Сполуки дигідробензоксатіазепіну, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить

Реферат: Сполуки формули (І): O O O S H N R1 O , (І) де R1 являє собою атом водню або гетероциклічну, ціано, алкілсульфоніламіноалкільну або N-гідроксикарбоксімідамідну групу. Лікарські засоби. алкоксикарбонільну, UA 105320 C2 (12) UA 105320 C2 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 Даний винахід належить до нових сполук дигідробензоксатіазепіну, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування як позитивних аллостеричних модуляторів рецепторів АМПК. Було визнано, що збуджуючі амінокислоти, зокрема, глутамат, відіграють важливу роль у фізіологічних процесах нейрональної пластичності і в механізмах, які лежать в основі навчання і запам'ятовування. Патофізіологічні дослідження чітко продемонстрували, що дефіцит в глутаматергічній нейротрансмісії тісно пов'язаний з розвитком хвороби Альцгеймера (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517545). Крім того, деякі роботи за останні роки продемонстрували існування підтипів рецепторів збуджуючих амінокислот і їх функціональні взаємодії (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 1531). Виявлено, що серед тих рецепторів, рецептори АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4ізоксазол-пропіонової кислоти) найбільше залучені до явищ фізіологічної збудливості нейронів і, зокрема, до тих явищ, які залучені до процесів запам'ятовування. Наприклад, було продемонстровано, що навчання пов'язане зі збільшенням зв'язування АМПК з її рецептором в гіпокампі, одній з ділянок мозку, яка є необхідною для процесів запам'ятовування та пізнання. Аналогічно ноотропні засоби, такі як анірацетам, зовсім нещодавно були описані як такі, які модулюють АМПК рецептори нервових клітин позитивним чином (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204). Сполуки, які мають бензамідну структуру, були описані у літературі як такі, які володіють тим самим механізмом дії і покращують продуктивність запам'ятовування (Synapse, 1993, 15, 326329). Сполука ВА 74, зокрема, є найбільш активною із цих нових фармакологічних засобів. Зовсім нещодавно в заявці на винахід \/\/О 99/42456 сполуки бензотіадіазину і бензотіадіазепіну були описані як модулятори АМПК рецепторів, а в заявці на винахід WO 02/100865 були описані сполуки бензоксазепіну, які полегшують виділення АМПК. Сполуки дигідробензоксатіазепіну, яких стосується даний винахід, є новими і являють собою потужні позитивні аллостеричні модулятори АМПК рецепторів. Зокрема, даний винахід стосується сполук формули (І): 30 35 40 45 50 де R1 являє собою атом водню, ціано групу, лінійну або розгалужену (С 1С6)алкоксикарбонільну групу, (С1-С6)алкілсульфоніламіно-(С1-С6)алкільну групу, в якій кожен із алкільних фрагментів являє собою лінійну або розгалужену N-гідроксикарбоксимідамідну групу або гетероциклічну групу, їх енантіомерів і діастереоізомерів, а також їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, при цьому зрозуміло, що термін "гетероциклічна група" означає 5-членну моноциклічну ароматичну групу, яка містить від одного до чотирьох гетероатомів, які є однаковими або різними і які вибрані з азоту, кисню і сірки, причому для зазначеної гетероциклічної групи існує можливість необов'язкового заміщення одним або більше замінників, які є однаковими або різними і які вибрані із лінійного або розгалуженого (С1-С6) алкілу і лінійного або розгалуженого (С1-С6) полігалоалкілу. Серед фармацевтично прийнятних кислот можна відзначити, не обмежуючись перерахованим, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, молочну кислоту, піровиноградну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, глутарову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, щавлеву кислоту, метансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту і камфорну кислоту. Серед фармацевтично прийнятних основ можна відзначити, не обмежуючись перерахованим, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін і трет-бутиламін. R1 переважно являє собою гетероциклічну групу. 1 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 R1, більш переважно, являє собою 5-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, яка містить щонайменше один атом азоту, причому для зазначеної групи існує можливість необов'язкового заміщення одним або більше замінників, які є однаковими або різними і які вибрані з лінійного або розгалуженого (С1-С6) алкілу і лінійного або розгалуженого (С1-С6) полігалоалкілу. R1 переважно являє собою групи піролілу, піразолілу, імідазолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, оксазолілу, ізотіазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, дитіазолілу і оксадіазолілу, для кожної із зазначених груп існує можливість необов'язкового заміщення одним або більше замінників, які є однаковими або різними і які вибрані з лінійного або розгалуженого (С 1-С6) алкілу і лінійного або розгалуженого (С1-С6) полігалоалкілу. Зокрема, переважними є сполуки, де R1 являє собою групи оксадіазолілу і тіазолілу і особливо групи 1,2,4-оксадіазолілу і 1,3-тіазолілу, при цьому для кожної із переважних груп існує можливість необов'язкового заміщення одним або більше замінників, які є однаковими або різними і які вибрані з лінійного або розгалуженого (С1-С6) алкілу і лінійного або розгалуженого (С1-С6) полігалоалкілу. Перевага надається метиловій групі або трифторметиловій групі, як замінникам гетероциклічної групи. Група R1 переважно знаходиться в мета- або пара-положенні феноксикільця, яке її несе. Переважно група R1 знаходиться в мета-положенні. Переважними сполуками згідно з винаходом є: 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1діоксид; 8-[3-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1діоксид. Адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою переважних сполук винаходу є невід'ємною частиною винаходу. Винахід також стосується способу одержання сполук формули (І), починаючи зі сполуки формули (II): 30 35 де НаІ являє собою атом галогену, такий як фтор, хлор або бром, а R' являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, які вступають із 2-хлоретиламіном в лужному середовищі з одержанням сполуки формули (III): 40 де НаІ і R' є такими, як визначено вище, яку потім піддають впливу сполуки, яка містить бор, з одержанням сполуки формули (IV): 2 UA 105320 C2 де НаІ є таким, як визначено вище, яку потім циклізують з одержанням сполуки формули (V): 5 де НаІ є таким, як визначено вище, яку піддають реакції захисту атома азоту з одержанням сполуки формули (VI): 10 де НаІ є таким, як визначено вище, а R'' являє собою захисну групу для амінної функції, таку як наприклад, трет-бутилоксикарбонільна група, яка перетворюється на борну кислоту з одержанням сполук формули (VII): 15 де R'' є таким, як визначено вище, які вступають в реакцію зі спиртом формули (VIII): 20 де R1 є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (IX): 25 де R1 і R'' є такими, як визначено вище; яку потім піддають реакції зняття захисту з амінної функції з одержанням сполуки формули (І), 3 UA 105320 C2 варіант приготування сполук формули (І) складається з гідролізу сполуки формули (VII) з одержанням сполуки формули (X): 5 де R'' є таким, як визначено вище, яка вступає в реакцією зі сполукою борної кислоти формули (XI): 10 де R1 є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (IX), яку потім піддають реакції зняття захисту з амінної функції з одержанням сполуки формули (І), 15 20 25 30 35 40 45 інший варіант одержання сполук формули (І) складається із застосування звичайних хімічних реакцій після приготування сполук формули (IX) для того, щоб згодом змінити замінник феноксикільця, де сполука формули (І) може бути згодом очищена відповідно до звичайної техніки розділення, перетворена, за необхідності, на свою адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і розділена, за необхідності, на її ізомери, якщо вони існують, відповідно до звичайної техніки розділення. Сполуки з формулами (II), (VIII) і (XI) є комерційно доступними або легко доступними для фахівця в даній галузі техніки з використанням звичайних хімічних реакцій або хімічних реакцій, описаних в літературі. Сполуки формули (V) є новими і також складають частину винаходу як проміжні продукти синтезу для сполук формули (І). Сполуки формули (І), відповідно до винаходу, мають властивості активації АМПК рецептора, які роблять їх придатними для застосування в лікуванні або профілактиці розладів пам'яті та пізнання, які пов'язані з віком, із синдромом тривоги або депресії, із прогресивними нейродегенеративними захворюваннями, із хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, хореєю Гентінгтона, хворобою Корсакова, із шизофренією, із наслідками гострих нейродегенеративних захворювань, деменцією внаслідок ураження лобових часток або підкорковою деменцією, із наслідками ішемії та з наслідками епілепсії. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І) з однією або більшою кількістю придатних, інертних, нетоксичних допоміжних речовин. Серед фармацевтичних композицій, згідно з винаходом, можуть бути, зокрема, згадані ті, які є придатними для перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, капсули, льодяники, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, препарати для ін'єкцій та питні суспензії. Корисна доза може змінюватися в залежності від характеру і тяжкості захворювання, шляху введення, а також від віку та ваги пацієнта і знаходиться в діапазоні від 0,01 мг до 1000 мг в день за одне або більше введень. Наведені нижче приклади ілюструють винахід, але жодним чином не обмежують його. Початкові матеріали, які використовуються, являють собою продукти, які є відомими або які готуються відповідно до відомих технологічних процесів. Структури сполук, описаних у прикладах, були визначені відповідно до звичайних спектрофотометричних способів (інфрачервоний, ЯМР, мас-спектрометрія). 4 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Приготування, описані нижче, дають вихід початкових сполук, які використовуються в синтезі сполук винаходу. Приготування 1: 3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенол Етап А: N',3-дигідроксибензолкарбоксимідамід До суспензії 15,84 г (0,228 моль) гідрохлориду гідроксиламіну в 75 мл ДМСО додають 32 мл (0,228 моль) триетиламіну. Розчин енергійно перемішують протягом 30 хвилин, а потім розбавляють невеликою кількістю ТГФ. Після перемішування протягом 10 хвилин відфільтровують триетиламіну гідрохлорид і залишок промивають ТГФ. Після концентрації фільтрату (випаровування ТГФ) до одержаного розчину додають 10 г (83,9 ммоль) 3гідроксибензонітрилу. Розчин перемішують за кімнатної температури протягом 16 годин. Після розведення холодною водою суміш екстрагують тричі етилацетатом і органічну фазу промивають сольовим розчином. Цільовий продукт одержують після висушування над MgSO 4 і випаровування. Етап Б: 3-[N'-(ацетилокси)карбамімідоїл]феніл ацетат До суспензії 10,2 г (67 ммоль) продукту, одержаного на етапі А, описаному вище, в 150 мл СН2СІ2 додають 28 мл (0,201 моль) триетиламіну. 13,9 мл (0,147 моль) оцтового ангідриду додають по краплях і розчин перемішують протягом ночі за кімнатної температури. Після промивання тричі водою, а потім сольовим розчином, органічну фазу висушують над МgSO 4 і випаровують. Одержану тверду речовину переносять в ізопропіловий ефір, а потім фільтрують і висушують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Температура плавлення: 128 °C Елементний мікроаналіз: С Н N теоретичний % 55,93 5,12 11,86 експериментальний % 55,94 5,13 11,71 Етап В: 3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)феніл ацетат До розчину 9,40 г (39,8 ммоль) продукту, одержаного на етапі Б, описаному вище, в 300 мл толуолу додають 150 мг пара-толуолсульфонової кислоти і реакційну суміш нагрівають до кипіння з використанням системи Діна-Старка протягом 12 годин. Зазначений в заголовку продукт одержують після випаровування толуолу за допомогою роторного випаровувача. Температура плавлення: 94 °C Етап Г: 3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенол Розчин 8,55 г (39,18 ммоль) продукту, одержаного на етапі В, описаному вище, в 120 мл розчину 1н. НСІ нагрівають до кипіння протягом 90 хвилин, а потім залишають за кімнатної температури протягом ночі з перемішуванням. Осад відфільтровують для одержаного зазначеного в заголовку продукту. Температура плавлення: 118 °C. Елементний мікроаналіз: С Н N теоретичний % 61,36 4,58 15,90 експериментальний % 61,44 4,55 15,82 Приготування 2: 3-(1,3-оксазол-2-іл)фенол Етап А: 2-(3-метоксифеніл)-1,3-оксазол Суспензію, яка містить 1,16 мл 1-бром-3-метоксибензолу (9,2 ммоль), 2,12 мл 2(трибутилстаннаніл)-1,3-оксазолу (5,9 ммоль) і 276 мг (0,2 ммоль) тетракіс[трифенілфосфін] паладію в 50 мл толуолу перемішують протягом ночі за умови кипіння в атмосфері аргону. Толуол випаровують, використовуючи роторний випаровувач, а залишок потім суспендують в етилацетаті. Після фільтрації суспензії фільтрат випаровують до сухого стану і неочищений продукт очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, елюють СН2СІ2, а потім СН2СІ2/ацетоном 98/2, для одержання зазначеного в заголовку продукту у вигляді масла. Етап Б: 3-(1,3-оксазол-2-іл)фенол Продукт, одержаний на етапі А, описаному вище (250 мг, 1,13 ммоль), суспендують в 10 мл водного 48 % розчину НВr і реакційну суміш перемішують протягом ночі за температури 115 °C. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш виливають в 10 мл 10 % розчину NаНСО3. Рівень рН коригують до 7 і водну фазу екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають (насичений NаСІ) і висушують (МgSО 4), для того, щоб після фільтрації і випаровування одержати зазначений в заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини. Приготування 3: [4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)феніл]борна кислота Етап А: N'-гідрокси-4-йодобензолкарбоксимідамід 17,3 г (249 ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну, а потім 35 мл (251 ммоль) триетиламіну додають до 80 мл ДМСО. Утворюється об'ємний білий осад, і реакційну суміш розбавляють 5 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 невеликою кількістю ТГФ. Після перемішування протягом 1 години осад відфільтровують. Фільтрат збирають, а потім переносять до колби, до якої додають 9,55 г (41,7 ммоль) 4йодобензонітрилу. Реакційну суміш перемішують протягом ночі за кімнатної температури і потім охолоджують у крижаній бані, і додають 200 мл води. Осад відфільтровують для одержання цільового продукту. Елементний мікроаналіз: С Н N I теоретичний % 32,08 2,69 10,69 48,43 експериментальний % 32,05 2,77 10,55 47,46 Етап Б: N'-(ацетилокси)-4-йодобензолкарбоксимідамід До суспензії продукту, одержаного на етапі А, описаному вище (8,43 г, 32,17 ммоль), в 200 мл СН2СІ2 додають 6,72 мл (48,2 ммоль) триетиламіну. 3,34 мл (35,4 ммоль) оцтового ангідриду додають по краплях і розчин перемішують протягом ночі за кімнатної температури. Після промивання тричі водою, а потім сольовим розчином, органічну фазу висушують над МgSО 4 і випаровують. Одержану тверду речовину переносять в ізопропіловий ефір, а потім фільтрують для одержання зазначеного в заголовку продукту. Температура плавлення: 139 °C Етап В: 3-(4-йодофеніл)-5-метил-1,2,4-оксадіазол До розчину продукту, одержаного на етапі Б, описаному вище (9,7 г, 31,9ммоль), в 300 мл толуолу додають 150 мг пара-толуолсульфонової кислоти і реакційну суміш нагрівають до кипіння з використанням обладнання Діна-Старка протягом 24 годин. Суміш випаровують до сухого стану і висушують за допомогою вакуумного насосу. Температура плавлення: 91 °C Етап Г: 5-метил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл]-1,2,4-оксадіазол До розчину продукту, одержаного на етапі В, описаному вище (500 мг, 1,74 ммоль), в 5 мл ДМФ додають 510 мг (5,2 ммоль) ацетату калію і 577 мг (2,28 ммоль) біс(пінаколато)борану. Реакційну суміш дегазують протягом 30 хвилин з використанням азоту, а потім додають 20 мг (0,09 ммоль) Рd(ОАс)2. Реакційну суміш нагрівають за температури 85 °C протягом 3 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища, а потім додавання води, реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають (насиченим NaCl) і висушують (MgSO4). Неочищений продукт очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю гептан/етил ацетат 7/3 для одержання цільового продукту. Температура плавлення: 128 °C. Етап Д: [4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)феніл]борна кислота Суспензію продукту, одержаного на етапі Г, описаному вище (6,5 г, 22,7 ммоль), в 230 мл ацетону перемішують протягом 24 годин за присутності 18,4 г (86,0 ммоль) метаперіодату натрію і 70 мл водного 1М розчину ацетату амонію. Ацетон випаровують, використовуючи роторний випаровувач, і після додавання води реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають (NаСІ) і висушують (MgSO 4) для того, щоб після випаровування одержати цільовий продукт. Приготування 4: [3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феніл]борна кислота Етап А: N'-ацетил-3-йодобензогідразид До суспензії 3-йодобензойної кислоти (2,0 г, 8,06 ммоль) в 60 мл ТГФ додають, поспіль, ДІПЕА (1,83 мл, 10,48 ммоль) і ТБТУ (2,59 г, 8,06 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі за кімнатної температури. Додають 1,19 г (16,12 ммоль) ацетилгідразиду і реакційну суміш нагрівають до кипіння протягом 30 годин. Після випаровування насухо залишок розміщують у воді з невеликою кількістю СН2СІ2; утворюється густий осад, який відфільтровують для одержання цільового продукту. Температура плавлення: 178 °C Етап Б: 2-(3-йодофеніл)-5-метил-1,3,4-оксадіазол Продукт, одержаний на етапі А, описаному вище (2,9 г, 9,54 ммоль) нагрівають за температури 120 °C протягом 3 годин в 35 мл РОСІ3. Після випаровування РОСІ3 залишок розміщують в толуолі і суміш випаровують насухо знову. Залишок одержаний після випаровування розчиняють в етил ацетаті і органічну фазу промивають, поспіль, розчином 10 % NаНСО3, водою, а потім сольовим розчином. Органічну фазу висушують над MgSO4 для того, щоб одержати, після випаровування, цільовий продукт у вигляді кремово-білої твердої речовини. Температура плавлення: 115 °C Етап В: 2-метил-5-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл]-1,3,4-оксадіазол Зазначений в заголовку продукт одержують у відповідності з процедурою, описаною на етапі Г Приготування 3, беручи як початковий матеріал сполуку, описану вище в етапі Б, замість 3-(4йодофеніл)-5-метил-1,2,4-оксадіазолу. 6 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Температура плавлення: 153 °C Етап Г: [3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феніл]борна кислота Зазначений в заголовку продукт одержують у відповідності з процедурою, описаною в етапі Д Приготування 3, беручи як початковий матеріал сполуку, описану вище в етапі В, замість 5метил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)феніл]-1,2,4-оксадіазолу. Температура плавлення: 254 °C ПРИКЛАД 1: 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2бензоксатіазепін 1,1-діоксид Етап А: 5-бромо-2-метоксибензолсульфоніл хлорид До хлорсульфонової кислоти (140 мл, 2 моль), охолодженої до температури 0-5 °C, додають по краплях 35 мл (0,279 моль) 4-броманізолу. Розчин перемішують протягом 30 хвилин за температури 0 °C, а потім - протягом приблизно 16 годин за кімнатної температури; розчин виливають повільно на кригу, а потім перемішують протягом декількох хвилин. Утворений білий осад відфільтровують, а потім промивають великою кількістю води. Температура плавлення: 107 °C Етап Б: 5-бромо-N-(2-хлоретил)-2-метоксибензолсульфонамід До суспензії 13,4 г (0,115 моль) 2-хлоретиламін гідрохлориду в 150 мл СН2СІ2 додають 34 мл (0,241 моль) триетиламіну, а потім по краплях 30 г (0,105 моль) продукту, одержаного на етапі А, описаному вище, розчиненого в 200 мл СН2СІ2. Розчин перемішують протягом 2 годин за кімнатної температури, а потім промивають розчином 1н. НСІ, водою і сольовим розчином. Органічну фазу висушують над MgSO4 і випаровують. Тверду речовину ресуспендують в етиловому ефірі і відфільтровують для одержання зазначеного в заголовку продукту. Температура плавлення: 150 °C Етап В: 5-бромо-N-(2-хлоретил)-2-гідроксибензолсульфонамід До суспензії 29,9 г (91 ммоль) продукту, одержаного на етапі Б, описаному вище, в 450 мл СН2СІ2 додають по краплях за кімнатної температури 200 мл (200 ммоль) розчину 1М ВВr 3 в СН2СІ2. Після перемішування протягом 30 хвилин розчин виливають на суміш крига/вода, в той же час продовжуючи помішування. Після розділення та екстрагування один раз з СН 2СІ2 органічну фазу промивають сольовим розчином, висушують над MgSO 4 і випаровують. Маслянистий залишок розтирають в гептані, поки не відбудеться кристалізація. Зазначений в заголовку продукт збирають за допомогою фільтрації. Температура плавлення: 109 °C Етап Г: трет-бутил [(5-бромо-2-гідроксифеніл)сульфоніл](2-хлоретил)-карбамат До розчину, який містить 25,55 г (81,2 ммоль) продукту, одержаного на етапі В, описаному вище, 17,72 г (81,2 ммоль) ди-трет-бутил дикарбонату і 496 мг (4,06 ммоль) диметиламінопіридину в 500 мл СН2СІ2 додають по краплях 11,32 г (81,2 ммоль) триетиламіну, розчиненого в 200 мл СН2СІ2. Суміш перемішують протягом ночі за кімнатної температури. Органічну фазу промивають (насиченим NaCl), висушують (MgSO 4) і випаровують, використовуючи роторний випаровувач, для одержання зазначеного в заголовку продукту. Етап Д: 8-бромо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид 37 г (81 ммоль) продукту, одержаного на етапі Г, описаному вище, нагрівають до кипіння за присутності 2,69 г (16 ммоль) Kk і 33,6 г (240 ммоль) K2СО3 в 1,2 л етанолу протягом приблизно 18 годин. Після охолодження солі відфільтровують і промивають ацетоном. Після випаровування фільтрат розміщують у воді. Суміш підкислюють розчином 1н. НСІ, а потім екстрагують тричі СН2СІ2. Органічну фазу промивають двічі сольовим розчином, висушують над MgSO4 і випаровують. Одержаний залишок (~ 22 г) потім розтирають в гептані, а потім суміші дають можливість розділитися з метою видалення гептанового супернатанту. Залишок знову розтирають в суміші гептан/ізопропіловий ефір для одержання твердої речовини. Після фільтрації продукт швидко висушують, а потім розтирають у ступці. Одержану тверду речовину розчиняють в гептані, перемішують протягом приблизно 1 години і фільтрують для одержання цільового продукту. Температура плавлення: 129 °C Етап Е: трет-бутил 8-бромо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2-карбоксилат 1,1-діоксид До розчину 19,65 г (70,6 ммоль) продукту, одержаного на етапі Д, описаному вище, і 259 мг (2 ммоль) ДМАП в 200 мл СН2СІ2 додають по краплях 23,1 г (106 ммоль) ди-трет-бутил дикарбонату, розчиненого в 125 мл СН2СІ2. Реакційну суміш перемішують за кімнатної температури, а потім через 3 години додають 100 мг ДМАП. Розчин перемішують протягом 45 хвилин. Після промивання двічі водою і сольовим розчином органічну фазу висушують над MgSO4 і випаровують. Залишок, одержаний після випаровування, розтирають в гептані. 7 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Одержану тверду речовину розчиняють в гептані і перемішують протягом 48 годин, отримуючи в результаті осад, який фільтрують для одержання зазначеного в заголовку продукту. Температура плавлення: 119 °C Етап Є: [2-(трет-бутоксикарбоніл)-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8іл]борна кислота До розчинупродукту, одержаного на етапі Е, описаному вище (21,6 г, 57,3 ммоль), і 40 мл триізопропілборату в 210 мл ТГФ, охолодженого до температури -65 °C і в атмосфері N2, додають по краплях 90 мл (143 ммоль) розчину 1,6 М nBuLi. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години за температури -65 °C і дають можливість повернутися до температури навколишнього середовища. Після перемішування протягом 1 години розчин охолоджують у крижаній бані і гідролізують шляхом додавання 320 мл розчину 0,5М НСІ. Після екстрагування тричі з СН2СІ2 органічну фазу промивають сольовим розчином, висушують над MgSO 4 і випаровують. Залишок розміщують в гептані і, після випаровування, розтирають в гептані і фільтрують для того щоб одержати зазначений в заголовку продукт. Температура плавлення: 197 °C. Етап Ж: трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2бензоксатіазепін-2-карбоксилат 1,1-діоксид Суспензію, яка містить 2,5 г (7,28 ммоль) продукту, одержаного на етапі Є, описаному вище, 1,17 г (6,62 ммоль) сполуки із Приготування 1, 1,61 мл (19,9 ммоль) піридину, 1,8 г (9,9 ммоль) ацетату міді і 8 г сита 4 Å в 125 мл СН2СІ2 перемішують за кімнатної температури повітря протягом 20 годин. Сито відфільтровують і фільтрат промивають 125 мл суміші СН 2СІ2/МеOН. Потім, перед випаровуванням насухо, до фільтрату додають 6 г SіО 2. Неочищений продукт очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, елюють сумішшю СН2СІ2/ацетон 97/3, для одержання цільового продукту у вигляді меренги. Етап 3: 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Розчин 1,92 г (4,05 ммоль) продукту, одержаного на етапі Ж, описаному вище, нагрівають за температури 80 °C протягом 2 годин в 15 мл розчину 4 н. НСІ в діоксані. Суміш випаровують насухо і висушують іn vacuo. Неочищений продукт очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, елюють сумішшю СН2СІ2/АсOЕt Тверду речовину переносять в ізопропіловий ефір і фільтрують для одержання зазначеного в заголовку продукту. Температура плавлення: 177 °C ПРИКЛАД 2: 8-[3-(1,3-тіазол-2-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Етап А: трет-бутил 8-[3-(1,3-тіазол-2-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі Ж Прикладу 1, використовуючи (3-тіазол-2-іл)фенол (приготування якого описується в роботі Віооrg. Меd. Chem. 2003, 11(7), 1235-48) замість сполуки із Приготування 1. Етап Б: 8-[3-(1,3-тіазол-2-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі 3 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на етапі А, описаному вище, замість трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксиду. Температура плавлення: 148 °C Елементний мікроаналіз: С Н N S теоретичний % 54,53 3,77 7,48 17,13 експериментальний % 54,68 3,85 7,34 17,18 ПРИКЛАД 3: 8-[3-(1,3-тіазол-5-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Етап А: трет-бутил 8-[3-(1,3-тіазол-5-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі Ж Прикладу 1, використовуючи (3-тіазол-5-іл)фенол (приготування якого описується в роботі Віоorg. Меd. Chem. 2003, 11(7), 1235-48) замість сполуки із Приготування 1. Етап Б: 8-[3-(1,3-тіазол-5-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі 3 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на етапі А, описаному вище, замість трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксиду. Температура плавлення: 60 °C (меренга) 8 UA 105320 C2 Елементний мікроаналіз: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 С Н N S теоретичний % 54,53 3,77 7,48 17,13 експериментальний % 54,69 3,76 7,06 17,10 ПРИКЛАД 4: 8-[3-(1,3-оксазол-2-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1діоксид Етап А: трет-бутил 8-[3-(1,3-оксазол-2-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі Ж Прикладу 1, використовуючи сполуку з Приготування 2 замість сполуки з Приготування 1. Етап Б: 8-[3-(1,3-оксазол-2-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі 3 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на етапі А, описаному вище, замість трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксиду. Температура плавлення: 180 °C Елементний мікроаналіз: С Н N S теоретичний % 56,98 3,94 7,82 8,95 експериментальний % 56,60 3,92 7,65 8,61 ПРИКЛАД 5: 8-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2бензоксатіазепін 1,1-діоксид Етап А: трет-бутил 8-гідрокси-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2-карбоксилат 1,1діоксид Суспензію 4,7 г (13,69 ммоль) продукту, одержаного на етапі Є Прикладу 1, в суміші 90 мл ТГФ і 90 мл води перемішують за кімнатної температури за присутності 5,27 г (34 ммоль) натрію перборату тетрагідрату протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють шляхом додавання насиченого водного розчину NH4Cl, а потім екстрагують СН2СІ2. Органічні фази об'єднують, промивають (насиченим NаСІ), висушують (МgSO 4) і випаровують, використовуючи роторний випаровувач. Залишок, одержаний після випаровування, розміщують в гептані і розтирають за присутності декількох крапель ізопропілового ефіру; утворений осад відфільтровують для одержання цільового продукту. Температура плавлення: 143 °C Етап Б: трет-бутил 8-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2бензоксатіазепін-2-карбоксилат 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі Ж Прикладу 1, використовуючи сполуку з Приготування 3 замість сполуки з Приготування 1. Етап В: 8-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі 3 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на етапі Б, описаному вище, замість трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксиду. Температура плавлення: 171 °C Елементний мікроаналіз: С Н N S теоретичний % 54,69 4,05 11,25 8,59 експериментальний % 54,81 4,07 10,96 8,54 ПРИКЛАД 6: 8-[3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2бензоксатіазепін 1,1-діоксид Етап А: трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2бензоксатіазепін-2-карбоксилат 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі Ж Прикладу 1, шляхом взаємодії продукту, одержаного на етапі А Прикладу 5, зі сполукою з Приготування 4 замість сполуки з Приготування 1. Етап Б: 8-[3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі 3 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на етапі А, описаному вище, замість трет-бутил 9 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксиду. Температура плавлення: 192 °C ПРИКЛАД 7: Етил 3-[(1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8-іл)окси]бензоат Етап А: трет-бутил 8-[3-(етоксикарбоніл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі Ж Прикладу 1, шляхом взаємодії продукту, одержаного на етапі А Прикладу 5, з [3(етоксикарбоніл)феніл]-борною кислотою. Етап Б: Етил 3-[(1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8-іл)окси]-бензоат Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі 3 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на етапі А, описаному вище, замість трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксиду. Температура плавлення: 120 °C Елементний мікроаналіз: С Н N S теоретичний % 56,19 4,72 3,85 8,82 експериментальний % 55,71 4,70 4,07 9,02 ПРИКЛАД 8: 3-[(1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8-іл)окси]бензонітрил Етап А: трет-бутил 8-(3-ціанофенокси)-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2-карбоксилат 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі Ж Прикладу 1, шляхом взаємодії продукту, одержаного на етапі А Прикладу 5, з (3ціанофеніл)борною кислотою. Етап Б: 3-[(1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8-іл)окси]-бензонітрил Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі 3 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на етапі А, описаному вище, замість трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилату. Температура плавлення: 131 °C Елементний мікроаналіз: С Н N S теоретичний % 56,95 3,82 8,86 10,14 експериментальний % 56,66 3,88 8,64 9,98 ПРИКЛАД 9: N-{3-[(1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8-іл)окси]бензил}метансульфонамід Етап А: трет-бутил 8-(3-{[(метилсульфоніл)аміно]метил}фенокси)-3,4-дигідро-2Н-5,1,2бензоксатіазепін-2-карбоксилат 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі Ж Прикладу 1, шляхом взаємодії продукту, одержаного на етапі А Прикладу 5, з (3{[(метилсульфоніл)аміно]метил}феніл)борною кислотою. Етап Б: N-{3-[(1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8іл)окси]бензил}метансульфонамід Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі 3 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на етапі А, описаному вище, замість трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл) фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксиду. Температура плавлення: 57-60 °C ПРИКЛАД 10: 8-фенокси-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Етап А: трет-бутил 8-фенокси-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2-карбоксилат 1,1діоксид Зазначений у заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі Ж Прикладу 1, шляхом взаємодії продукту, одержаного на етапі А Прикладу 5, з фенілборною кислотою. Етап Б: 8-фенокси-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі 3 Прикладу 1, використовуючи сполуку, одержану на етапі А, описаному вище, замість трет-бутил 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-2карбоксилат 1,1-діоксиду. 10 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Температура плавлення: 110 °C ПРИКЛАД 11: 3-[(1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8-іл)окси]-N'гідроксибензолкарбоксимідамід Зазначений в заголовку продукт одержують відповідно до протоколу, описаного на етапі А Приготування 1, використовуючи сполуку з Прикладу 8 замість 3-гідроксибензонітрилу. Температура плавлення: 163-166 °C Елементний мікроаналіз: С Н N S теоретичний % 51,57 4,33 12,03 9,18 експериментальний % 51,27 4,42 11,62 9,31 ПРИКЛАД 12: 8-{3-[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]фенокси}-3,4-дигідро-2Н-5,1,2бензоксатіазепін 1,1-діоксид До суспензії сполуки з Прикладу 11 (800 мг, 2,29 ммоль) в 15 мл СН 2СІ2 додають 958 мкл (6,87 ммоль) триетиламіну, а потім по краплях 701 мкл (5,04 ммоль) трифтороцтового ангідриду. Після перемішування протягом 1 години за кімнатної температури реакційну суміш промивають водою, а потім насиченим розчином NаСІ і висушують над МgSО 4. Неочищений продукт очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, елюють СН2СІ2 для одержання цільового продукту у вигляді меренги. Елементний мікроаналіз: С Н N S теоретичний % 47,78 2,83 9,83 7,50 експериментальний % 47,66 3,18 9,59 7,69 ПРИКЛАД 13: 8-[3-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2бензоксатіазепін 1,1-діоксид Етап А: 3-[(1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8-іл)окси]бензойна кислота Суспензію 1,0 г (2,23 ммоль) продукту, одержаного на етапі А Прикладу 7, в 20 мл розчину 1н. NаОН і 1 мл ТГФ перемішують протягом 3 годин за температури 100 °C. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш підкислюють шляхом повільного додавання розчину 1н. НСІ. Білий осад відфільтровують і висушують для одержання цільового продукту. Етап Б: 3-[(1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін-8-іл)окси]-N-[(1Z)-Nгідроксиетанімідоїл]бензамід До суспензії продукту, одержаного на етапі А, описаному вище (540 мг, 1,61 ммоль), в 10 мл СН2СІ2 додають, поспіль, 516 мг (1,61 ммоль) ТБТУ, а потім 364 мкл (2,09 ммоль) ДІЕА. Після перемішування протягом 20 хвилин додають 120 мг (1,61 ммоль) N-гідроксиацетамідину і реакційну суміш перемішують протягом 1,5 години за кімнатної температури. Реакційну суміш промивають водою, а потім насиченим розчином NaCl, висушують (МgSО4) і випаровують насухо. Залишок розміщують в СН2СІ2; утворений білий осад відфільтровують для одержання цільового продукту. Етап В: 8-[3-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид До розчину 390 мг (0,99 ммоль) продукту, одержаного на етапі Б, описаному вище, в 50 мл толуолу додають 35 мг пара-толуолсульфонової кислоти і реакційну суміш нагрівають до кипіння з використанням системи Діна-Старка протягом 12 годин. Після випаровування неочищений продукт реакції очищують на силікагелі, елюють сумішшю СН 2СІ2/АсOЕt 9/1 для одержання цільового продукту. Температура плавлення: 140 °C Елементний мікроаналіз: С Н N S теоретичний % 54,69 4,05 11,25 8,59 експериментальний % 54,78 4,11 11,00 8,70 ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРИКЛАД А: Дослідження впливу сполук на деполяризацію мембрани, викликану АМПК в первинних культурах нейронів щура. Тест включає in vitro вимірювання за допомогою флуоресценції деполяризації мембрани, викликаної в культурі ембріональних нейронів щура спільною дією АМПК і випробуваною сполукою, порівняно із впливом виключно однієї АМПК. Клітини мозку розміщують в культурі і зберігають в інкубаторі для клітинних культур протягом 18 днів. Після інкубації культуральне середовище вилучають і замінюють середовищем завантаження флуоресцентного зонду для вимірювання мембранного потенціалу (20 мкл; комплект мембранного потенціалу від Molecular 11 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Devices), і залишають за кімнатної температури на 1 годину. Зчитують базову флуоресценцію лунок (FDSS апарат від Hamamatsu), а потім в клітини впорскують АМПК (20 мкл; діапазон концентрацій: від 3 мкМ до 100 мкМ) і вплив АМПК вимірюють кінетично. Випробувану сполуку потім вводять в лунки (20 мкл, в діапазоні концентрацій, що перетинається з діапазоном АМПК) і дію сполуки вимірюють кінетично. Наприкінці кожного з двох періодів кінетичного вимірювання результат для кожної ямки являє собою середній показник зчитування за останні 15 секунд періоду. Будують криві впливу АМПК за різних концентрацій сполуки. Для кожної концентрації сполуки розраховують результат, який являє собою площу під кривою АМПК за тої концентрації, і ЕС2X (концентрація сполуки, яка подвоює мембранний потенціал, викликаний АМПК). Сполуки згідно з винаходом значно посилюють збуджуючий вплив АМПК. Як приклад, сполуки Прикладу 1 і Прикладу 13 мають значення ЕС 2X, які становлять 5 мкм і 18 мкм, відповідно. ПРИКЛАД В: Розпізнавання об'єктів мишами лінії СD1 Тест розпізнавання об'єктів (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) заснований на спонтанній дослідницькій активності тварини і має характеристики епізодичної пам'яті у людей. Цей тест на запам'ятовування є чутливим до старіння (Eur. J. Pharm. 1997, 325, 173-180) і до холінергічних дисфункцій (Pharm. Віоchem. Behav., 1996, 53 (2), 277-283) і ґрунтується на відмінностях у дослідженні 2 об'єктів: одного - знайомого, іншого - нового. Тестова процедура, яка була адаптована для мишей лінії СD1, включає 3 фази, які відбуваються в одному тестовому вольєрі. Протягом першої фази, яка триває 30 хвилин, мишей привчають до навколишнього середовища (фаза звикання). Під час другої фази, яка відбувається наступного дня, два однакових об'єкта розміщують у вольєрі, і миша вільно досліджує їх (фаза ознайомлення). Після того як загальна тривалість дослідження досягає 20 секунд, мишу забирають з вольєру. Протягом третьої фази (5 хвилин, фаза нагадування), через 6 годин, один з тих самих об'єктів представляють повторно (набуття статусу "знайомого" об'єкта), а також представляють додатковий об'єкт ("новий" об'єкт). Тривалість дослідження, виражена в секундах, розраховується за часом для кожного з двох об'єктів. Контрольні тварини, яким раніше пероральним шляхом вводили носій за 60 хвилин до фази ознайомлення, досліджували під час фази нагадування "знайомий" і "новий" об'єкти протягом еквівалентного періоду часу, що вказує на те, що раніше представлений об'єкт був забутим. Тварини, які одержували сполуки, які полегшують мнемокогніцію, досліджували переважно новий об'єкт, що вказує на те, що пам'ять про раніше представлений об'єкт була збережена. Результати, одержані зі сполукою згідно з даним винаходом демонструють, що в дозах 0,3, 1 і 3 мг/кг ПО (перорально) існує значно більше дослідження нового об'єкта, ніж знайомого об'єкта, з подвоєнням і навіть потроєнням часу дослідження "нових" об'єктів порівняно зі "знайомим" об'єктом, що вказує на те, що сполуки даного винаходу значно покращують запам'ятовування. ПРИКЛАД С: Фармацевтична композиція Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 10 мг 8-[3-(5-метил-1,2,4оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2H-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксиду (Приклад 1) 10 г Гідроксипропілцелюлоза 2г Пшеничний крохмаль 10 г Лактоза 100 г Стеарат магнію 3г Тальк 3г ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули (І): O O O S H N R1 45 O , (І) де R1 являє собою атом водню, ціаногрупу, лінійну або розгалужену (С 1-С6)алкоксикарбонільну групу, (С1-С6)алкілсульфоніламіно-(С1-С6)алкільну групу, в якій кожен із алкільних фрагментів являє собою лінійну або розгалужену N-гідроксикарбоксімідамідну групу або гетероциклічну групу, 12 UA 105320 C2 5 10 15 20 25 30 35 її енантіомери і діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, причому зрозуміло, що термін "гетероциклічна група" означає 5-членну моноциклічну ароматичну групу, яка містить від одного до чотирьох гетероатомів, які є однаковими або різними і які вибрані з азоту, кисню і сірки, при цьому для зазначеної гетероциклічної групи існує можливість необов'язкового заміщення одним або більше заміcниками, які є однаковими або різними і які вибрані з лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу і лінійного або розгалуженого (С1-С6)полігалоалкілу. 2. Сполука формули (І) за п. 1, де R1 являє собою гетероциклічну групу. 3.Сполука формули (І) за п. 1, де R1 являє собою 5-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, яка містить щонайменше один атом азоту та для якої існує можливість необов'язкового заміщення одним або більше замісниками, які є однаковими або різними і які вибрані з лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу і лінійного або розгалуженого (С1С6)полігалоалкілу. 4. Сполука формули (І) за п. 1, де R1 являє собою групу піролілу, піразолілу, імідазолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, оксазолілу, ізотіазолілу, тіазолілу, тіадіазолілу, дитіазолілу або оксадіазолілу, при цьому для кожної із зазначених груп існує можливість необов'язкового заміщення одним або більше замісниками, які є однаковими або різними і які вибрані з лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу і лінійного або розгалуженого (С1С6)полігалоалкілу. 5. Сполука формули (І) за п. 1, де R1 являє собою групу тіазолілу або оксадіазолілу, для кожної із зазначених груп існує можливість необов'язкового заміщення одним або більше замісниками, які є однаковими або різними і які вибрані з лінійного або розгалуженого (С 1-С6)алкілу і лінійного або розгалуженого (С1-С6)полігалоалкілу. 6. Сполука формули (І) за п. 1, де R1 являє собою групу 1,3-тіазолілу або 1,2,4-оксадіазолілу, для кожної із зазначених груп існує можливість необов'язкового заміщення одним або більше замісниками, які є однаковими або різними і які вибрані з лінійного або розгалуженого (С 1С6)алкілу і лінійного або розгалуженого (С1-С6)полігалоалкілу. 7. Сполука формули (І) за п. 1, де R1 являє собою групу 1,3-тіазолілу або 1,2,4-оксадіазолілу, заміщену групою метилу або трифторметилу. 8. Сполука формули (І) за п. 1, де R1 знаходиться в мета-положенні феноксикільця, яке її несе. 9. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з: • 8-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид; • 8-[3-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)фенокси]-3,4-дигідро-2Н-5,1,2-бензоксатіазепін 1,1-діоксид; її енантіомери та діастереоізомери, а також її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як початковий матеріал використовують сполуку формули (II): O O S Hal 40 Cl OR' , (II) де Hal являє собою атом галогену, такий як фтор, хлор або бром, і R' являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, яку піддають реакції з 2-хлоретиламіном у лужному середовищі з одержанням сполуки формули (III): O O Hal S Cl N H OR' 45 , (III) де Hal і R' є такими, як визначено вище, яку потім піддають дії сполуки, яка містить бор, з одержанням сполуки формули (IV): 13 UA 105320 C2 O O S Hal Cl N H OH , (IV) де Hal є таким, як визначено вище, яку потім циклізують з одержанням сполуки формули (V): O O H N S Hal O 5 , (V) де Hal є таким, як визначено вище, яку піддають реакції захисту атома азоту з одержанням сполуки формули (VI): O O S Hal R'' N O 10 , (VI) де Hal є таким, як визначено вище, a R" являє собою захисну групу для амінної функції, таку як, наприклад, трет-бутилоксикарбонільна група, яку перетворюють на борну кислоту з одержанням сполуки формули (VII): OH HO O O S B R'' N O , (VII) де R" є таким, як визначено вище, яку піддають реакції зі спиртом формули (VIII): R1 15 OH , (VIII) де R1 є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (IX): O O S O R'' N R1 20 O , (IX) де R1 і R" є такими, як визначено вище; яку потім піддають реакції зняття захисту з амінної функції з одержанням сполуки формули (І), причому варіант одержання сполуки формули (І) складається з проведення гідролізу сполуки формули (VII), з одержанням сполуки формули (X): O O HO S R'' N O , (X) де R" є таким, як визначено вище, 14 UA 105320 C2 яку піддають реакції зі сполукою борної кислоти формули (XI): OH R1 5 10 B OH , (XI) де R1 є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (IX), яку потім піддають реакції зняття захисту з амінної функції, з одержанням сполуки формули (І), або інший варіант одержання сполук формули (І) складається з використання звичайних хімічних реакцій після одержання сполуки формули (IX), для того, щоб згодом змінити замінник феноксикільця, де сполука формули (І) може бути згодом очищена відповідно до звичайної техніки розділення, перетворена, за необхідності, на свою адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і розділена, за необхідності, на її ізомери, якщо вони існують, відповідно до звичайної техніки розділення. 11. Сполука формули (V): O O Hal 15 20 25 30 35 40 S H N O , (V) де Hal являє собою атом галогену, такий як фтор, хлор або бром, яку використовують як проміжний продукт для синтезу сполуки формули (І). 12. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку, вказану у будь-якому з пп. 1-9, у поєднанні з одним або більше інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями. 13. Фармацевтична композиція за п. 12 для застосування як модулятора рецептора AMПК. 14. Фармацевтична композиція за п. 12 для застосування в лікуванні або профілактиці розладів пам'яті та пізнання, які пов'язані з віком, із синдромом тривоги або депресії, із прогресивними нейродегенеративними захворюваннями, із хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, хореєю Гентінгтона, хворобою Корсакова, із шизофренією, із наслідками гострих нейродегенеративних захворювань, деменцією внаслідок ураження лобових часток або підкорковою деменцією, із наслідками ішемії та із наслідками епілепсії. 15. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві лікарських засобів для застосування як модуляторів рецептора AMПК. 16. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві лікарських засобів для застосування у лікуванні або профілактиці розладів пам'яті та пізнання, які пов'язані з віком, із синдромом тривоги або депресії, із прогресивними нейродегенеративними захворюваннями, із хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, хореєю Гентінгтона, хворобою Корсакова, із шизофренією, із наслідками гострих нейродегенеративних захворювань, деменцією внаслідок ураження лобових часток або підкорковою деменцією, із наслідками ішемії та із наслідками епілепсії. 17. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 для застосування як модулятора рецептора АМПК. 18. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-9 для застосування у лікуванні або профілактиці розладів пам'яті та пізнання, які пов'язані з віком, із синдромом тривоги або депресії, із прогресивними нейродегенеративними захворюваннями, із хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, хореєю Гентінгтона, хворобою Корсакова, із шизофренією, із наслідками гострих нейродегенеративних захворювань, деменцією внаслідок ураження лобових часток або підкорковою деменцією, із наслідками ішемії та із наслідками епілепсії. 45 15 UA 105320 C2 Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16