Похідні піролідину, піперидину, піперазину

Винахід стосується нових сполук, способів їх отримання, фармацевтичних композицій з їх вмістом та їх використання у терапії. Хемокіни відіграють важливу роль в імунних та запальних реакціях у різних захворюваннях та розладах, включаючи астму та алергічні захворювання, а також такі автоімунні патології, як ревматоїдний артрит та атеросклероз. Ці малі секретовані молекули є зростаючою надродиною білків розміром 8-14кДа, що характеризуються функціональною послідовністю з чотирма збереженими цистеїнами. Надродину хемокінів можна поділити на дві головні групи, що виявляють характерні структурні функціональні послідовності, родини. Cys-X-Cys (C-X-C) та Cys-Cys (C-C). Вони розрізняються на основі одиничної амінокислотної вставки між NH-проксимальною парою цистеїнових залишків та подібності послідовностей. С-Х-С хемокіни включають кілька потужних хемоатрактантів та активаторів таких нейтрофілів, як інтерлейкін-8 (IL-8) та активуючий нейтрофіли пептид 2 (NAP-2). С-С хемокіни включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів але не таких нейтрофілів, як моноцитні хемотактичні білки людини 1-3 (МСР-1, МСР-2 та МСР-3), RANTES (регульовані активацією, нормальні Т-експресовані та секретовані), еотаксин та запальні білки макрофагів 1α та 1β (ΜΙΡ-1α та ΜΙΡ-1β). Дослідженнями продемонстровано, що дії хемокінів опосередковані підродинами сполучених з Г-білками рецепторів, серед яких є рецептори, позначені як CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 та CXCR4. Ці рецептори представляють гарні цілі для розробки ліків, оскільки засоби, які модулюють ці рецептори, могли б бути корисними у лікування розладів та захворювань, які згадано вище. Отже, згідно з винаходом запропоновано сполуку загальної формули де m дорівнює 0, 1, 2 або 3; кожний R1 незалежно представляє атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксил, гідроксил, С3С6циклоалкіл, С1-С6алкоксил, C1-С6алкоксикарбоніл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6галогеналкоксил, -NR9R10, С3С6циклоалкіламіногрупу, С1-С6алкілтіогрупу, С1-С6алкілкарбоніл, С1-С6алкілкарбоніламіногрупу, сульфонамідогрупу (-SO2NH2), С1-С6алкілсульфоніл, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)рR14, феніл, або С1-С6алкіл, як варіант, заміщений карбоксилом або С1-С6алкоксикарбонілом; р дорівнює 0 або 1; X представляє атом оксигену або групу СН2, ОСН2, СН2О, CH2NH, NH, карбоніл чи сульфоніл, а Υ представляє атом нітрогену або групу СН чи С(ОН), за умови, що, коли X представляє атом оксигену або групу СН2О, CH2NH чи ΝΗ, Υ представляє групу СН; Ζ1 представляє зв'язок або групу (CH2)q, де q дорівнює 1 або 2; Z2 представляє зв'язок або групу СН2, за умови, що обидва Z1 та Z2 не представляють одночасно зв'язок; Q представляє атом оксигену чи сульфуру або групу СН2 чи NH; R2 представляє групу n дорівнює 0, 1 або 2; кожний R3 незалежно представляє С1-С6алкіл, С1-С6алкоксикарбоніл, -СН2ОН або карбоксильну групу; R4, R5, R6 тa R7, кожний незалежно, представляють атом гідрогену чи С1-С6алкіл, або R4, R5, R6 та R7 разом представляють С1-С4алкіленовий ланцюг, що зв'язує два атоми карбону, до яких вони приєднані, з утворенням 4-7-членного насиченого карбоциклу, або R5, R6 тa R7, кожний, представляє атом гідрогену, a R4 тa R8 разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членний насичений карбоцикл; R8 представляє атом гідрогену, С1-С6алкіл, або він приєднаний до R4, як визначено вище; R9 та R10, кожний незалежно, представляють атом гідрогену чи С1-С6алкіл, або R9 та R10 разом з атом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний насичений гетероцикл; R11 та R12, кожний незалежно, представляють атом гідрогену або С1-С6алкіл, як варіант, заміщений С1С6алкоксикарбонілом; R13 представляє атом гідрогену або С1-С6алкіл; R14 представляє атом гідрогену, або С1-С6алкіл, як варіант, заміщений карбоксилом, С1-С6алкоксилом або С1-С6алкоксикарбонілом; R15 представляє С2-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С3-С6циклоалкіл, С5-С6циклоалкеніл, адамантил, феніл або насичене чи ненасичене 5-10 членне гетероциклічне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, де кожна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з нітрогрупи, гідроксилу, оксогрупи, галогену, карбоксилу, С1С6алкілу, С1-С6алкоксилу, С1-С6алкілтіогрупи, С1-С6алкілкарбонілу, С1-С6алкоксикарбонілу, фенілу та -NHC(O)-R17, за умови, що R15 не представляє незаміщений 1-піролідиніл, незаміщений 1-піперидиніл або незаміщений 1-гексаметиленімініл; t дорівнює 0, 1, 2 або 3; кожний R16 незалежно представляє атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксил, гідроксил, С3С6циклоалкіл, С1-С6алкоксил, С1-С6алкоксикарбоніл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6галогеналкоксил, -NR18R19, С3-С6циклоалкіламіногрупу, С1-С6алкілтіогрупу, С1-С6алкілкарбоніл, С1-С6алкілкарбоніламіногрупу, сульфонамідогрупу (-SO2NH2), С1-С6алкілсульфоніл, -C(O)NR20R21, -NR22C(O)(NH) vR23, феніл, або С1-С6алкіл, як варіант, заміщений карбоксилом або С1-С6алкоксикарбонілом; R17 представляє С1-С6, переважно С1-С4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), аміногрупу або фенільну групу; R18 та R19, кожний незалежно, представляють атом гідрогену або С1-С6, переважно С1-С4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), або R18 та R19 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний насичений гетероцикл; R20 та R21, кожний незалежно, представляють атом гідрогену або С1-С6, переважно С1-С4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), як варіант, заміщений С1-С6, переважно С1-С4, алкоксикарбонілом; R22 представляє атом гідрогену або С1-С6, переважно С1-С4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил). R23 представляє атом гідрогену, або С1-С6, переважно С1-С4, алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), як варіант, заміщений карбоксилом, С1-С6, переважно С1-С4, алкоксилом або С1-С6, переважно С1-С4, алкоксикарбонілом; Кращі сполуки винаходу включають: N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-ізобутирамід, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Тіофен-2-карбонової кислоти, N-[(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-фенілкарбамоїл)-метил]-бензамід, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Піразин-2-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклогексанкарбонової кислоти, метиловий естер N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-фталамової кислоти, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-гідрокси-бутирамід, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2-уреїдо-ацетамід, 4-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-бутирамід, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 1-Ацетил-піперидин-4карбонової кислоти, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-метокси-бензамід, 2-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси} феніл)-3-метил-бутирамід, 2-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-гідроксибутирамід, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Адамантан-1-карбонової кислоти, 2-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-фенілпропіонамід, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2-метокси-бензамід, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 5-Метил-тіофен-2-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 1-Ацетил-піролідин-2-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 1,5-Диметил-1Н-піразол-3карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл-амід 5-Оксо-піролідин-2-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 1Н-Індол-6-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклобутанкарбонової кислоти, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-пропіонамід, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Пентанової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Пент-4-енової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклопентанкарбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклопропанкарбонової кислоти, N-(2-{3-[3-(4-Xлop-фeнoкcи)-пipoлiдин-1-iл]-2-гiдpoкcи-пpoпoкcи}-фeнiл)-iзoбyтиpaмiд, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2-метилсульфаніл-ацетамід, 2-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-пропіонамід, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси)-феніл)-бутирамід, N-(2-{3-[3-(4-Xлop-фeнoкcи)-пipoлiдин-1-iл]-2-гiдpoкcи-пpoпoкcи}-фeнiл)-3-мeтил-бутирамід, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2-метокси-ацетамід, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2,2-диметил-пропіонамід, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 5-Оксо-гексанової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Гексанової кислоти, 2-Хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-бензамід, 3-Хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-бензамід, (4R)-N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-піролідиніл]-2-гідроксипропокси}феніл)-1,3-тіазолідин-4карбоксамідудифлуорацетат, (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Тіофен-2-карбонової кислоти, N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-бензамід, N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-нікотинамід, (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Піридин-2-карбонової кислоти, N-(2-{3-[4-(3,4-Диxлop-фeнoкcи)-пiпepидин-1-iл]-2-гiдpoкcи-пpoпoкcи}-фeнiл)-ізонікотинамід, (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклогексанкарбонової кислоти, N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-гідрокси-бутирамід, (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 5-Метил-тіофен-2карбонової кислоти, (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклобутанкарбонової кислоти, N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-пропіонамід, (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси)-феніл)-амід Пентанової кислоти, (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Пент-4-енової кислоти, (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклопентанкарбонової кислоти, N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-метил-бутирамід, N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-піролідиніл]-2-гідроксипропокси}феніл)-2,2,2-трифлуорацетаміду гідрохлорид, 4-(2-(3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-фенілкарбамоїл)-3-метил-масляна кислота, N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-сукцинамова кислота, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Фуран-2-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 1Н-Пірол-2-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Тіофен-2-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклопентанкарбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 5-Метил-тіофен-2карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 3-Хлор-тіофен-2карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 5-Метил-ізоксазол-4карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід [1,2,3]Тіадіазол-4карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 3-Метил-фуран-2карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклопент-1енкарбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 2-Метил-фуран-3карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 3-Метил-тіофен-2карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 5-Нітро-1Н-піразол-3карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Тіофен-3-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклобутанкарбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Фуран-2-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 1Н-Пірол-2карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Тіофен-2-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 3-Хлор-тіофен-2карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 5-Метил-ізоксазол-4карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-етил-феніл)амід 3-Метил-фуран-2карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклопент-1енкарбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 2-Метил-фуран-3карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 3-Метил-тіофен-2карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 5-Хлор-тіофен-2карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Тіофен-3-карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 2,5-Диметил-фуран-3карбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклобутанкарбонової кислоти, (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Фуран-3-карбонової кислоти, N-{2-[(3-{3-[(4-флуорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-1Н-пірол-2карбоксамід, N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-3-тіофенкарбоксамід, N-{2-[(3-{3-[(4-хлофеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідрокси-2-метилпропіл)окси]феніл}-2-тіофенкарбоксамід, сполука з трифлуороцтовою кислотою, N-{2-[(3-{3-[(4-флуорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-2-тіофенкарбоксамід, N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]феніл}-2-фуранкарбоксамід, N-{2-[(3-{3-[(4-xлopфeнiл)oкcи]-1-піpoлiдинiл}-2-гiдpoкcипpoпiл)oкcи]фeнiл}-1-пipoл-2-карбоксамід, N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-1Н-пірол-3карбоксамід, N-{2-[(3-{3-[(4-флуорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-2-фуранкарбоксамід, N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідрокси-2метилпропіл)окси]феніл}циклопентанкарбоксамід, сполука з трифлуороцтовою кислотою, N-(2-{3-[3-(4-Флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)-бензамід, N-(2-{3-[3-(4-Ціано-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)-бензамід, N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)-бензамід, N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)-бензамід, та N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-феніламіно)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)-бензамід. Винахід також стосується способу отримання сполуки формули (І), яку визначено вище, спосіб включає реакцію сполуки загальної формули або її солі (наприклад, кислотно-адитивна сіль, як-то гідрохлорид), де m, n, t, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, Q, Ζ1 та Ζ2 визначені у формулі (І), зі сполукою загальної формули R15-CO2H (III) або з її хімічно-еквівалентним похідним (наприклад, ацилгалогенідом чи похідним ангідриду), де R15 визначено у формулі (І); та, як варіант, після цього утворення фармацевтично прийнятної солі чи сольвату отриманої сполуки формули (І). Спосіб винаходу можна зручно проводити у розчиннику, наприклад, органічному розчиннику як-то спирт (наприклад, метанол або етанол), вуглеводні (наприклад, толуол), аміні (наприклад, триетиламін або диізопропілетиламін) або ацетонітрилі при температурі, наприклад, 15°С або вище, як-то температурі у межах 20-120°С. Сполуки формул (II) та (III) комерційно доступні, добре відомі з літератури і їх можна одержувати легко, використовуючи відомі способи. Фахівцям зрозуміло, що у способі згідно з винаходом деякі функціональні групи як-то гідроксильні або аміногрупи у вихідних реагентах або інтермедіатах можуть потребувати захисту захисними групами. Отже, отримання сполук формули (І) може включати, на прийнятному етапі, видалення одної або більше захисних груп. Захист та зняття захисту з функціональних груп описано у "Protective Groups in Organic Chemistry" (Захисні групи у органічній хімії), видавн. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and Protective Groups in Organic Synthesis" (Захисні групи у органічному синтезі), 2-е виданн., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991). Сполуки формули (І) вище можна перетворити у фармацевтично прийнятну сіль або сольват, переважно кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат. Сполуки формули (І) можуть існувати у стереоізомерних формах. Треба розуміти, що винахід включає використання усіх геометричних та оптичних ізомерів сполук формули (І) та їх сумішей, включаючи рацемати. Використання таутомерів та їх сумішей також утворює аспект винаходу. Сполуки формули (І) мають активність як фармацевтичні засоби, зокрема як модулятори активності рецептору хемокіну (головним чином рецептору хемокіну МІР-1a) і їх можна використовувати у лікуванні автоімунних, запальних, проліферативних та гіперпроліферативних хвороб та імунологічно опосередкованих хвороб, включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин та синдром набутого імунодефіциту (СНІД). Прикладами цих станів є: (1) (Респіраторний тракт) захворювання дихальних шляхів, включаючи: хронічну обструктивну хворобу легенів (COPD) (як-то незворотна COPD); астма, як-то бронхіальна, алергічна, властива, набута або пилова астма, головним чином хронічна або застаріла астма (наприклад пізня астма чи гіперреактивність дихальних шляхів)}, бронхіт; риніт {гострий, алергічний, атрофічний риніт та хронічний риніт, включаючи хронічний риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт та медикаментозний риніт; мембранний риніт, включаючи крупозний, фібринозний та псевдомембранний риніт та золотушний риніт; сезонний риніт включаючи риніт на нервовому грунті (сінна лихоманка) та вазомоторний риніт; саркоїдоз; легені фермеру та споріднені захворювання; фіброїдні легені та ідіопатична інтерстиціальна пневмонія; (2) (кістки та суглоби) ревматоїдний артрит, серонегативні спондилоартропатії (включаючи анкілозний спондиліт, псоріатичний артрит або хворобу Рейтера), хвороба Бекета, синдром Сьоргена або системний склероз; (3) (шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматити, себорейний дерматит, платиподія Ліхена, пузирчатка, булозна пузирчатка, булозний епідермоліз, кропивниця, ангіодерматити, васкулітиди, еритеми, шкірні еозинофілії, увеїт, кругове облисіння або весняний кон'юнктивіт; (4) (шлунково-кишковий тракт) хвороба Голіака, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, споріднені з їжею алергії, які викликають дію поза кішківником (наприклад мігрень, риніт або екзему); (5) (інші тканини або захворювання) множинний склероз, атеросклероз, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), еритематозний вовчак, системний вовчак, вовчак, тироїдит Хашимото, важка міастенія, діабет типу І, нефротичний синдром, еозинофільний фасцит, гіперсиндром ІгЕ, лепроматозна проказа, синдром Сезарі та ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, (6) (відторгнення алотрансплантату) гостре та хронічне, наприклад, після трансплантації нирок, серця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри або роговиці; або хронічна хвороба трансплантат проти хазяїна; (7) онкологічні захворювання, головним чином рак немалих легенів клітин (NSCLC) та сквамозна саркома; (8) хвороби, в яких ангіогенез асоційований з підвищеними рівнями хемокінів (наприклад, NSCLC); та (9) кістозний фіброз, інсульт, реперфузійні пошкодження серця, мозку, кінцівок та сепсис. Отже, винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично-прийнятної солі чи сольвату, які визначено вище, для використання у терапії. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано використання сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятна солі або сольвату, які визначено вище, у виробництві медикаменту для використання у терапії. У контексті представленого опису, термін "терапія" також включає "профілактику", якщо не встановлено інше. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" слід розуміти відповідно. Винахід також стосується способу лікування запальної хвороби у пацієнта, що потерпає від вказаної хвороби або має ризик захворіти нею, який полягає в уведені пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично-прийнятної солі чи сольвату, які визначено вище. Винахід також стосується способу лікування хвороби дихальних шляхів у пацієнта, що потерпає від вказаної хвороби або має ризик захворіти нею, який полягає в уведені пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище. Для вищезгаданих терапевтичних використань застосовуване дозування безумовно залежатиме від застосовуваної сполуки, способу уведення, потрібного лікування та визначеного розладу. Добове дозування сполуки формули (І) може бути у межах 0,001-30мг/кг. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати можна використовувати самі по собі, але їх звичайно уводять у формі фармацевтичної композиції, у якій сполука/сіль/сольват формули (І) (активний інгредієнт) поєднана з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу уведення фармацевтична композиція переважно матиме масову частку активного інгредієнту від маси загальної композиції 0,05-99%, більш переважно 0,05-80, краще 0,10-70%, а найкраще 0,10-50%. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, які визначено вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Винахід також стосується способу отримання фармацевтичної композиції винаходу, спосіб включає змішування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції можна уводити локально (наприклад, до легенів та/або дихальних шляхів чи шкіри) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів та сухих композицій порошку; або систематично, наприклад, пероральним уведенням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральним уведенням у формі розчинів або суспензій, або підшкірним уведенням, або ректальним у формі супозиторіїв, або трансдермально. Винахід далі крім того пояснено посиланням на наступні ілюстративні приклади, у яких спектри 1Н ЯМР реєстрували на приладі Varian Unity Inova 400. Центральний пік розчиннику хлороформу-d (δΗ 7,27млн-1) використовували як внутрішній стандарт. Мас-спектри низького розділення та точного визначення маси реєстрували на системі Hewlett-Packard 1100 LC-MS, впорядженому іонізаційними камерами APCI/ESI. Усі розчинники та комерційні реагенти мали лабораторний гатунок та їх використовували в отримуваному стані. Використовувану для сполук номенклатуру застосовували згідно з ACD/IUPAC Name Pro. У прикладах були використані наступні абревіатури: NMP: 1-Метил-2-піролідинон DIEA: N,N-Диізопропілетиламін HBTU: 2-(1Н-Бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафлуорфосфат НоВТ: 1-Гідроксибензотриазол THF: Тетрагідрофуран Приклад 1 N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-ізобутирамід a) N-(5-Хлор-2-гідрокси-феніл)-ізобутирамід У колбу додавали 4-хлор-2-амінофенол (1,2г, 8,39ммоль) і воду (25мл). Суспензію сильно перемішували і додавали ізомасляний ангідрид (1,6мл, 10,5ммоль). Суміш нагрівали до 60°С протягом 30хв. при сильному перемішуванні. Емульсію охолоджували і формувався осад, який збирали фільтруванням. Твердий продукт промивали двічі водою на фільтрі і висушували, одержуючи 1,4г (78%) суб-названої сполуки у виді білого твердого продукту. 1 Н-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 10.11 (1Н, s); 9.12 (1Н, s); 7.94 (1Н, d, J2.5Гц); 6.95 (1Н, dd, J 8.7 2.6Гц); 6.84 (1H, d, J8.5Гц); 2.79 (1Н, p, J6.7Гц); 1.08 (6Н, d, J6.8Гц) b) N-(5-Хлор-2-оксиранілметокси-феніл)-ізобутирамід У колбу додавали сполуку, отриману на етапі а) (0.4г, 1.87ммоль), епібромгідрин (0.28г, 2.06ммоль), К2СО3 (0.5г, 3.7ммоль) та DMF (2мл). Колбу ущільнювали і нагрівали з перемішуванням (2 години, 60°С). Тоді суміш розподіляли між ЕtOАс та водою, а органічну фазу промивали двічі водою і один раз розсолом, а тоді випарювали, одержуючи коричневий твердий продукт. Сирий епоксид очищували на силікагелі, одержуючи 0.22г (44%) суб-названої сполуки у виді білого твердого продукту. с] У колбу додавали сполуку, отриману на етапі b) (0.026г, 0.13ммоль), 3-(4-хлорфенокси)-піролідин (0.035г, 0.13ммоль) в етанолі (2мл). Колбу ущільнювали і нагрівали з перемішуванням при 75°С протягом 3 годин. Розчину давали можливість охолонути, а розчинник випарювали. Сирий продукт очищували на силікагелі, а чисті фракції збирали. Названу сполуку ліофілізували як гідрохлорид, одержуючи 0.055г (84%) у виді білого твердого продукту. Сполукою була суміш з чотирьох стереоізомерів, що впливала на спектр ЯМР. 1 Н-ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ: 10.84-10.34 (1Н, m); 9.12 (1Н, s); 8.09 (1Н, s); 7.36 (2Н, dd, J 9.2 1.3Гц); 7.117.00 (3Н, m); 7.00 (2Н, d, J8.8 Гц); 6.22-6.06 (1H, m); 5.22-5.10 (1Н, m); 4.34 (1Н, bs); 4.08-3.96 (1.5Н, m); 3.953.87 (1Н, m); 3.83-3.66 (1.5Н, m); 3.61-3.23 (3Н, m); 2.86 (1Н, sept, J 6.6 Гц); 2.64-2.51 (½Н, m); 2.36-2.14 (1Н, m); 2.14-2.00 (½H, m); 1.08 (6Н, d, J6.7 Гц) APCI-MS: m/z 467.2 [МН+] Інтермедіат 1 аніліну Дигідрохлорид 1-(2-амінофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл]-2-пропанолу N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл]-2-гідроксипропокси}феніл)ацетамід (1.418г, 3.13ммоль, отриманий аналогічно Прикладу 1), розчиняли в 50мл НСІ (35%/будь-яка кількість, puriss (пуріс)) і нагрівали під зворотним холодильником усю ніч. Продукт випадав як осад, його фільтрували і висушували, одержуючи 0.835г (65%) названої сполуки. APCI-MS m/z: 411,413 [МН=] 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3): δ 8.39-3.31 (m, 2Н), 7.31 (d, 1Н), 7.01-6.98 (m, 3Н), 6.94-6.91 (m, 1Н), 6.75 (dd, 1H), 431 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),2.04-1.93 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H). Інтермедіат 2 аніліну Дигідрохлорид 1-[(2-амінофеніл)окси]-3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-пропанолу Отриманий згідно способу, описаному для Інтермедіату 1 аніліну. APCI-MS m/z: 363, 365 [ΜΗ+] Вищеописані інтермедіати 1 та 2 аніліну використовували у наступних прикладах. Приклад 2 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Тіофен-2-карбонової кислоти До розчину з 80мкл 0.2М 2-тіофенкарбонової кислоти в NMP додавали HBTU (80мкл, 0.2 M/NMP), НоВТ (80мкл, 0.2 M/NMP), DIEA (30мкл, 0.5 M/NMP) та піридин (30мкл, 0.5 M/NMP) і перемішували протягом 30хв.,перед тим як додати 1-[(2-амінофеніл)окси]-3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-пропанол (75мкл, 0.2 M/NMP). Суміш перемішували усю ніч при кімнатній температурі, перед тим як концентрувати її під зниженим тиском до сухості. Продукт розводили у 1000мкл дихлорметану і промивали насич. NаНСО3/будь-яка кількість (800мкл), 1.8% НСІ/будь-яка кількість (800мкл) та насич. NaCI/будь-яка кількість. Органічний шар концентрували під зниженим тиском до сухості і використовували без подальшого очищення. Вихід 3.6мг, 51% APCI-MS m/z: 473.2 [МН+] 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.88-7.85 (d, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.27-7.21(m, 1H), 7.207.15 (m, 1H), 7.14-7.09 (dd, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.193.24 (m, 9H), 2.66-2.11 (m, 3Н) Наступні Приклади 3-53 було отримано способами, аналогічними описаному у Прикладі 2. Приклад 3 N-[(2-{3-[3-(4-Xлор-фенокси)-піролідин-1iл]-2-гідрокси-пропокси}-фенілкарбамоїл)-метил]-бензамід APCI-MS m/z: 524.3 [МН+] Приклад 4 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Піразин-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 469.2 [МН+] Приклад 5 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклогексанкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 473.3 [МН+] Приклад 6 Метиловий естер N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-фталамової кислоти APCI-MS m/z: 525.2 [МН+] Приклад 7 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-гідрокси-бутирамід APCI-MS m/z: 449.2 [ΜΗ+] Приклад 8 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2-уреїдо-ацетамід APCI-MS m/z: 463.2 [ΜΗ+] Приклад 9 4-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-бутирамід APCI-MS m/z: 490.3 [ΜΗ+] Приклад 10 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 1-Ацетил-піперидин-4-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 516.3 [ΜΗ+] Приклад 11 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-метокси-бензамід APCI-MS m/z: 497.2 [МН+] Приклад 12 2-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси} феніл)-3-метил-бутирамід APCI-MS m/z: 504.3 [МH+] Приклад 13 2-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-[хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-гідроксибутирамід APCI-MS m/z: 506.2 [ΜΗ+] Приклад 14 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Адамантан-1-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 525.3 [ΜΗ+] Приклад 15 2-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-фенілпропіонамід APCI-MS m/z: 552.3 [МН+] Приклад 16 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2-метокси-бензамід APCI-MS m/z: 497.2 [ΜΗ+] Приклад 17 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 5-Метил-тіофен-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 487.2 [ΜΗ+] Приклад 18 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 1-Ацетил-піролідин-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 502.3 [ΜΗ+] Приклад 19 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 1,5-Диметил-1Н-піразол-3карбонової кислоти APCI-MS m/z: 485.3 [ΜΗ+] Приклад 20 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 5-Оксо-піролідин-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 474.2 [ΜΗ+] Приклад 21 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 1Н-Індол-6-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 506.2 [ΜΗ+] Приклад 22 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклобутанкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 445.3 [ΜΗ+] Приклад 23 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-пропіонамід APCI-MS m/z: 419.2 [ΜΗ+] Приклад 24 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Пентанової кислоти APCI-MS m/z: 447.3 [ΜΗ+] Приклад 25 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Пент-4-енової кислоти APCI-MS m/z: 445.3 [ΜΗ+] Приклад 26 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклопентанкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 459.3 [ΜΗ+] Приклад 27 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклопропанкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 431.2 [ΜΗ+] Приклад 28 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-ізобутирамід APCI-MS m/z: 433.3 [МН+] Приклад 29 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2-метилсульфаніл-ацетамід APCI-MS m/z: 451.2 [ΜΗ+] Приклад 30 2-Ацетиламіно-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-пропіонамід APCI-MS m/z: 476.2 [ΜΗ+] Приклад 31 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-бутирамід APCI-MS m/z: 433.3 [МН+] Приклад 32 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-метил-бутирамід APCI-MS m/z: 447.3 [МН+] Приклад 33 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2-метокси-ацетамід APCI-MS m/z: 435.2 [МH+] Приклад 34 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-2,2-диметил-пропіонамід APCI-MS m/z: 447.2 [МН+] Приклад 35 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 5-Оксо-гексанової кислоти APCI-MS m/z: 475.3 [МН+] Приклад 36 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Гексанової кислоти APCI-MS m/z: 461.3 [MH+] Приклад 37 2-Хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-бензамід APCI-MS m/z: 501.2, 503.2 [MH+] Приклад 38 3-Хлор-N-(2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-бензамід APCI-MS m/z: 501.2, 503.2 [МН+] Приклад 39 Дитрифлуорацетат (4R)-N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-піролідиніл]-2-гідроксипропокси}феніл)-1,3-тіазолідин-4-карбоксаміду APCI-MS m/z: 478.2 [ΜΗ+] Приклад 40 (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Тіофен-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 521.0, 523.0 [МН+] Приклад 41 N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-бензамід APCI-MS m/z:- 515.2, 517.2 [МН+] Приклад 42 N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-нікотинамід APCI-MS m/z: 516.2, 518.2 [МН+] Приклад 43 (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Піридин-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 516.2, 518.2 [ΜΗ+] Приклад 44 N-{2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-ізонікотинамід APCI-MS m/z: 516.2, 518.2 [ΜΗ+] Приклад 45 (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклогексанкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 521.3, 523.3 [ΜΗ+] Приклад 46 N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-гідрокси-бутирамід APCI-MS m/z: 497.2 ,499.3 [ΜΗ+] Приклад 47 (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід 5-Метил-тіофен-2карбонової кислоти APCI-MS m/z: 535.2, 537.2 [ΜΗ+] Приклад 48 (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклобутанкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 493.3, 495.2 [МН+] Приклад 49 N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-пропіонамід APCI-MS m/z: 467.2, 469.2 [ΜΗ+] Приклад 50 (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Пентанової кислоти APCI-MS m/z: 495.3, 497.3 [ΜΗ+] Приклад 51 (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Пент-4-енової кислоти APCI-MS m/z: 493.3 ,495.2 [ΜΗ+] Приклад 52 (2-{3-[4-(3,4-дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-амід Циклопентанкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 507.3, 509.3 [МН+] Приклад 53 N-2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-3-метил-бутирамід APCI-MS m/z: 495.3, 497.3 [ΜΗ+] Приклад 54 гідрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-піролідиніл]-2-гідроксипропокси}феніл)-2,2,2-трифлуорацетаміду Суміш 1-(2-амінофенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)-1-піролідиніл]-2-пропанолу (10мг, 0.022ммоль), дихлорметану (3мл) та Триетиламіну охолоджували в льодяній бані. Тоді додавали розчин Трифлуороцтового ангідриду (3.5мкл, 0.025ммоль) в дихлорметані (2мл) і суміш перемішували при 0°С, доки не завершилися реакція. Суміш розводили у дихлорметані, промивали 1Μ H2SO4, водою, висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи масло. Масло оброблювали 1.0Μ етеровим розчином НСІ, одержуючи твердий продукт (9мг). APCI-MS: m/z 459, 460 [МН+] Приклад 55 4-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-фенілкарбамоїл)-3-метил-масляна кислота 1-(2-амінофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл]-2-пропанол (75мкл, 0.2 M/NMP) змішували з 3-метилглутаровим ангідридом (3екв., 225мкл 0.2 M/NMP), одержуючи продукт, що містить естер і амід. Після випаровування, суміш оброблювали 3екв. 0.5 Μ LiOH в (THF/вода 1:4) протягом двох годин при 80°С для гідролізу естеру. Реакційну суміш розводили з ще більшою кількістю води (2мл) і бажаний продукт екстрагували 5x500мкл EtOAc, який випаровувався до сухості. APCI-MS m/z: 539.2, 541.2 [МН+] Приклад 56 N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-феніл)-Сукцинамова кислота Одержано згідно способу, описаному в Прикладі 55. APCI-MS m/z: 511.2, 513.2 [ΜΗ+] Інтермедіат 3 аніліну 1-(2-аміно-5-метилфенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)-1-піролідиніл]-2-пропанол APCI-MS m/z: 377.2, 379.1 [ΜΗ+] 1 Η ЯМР (400МГц, CDCI 3): δ 7.26-7.21 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 3Н), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.154.06 (m, 1H), 4.04-4.00 (d, 2H), 3.73-3.64 (s, 2H), 3.47-3.35 (s, 1H), 3.14-2.56 (m, 6H), 2.36-2.22 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H) Інтермедіат 4 аніліну 1-(2-аміно-5-метилфенокси)-3-[3-(4-флуорфенокси)-1-піролідиніл]-2-пропанол APCI-MS m/z: 361.1 [МН+] 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3): δ 7.00-6.94 (m, 2Н), 6.81-6.76 (m, 2Н), 6.67-6.62 (m, 3Н), 4.81-4.74 (m, 1Н), 4.154.06 (m, 1Н), 4.03-3.99 (m, 2Н), 3.88-3.36 (m, 3Н), 3.12 -2.56 (m, 6H), 2.33-2.23(m, 4Н), 2.05-1.96(m, 1 Η) Сполуки з Прикладів 57-85 було одержані, використовуючи Інтермедіати 3 і 4 аніліну. Приклад 57 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Фуран-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 471.5, 473.5 [ΜΗ+] Приклад 58 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 1Н-Пірол-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 470.5, 472.5 [ΜΗ+] Приклад 59 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Тіофен-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 487.5, 489.5 [МН+] Приклад 60 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклопентанкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 473.6, 475.5 [ΜΗ+] Приклад 61 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 5-Метил-тіофен-2карбонової кислоти APCI-MS m/z: 501.5, 503.5 [МН+] Приклад 62 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)амід 3-Хлор-тіофен-2карбонової кислоти APCI-MS m/z: 521.5, 532.5 [МН+] Приклад 63 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}~4-метил-феніл)-амід 5-Метил-ізоксазол-4карбонової кислоти APCI-MS m/z: 486.5, 488.6 [МН+] Приклад 64 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід [1,2,3]Тіадіазол-4карбонової кислоти APCI-MS m/z: 489.5, 491.5[МН+] Приклад 65 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-іиетил-феніл)-амід 3-Метил-фуран-2карбонової кислоти APCI-MS m/z: 485.5, 487.6 [МН+] Приклад 66 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклопент-1енкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 471.6, 473.6 [МН+] Приклад 67 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 2-Метил-фуран-3карбонової кислоти APCI-MS m/z: 485.6, 487.6 [МН+] Приклад 68 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 3-Метил-тіофен-2карбонової кислоти APQ-MS m/z: 501.6, 503.5 [МН+] Приклад 69 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 5-Нітро-1Н-піразол-3карбонової кислоти APCI-MS m/z: 516.5, 518.5 [ΜΗ+] Приклад 70 (2-{3-[3-(4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Тіофен-3-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 487.5, 489.5 [МН+] Приклад 71 (2-{3-[3-{4-хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклобутанкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 459.5, 461.5 [ΜΗ+] Приклад 72 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Фуран-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 455.5 [ΜΗ+] Приклад 73 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 1Н-Пірол-2карбонової кислоти APCI-MS m/z: 454.6 [ΜΗ+] Приклад 74 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Тіофен-2-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 471.5 [ΜΗ+] Приклад 75 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 3-Хлор-тіофен-2карбонової кислоти APCI-MS m/z: 505.5, 507.5 [МН+] Приклад 76 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 5-Метил-ізоксазол-4карбонової кислоти APCI-MS m/z: 470.5 [МН+] Приклад 77 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 3-Метил-фуран-2карбонової кислоти APCI-MS m/z: 469.6 [ΜΗ+] Приклад 78 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклопент-1 енкарбонової кислоти APCI-MS m/z: 455.6 [МН+] Приклад 79 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 2-Метил-фуран-3карбонової кислоти APCI-MS m/z: 469.6 [ΜΗ+] Приклад 80 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 3-Метил-тіофен-2карбонової кислоти APCI-MS m/z: 485.5 [ΜΗ+] Приклад 81 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 5-Хлор-тіофен-2карбонової кислоти APCI-MS m/z: 505.5, 507.5 [ΜΗ+] Приклад 82 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Тіофен-3-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 471.5 [МН+] Приклад 83 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід 2,5-Диметил-фуран-3карбонової кислоти APCI-MS m/z: 483.6 [МН+] Приклад 84 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Циклобутан карбонової кислоти APCI-MS m/z: 443.6 [МН+] Приклад 85 (2-{3-[3-(4-флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-пропокси}-4-метил-феніл)-амід Фуран-3-карбонової кислоти APCI-MS m/z: 455.5 [МН+] Приклад 86 N-{2-[(3-{3-[(4-флуорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-1Н-пірол-2карбоксамід APCI-MS: m/z 454.1 [М+Н+] Приклад 87 N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-3-тіофенкарбоксамід APCI-MS: m/z 471.1 [М+Н+] Приклад 88 N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідрокси-2-етилпропіл)окси]феніл}-2-тіофенкарбоксамід, сполука з трифлуороцтовою кислотою Інтермедіат 3 аніліну (60мг, 0.159ммоль), 2-тіофенкарбонову кислоту (20.4мг, 0.159ммоль) і HATU (72мг, 0.191ммоль) перемішували в дихлорметані (2мл). Для урегулювання рівня рН 8 додавали диізопропілетиламін. Суміш перемішували усю ніч і тоді концентрували. Залишок очищували на силікагелі (дихлорметан/метанолі 98/2), з наступним очищенням на С18 (2г Isolute (ізолют), ацетонітрил/вода 20/80 до 35/65 з 0.5% трифлуороцтовою кислотою), одержуючи названу сполуку (75мг, 79%). 1 Н-ЯМР (400МГц, MeOD): δ 7.86 (m, 1Н), 7.72 (m, 1Н), 7.50 (m, 1Н), 7.29 (m, 3Н), 7.16 (m, 2Н), 7.07 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.10 (m, 1Н), 3.82-4.17 (m, 4H), 3.24-3.69 (m, 4H), 2.13-2.64 (m, 2Н), 1.38 (m,3H). MS-APCI+: m/z 487 [MH+] Приклад 89 N-{2-[(3-{3-[(4-флуорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-2-тіофенкарбоксамід АРСІ MS APCI-MS: m/z 471.1 [М+Н+] Приклад 90 N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]феніл}-2-фуранкарбоксамід APCI-MS: m/z 456.9 [М+Н+] Приклад 91 N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]феніл}-1-пірол-2-карбоксамід APCI-MS: m/z 456.1 [М+Н+] Приклад 92 N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-1Н-пірол-3-карбоксамід APCI-MS:m/z 470.0 [М+Н+] Приклад 93 N-{2-[(3-{3-[(4-флуорфеніл)окси]-1-піролідиніл}-2-гідроксипропіл)окси]-4-метилфеніл}-2-фуранкарбоксамід APCI-MS:m/z 455.1 [М+Н+] Приклад 94 N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфеніл)окси]-1-піролідин}-2-гідрокси-2-метилпропіл)окси]феніл}циклопентанкарбоксамід, сполука з трифлуороцтовою кислотою Сполуку (80мг, 86%) одержували з інтермедіату 3 аніліну (60мг, 0.159ммоль) і циклопентакарбонової кислоти (18мкл, 0.159моль), як описано в Прикладі 88. 1 Н-ЯМР (400МГц, MeOD): δ 7.59 (m, 1Н), 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (m, 3), 5.17 (m, 1Н), 3.86-4.23 (m, 4Н), 3.35-3.73 (m, 4Н), 2.86 (m, 1Н), 1.45 (bs 3Н). MS-APCI+: m/z 473 [МН+] Приклад 95 N-(2-{3-[3-(4-Флуор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)-бензамід Сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб з Прикладу 88. APCI-MS: m/z 465 [МН+] Приклад 96 N-(2-{3-[3-(4-Ціано-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)-бензамід Сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб з Прикладу 88. APCI-MS: m/z 472 [МН+] Приклад 97 N-{2-{3-[4-(3,4-Дихлор-фенокси)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)-бензамід Сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб з Прикладу 88. APCI-MS: m/z 529 [МН+] Приклад 98 N-(2-{3-[3-(4-Хлор-фенокси)-піролідин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}феніл)-бензамід Сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб з Прикладу 88. APCI-MS: m/z 481 [МН+] Приклад 99 N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлор-феніламіно)-піперидин-1-іл]-2-гідрокси-2-метил-пропокси}-феніл)-бензамід Сполуку одержували, використовуючи аналогічний спосіб з Прикладу 88. APCI-MS: m/z 528 [МН+] Дослідження хемотаксису ТНР-1 Уведення У дослідженні вимірювали хемотактичну реакцію, викликану хемокіном МІР-1a у моноцитній лінії клітин людини ТНР-1. Сполуки прикладів оцінювали за їх здатністю пригнічувати хемотактичну реакцію на стандартну концентрацію хемокіну МІР-1a. Способи Культура клітин ТНР-1 Клітини швидко розморожували при 37°С із заморожених аліквот та ресуспендували у колбі на 25см з вмістом 5мл середовища RPMI-1640, доповненого глутамаксом (rlutamax) та 10% інактивованою нагріванням сироваткою зародка теляти без антибіотиків (RPMI+10%HIFCS). На добу 3 середовище видаляють та замінюють свіжим середовищем. Клітини ТНР-1 звичайно культивують у середовищі RPMI-1640, доповненому 10% інактивованою нагріванням сироваткою зародка теляти та глутамаксом, але без антибіотиків. Оптимальний ріст клітин потребує, щоб їх проганяли кожні 3 доби і щоб мінімум густини субкультури складав 4x10+5клітин/мл. Дослідження хемотаксису Клітини видаляли з колби та промивали центрифугуванням у RPMI+10%HIFCS+глутамакс. Клітини далі ресуспендували при 2x10+7клітин/мл у свіжому середовищі (RPMI +10%HIFCS+ глутамакс), до якого додавали кальцеїн-АМ (5мкл концентрату до 1мл, одержавши кінцеву концентрацію 5х10-6М). Після обережного змішування клітини інкубували при 37°С у інкубаторі з вмістом СО2 протягом 30 хвилин. Клітини далі розбавляли середовищем до 50мл та промивали двічі центрифугуванням при 400хг. Мічені клітини далі ресуспендували при концентрації клітин 1x10+7клітин/мл та інкубували з рівним об'ємом антагоністу МІР-1a (кінцева концентрація 10-10М - 10-6М) протягом 30 хвилин при 37°С у зволоженому інкубаторі з вмістом СО2. Хемотаксис проводили, використовуючи 96-коміркові планшети Neuroprobe для хемотаксису з фільтрами на 8мкм (кат. № 101-8). 30 мікролітрів хемоатрактанту, доповнених різними концентраціями антагоністів або носієм, додавали до нижчої комірки планшету з потрійним повторенням. Фільтр далі обережно розташовували зверху, а далі 25мкл клітин, попередньо інкубованих з відповідною концентрацією антагоністу або носія, додавали на поверхню фільтру. Планшет далі інкубували протягом 2 годин при 37°С у зволоженому інкубаторі з вмістом СО2. Клітини, що залишалися на поверхні, далі видаляли поглинанням та весь планшет центрифугували при 2000 об/хвилину протягом 10 хвилин. Фільтр далі видаляли та клітини, що промігрували до нижчої комірки підраховували флуоресценцією клітин, асоційованих з кальцеїном-АМ. Міграцію клітин далі виражали в одиницях флуоресценції після віднімання величини для чистого реагенту, та величини стандартизували до % міграції порівнянням величини флуоресценції з величинами флуоресценції відомого числа мічених клітин. Вплив антагоністів розраховували як % інгібування, коли число промігрованих клітини порівнювали з носієм.