцентрували, розбавили дихлорметаном (100 мл), а потім відмили насиченим NaHCO 3 (20 мл), а потім водою (20 мл). Органічний шар висушили, профільтрували, сконцентрували та рекристалізували з дихлорметану/петролійного ефіру (1:2) для отримання 8-(циклопентилокси)1 4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-1-(2-гідроксиетил)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону: Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,74 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,65 (t, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,32 (m 2H), 1,80-1,48 (m, 8H); MS (ESI): 463,9. Приклад 10 8-(Циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-1-(2-диметиламіно)етил)-7метоксихінолін-2(1H)-он N O N O O 25 30 35 40 45 50 Cl N H N Cl Стадія 1 Періодинан Десса-Мартіна (933 мг, 2,2 ммоль) додавали до розчину 8-(циклопентилокси)-4(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-1-(2-гідроксиетил)-7-метоксихінолін-2(1H)-ону (500 мг, 1,08 ммоль, Приклад 9) та CH2Cl2 (30 мл) при 0 °C. Через 30 хвилин суміш залишили для нагрівання до кімнатної температури.Після поглинання вихідного матеріалу реакційну суміш розбавили діхлорметаном (25 мл), відмили воднимNaOH (20 mL × 2), а потім відмили водою (20 мл).Органічний шар висушили, профільтрували, сконцентрували та очистили методом хроматографії на силікагелі (1:2→1:1; етилацетат:петролійний ефір) для отримання 2-(8(циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метокси-2-оксохінолін-1(2H)іл)ацетальдегіду:MS (ESI):MS (ESI): 462.2. Стадія 2 Титану (IV) ізопропоксид (496 мг, 1,74 ммоль) та 2-(8-(циклопентилокси)-4-(3,5дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метокси-2-оксохінолін-1(2H)-іл)ацетальдегід (400 мг, 0,87 ммоль) послідовно додали до розчину диметиламіну гідрохлориду (144 мг, 1,75 ммоль), триетиламіну (176 мг, 1,74 ммоль) та абсолютного спирту (20 мл). Після перемішування протягом ночі додали натрию богогідрид (50 мг, 1,3 ммоль). Після наступних 3 годин реакцію влили у водний амоній (30 мл), а потім профільтрували – відмили дихлорметаном. Фільтрат екстрагували дихлорметаном (50 мл × 3). Поєднані екстракти висушили, профільтрували, сконцентрували та очистили методом обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії для отримання 8-(циклопентилокси)-4-(3,5-дихлорпіридин-4-іламіно)-1-(2-диметиламіно)етил)-7-метоксихінолін1 2(1H)-ону: Спектр H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,80-1,50 (m, 8H); MS (ESI): 491.0. Приклад 11 6-(4-(3,5-Дихлорпіридин-4-іламіно)-7-метокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-8-ілокси)капроєва кислота 28