Похідні хіназоліну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1 Похідне хіназоліну формули (І) (і) де п становить 1,2 або 3 та кожний R2 незалежно галоген, трифторметил або (Сі 4)алкіл, R3 - (Сі 4)алкокси, та р піролідин-1R1 піперидино-(С2 4 морфопіперазин-1-іл-(С2 4 , 4(Сі 4)алкілпіперазин-1-іл-(С2 4 імідазол-1іл-(С2 4)алкокси, ді-[(Сі (С2 4)алкокси, тіаморфолшо-(С2 4 оксотіаморфолшо-(С2 4)алкокси або 1,1дюксотіаморфолшо-(С2 4)алкокси групу і, де будьякий з вищезгаданих R1 замісників, що включає метиленову групу, яка не зв'язана ні з атомом азоту, ні з атомом кисню, необов'язково містить у вказаній метиленовій групі гідроксильний замісник, або його фармацевтично прийнятна сіль 2 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, де п становить 1, 2 або 3 та кожний R2 незалежно галоген, трифторметил або (Сі 4)алкіл, R3 - (Сі 1 4)алкоксильна група, та R являє собою ді-[(Сі 4)алкіл]амшо-(С2 4)алкокси, піролідин-1-іл-(С2 4)алкокси, піперидино-(С2 4)алкокси, морфоліно(С2 4)алкокси, піперазин-1-іл-(С2 4)алкокси, 4-(Сі 4)алкілпіперазин-1-іл-(С2 4)алкокси, імідазол-1-іл(С2 4)алкокси або ді-[(Сі 4)алкокси-(С2 4)алкіл] аміно-(С2 4)алкоксигрупу та, де будь-який з вищезгаданих R1 замісників, що містить метиленову групу, яка не приєднана до атома азоту, або кисню, необов'язково містить у вказаній метиленовій групі гідроксильний замісник, або його фармацевтично прийнятна сіль 2 3 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, де (R )n становить собою 3'-фтор-4'-хлор або 3'-хлор-4'3 1 фторгрупу, R - метоксигрупа, та R є 2диметиламшоетокси, 2-діетиламіноетокси, 3диметиламшопропокси, 3-діетиламінопропокси, 2(піролідин-і-іл)етокси, 3-(піролідин-1-іл)пропокси, 2-піперидинетокси, 3-піперидинопропокси, 2морфоліноетокси, 3-морфолінопропокси, 2-(4метилпіперазин-1-іл)-етокси, 2-(імідазол-1іл)етокси, 3-(імідазол-1-іл)пропокси, 2-[ди-(2метоксіетил)амшо]етокси або З-морфолшо-2пдроксипропокси групу, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль моно- або дикислоти 4 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1,де (R2)n являє собою З'-хлор, З'-бром, З'-метил, 2'-4'дифтор,2'-4'-дихлор, 3',4'-дифтор, 3',4'-дихлор, 3'фтор-4'-хлор або 3'-хлор-4'-фторгрупу, R3 - метоксигрупа, та R1 являє собою 2-диметиламшоетокси, 2діетиламіноетокси, 3-диметиламінопропокси, 3діетиламінопропокси, 2-(піролідин-1-іл)етокси, 3(піролідин-і-іл)пропокси, 2-морфолшоетокси, 3морфолінопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1іл)етокси, 2-(імідазол-1-іл)етокси, 2-[ді-(2метоксіетил)амшо]етокси або З-морфолшо-2пдроксипропоксигрупу, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 5 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1,де (R2)n являє собою З'-хлор, З'-бром, З'-метил, 2'-4'дифтор, 2',4'-дихлор, 3',4'-дифтор, 3',4'-дихлор 3'фтор-4'-хлор або 3'-хлор-4'-фторгрупу, R3 - метоксигрупа, і R1 являє собою 3-диметиламінопропокси, 3діетиламінопропокси, 3-(піролідин-1-іл)пропокси, 3-морфолінопропокси або З-морфолшо-2пдроксипропоксигрупу, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 6 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, де (R2)n становить 3', 4'-дифтор, 3',4'-дихлор або З'-фтор4'-хлор або 3'-хлор-4'-фторгрупу, R - метоксигрупа, та R1 є 3-морфолінопропоксигрупа, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 7 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси6-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолш, або його фар О о (О ю 52602 мацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 8 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси6-(2-морфоліноетокси)хіназолш, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 9 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4' -фторанілшо)-6-(3диметиламінопропокси)-7-метоксихіназолш, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 10 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси6-(3-піролідин-1-ілпропокси)хіназолш, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 11 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4' -фторанілшо)-6-(3диметиламінопропокси)-7-метоксихіназолш, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 12 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, що становить собою 4-(3',4'-дифторанілшо)-7-метокси-6(З-морфолінопропокси)хшазолш, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 13 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси6-(3-піперидинопропокси)хіназолш, або його фармацевтично прийнятну адитивну сіль кислоти 14 Похідне хіназоліну формули (І) за п 1, що становить собою 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси6-(3-морфолінопропокси)хіназолш, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 15 Спосіб одержання похідного хіназоліну формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пунктів 1-14, який відрізняється тим, ЩО ЗДІЙСНЮЮТЬ а) реакцію хіназоліну формули (II) Даний винахід відноситься до похідних хіназоліну або їх фармацевтичне придатних солей, котрі володіють антипроліферативною дією, такою як протираковий ефект, та ВІДПОВІДНО можуть використовуватися при лікуванні людини або тварин Даний винахід також відноситься до способів одержання похідних хіназоліну, фармацевтичних складів на їх основі та їх використання при виробництві лікарських засобів, що здійснюють антипроліферативний ефект у теплокровних тварин, зокрема, у людини Багато сучасних методів лікування, що зв'язані з клітинною проліферацією, таких як псоріаз та рак, включають використання сполук, котрі подавляють синтез ДНК Такі сполуки звичайно є токсичними для кліток, але їх токсичність при швидкому розмноженні кліток, таких як пухлинні клітки, може виявитися бажаною Альтернативні підходи до антипроліферативних препаратів, що діють по іншому механізму, ніж інгібування ДНК-синтезу, передбачають досягнення високої селективності Д" де Z група, що заміщається, з аніліном формули (III) 1 b) для одержання сполук формули (І), у яких R становить собою амінозаміщену (С2 4)алкоксильну групу, здійснюють алкілування похідного хіназолі1 ну формули (І), де R становить собою гідроксильну групу, 1 c) для одержання сполук формули (І), у яких R становить собою амінозаміщену (С2 4)алкоксильну групу, здійснюють реакцію сполуки формули (І), де R1 становить собою пдрокси-(С2 4)алкоксигрупу, або його реакційноздатного похідного з ВІДПОВІДНИМ аміном, d) для одержання таких сполук формули (І), у яких R1 становить собою пдроксіамшо-(С2 4)алкоксигрупу, здійснюють реакцію сполуки фор1 мули (І), у якій R становить собою 2,3епоксипропокси або 3,4-епоксибутоксигрупу, з ВІДПОВІДНИМ аміном та, коли необхідна фармацевтично прийнятна сіль похідного хіназоліну формули (І), вона може бути одержана шляхом реакції вказаної сполуки з належною кислотою, використовуючи стандартні способи 16 Фармацевтична композиція, яка містить активний компонент у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить похідне хіназоліну формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пунктів 1-14 За останні роки було встановлено, що клітки можуть перероджуватися у недоброякісні внаслідок трансформації частини ДНК в онкоген, тобто ген, котрий при активації викликає утворення недоброякісних пухлинних кліток (Bradshaw, Mytaqenesis, 1986, 1, 91) Ряд таких онкогенів викликає збільшення утворення пептидів, котрі є рецепторами для факторів росту Комплекс рецепторів фактору росту у подальшому викликає збільшення проліферації кліток Відомо, наприклад, що деякі онкогени кодують тирозинкінази та що певні рецептори фактору росту також є тирозинкіназною групою ферментів (Yarden et ai , Ann Rev Biochem, 1988, 57, 443, Larsen et al , Aim Reports in Med Chem 1989, m 13) Рецептори тирозинкінази грають важливу роль у передачі біохімічних сигналів, котрі ІНІЦІЮЮТЬ репродуктивність кліток Вони являють собою крупні ферменти, котрі впливають на мембрану клітки та займають позаклітинну зв'язуючу область для факторів росту, таких як епідермальний фактор росту (EGF), та внутріклітинну частину, котра фун 52602 кцюнує як кіназа, здійснюючи фосфорилірування тирозинамшокислот у протеїни, та тим самим впливаючи на клітинну проліферацію ВІДОМІ різні класи рецепторних тирозинкіназ (Wilks Advancesm Cancer Research, 1993, 60, 43-73), що включають сімейства факторів росту, котрі зв'язані з різними рецепторними тирозинкіназами Класифікація включає Клас 1 рецепторних тирозинкіназ, що вміщують EGF сімейство рецепторних тирозинкіназ, таких як EGF TGFa N EL'erbB X mrk HER i let 23 рецептори Клас 11 рецепторних тирозинкіназ, що включають інсулінове сімейство рецепторних тирозинкіназ, таких як інсулін, ICF І та інсуліноподібні рецепторні (IRR) рецептори, та клас 111 рецепторних тирозинкіназ, що містять сімейство тромбоцитопохідних фактору росту (PDGF) рецепторних тирозинкіназ, таких як PDGFa, PDGFIi, та рецептори колонії стимулюючого фактору І (CSF1) Відомо, ЩО кінази Кпаса 1, такі як EGF - сімейство рецепторних тирозинкіназ, часто присутні у звичних ракових пухлинах людини, таких як рак молочної залози (Samsbury et al , Brit J Cancer, 1988, 58, 458, Guenn et al , Oncogene R e s , 1988, 3, 21 і KJijn et al , Breast Cancer Res Treat, 1994, 29, 73), крупно-КЛІТИННІ раки легеня (NSCL Cs)5 включаючи аденокарциному (Cerny et al , Brit J Cancer, 1989, 54, 265, Reubi et al , Int J Cancer, 1990, 45, 269, і Rusch et al , Cancer Research, 1993, 53, 2379), та сквамозно-клітинний рак легеня (Hendler et al , Cancer Cells, 1989, 7, 347), рак січового міхура (Neal et al , Lancet, 1985, 366), рак стравоходу (Mukaida Cancer, 1991, 68, 142), рак шлунковокишкового тракту, таких як товста кишка, пряма кишка та шлунок (Bolen et al , Oncogone Res , 1987, I, 149), рак простати (Visakorpi et al , HHstochem J , 1992, 24, 481), лейкемія (Konaka et al , Cell, 1984, 37, 1035) та рак яєчників, бронхів або підшлункової залози (Європейський Патентний опис № 0400586) Коли ІНШІ ЛЮДСЬКІ пухлинні тканини випробували на сімейство EGF рецепторних тирозинкіназ, очікувалося, що буде встановлена їх суттєва перевага у інших ракових пухлинах, таких як рак щитовидної залози та рак матки Також відомо, що тирозинкіназна активність EGF типу рідко виявляється у нормальних клітках, у той час як більш часто виявляється у недоброякісних клітках (Cell, 1987, 50, 823) Нещодавно було показано (WJ Gulhck, Brit Med Bull , 1991, 47, 87), що EGF рецептори, котрі мають тирозинкіназну активність, присутні у значному надлишку у багатьох ракових пухлинах людини, таких як рак мозку, легеневих сквамозних кліток, пухлин сечового міхура, шлунка, молочної залози, голови та шиї, стравоходу, гінекологічних пухлин, щитовидної залози ВІДПОВІДНО, визнається, що інгібітор рецепторної тирозинкінази повинен бути цінним селективним інгібітором росту ракових кліток молочної залози (Yaish et al , Science, 1988, 242, 933) На користь такої точки зору говорить те, що ербстатін, EGF рецепторний тирозинкіназний інгібітор, специфічно уповільнює ріст у антимусних голих мишей трансплантованої у них людської карциноми молочної залози, котра посилює EGF рецепторну тирозинкіназу, але не впливає на ріст іншої карциноми, котра нечутлива до EOF рецепторної тирозинкінази (Тої et al , Eur J Cancer Chn Oncol , 1990, 26, 722) Також вказується, що різні ПОХІДНІ стиролу мають здатність інгібувати тирозинкіназу (Європейські патентні заявки №№ 0211363, 0304493 та 0322738) та застосовуватися як протипухлинні агенти Інгібуючий ефект ш віво двох таких похідних стиролу, що є інгібіторами рецепторної EGF тирозинкінази, був продемонстрований на прикладі подавления росту сквамозної карциноми кліток людини, вводимих голим мишам (Yoneda et al , Cancer Research, 1991, 5 1 , 4430) У нещодавньому огляді (TR Burke Jr Drugs of the Future, 1992, 17, 119) описуються різні ВІДОМІ інгібітори тирозинкінази З Європейських патентних заявок 0520722, 0566226 та 0635498 відомо, що певні ПОХІДНІ хіназоліну, котрі несуть аніліно-замісник у положенні 4, здатні інгібувати активність рецепторної тирозинкінази Відомо, ЩО певні ПОХІДНІ хіназоліну, котрі мають у положенні 4 гетероаріламшо-замісник, також мають здатність інгібувати активність рецепторної тирозинкінази (Європейська патентна заявка №0602851) Крім того відомо, що певні аріл або гетероарілсполуки подавляють100 EGF та/або PDGF рецептор тирозинкінази (Міжнародна патентна заявка W O 92/20642) У заявці розкриваються певні ПОХІДНІ хіназоліну, але нема ніяких згадок про 4аншнохіназолінові ПОХІДНІ Антипроліферативний ефект ш вітро 4-анілшохіназолінового похідного розкривається Fry et al , Science, 1994, 265, 1093 Стверджується, що 4-(3'броманілшо)-6,7-діметоксихшазолш показав високу ефективність як інгібітор EGF рецептору тирозинкінази Інгібуючий вплив ш віво 4,5діанілінофталімідного похідного, котрий є інгібітором EGF сімейства рецепторної тирозинкінази, що проілюстрований у відношенні росту у BALB/C голих мишей епідермоідної карциноми людини А431 або карциноми яєчників людини S KOV-3 (Buchdunger et al, Proc Nat Acad Sci , 1994,91,2334) З Європейської патентної заявки № 0635507 також відомо, що певні трициклічні сполуки, котрі включають п'яти- або шестичленне кільце, конденсоване з бензольним ядром хіназоліну, мають інгібуючу активність у відношенні рецепторної тирозинкінази Також відомо з Європейської патентної заявки № 0635498, що певні ПОХІДНІ хіназоліну, котрі містять аміно-групу у положенні 6 та галоген у положенні 7, проявляють інгібуючу активність у відношенні рецепторної тирозинкінази ВІДПОВІДНО, встановлено, що інгібітори рецепторної тирозинкінази Класу 1 можуть використовуватися при лікуванні різних ракових захворювань у людини З рецепторними тирозинкіназами EGF також зв'язані доброякісні проліферативні порушення, такі як псоріаз (Eider et a l , Science, 1989, 243, 811) Отже, можна очікувати, що інгібітори рецепторних тирозинкіназ типу EGF можуть використовуватися при лікуванні доброякісних форм надмірної клітинної проліферації, таких як псоріаз (де, як передбачають TGFa e найбільш важливим фактором росту), доброякісна гіпертрофія простати (ВРН), атеросклероз та рестеноз 52602 Ні В одної з вказаних посилань не розкриваються ПОХІДНІ хіназоліну, котрі містять у положенні 4 анілінозамісник, у положенні 7 алкоксильний замісник та у положенні 6 діалкіламіноалкоксизамісник Авторами винаходу було встановлено, що такі сполуки мають антріпроліферативні властивості ін віво, котрі, можливо передбачати, виникають у результаті їх інгібуючої активності у відношенні рецепторної тирозинкінази Класу 1 У ВІДПОВІДНОСТІ до даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули де п становить 1, 2 або 3 та кожний R незалежно галоген, трифторметил або (1-4С)алкіл, R3 (1 -4С)алкоксильна група, та R1 - да[(1 4С)алкіл]амшо-(2-4С)алкокси, шролідин-1-іл(24С)алкокси, піперідино-(2-4С)алкокси, морфоліно(2-4С)алкокси, піперазш-1-іл(2-4С)алкокси, 4-(14С)алкілпіперазин-1 -іл-(2-4С)алкокси, імідазол-1 іл-(2-4С)алкокси, ді-[(1 -4С)алкокси-(24С)алІсш]амшо-(2-4С)алкокси, тіаморфоліно-(24С)алкокси, 1 -оксотіаморфоліно(2-4С)алкокси або 1,1-дюксо-тіаморфоліно-(2-4С)алкокси, та де будьякий з вищезгаданих R замісників, що включає СЬІ2 (метиленову) групу, не зв'язану ні атомом азоту, ні з атомом кисню, вільно містить у вказаній СНг-групі гідроксильний замісник, або його фармацевтично прийнятна сіль У ВІДПОВІДНОСТІ з іще одним аспектом даного винаходу пропонується похідне хіназоліну формули І, де п становить 1, 2 або 3 та кожний R незалежно являє собою галоген, трифторметил або (14С)алкіл, R3 - (1-4С)алкоксигрупа, та R1 - ді-[(14С)алкіл]амшо-(2-4С)алкокси, пірол ідин-1 -іл-(24С)алкокси, піперідино-(2-4С)алкокси, морфоліно(2-4С)алкокси, піперазін- 1-іл-(2-4С)алкокси, 4-( 14С)алкілшперазин-1 -іл-(2-4С)алкокси, імідазол-1ді(2-4С)алкокси або ді[(1-4С)алкокси-(24С)алкіл]амшо-(2-4С)алкокси, та де любий з вищезгаданих R1 замісників, що містить СЕЬ (метиленову) групу, не зв'язану з атомами азоту або кисню, вільно містить у вказаній СЬЬ-групі гідроксильний замісник, або його фармацевтично придатна сіль У даному описі термін "алкіл" відноситься як до алкільних груп з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, але посилання на індивідуальну алкільну групу, наприклад, "пропіл", використовується для позначення групи з прямим ланцюгом Наприклад, коли R1 становить собою ді-[(1 4С)алкіл]амшо-(2-4С)алкокси, придатні значення для такого загального радикалу включають 2діметиламшоетокси, 3-діметиламінопропокси, 2діметиламшопропокси та 1-діметиламіно-2-ілокси Аналогічний ПІДХІД використовується для позначення інших загальних термінів Треба мати на увазі, що даний винахід, оскільки певні сполуки формули І можуть існувати у оптично активних або рацемічних формах, завдяки наявності одного або декількох замісників, що ма 8 ють асиметричний атом вуглецю, включає будьяку таку оптично активну форму або рацемат, котрі проявляють антипроліферативну активність Синтез оптично активних форм може здійснюватися стандартними методами органічної хімії, котрі добре ВІДОМІ спеціалістам, наприклад, синтезом з оптично активних вихідних реагентів або шляхом розкладання рацемічної форми Хіназоліни формули І є незаміщеними у положеннях 2, 5 та 8 Також треба мати на увазі, що визначені ПОХІДНІ хіназоліну формули І можуть існувати у сільватованій, також як у несільватованій формах, таких як, наприклад, пдратовані форми Очевидно, що даний винахід охоплює всі такі сільватовані форми, котрі мають антипроліферативну активність Придатні значення для радикалів у загальній формі, згаданих вище, включають ті, котрі перераховані нижче Придатне значення R2, у тому випадку, коли він являє собою галоген, включає, наприклад, фтор, хлор, бром або йод, коли являє собою (14С)алкіл, включає, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл або бутил Прийнятне значення R3, у тому випадку, коли він являє собою у загальній формі (1-4С)алкокси, може вибиратися, наприклад, з числа таких, як метокси, етоксипропокси, ізопропокси або бутокси Прийнятними значеннями кожного R1 замісника, котрі можуть бути присутні у хіназоліновому циклі, є, наприклад для ді-[(1-4С)алісіл]аміно-(24С)алкокси 2-діметиламшоетокси, 2-(N-eTnn-N метиламшо)етокси, 2-діетшІамшоетокси, 2діпропіламшоетокси, 3-дімегиламінопропокси, 3діетиламінопропокси, 2-діметиламшопропокси, 2діетиламіноііропокси, 1-діметиламшопроп-2їлокси, 1-діетиламшопроп-2-ілокси, 1 діметиламшо-2-метилпроп-2-ілокси, 2діметиламшо-2-метилпропокси, 4діметиламінобутокси, 4-діетиламшобутокси, 3діметиламінобугокси, 3-діегиламінобугокси, 2діметиламінобутокси, 2-діетиламшобутокси, 1діметиламшобут-2-ілокси та 1-діетиламшо-2їлокси, для піролідин-1-іл-(2-4С)алкоксигрупи 2(пірролідин-і-іл)етокси, 3-(пірролідин-1іл)пропокси та 4-(пірролідин-1 -іл)бутокси, для піперідино-(2-4С)алкоксигрупи 2піперідиноетокси, 3-піперідинопропокси та 4піперідінобутокси, для морфолшо-(2-4С)алкоксигрупи 2морфоліноетокси, 3-морфолінопропокси та 4морфолінобутокси, для піперазін-1 -іл-(2-4С)алкоксигрупи 2(піперазін-1-іл)етокси5 3-(піперазш-1-іл)пропокси та 4-(піперазш-1-іл) бутокси, для 4-(1 -4С)алкілпіперазин-1 -іл(24С)алкоксигрупи 2-(4-метилпіперазин-1-іл)егокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси та 4-(4метилпіперазин- 1-іл)бутокси, для імідазол-1-іл-(2-4С)алкоксигрупи 2(імідазол-і-іл)етокси, 3-(імідазол-Ь іл)пропокси та 4-(імідазол-1 -іл)бутокси, для ді[(1-4С)алкокси-(2-4С)алкіл]аміно-(24С)алкоксигрупи 2-[ді-(2метоксиетил)амшо]етокси, 3-[ді-(2 52602 метоксиетил)аміно]пропокси, 2-[ді-(3метоксипропіл)амшо]етокси та 3-[ді-(3метоксипроіпі)аміно]пропокси, для тіаморфолшо-(2-4С)алкоксигрупи 2тіаморфоліноетокси, З-тіаморфолінопропокси та 4тіаморфолінобугокси, для 1-оксотіаморфоліно-(24С)алкоксигрупи 2-(1-оксотіаморфолшо)етокси, 3(і-оксотіаноморфолшо)пропокси та 4-(1 оксотіаморфолшо)бутокси, для 1,1-дюксотіаморфолшо-(24С)алкоксигрупи 2-(1,1даоксотіаморфолшо)етокси, 3-(1,1 дюксотіаморфолшо)пропокси та 4-(1,1 дюксотіаморфоліно)бутокси Прийнятними замісниками, що одержуються, коли будь-який з R1 замісників, що включає СЬЬ групу, котра не зв'язана з атомом азоту або кисню, несе на вказаній ОЬЬ групі гідроксильний замісник, є, наприклад, заміщені ді-[(1-4С)алкіл]аміно-(24С)алкокси групи, наприклад, пдрокси-ді-[(1-4С) алкіл]амшо-(2-4С)алкоксигрупи, така як З дометиламшо^-пдроксипропокси Прийнятною фармацевтичне придатною (ішло похідного хіназоліну по даному винаходу є, наприклад, адитивна сіль кислоти похідного хіназоліну по даному винаходу, котра є достатньо основною, наприклад, моно-, або ді-кислоти, наприклад, органічної або неорганічної кислоти, наприклад, соляної, бромистоводневої, сірчаної, фосфорної, трифгороцтової, лимонної, малеїнової, винної, фумарової, метансульфокислоти або 4толуолсульфокислоти Конкретно до числа нових сполук по даному винаходу відносяться, наприклад, ПОХІДНІ хіназоліну формули І або їх фармацевтичне придатні солі, у яких a) п становить 1 або 2 та кожний R2 незалежно являє собою атом фтору хлору, брому, метил або трифторметші, і R3 та R приймають будь-які значення з числа визначених вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу, b) n становить 1, 2 або 3 та кожний R2 незалежно являє собою фтор, хлор або бром, та R3 і R1 приймають будь-які значення, зазначені раніше або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу, c) R3 -метокси- або етоксигрупа, та n, R2 і R1 приймають будь-яке зі значень, визначених вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу, d) R1 являє собою 2-діметиламшометокси, 2діетиламшоетокси, 3-діметиламінопропокси, 3діетиламінопропокси, 2-(піролідш-1-іл)етокси, 3(піролідш-і-іл)пропокси, 2-піперідинегокси, 3піперідинопропокси, 2-морфолшоетокси, 3морфолінопропокси, 2-(піперазш-1-іл)етокси, 3(піперазін-1 -іл)пропокси, 2-(4-метилшперазин-1 іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, 2(імідазол-і-іл)етокси, 3-(імідазол-1-іл)пропокси, 2[ді-(2-метоксиетил)амшо]етокси, 3-[ді-2метоксиетил)амшо]пропокси, З-діметиламшо-2пдроксипропокси, З-діетиламшо-2пдроксипропокси, 3-(піролідш-1-іл)-2пдроксипропокси, З-піперідіно-2-пдроксипропокси, 10 З-морфоліно-2-пдроксипропокси, 3-(піперазин-1іл)-2-пдроксипропокси або 3-(4-метилпіперазш-1іл)-2-пдроксипропокси, та n, R2 і R3 приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу, є) R1 являє собою 3-дімегиламінопропокси, 3діетиламінопропокси, 3-(піролідин-1-іл)пропокси, 3-піперідинопропокси, 3-морфошопропокси, 3(піперазин-і-іл)пропокси, 3-(4-метилпіперазин-1іл)пропокси, 3-(імідазол-1-іл)пропокси, 3-[ді-2метоксиетил)амшо]пропокси, З-діметиламшо-2пдроксипропокси, З-діетиламшо-2пдроксипропокси, 3-(піролідш-1-іл)-2пдроксипропокси, З-піперідино-2-пдроксипропокси, З-морфоліно-2-пдроксипропокси, 3-(піперазш-1 -іл)2-пдроксипропокси або 3-(4-метилшперазш-1-іл)-2пдроксипропокси, та n, R2 і R3 приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу f) R1 являє собою 3-діметиламінопропокси, 3діетиламінопропокси, 3-(піролідін-1-іл)пропокси, 3морфолінопропокси або З-морфолшо-2пдроксипропокси, та n, R2 і R3 приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу g) R1 являє собою 3-морфолінопропоксигрупу, та n, R2 і R3 приймають будь-які значення, визначені вище або у даному розділі, що відносяться до конкретних нових сполук по даному винаходу Переважною сполукою по даному винаходу є похіде хіназоліну формули І, де (R2)n являє собою 3'-фтор-4'-хлор або 3'-хлор-4'-фторгрупу, R3 метоксигрупа, та R1 є 2діметиламшоетокси, 2-діетиламшоетокси, 3діметиламшопропокси, 3-діетиламінопропокси, 2(тролідш-і-іл)етокси, 3-(піролідш-1-іл)пропокси, 2піперідшоетокси, 3-піперідінопропокси, 2морфоліноетокси, 3-морфолінопропокси, 2-(4метилпіперазин-1-іл)-етокси, 2-(імідазол-1іл)етокси, 3-(імідазол-1-іл)пропокси, 2-[ді-(2метоксиетил)амшо]етокси або З-морфолшо-2пдроксипропокси, або їх фармацевтичне прийнятна адитивна сіль моио-та ді-кислоти Ще переважною сполукою по даному винаходу є похідне хіназоліну формули І, де (R2)n являє 3'фтор, 3'-бром, З'-метил, 2' 4'-діхлор, 3' 4'-діфтор, З' 4'-діхлор, 3'-фтор-4'-хлор або 3'-хлор-4'-фторгрупу, R3 - метоксигрупа, та R1 являє собою 2діметиламшоетокси, 2-діетиламшоетокси, 3діметиламшопропокси, 3-діетиламінопропокси, 2(гаролідш-і-іл)етокси, 3-(піролідш-1-іл)пропокси, 2морфоліноетокси, 3-морфолінопропокси, 2-(4метилпіперазш-1-іл)етокси, 2-(імідазол-1-іл)етокси, 2-[ді-(2-метоксиетил)амшо]етокси або 3морфоліно-2-пдроксипропокси, або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти Ще переважною сполукою по даному винаходу є похідне хіназоліну формули І, де (R2)n є З'-хлор, З'-бром, З'-метил, 2'-4'-діфтор, 2',4'-діхлор, 3',4'діфтор, 3',4'-діхлор, 3'-фтор-4'-хлор або 3'-хлор-4'1 Зфтор, Rметоксигрупа, та R 12 11 52602 діметиламшопропокси, 3-діетиламінопропокси, 3му винаходу є наступне похідне хіназоліну форму(піролідш-і-іл)пропокси, 3-морфолінопропокси, ли І або З-морфолшо-2-пдроксипропокси, або його 4-(3' -хлор-4' -фторанілшо)-6-(2-імідазол-1 -ілфармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти етокси)-7-метоксихшазолш або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти Далі переважною сполукою по даному вина2 ходу є похідне хіназоліну формули І, де (R )n Ще особливо переважною сполукою по данопредставляє 3',4'-діфтор, 3',4'-діхлор, 3'-фтор-4'му винаходу є наступне похідне хіназоліну форму3 хлор або 3'-хлор-4'-фтор, R є метоксигрупою, та ли І 1 R являє собою 3-морфолінопропоксигрупу, 4-(3' -хлор-4' -фторанішно)-6-(3або його фармацевтичне прийнятні адитивні діетиламінопропокси)-7-метоксихшазолш або його солі кислоти фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти Особливо переважною сполукою по даному Ще особливо переважною сполукою по дановинаходу є наступне похідне хіназоліну формули І му винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І 4-(3' - хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-6-(2піролідш-1 -іл-етокси)хшазолш або його фармаце4-(3' -хлор-4' -фторанілшо)-7-метокси-6-(3втичне прийнятна адитивна сіль кислоти піролідш-1 -іл пропокси)-хшазолш або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формуЩе особливо переважною сполукою по даноли І му винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-6-(2морфоліно-етокси)хшазолш або його фармацев4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6-(3тичне прийнятна адитивна сіль кислоти діметиламінопропокси)-7-метоксихіназолш або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль Ще особливо переважною сполукою по данокислоти му винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну форму4-(3'-хлор-4' -фторанілшо)-7-метокси-6-[2-(4ли І метилпіперазин-1 -іл)етокси]хшазолш або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 4-(3' ,4'-діфторанілшо)-6-(3Ще особливо переважною сполукою по данодіметиламінопропокси)-7-метоксихіназолш або му винаходу є наступне похідне хіназоліну формуйого фармацевтично прийнятна адитивна сіль ли І адукт кислоти 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-{2-[ді-(2Ще особливо переважною сполукою по данометоксиетил)аміно]етокси}-хіназолш або його фаму винаходу є наступне похідне хіназоліну формурмацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти ли І Ще особливо переважною сполукою по дано4-(3',4'-діфторанілшо)-7-мегокси-6-(3му винаходу є наступне похідне хіназоліну формуморфоліноітропокси)хшазолш або його фармацевли І тичне прийнятна адитивна сіль кислоти 4-(3' -хлор-4' -фторанілшо)-6-(2Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формудіметиламіноетокси)-7-метоксихіназолш або його ли І фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти Ще особливо переважною сполукою по дано6-(3-діетиламшопропокси)-4-(3',4' му винаходу є наступне похідне хіназоліну формудафтораніліно)-7-метоксихіназолш або його фарли І мацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 4-(3' -хлор-4' -фторанілшо)-6-(2Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формудіетиламіноетокси)-7-метоксихшазолш або його ли І фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти Ще особливо переважною сполукою по дано4-(3' -хлор-4' -фторанілшо)-7-метокси-6-(3му винаходу є наступне похідне хіназоліну формупіперідінопропокси)хіназолш або його фармацевли І тично прийнятна адитивна сіль кислоти 4-(2',4'-діфторанілшо)-6-(3Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну формудіметиламінопропокси)-7-метоксихіназолш або ли 1 його фармацевтичне прийнятна адитивна сіль кислоти 4-(3' -хлор-4' -фторанілшо)-7-метокси-6-(2піперодноетокси)хіназолш або його фармацевтичЩе особливо переважною сполукою по даноно прийнятна адитивна сіль кислоти му винаходу є наступне похідне хіназоліну формули І Ще особливо переважною сполукою по даному винаходу є наступне похідне хіназоліну форму4-(3' -хлор-4' -фторанілшо)-6-(2-пдрокеи-3ли І морфолінопропокси)-7-метоксихшазолш або його фармацевтично прийнятна адитивна сіль кислоти 4-(3'-хлор-4' -фторанілшо)-6-(3-імідазол-1 -ілЩе особливо переважною сполукою по данопропокси)-7-метокеихшазошн або його фармацевму винаходу є наступне похідне хіназоліну формутично прийнятна адитивна сіль кислоти ли І У ВІДПОВІДНОСТІ з додатковою ознакою даного винаходу деякі сполуки по винаходу не тільки ма4-(2',,4' -діфтораншно)-7-метокси-6-(3ють потенційну антипроліферативну активність ш морфолінопропокси)-хшазолш або його фармацевіво, уповільнюючи швидкість росту пухлинних втично прийнятна адитивна сіль кислоти тканин, але також здатність зупинити рост пухлини Ще особливо переважною сполукою по дано 14 13 52602 та у високих дозуваннях викликають зменшення ного металу, наприклад, амід натрію або натрій біс початкового об'єму пухлини (три мети л сі л ш) амід У ВІДПОВІДНОСТІ з цим аспектом даного винахоРеакцію переважно проводити у присутності ду пропонується похідне хіназоліну формули І прийнятного інертного розчинника або розріджувача, наприклад, алканола або складного ефіру, 4-(3'-хлор-4' -фтораніліно)-7-метокси-6-(3таких як метанол, етанол, ізопропіловий спирт або морфолінопропокси)хшазолш або його фармацеветилацетат, галоідованого розчинника, такого як тично прийнятна адитивна сіль кислоти метиленхлорид, хлороформ або чотирихлористий Також пропонується солянокисла сіль похідновуглець, простого ефіру, такого як тетрапдрофуго хіназоліну формули І ран або 1,4-дюксан, ароматичного розчинника, 4-(3'-хлор-4' -фторанілно)-7-метокси-6-(3такого як толуол, або діполярного апротонного морфолінопропокси) хіназоліну розчинника, такого як N.N-діметилформамід, N,NТакож пропонується діпдрохлоридна сіль похідіметилацетамід, г\І-метилпіролідш-2-он або дімедного хіназоліну формули І тилсульфоксид Реакцію переважно проводити 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-6-(3при температурі у діапазоні, наприклад, 10 морфолінопропокси)хшазолшу 150°С, більш переважно у діапазоні від 20°С до Похідне хіназоліну формули І або його фар80°С мацевтична прийнятна сіль, можуть синтезуватися будь-якими відомими способами, що застосовуПохідне хіназоліну формули І можна одержуються для одержання ХІМІЧНО родинних сполук вати у ВІДПОВІДНОСТІ з даним способом у вигляді Прийнятні способи включають, наприклад, ті, котрі вільної основи або, навпаки, у вигляді солі кислоти розкриваються у Європейських патентних заявках формули H-Z, де Z приймає вказані вище значен№ 0520722, № 0566226, № 0602851, № 0635498, ня Якщо необхідно з солі одержати вільну основу, № 0635507 Такі способи, що використовуються сіль може оброблюватися прийнятною основою, для приготування похідного хіназоліну формули І визначеною вище, стандартним способом або його фармацевтично прийнятної солі, розкриb) Для одержання тих сполук формули І, у яких ваються як додаткова ознака винаходу та ілюстR1 являє собою аміно-заміщену (2-4С)алкоксильну руються наступними прикладеними прикладами, у групу, здійснюють алкілювання, бажано у присутяких, коли не оговорено особливо, n, R2, R та R1 ності придатної основи, визначеної вище, похідноможуть приймати будь-які з визначених вище знаго хіназоліну формули І, де R1 гідроксильна група чення для похідних хіназоліну формули І НеобхідЯк прийнятний алкілюючий агент, наприклад, ні ВИХІДНІ реагенти можливо одержувати стандартможе використовуватися будь-яка речовина, що ними методами органічної хімії Одержання таких забезпечує алкілювання гідроксильної групи у амівихідних реагентів описано у прикладених приклано-заміщену алкоксильну групу, наприклад, амінодах, котрі не слід розглядати як обмеження патензаміщений алкіл гало генид, наприклад, амінотних вимог Альтернативно, необхідні реагенти заміщений (2-4С)алкілхлорид, бромід або йодид, у можуть бути синтезовані аналогічними методами, присутності прийнятної основи, визначеної вище, у котрі відносяться до практики спеціаліста у даній прийнятному інертному розчиннику або розріджуобласті вачі, визначених вище, та при температурі у діапазоні, наприклад, від 10 до 140°С, переважно при а) Реакція, переважно у присутності прийнятабо приблизно при 80°С ної основи, хіназоліну формули II 2 c) для одержання сполук формули І, де R1 являє собою аміно-заміщену (2-4С) алкоксильну групу, здійснюють реакцію, переважно у присутності (ID прийнятної основи, визначеної вище, сполуки формули І, де R1 являє собою пдрокси-(24С) алкокси льну групу, або його реакційноздатного де Z являє собою замісну групу, з аніліном похідного, з прийнятним аміном формули III Реакційноздатною похідною сполукою формули І, де R1 являє собою пдрокси-(2(IN) 4С) алкокси льну групу, є, наприклад, галогено- або сульфонілокси-(2-4С) алкоксильною групою, такою як бром або метансульфонілокси-(2Придатною замісною групою Z можуть бути, 4С) алкокси льна група наприклад, галоген, алкокси, арілокси або сульРеакцію переважно проводити у присутності фонілоксигрупа, наприклад, хлор, бром, метокси, прийнятного інертного розчинника або розріджуфенокси, метансульфонілокси або толуол-4вача, визначеного вище, при температурі у діапасульфонілокси зоні, наприклад, 10 - 150°С, більш переважно при Прийнятною основою є, наприклад, органічний або приблизно при 50°С амін, такий як, наприклад, пірідін, 2,6-лутідш, колd) Для одержання сполук формули І, де R1 явЛІДІН, 4-діметиламшопірідш, триетиламш, морфоляє собою пдрокси-аміяо-(2-4С)алкоксигрупу, лін, N-метилморфолш або діазабіцикло здійснюють реакцію сполуки формули І, де R1 яв[5 4 0]ундец-7-ен, або, наприклад, карбонати або ляє собою 2,3-епоксипропокси- або 3,4гідроксиди лужних або лужноземельних металів, епоксибутоксигрупу, з ВІДПОВІДНИМ аміном наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карРеакцію переважно проводять у присутності бонат кальцію, гідроокис натрію або гідроокис каприйнятного інертного розчинника або розріджулію Альтернативно, прийнятною основою може вача, визначеного вище, і при температурі у діапабути, наприклад, амід лужного або лужноземель 16 15 52602 зоні, наприклад, 10 - 150°С, переважно при або додавали 5мкл розчину суміші випробувану сполуприблизно при 70°С ку/EGF та суміш шкубували при 0 - 4°С ЗО хвилин Додавали Юмл суміші ATP/пептид та суміш інкуУтому випадку, коли необхідна фармацевтичбували при 25°С протягом 10 хвилин Реакцію фоне прийнятна сіль похідного хіназоліну формули І, сфорювання обривали додаванням 5% трихлоронаприклад, моно- або діаддукт кислоти з похідним цтової кислоти (40мкл) та коров'ячого хіназоліну формули І, він може бути одержаний, серумальбуміну (В S А, 1мг/мл, 5мкл) Суміш винаприклад, шляхом реакції вказаної сполуки з, тримували при 4°С ЗО хвилин і потім центрифугунаприклад, прийнятною кислотою, використовуючи вали Аліквоту (40мкл) надосадової рідини наностандартні методи сили на смугу Ватман р 81 фосфоцелюлозного Як вказувалося раніше, ПОХІДНІ хіназоліну по паперу Смугу промивали у 75мМ фосфорної кисданому винаходу мають антипроліферативну аклоти (4 х 10мл) та сушили промоканням Вимірютивність, котра, як передбачається, є результатом вали радіоактивність фільтрованого паперу за інгібуючої здатності сполук у відношенні рецептордопомогою рідинного лічильника (результат А) них тирозинокіназ Класу 1 Ці властивості можна Реакцію повторювали у відсутності EGF (резульоцінити, використовуючи одну або декілька процетат В) та знову у відсутності випробуваної сполуки дур, описаних нижче (результат С) а) оцінка ш вітро здатності сполуки, що випробується, подавляти EGF рецепторну тирозинкінаІнгібування рецепторної тирозинкінази виразу Рецепторну тирозинкіназу готували у частково ховували наступним чином очищеній формі з кліток А-431 (взятих з карциноми %шпбування = -хЮО ЗОВНІШНІХ жіночих статевих органів), слідуючи меС—В тодикам, описаним нижче і взятим з Carpenter et Ступінь інгібування визначали для діапазону al , J ВюІ Chem , 1979, 254, 4884, Cohen et al , концентрацій випробуваної сполуки, щоб одержаJ ВюІ Chem , 1982, 257, 1523 і Braun et al , J Biol ти величину ІС50 Chem, 1984,259, 2051 b) Випробування ін вітро для визначення здатКлітки А-431 вирощували для поєднання, виності випробуваної сполуки подавляти EGFкористовуючи модифіковане Дулбеко середовище стимульований рост людських назофарінгеальних Ігла (DMEM), використовуючи 5% плідну сироватку ракових кліток лінії KB теляти (FCS) Одержані клітки гомогенізували у KB клітки висівали на фільтри з ЩІЛЬНІСТЮ 1 х гіпотонічному буфері борної кислоти/EDTA при 104 - 1,5 х 104 кліток на фільтр та вирощували прорН10,1 Гомогенат центрифугували при 400q протягом 24 годин у DMEM з додаванням 5% FCS тягом 10 хвилин при 0 - 4°С Надосадну рідину (оброблений вугіллям) Рост кліток визначали пісцентрифугували при 25000q протягом ЗО хвилин ля інкубування протягом трьох днів за ступенем при 0 - 4°С Осад після центрифугування суспенметаболізму МТТ тетразолевого барвника до знидували у ЗОмМ буферу Гепесу при рН7,4, що міскнення блакитнуватого кольору Визначали рост тить 5% гліцерину, 4мМ бензамідута 1% тритон Xкліток у присутності EGF (10нг/мл) і у присутності 100, перемішували одну годину при 0 - 4°С та зноEGF (10нг/мл) та випробуваної сполуки у діапазоні ву центрифугували при 100000q протягом години концентрацій Розраховувалася величина ICso при 0 - 4°С Надосадну рідину, що містить розчиc) Оцінка ін віво на групі атимічних голих минену рецепторну тирозинкіназу, зберігали у рідкошей (рід ONU Alpk) для визначення активності му азоті випробуваних сполук (звичайно вводимих перораДля проведення експерименту 40мкл розчину льно у вигляді суспензії, приготованої у шаровому ферменту, одержаного таким чином, додавали до млині у 0,5% полісорбаті) у подавленні росту суміші 400мкл суміші 150мМ буферу Гепесу при трансплантатів людських кліток епідермощної каррН7,4 500мкМ, ортованадату натрію, 1% Тритону циноми ЗОВНІШНІХ статевих жіночих органів лінії АХ-100, 10% гліцерину, 200мл води, 80мкл 25мМ 431 DTT та 80мкл суміші 12,5мМ хлориду марганцю, А-431 клітки витримували у культурі у DMEM, 125мМ хлориду магнію та дистильованої води пропитаному 5% FCS та 2мМ глутамша СвіжовиТаким чином готували випробуваний розчин феррощені клітки збирали шляхом тріпсінізацм та шЧменту кцювали підшкірно (107кліток/0,1мл/миша) в обидКожну сполуку, що випробується, розчиняли у ва боки донорним голим мишам Коли було діметилсульфоксиді (DMSO), одержуючи 50мМ приготовано достатню КІЛЬКІСТЬ пухлинного матерозчин, котрий розбавляли 40мМ буферу Гепесу, ріалу (приблизно через 9 - 1 4 днів), фрагменти що містить 0,1% пухлинної ткані трансплантували голим мишам Тритон Х-100, 10% гліцерин та 10% DMSO, реципієнтам у бік (день дослідження 0) Звичайно одержуючи 500кмМ розчин Змішували рівні об'на 7-й день після трансплантації (день дослідженєми цього розчина та розчина епідермального фаня 7-й) відбирали групу з 7-10 мишей пухлинами ктору росту (EGF, 20мкг/мл) однакового розміру та починали вводити випробу32 [у Р1 АТР (ЗОООСіл-М, 250Сі, вану сполуку Курс ІН'ЄКЦІЙ випробуваної сполуки 11 1 101 расп /с мМ, 9 25 Юрасп /с) розбавляли до 13 днів, по одній на день (дні досліджень 7 - 19 об'єму 2мл додаванням розчину АТР (ЮОмкМ)у включно) У деяких експериментах ін'єкції випродистильованій воді Додавали рівний об'єм 4мг/мл буваної сполуки продовжували і після 19 дня, нарозчину петиду Arg-Arg-Leu-lle-Glu-Asp-Ala-Gluприклад, до 26 дня дослідження У кожному випаTyr-Ala-Ala-Arg-Gly у суміші 40мМ буферу Гепесу дку на наступний день після введення останньої при рН7,4, 0,1% Тритон Х-100 та 10% гліцерин інлекцм тварин вбивали та визначали кінцевий об'єм пухлини шляхом вимірювання довжини та До випробуваного розчину ферменту (Юмкл) 18 17 52602 ширини Результати вираховувалися як відсоток інертні наповнювачі подавления пухлини порівняно з контрольними ПОХІДНІ хіназоліну звичайно вводять теплокротваринами, котрі не одержували ЛІКІВ вним тваринам у разовій дозі у діапазоні 5 2 Хоча фармакологічні властивості сполук фор10000мг/м поверхні тіла тварини, тобто приблизмули І змінюються зі зміненням структури, загально 0,1 - 200мг/кг, і це звичайно є терапевтичне на активність сполук формули І може бути продеефективною дозою Разова дозована форма, така монстрована при наступних концентраціях або як таблетка або капсула, звичайно містить, напридозуваннях у одному або декількох експериментах клад, 1 - 250мг активного інгредієнту Переважно (а), (Ь), (с) використовується добова доза у межах 1 100мг/кг Для похідного хіназоліну по прикладу 1 Експеримент (a) ICso У діапазоні, наприклад, або його фармацевтичне прийнятної солі добова 0,01 - 1мкМ, доза становить приблизно 1 - 20мг/кг, переважно 1 Експеримент (b) IC50 У діапазоні, наприклад, - 5мг/кг Але, добове дозування залежить від паці0,05- 1мкМ, єнта, конкретного курсу лікування та тяжкості заЕксперимент (с) 20 - 90% подавления пухлини хворювання ВІДПОВІДНО, оптимальна доза визнапри щоденній дозі у діапазоні, наприклад, 12,5 чається лікарем 200м г/кг Так, у якості прикладу, сполуки, описані у приВІДПОВІДНО ДО ще одного аспекту даного винакладених прикладах, мають активність приблизно ходу пропонується похідне хіназоліну формули І, при наступних концентраціях або дозах у експерияк воно визначається вище, для використання йоментах (а) і (Ь) го при терапії людини або тварини Встановлено, що сполуки по даному винаходу мають антипроліферативні властивості, наприЕксперимент (а) Експеримент (Ь) Приклад клад, протиракову дію, котрі, як можна передбачиІС5о (мкМ) ІС5о (мкМ) ти, витікають з інгібуючої активності рецепторної 1 0,02 0,1 тирозинкінази класу 1 ВІДПОВІДНО, можна очікува2 0,09 0,7 ти, що сполуки по даному винаходу можуть вико3 0,01 0,4 ристовуватися при лікуванні захворювань або ста4 0,01 0,1 нів, що визначаються тільки або частково 5 0,06 0,2 рецепторними тирозинкіназами Класу 1, тобто 6 0,01 0,1 сполуки можуть застосовуватися для досягнення 7 0,09 0,3 інгібуючої дії щодо рецепторних тирозинкіназ Кла8 0,48 0,9 су 1 у теплокровних тварин при необхідності тако9 0,01 0,1 го лікування Таким чином, сполуки по даному ви12 0,06 0,16 находу забезпечують метод лікування 13 0,07 0,12 проліферації недоброякісних кліток, який характе14 0,67 0,3 ризується інгібуванням рецепторних тирозинкіназ Класу 1, тобто сполуки можуть застосовуватись 15 0,07 0,64 для досягнення антипроліферативної дії, тільки 17 0,05 0,15 викликаємого або часткового інгібування рецепто18 0,27 0,39 рних тирозинкіназ Класу 1 ВІДПОВІДНО, можна очі19 0,52 0,45 кувати, що сполуки по даному винаходу корисні 20 0,67 0,55 при лікуванні псоріазу та/або раку шляхом ство21 0,08 0,12 рення антипроліферативного ефекту, особливо 22 0,19 Од при лікуванні ракових захворювань, чутливих до 23 0,08 0,16 рецепторних тирозинкіназ Класу 1, таких як молочної залози, легеня, прямої кишки, товстої кишки, Крім того, всі сполуки, описані у запропоновашлунка, простати, сечового міхура, підшлункової них прикладах, показали активність у експерименті залози та яєчників (с) значенням ЕД50 відповідають дози, менші або рівні 200мг/кг/день Зокрема, сполука по прикладу Таким чином, у ВІДПОВІДНОСТІ З даним аспектом 1, нижче, показала активність у експерименті (с) винаходу пропонується застосовувати похідне величина ЕДбо дорівнює 12,5мг/кг хіназоліну формули І або його фармацевтичне прийнятну сіль, визначену вище, при виготовленні ВІДПОВІДНО, ще одним аспектом даного виналікарських засобів, що мають антипроліферативходу є фармацевтична композиція, котра включає ний ефект щодо теплокровного живого організму, похідне хіназоліну формули І або його фармацевтакого як людина тично прийнятну сіль з фармацевтичне прийнятним розріджувачем або носієм У ВІДПОВІДНОСТІ з іще одною ознакою цього аспекту винаходу пропонується метод досягнення Композиції можуть бути у формі, прийнятній антипроліферативної дм у теплокровної тварини, для перорального прийому, наприклад, у вигляді такої як людина, при необхідності такого лікувантаблеток або капсул, для парентерального ввеня, котре включає введення вказаній тварині ефедення (включаючи внугрівенно, підшкірно, внутріктивної КІЛЬКОСТІ похідного хіназоліну, як визначем'язово, штравасулярно або вливання) у вигляді но безпосередньо вище стерильних розчинів, суспензій або емульсій для місцевого введення у вигляді мазей або кремів Як раніше було сказано, дозування при терапії або для ректального введення у вигляді свічок або профілактиці проліферативного захворювання залежить від пацієнта, курса лікування та тяжкості Звичайно композиції можуть готуватися станзахворювання Разова доза знаходиться у діападартними способами, використовуючи стандартні 20 19 52602 зоні, наприклад, 1 - 200мг/кг, переважно 1 захворювань, що характеризуються надмірною 100мг/кг, більш переважно 1 - 10мг/кг проліферацією кліток, таких як псоріаз та доброякісна ппертофія простати (ВРН) Антипроліферативне лікування, визначене вище, може включати використання одного похідТакож можна очікувати, що пропоноване похіного хіназоліну по даному винаходу або крім ньодне хіназоліну ефективно при лікуванні інших пого, застосування одної або декількох інших протирушень росту кліток, при яких беруть участь абепухлинних субстанцій, наприклад, цитотоксичних рантна клітка, що сигналізує за допомогою або цитостатичних протипухлинних субстанцій, ферментів рецепторної тирозинкінази або ферменаприклад, вибираемих з класу мітотичних (mitotic) нтів нерецепторних тирозинкіназ, включаючи поки інгібіторів, таких як вінбластин, віндезин та віноренеідентифіковані ферменти тирозинкінази Такі лбш, тубулідезштегруючих інгібіторів, такого як захворювання включають, наприклад, запалення, таксол, ал кілюючих агентів, наприклад, цісанпогенез, васкулярний рестеноз, імунологічні платину, карбоплатину та циклофосфаміду, антизахворювання, панкреатит, хвороби нирок і матуметаболітів, наприклад, 5-фторурацилу, тегафуру, рація бластоцитівта імплантація метотрексату, цитозшарабшозіду, пдроксисечовиДаний винахід ілюструється наступними прини, або, наприклад, одного з переважних антимекладами, у яких, якщо не оговорено особливо таболітів, розкритих у Європейській патентні заявI) випарювання здійснюють на роторному виці № 239362, такого як N-{5-[N-(3,4-fliriflpo-2парнику та процедури обробки здійснюють після метил-4-оксахіназолін-6-іл-метил)-г\І-метиламшо]видалення твердого залишку, такого як висушений 2-теноіл}-І_-глутамшова кислота, інтеркалатуючих агент, шляхом фільтрації У якості осушувача орантибіотиків, наприклад, адріаміцину, мітоміцину ганічних розчинів застосовували, якщо не оговота блеоміцину, ферментів, наприклад, аспарапнарено особливо, сульфат магнію, зи, інгібіторів топоізомерази, наприклад, етопоциII) проводили при навколишній температурі, дута камфотецину, модифікаторів біологічної реаіншими словами у діапазоні 18 - 25°С і в атмосфекції, наприклад, інтерферону, антигормональних рі інертного газу, такого як аргон, речовин, наприклад, антиестрогенів, таких як таIII) хроматографію на колонці (за допомогою моксифен, наприклад, антиандрогенів, таких як 4'випарювання) та рідинну хроматографію при сеціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-пдрокси-2редньому тиску (MPLC) проводили на Мерк Кізельметил-3'-(трифторметил)пропюнанілід або, напригель сіліка (Merck Kieselgel, Art 9385) або Мерк клад LHRH антагоністів або LHRH агоніспв, таких Лічропрер RP-18 (Merck Lichroprer RP-18, Art як госерелін, леупрорелін або бусирелін, та інгібі9303) образенному сілікагелі, що постачається торів синтезу гормонів, наприклад, інгібіторів ароЕ Merck (Darmstadt, Germany) матази, таких як розкриваємі в Європейській патеIV) вихід проводився тільки для ілюстрації, не нтній заявці № 0296749, наприклад, 2,2' -[5-( 1Ннамагаючись досягти максимуму, 1,2,4-триазол-1 -ілметил)1,3-феншен]біс(2V) температуру плавлення визначали на апаметилпропюнітрил) та, наприклад, інгібіторів 5араті Метлер (Mettler SP 62), апараті з масляною редуктази, таких як 17р-(г\І-трет-бутилкарбамоіл)банею або апараті з гарячою пластиною Коффле4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он Таке спільне лікуванра ня може досягатися шляхом одночасного, посліVI) структуру кінцевих продуктів визначали довного або окремого прийому індивідуальних ядерним магнітним резонансом та масзасобів при лікуванні У ВІДПОВІДНОСТІ З даним асспектрально, величину ХІМІЧНОГО зсуву вимірювали пектом винаходу пропонується фармацевтичний на дельта-шкалі та пики резонансу наведені як продукт, що містить похідне хіназоліну формули І, наступні синглет, дуплет, триплет, мультиплет визначене вище, та додаткову протипухлинну субЯкщо не оговорено особливо, як розчинник викостанцію для спільного лікування раку ристовували CDsSOCDs VII) проміжним речовинам звичайно не даваЯк раніше вказувалося, похідне хіназоліну по лася повна характеристика, і чистота оцінювалася даному винаходу є ефективним протираковим методом тонкошарової хроматографії інфрачерагентом, ефективність якого походить від інгібуювоним та ЯМР-спектрами, чих властивостей щодо рецепторної тирозинкінази VIII) прийняті наступні скорочення ДМФ - N,NКласу 1 Похідне хіназоліну має широкий спектр діметилформамід, ДМСО -діметилсульфоксид, протиракових властивостей, оскільки рецепторні ТГФ тетрапдрофуран, ДМА N,Nтирозинкінази Класу 1 вважаються втягнутими у діметилацетамід багато ракових захворювань, таких як лейкемія та Приклад 1 рак молочної залози, прямої, товстої кишок, шлунку, простати, сечового міхура, підшлункової залози Суміш 1 г 4-(3'-хлор-4л-фтораніліно)-6-пдроксита яєчників Таким чином, можна очікувати, що 7-метоксихіназолшу, 0,62г 3похідне хіназоліну по даному винаходу буде мати морфолінпропілхлоріду (J Amer, Chera Soc 1945, протиракову активність проти таких ракових за67, 736) 2,5 г карбонату калію та 50мл діметилфохворювань На додаток, можна очікувати, що замаміду перемішують та витримують при темперапропоноване похідне хіназоліну має активність турі 80°С протягом двох годин Додають додаткову проти лейкемії, шпоідних недоброякісних захвопорцію 0,1г 3-морфолшпропілхлоріду та суміш рювань та твердих пухлин, таких як карцинома та витримують при 80°С протягом одної години Сусаркома у тканинах, таких як легень, нирки, просміш фільтрують та фільтрат впарюють Залишок тата та підшлункова залоза очищують хроматографічне на колонці, використовуючи як елюент суміш 4 1 етилацетат - метанол Також можна очікувати, що похідне хіназоліну Одержану речовину перекристашзовують у толуопо даному винаходу має активність проти інших 22 21 52602 лі В результаті одержують 0,69г (вихід 50%) 4-(3'пературі 17 годин і потім нагрівають до 100°С прохлор-4'-фторанілшо)-7-метокси-6-(3тягом 1,5 годин Суміш охолоджують та відокремморфолінопропокси)хшазолшу Т пл 119-120°С люють осад, який сушать У результаті отримують 10,62г (95% вихід) 4-(3'-хлор-4'-фторанілино)-6ЯМР- спектр 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,45 (мульпдрокси-7-метоксихіна-золшу, Т пл вище 270°С (з типлет, 6Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,95 (сінглет, розкладом) ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, ЯМР-чшектр 4,0 (сінглет, ЗН), 7,2 (сінглет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н) 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 7,85 (мультиплет, 1Н), 8,2 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), Елементний аналіз 9,45 (сінглет, 1Н), 9,65 (сінглет, 1Н) Знайдено С 58,7%, Н 5,3%, N 12,2% Вирахувано для C22H24CIFN4O3, С 59,1%, Н Приклад 2 5,4%, N 12,5% Суміш 1,14г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6пдрокси-7-метоксихіназолшу, 0,607г 2-(піролідинВихідний реагент 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-61-іл)етилхлорид-пдрохлориду, Зг карбонату калію пдрокси-7-метоксихіназолш одержували таким та 28,5мл діметилформаміду перемішують та начином грівають при 90°С протягом п'яти годин Суміш До 175мл перемішуваної метансульфокислоти потім охолоджують до кімнатної температури та по краплях додають 26,5г 6,7-діметокси-3,4виливають у воду Осад ВІДДІЛЯЮТЬ, сушать та діпдрохіназолш-4-ону (Європейська патентна заочищують хроматографічне на колонці, використоявка № 0566226, приклад 1) Додають 22г Lвуючи для елюювання суміш 9 1 метиленхлометионшу та отриману суміш кип'ятять з зворотрід/меганол Отриману речовину піддають переним холодильником при нагріванні протягом п'яти кристалізації з етанолу В результаті було годин Суміш охолоджують до кімнатної темпераотримано 0,813г (55% вихід) 4-(3'-хлор-4'тури та вливають у 750мл суміші льоду з водою фторанілшо)-7-метокси-6-(2-гаролідин-1-ілСуміш нейтралізують додаванням концентрованоетокси)хшазолшу Т пл 187-188°С го (40%) розчину гідроксиду натрію у воді Осад відокремлюють, промивають водою та сушать ЯМР-спектр 1,7 (мультиплет, 4Н), 2,6 (мульТаким чином отримують 11,5г 6-пдрокси-7типлет, 4Н), 2,9 (триплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,2 метокси-3, 4-діпдроксихіназолш-4-ону (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, Ш), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 Після повторення попередньої реакції суміш (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н) 14,18г 6-пдрокси-7-метокси-3,4діпдроксихіназолш-4-ону, 110л оцтового анпдріду Елементний аналіз та 14мл пірідину перемішують та нагрівають до Знайдено С 60,1%, Н 5,4%, N 13,4% 100°С протягом двох годин Суміш вливають у Вирахувано C21H22CIFN4O2 С 60,5%, Н 5,3%, 200мл суміші льоду з водою Залишок відокремN 13,4% люють, промивають водою та сушать У результаті Приклад З отримують 13г (вихід 75%) 6-ацетокси-7-метоксиСуміш 1,62г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-63,4-діпдрохіназолш-4-ону пдрокси-7-метоксихіназолшу, 0,95г 2морфоліноетилхлоріду пдрохлорид, 3,6г карбонаЯМР- спектр 2,3 (сінглет, ЗН), 3,8 (сінглет, ту калію та 40мл діметилформаміду перемішують ЗН), 7,3 (сінглет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,1 (сінглет, та нагрівають при 90°С протягом 1,5 годин Суміш 1Н), 12,2 (широкий сінглет, 1Н) охолоджують до кімнатної температури та вилиПісля повторення попередніх стадій перемівають у воду Осад ВІДДІЛЯЮТЬ, сушать та очищушують і нагрівають протягом 4 годин при 90°С сують хроматографічне на колонці, використовуючи міш 15г 6-ацетокси-7-метокси-3,4-діпдрохіназолшсуміш 9 1 метиленхлорід/метанол як елюент 4-ону, 215мл тюніхлоріду та 4,3мл діметилформаОтриману речовину перекристалізовують з ізопроміду Суміш охолоджують до кімнатної температупанолу В результаті отримано 1,2г (55% вихід) 4ри та випарюють тюнілхлорід У результаті отри(3'-хлор-4'-фторанил4но)-7-метокси-6-(2мують 6-ацетокси-4-хлор-7-метоксихшазолш, морфолшоетокси) хіназоліну Т пл 229 - 230°С пдрохлорид, який використовують без додаткового очищення ЯМР-спектр 2,6 (мультиплет, 4Н), 2,85 (триплет, 2Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,9 (сінглет, ЗН), Суміш отриманої речовини - 9,33г З-хлор-44,3 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, фтораніліну та 420мл ізопропанолу перемішують і 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 витримують при 90°С з нагріванням протягом п'яти (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н) годин Суміш охолоджують до кімнатної температури та осад відокремлюють, промивають по черзі Елементний аналіз ізопропанолом і метанолом, а потім сушать У реЗнайдено, С 57,5, Н 4,9%, N 12,7% зультаті отримують 6-ацетокси-4-(3'-хлор-4'Вирахувано для C21H22CIFN4O3 • 0,25 Н2О С фторанілшо)-7метоксихіназолін пдрохлорід 57,6%, Н5,1%, N 12,8% (14,0г, вихід 56%) Приклад 4 ЯМР-спектор 2,4 (сінглет, ЗН), 4,0 (сінглет, Суміш 43мл 1 -метилпіперазіну, 1,6 г 6-(2ЗН), 7,5 (триплет, 1Н), 7,6 (сінглет, 1Н), 7,75 (мульброметокси)-4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-7типлет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,8 (сінглет, метоксихіназоліну, та 48мл етанолу перемішують 1Н), 8,95 (сінглет, 1Н), 11,5 (широкий сінглет, 1Н) та нагрівають до кипіння з зворотним холодильником протягом 20 годин Суміш упарюють та зали7,25мл концентрованого водного розчину гідшок очищують хроматографічне на колонці, викороокису амонію (30%мас/об) додають до переміристовуючи як елюент суміш 4 1 шуваної суміші отриманого матеріалу та 520мл метиленхлорід/метанол Отриману речовину розметанолу Суміш перемішують при кімнатній тем 24 23 52602 чиняють у суміші метиленхлоріду та метанолу і (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультидодають насичений водний розчин бікарбонату плет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н) натрію Суміш перемішують і нагрівають до кипінЕлементний аналіз ня з зворотним холодильником Потім суміш охоЗнайдено С 56,2, Н 6,0%, N 11,3% лоджують до кімнатної температури та осад ВІДДІВирахувано для C23H28CIFN4O4 • 0,7 Н2О С ЛЯЮТЬ І сушать У результаті отримують 0,956г 56,2%, Н6,0%, N 11,4% (вихід 58%) 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-7-метокси-6Приклад 6 [2-(4-метилпіперазш-1 -іл)етокси]хшазолшу Т пл Суміш Зг 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6-пдроксиQQ ^ ОО - »П О ° ІО Z 7-метоксихшазошну, 1,5г 2ЯМР-спектр 2,15 (сінглет, ЗН), 2,3 (широкий діметиламшоетилхлорид пдрохлориду, 7,5 карбомультиплет, 4Н), 2,5 (широкий мультиплет, 4Н), нату калію та 60мл діметилформаміду перемішу2,8 (триплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, ють та нагрівають до 80°С протягом п'яти годин 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мульСуміш охолоджують до температури навколиштиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), нього середовища та виливають у воду Осад ВІД9,5 (сінглет, 1Н) ДІЛЯЮТЬ І сушать Отриману речовину очищують хроматографічно на колонці, використовуючи суЕлементний аналіз міш 9 1 метиленхлорід/метанол як елюент Знайдено С 57,3%, Н 5,6%, N 15,1% Отриману речовину розтирають сірчаним ефіром Вирахувано для C22H25CIFN5O2 • 0,75 Н2О С та перекристалізовують із водного етанолу В ре57,5%, Н5,8%, N 15,2% зультаті отримують 1,7г (вихід 46%) 4-{3'-хлор-4'Використовуючи як вихідний реагент 6-(2фторанілшо)-6-(2-діметиламшоетокси)-7брометокси)-4-(3'-хлор-4'-фторанлшо)-7метоксихіназоліну Т пл 133-135°С метоксихіназолін одержують таким чином Перемішують та нагрівають до 85°С протягом ЯМР-спектр 2,3 (сінглет, 6Н), 2,75 (триплет, 2,5 годин суміш 10г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-62Н), 4,0 (сінглет, ЗН), 4, 25 (триплет 2Н), 7,2 (сінгпдрокси-7-метоксихіназолшу, 27мл 1,2лет, 1Н), 8,1 (мультіплет, 2Н) 7,3 (мультиплет, 2Н), діброметану, 20г карбонату калію, 1л діметилфор7,4 (триплет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 2Н), 8,5 (сінгмаміду Суміш фільтрують і фільтрат упарюють лет, 1Н), 9,5 (широкий сінглет, 1Н) Залишок очищують хроматографічне на колонці, Елементний аналіз використовуючи як елюент етилацетат В резульЗнайдено С 58,2%, Н 5,2%, N 14,3% таті отримують 10,26г (вихід 77%) 6-(2Вирахувано для C19H20CIFN4O2 С 58,4%, Н брометокси)-4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-75,1%, N 14,3% метоксихіназоліну Т пл 232°С (з розкладанням) Приклад 7 ЯМР-спектр 3,9 (мультиплет, 2Н), 3,95 (сінгСуміш 1,5г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6лет, ЗН), 4,5 (мультиплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 пдрокси-7-метоксихіназолшу, 0,82г 2(триплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 7,85 (сінглет, діетиламіноетилхлорид пдрохлоріду, 3,5г карбона1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 ту калію та 38мл діметилформаміду перемішують (сінглет, 1Н) та нагрівають при 90°С протягом двох годин Суміш охолоджують до кімнатної температури та Елементний аналіз вливають у лід (75мл) Осад ВІДДІЛЯЮТЬ, перекрисЗнайдено С 48,0%, Н 3,3%, N 9,8% талізовують з суміші 2 1 ізопротанол/вода і суВирахувано для C17H14CIFN3O2 С 47,9%, Н шать У результаті отримують 0,98г (50% вихід) 43,3%, N 9,8% (3'-хлор-4'-фтораншіно)-6-(2-діетиламшоетокси)-7Приклад 5 метоксихіназоліну Т пл 154-156°С Суміш 1,66м ді-(2-метоксиетил)амшу, 1,6г 6-(2бромегокси)-4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-7ЯМР-спектр 1,0 (триплет, 6Н), 2,6 (мультиметоксихіназоліну та 48мл етанолу перемішують плет, 4Н), 2,9 (триплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,2 та нагрівають до температури кипіння з зворотним (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), холодильником протягом 18 годин Додають другу 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 порцію (0,53мл) ді-(2-метоксиетил)амшу та суміш (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н) додатково витримують при температурі кипіння з Елементний аналіз зворотним холодильником протягом 18 годин ПоЗнайдено С 60,0%, Н 5,7%, N 13,2% тім суміш упарюють та залишок розділяють між Вирахувано для C21H24CIFN4O2 С 60,2%, Н етилацетатом та насиченим водним розчином бі5,8%, N 13,4% карбонату натрію Органічну фазу сушать над суПриклад 8 льфатом натрію і упарюють Залишок очищують Суміш 1,36г 4-(2',4'-діфтораніліно)-6-пдроксихроматографічне на колонці, використовуючи як 7-метоксихіназолшу, 0,82г 3елюент суміш 97 3 метиленхлорід/метанол діметиламшопропілхлорід пдрохлориду, Зг карбоОтриману речовину розчиняють у ізопропанолі, нату калію та 50мл діметилформаміду перемішудодають воду та суміш перемішують протягом ють та нагрівають до 80°С протягом чотирьох гоодної години Осад ВІДДІЛЯЮТЬ та сушать У редин Суміш охолоджують до кімнатної зультаті отримують 0,95г (вихід 53%) 4-(3'-хлор-4'температури та розділяють між етилацетатом і фторанілшо)-7-метокси-6-{2-[ді-(2водою Органічну фазу промивають водою, сушать метоксиетил)аміно]етокси}хіназолшу Т пл 73 над сульфатом магнію та упарюють Залишок роз74°С тирають у суміші гексан/етилацетат У результаті отримують 0,56г (вихід 32%) 4-(2',4'ЯМР-спектр, 2,6 (триплет, 4Н), 3,05 (триплет, діфторанілшо)-6-(3-діметиламшопропокси)-72Н), 3,25 (сінглет, 6Н), 3,45 (триплет, 4Н), 3,95 (сінметоксихіназоліну Т пл 132-134°С глет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 26 25 52602 ЯМР-спентр 1,85 - 2,05 (мультиплет, 2Н), 2,35 епоксипропоксиброміду, 5г карбонату калію та (сшглет, 6Н), 2,42 (триплет, 2Н), 3,95 (сшглет, ЗН), 50мл даметилсульфоксиду перемішують при кім4,16 (триплет, 2Н), 7,13 (мультиплет, 1Н), 7,16 (сшнатній температурі протягом 16 годин Суміш влиглет, 1Н), 7,35 (мультиплет, 1Н), 7,55 (мультиплет, вають у воду зі льодом, ВІДДІЛЯЮТЬ осад, проми1Н), 7,75 (сшглет, 1Н), 8,3 (сшглет, 1Н), 9,5 (шировають водою та сушать У результаті отримують кий сшглет, 1Н) потрібний вихідний реагент, який застосовувався без додаткового очищення та показав наступні Елементний аналіз дані Т пл 125- 126°С Знайдено С 60,9%, Н 5,7%, N 14,1% ЯМР-спектр 2,8 (мультиплет, 1Н), 2,9 (мульВирахувано для C20H22FNO2 • 0,3 Н2О С типлет, 1Н), 3,5 (мультиплет, 1Н), 4,0 (сінглет, ЗН), 61,0%, Н5,7%, N 14,2% 4,1 (мультиплет, 1Н), 4,5 (мультиплет, 1Н), 7,2 4-(2',4'-діфтораніліно)-6-пдрокси-7(сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, метоксихшазолшу, що використовується як вихід1Н), 7,85 (сінглет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 ний реагент, готується за наступною методикою (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н) Суміш 5,4г 6-ацетокси-4-хлор-7Приклад 10 метоксихіеазолш пдрохлоріду, 2,5мл 2,4Суміш 13,75мл морфолшу, 2,94г 6-(3діфторанілшу та ЮОмл ізопропанолу перемішують бромпропокси)-4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-7і нагрівають до температури кипіння з зворотним метоксихшазолшу та 67мл даметилформаміду холодильником протягом двох годин Осад ВІДДІзмішують при температурі навколишнього середоЛЯЮТЬ, промивають ацетоном та сірчаним ефіром і вища ЗО хвилин Суміш екстрагують етилацетатом потім сушать У результаті отримують 3,9г (вихід і водою Органічну фазу промивають насиченим 53%) 6-ацетокси-4-(2',4'-діфторанілно)-7водним розчином бікарбонату натрію та розсолом, метоксихшазолш пдрохлориду Т пл 207-210°С сушать над сульфатом натрію та упарюють ЗаЯМР-спектр 2,4 (сінглет, ЗН), 4,05 (сшглет, лишок очищують на хроматографічній колонці, ЗН), 7,25 (мультиплет, 1Н), 7,48 (мультиплет, 1Н), використовуючи суміш 9 1 метиленхло7,55 (сінглет, 1Н), 7,63 (мультиплет, 1Н), 8,7 (сінгрід/метанол як елюючого розчинника Одержаний лет, 1Н), 8,85 (сінглет, 1Н), 11,6 (широкий сінглет, продукт перекристалізовують з толуолу В резуль1Н) таті отримують 0,78г (вихід 27%) 4-(3'-хлор-4'При кімнатній температурі протягом двох гофторанілшо)-7-метокси-6-(3-морфолшодин перемішують суміш 3,7г отриманої речовини, пропокси)хшазолшу 2мл концентрованого водного розчину гідроксиду амонію (30%мас/об) та 140мл метанолу ВІДДІЛЯЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,45 (мульЮТЬ осад та промивають сірчаним ефіром У ретиплет, 6Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,95 (сінглет, зультаті отримують 1,3г 4-(2',4'-діфтораніліно)-6ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (трипдрокси-7-метоксихшазолшу (вихід 40%) плет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н) ЯМР-спектр 3,97 (сінглет, ЗН), 7,1 (мультиВикористовуваний як вихідний реагент 6-(3плет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,54 (мультиплет, 1Н), бромпропокси)-4-(3'-хлор-4'-фторанлшо)-77,67 (сінглет, 1Н), 8,3 (сінглет, 1Н), 9,3 (сінглет, метоксихшазолш одержують таким чином 1Н), 9,65 (широкий сінглет, 1Н) Протягом години при кімнатній температурі Приклад 9 перемішують суміш 2г 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-6Суміш 2г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6-(2,3пдрокси-7-метоксихшазолшу, 6,36мл 1,3епоксипропокси)-7-метоксихшазолшу, 0,5мл мордібромпропану, 4г карбонату калію та 200мл дімефоліну та 20мл ізопропанолу перемішують та натилформаміду Суміш фільтрують та фільтрат грівають до кипіння з зворотним холодильником упарюють Залишок очищують на хроматографічпротягом 1 години Суміш охолоджують до кімнатній колонці, використовуючи як елюент етилаценої температури та упарюють Залишок очищують тат У результаті отримують 6-(3-бромпропокси)-4хроматографічне на колонці, використовуючи як (3 '-хлор-4'-фторанілшо)-7-метоксихшазолш з КІЛЬелюент суміш 9 1 метиленхлорід/метанол ОтриКІСНИМ виходом та похідне хшазолшу використоманий продукт перекристалізовують з етилацетавують без додаткового очищення ту Отримують 1,4г (вихід 57%) 4-(3'-хлор-4'фторанілшо)-6-(2-пдрокси-3-морфолшопропокси)ЯМР-спектр 2,4 (мультиплет, 2Н), 3,7 (три7-метоксихшазолшу Т пл 206 - 207°С плет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, ЯМР-спектр 2,5 (широкий мультиплет, 6Н), 3,6 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (триплет, 4Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,1 (широкий муль(сінглет, 1Н) типлет, ЗН), 5,0 (широкий мультиплет, 1Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, Ш), 7,8 (мультиплет, Приклад 11 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, Ш), 9,5 (сінСуміш 0,17мл морфолшу, 0,4г 6-(2глет, 1Н) брометокси)-4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-7метоксихшазолшу та 12мл етанолу перемішують Елементний аналіз та нагрівають до температури кипіння з зворотним Знайдено С 57,0%, Н 5,2%, N 11,9% холодильником 27 годин Суміш упарюють і залиВирахувано для C22H24CIFN4O4 С 57,1%, Н шок розподіляють між етилацетатом та водою 5,2%, N 12,1% Органічну фазу промивають водою та розсолом, Використовуваний як вихідний реагент 4-(3'сушать над сульфатом натрію та упарюють Захлор-4'-фторанілшо)-6-(2,3-епоксипропокси)-7лишок очищують на хроматографічній колонці, метоксихшазолш одержують таким чином використовуючи суміш 9 1 метиленхлоСуміш 5г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6-пдроксирід/метанол як елюючого розчинника Отримують 7-метоксихшазолшу, 1,6мл, 2,3 28 27 52602 0,14г (35% вихід) 4-(3'-хлор-4'-фторанилшо)-7вають до 60°С одну годину Суміш охолоджують метокси-6-(2-морфолшоетокси) хіназоліна до кімнатної температури та розділяють між етилацетатом і водою Органічну фазу промивають ЯМР-спентр 2,6 (мультиплет, 4Н), 2,85 (триводою та розсолом, сушать над сульфатом магнію плет, 2Н), 3,6 (мультиплет, 4Н), 3,9 (сінглет, ЗН), та упарюють Залишок очшцукяь хроматографічне 4,3 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет на колонці, використовуючи для елюювання суміш 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 9 1 метиленхлорід/метанол Отримують 1,05г (ви(сінглет, 1Н), 9,5(сшглет, 1Н) хід 30%) 4-(2',4'-діфторанілшо)-7-метокси-6-(3Приклад 12 морфоліно-пропокси)хшазолшу Т пл 151 -153°С Суміш 1,1г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6пдрокси-7-метоксихіназолшу, 0,7г пдрохлоріду 3ЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,35-2,67 діетиламінопропілхлориду, Зг карбонату калію та (мультиплет, 6Н), 3,58 (триплет, 2Н), 3,94 (сінглет, ЗОмл діметилформаміду перемішують та нагріваЗН), 4,16 (триплет, 2Н), 7,13 (мультиплет, 1Н), 7,16 ють до 80°С три години Суміш охолоджують до (сінглет, 1Н), 7,33 (мультиплет, 1Н), 7,54 кімнатної температури та фільтрують Фільтрат Эмультиплет, 1Н), 7,78 (сінглет, 1Н), 8,1 (сінглет, упарюють та залишок очищують на хроматографі1Н), 9,4 (широкий сінглет, 1Н) чній колонці, використовуючи для елюювання суЕлементний аналіз міш 4 1 метиленхлорід/метанол Отриманий проЗнайдено С 61,4%, Н 5,5%, N 12,8% дукт розтирають у суміші 5 1 метанол/вода Вирахувано для C22H24F2N4O3 С 61,4%, Н 5,6%, N 13,0% Отриману тверду масу сушать У результаті отримують 1,03г (вихід 70%) 4-(3'-хлор-4'Приклад 15 фторанілшо)-6-(3-діетиламшопропокси)-7Суміш 1,24г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6метоксихіназоліну пдрокси-7-метоксихіназолшу, 2,51г 2-(імідазол-1іл)етихлориду (Європейська патентна заявка № ЯМР-спектр 0,95 (триплет, 6Н), 1,9 (мульти0421210), 1,5г карбонату калію та 31 мл діметилплет, 2Н), 2,5 (мультиплет, 6Н), 3,95 (сінглет, ЗН), формаміду перемішують та нагрівають до 90°С 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет чотири години і потім тримають при кімнатній тем1Н), 7,8 (мультиішет, 2Н), пературі 16 годин Суміш вливають у суміш води з 8 1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н) льодом Осад ВІДДІЛЯЮТЬ, сушать та очищують Елементний аналіз хроматографічно на колонці, використовуючи суЗнайдено С 59,4%, Н 6,2%, N 12,5% міш 9 1 метиленхлорід/метанол Отриману тверВирахувано для C22H26CIFN4O2 • 0,7 Н2О С ду речовину розтирають з метанолом У результа59,4%, Н6,2%, N 12,6% ті отримують 0,55г (вихід 34%) 4-(3'-хлор-4'Приклад 13 фторанілшо)6-(2-імідазол-1-іл-етокси)-7Суміш 1,28г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6метоксихіназоліну Т пл 239 - 241 °С пдрокси-7-метоксихіназолшу, 1,5г пдрохлоріду 3(піролідш-1 -іл) пропілхлоріду (Chem Abs, 82, ЯМР-спектр 4,0 (сінглет, ЗН), 4,4 (триплет, 57736), 2,8г карбонату калію та 20мл діметилфор2Н), 4,5 (триплет, 2Н), 6,9 (сінглет, 1Н), 7,2 (сінгмаміду перемішують та нагрівають до 80°С п'ять лет, 1Н), 7,3 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,7 годин Суміш охолоджують до кімнатної темпера(сінглет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, тури та розділяють між етилацетатом і водою Ор1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 ганічну фазу промивають водою, сушать над су(сінглет, 1Н) льфатом магнію та упарюють Залишок очищують Елементний аналіз хроматографічне на колонці, використовуючи для Знайдено С 57,5%, Н 4,3%, N 16,7% елюювання суміш 20 3 метиленхлорід/метанол Вирахувано для C20H17FN5O2 С 58,0%, Н 1,1г отриманої речовини розтирають у етилацета4,1%, N 16,9% ті, отримуючи 0,094г 4-(3*-хлор-4'-фторанлшо)-7Приклад 16 метокси-6-(3-піролідш-1-іл) пропоксихіназолінуСуміш 0,128г імідазолу, 0,4г 6-(2-брометокси)Органічний розчин упарюють та твердий залишок 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-мегоксихіназолшу та перекристалізовують з ацетонітрилу У результаті 12мл етанолу перемішують та нагрівають до темотримують другу порцію (0,85г) того ж продукту ператури кипіння з зворотним холодильником проПродукт мав наступні характеристики Т пл 159 тягом 66 годин Суміш упарюють та залишок роз161 °С поділяють між етилацетатом та водою Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом ЯМР-спектр 1,95 (мультиплет, 4Н), 3,3 (мульнатрію та упарюють Залишок очищують на хроматиплет, 6Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 2Н), тографічній колонці, використовуючи для елюю7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет 1Н), 7,9 (мультиплет, вання суміш 91 метиленхлорід/метанол У ре1Н), 8,1 (сінглет 1Н), зультаті отримують 0,13г (вихід 33%) 4-(3'-хлор-4'8 2 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,8 фторанілно)-6-(2-імідазол-1-ілетокси)-7(широкий сінглет, 1Н) метоксихіназоліну Елементний аналіз ЯМР-спектр 4,0 (сінглет, ЗН), 4,4 (триплет, Знайдено С 61,0%, Н5,7%, N 13,1% 2Н), 4,5 (триплет, 2Н), 6,9 (сінглет, 1Н), 7,2 (сінгВирахувано для C22H24CIFN4O2 С 61,3%, Н лет, 1Н), 7,3 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,7 5,6%, N 13,0% (сінглет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, Приклад 14 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 Суміш 2,5г 4-(2',4'-діфторанітно)-6-пдрокси-7(сінглет, 1Н) метоксихіназоліну, 1,6 г пдрохлоріду 3морфолінопропілхлоріду, 6г карбонату калію та Приклад 17 ЮОмл діметилформаміду перемішують та нагріСуміш 2г 4-(37-хлор-4'-фторанілшо)-6-пдрокси ЗО 29 52602 7-метоксихіназолшу, 0,99г пдрохлоріду 35,5 г 4-(3',4'-діфтораніліно)-6-пдрокси-7діметиламшопропілхлориду, 5г карбонату калію та метоксихіназоліну ЮОмл діметилформаміду перемішують та нагріЯМР-спектр 4,0 (сінглет, ЗН), 7,2 (сінглет, 1Н), вають до 90°С дві години Суміш охолоджують до 7,4 (квартет, 1Н), 7,65 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінгкімнатної температури і вливають у воду Осад лет, 1Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,45 (сінглет, 1Н), ВІДДІЛЯЮТЬ та перекристалізовують із толуолу 9,45 (сінглет, 1Н), 9,6 (сінглет, 1Н) Тверду речовину очищують хроматографічно на Приклад 19 колонці, використовуючи у якості елюенту дуже Суміш 1,2г 4-(3',4'-діфторанілшо)-6-пдрокси-7полярні суміші метиленхлоріду та метанолу У метоксихіназоліну, 0,72г 3результаті отримують 0,97г 4-(3'-хлор-4'морфолінопропілхлориду, 2г карбонату калію та фторанілшо)-6-(3-діметиламшопропокси)-7ЗОмл діметилформаміду перемішують та нагріваметоксихіназоліну ють до 80°С дві години Додають додаткову порцію (0,3г) 3-морфолінопропілхлориду та суміш нагріЯМР-спектр 1,95 (мультиплет, 2Н), 2,2 (сінгвають до 80°С ще дві години Потім суміш охололет, 6Н), 2,45 (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,18 джують до кімнатної температури, фільтрують та (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,42 (триплет, 1Н), фільтрат упарюють Залишок очищують хроматог7,8 (мультиплет, 2Н), 8,12 (мультиплет, 1Н), 8,5 рафічно на колонці, використовуючи як елюючий (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н) розчинник суміш 4 1 етилацетат/метанол У реЕлементний аналіз зультаті одержують 4-(3',4'-діфтораніліно)-7Знайдено С 59,1%, Н 5,3%, N 13,6% метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолш (0,84г) Вирахувано для C20H22CIFN4O2 С 59,3%, Н 5,5%, N 13,8% ЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2Н), 3,6 (триплет Приклад 18 4Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінгСуміш 1,8г 4-(3',4'-діфторанілшо)-6-пдрокси-7лет, 1Н), 7,4 (мультиплет, 1Н), 7,57 (мультиплет, метоксихіназоліну, 0,94 г пдрохлориду 31Н), 7,82 (сінглет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,48 діметиламшопропілхлориду, 4,5г карбонату калію (сінглет, 1Н), 9,55 (сінглет, 1Н) та 90мл діметилформаміду перемішують та нагріЕлементний аналіз вають до 90°С одну годину Суміш охолоджують Знайдено С 61,1%, Н5,4%, N 12,8% до кімнатної температури і вливають у воду Осад, Вирахувано для C22H24FN4O3 С 61,4%, Н який видалився, відокремлюють та очищують хро5,6%, N 13,0% матографічне на колонці, використовуючи як елюПриклад 20 ючий розчинник суміш 4 1 метиленхлоСуміш 1,2г 4-(3',4'-діфторанілшо)-6-пдрокси-7рід/метанол Отриману речовину метоксихіназоліну, 0,81г пдрохлоріду 3перекристалізовують з толуолу В результаті одедіетиламшопропілхлориду, 3,5г карбонату калію та ржують 0,93г 4-(3',4'-діфторанілшо)-6-(3ЗОмл діметилформаміду перемішують при 80°С діметіламінопропокси)-7-метоксихіназолшу дві години Суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та упарюють Залишок очиЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,2 (сінглет, щують на хроматографічній колонці, використову6Н), 2,45 (мультиплет, 2Н), 3,9 (сінглет, ЗН), 4,2 ючи для елюювання суміш 4 1 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (мультиплет, метилхлорід/метанол У результаті одержують 6Ш), 7,55 (мультиплет, 1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 8,05 (3-діетиламшопропокси)-4- (3*,4'-діфтораналіно)-7(мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,55 (широкий метоксихіназолін (1,14г) сінглет, 1Н) Елементний аналіз ЯМР-спектр 0,8 (триплет 6Н), 1,8 (мультиплет, Знайдено С 61 6%, Н 5,7%, N 14,1% 2Н), 3,78 (сінглет, ЗН), 4,0 (триплет, 2Н), 7,1 (сінгВирахувано для C20H22FN4O2 С 61,8%, Н лет, 1Н), 7,3 (мультиплет, 1Н), 7,45 (мультиплет, 5,7%, N 14,4% 1Н), 7,65 (сінглет, 1Н), 7,9 (мультиплет, ІН), 8,34 (сінглет, 1Н), 9,4 (широкий сінглет, 1Н) Використовуваний як вихідний реагент 4-(3',4'діфтораніліно)-6-пдрокси-7-метоксихіназолш одеЕлементний аналіз ржують наступним чином Знайдено С 63,4%, Н 6,3%, N 13,6% Суміш 6-ацетокси-4-хлор-7-метоксихшазолш Вирахувано для C22H26F2N4O2 С 63,4%, Н пдрохлориду, одержаного з 6г 6-ацетокси-76,3%, N 13,5% метокси-3,4-діпдрохіназолш-4-ону та 87мл тюнілхПриклад 21 лориду, 2,9мл 3,4-діфторанілшу та 170мл ізопроСуміш 1,2г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6панолу, перемішують та нагрівають до кипіння з пдрокси-7-метоксихіназолшу, 0,82г пдрохлоріду 3зворотним холодильником чотири години Осад піперідшопропілхлоріду, Зг карбонату калію та ВІДДІЛЯЮТЬ, промивають водою та сушать У реЗОмл діметилформаміду перемішують та нагрівазультаті отримують 7,5г 6-ацетокси-4-(3',4'ють до 80°С дві години Суміш потім охолоджують діфтораніліно)-7-метоксихіназолш пдрохлориду до кімнатної температури, фільтрують та упарюють Залишок очищують на хроматографічній коЯМР-спектр 2,4 (сінглет, ЗН), 4,0 (сінглет, ЗН), лонці, використовуючи для елюювання суміш 9 1 7,45-7,6 (мультиплет, ЗН), 7,95 (мультиплет, 1Н), метиленхлорід/метанол Отриману тверду речо8,8 (сінглет, 1Н), 8,95 (сінглет, 1Н), 11,5 (широкий вину розтирають з сірчаним ефіром У результаті сінглет, 1Н) одержують 0,94г 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7Суміш отриманої речовини, 3,9мл концентрометокси-6-(3-піперідінопропокси)хіназолшу ваного водного розчину гідроокису амонію (30% мас /об ) та 280мл метанолу перемішують при кімЯМР-спектр 1,4 - 1,7 (мультиплет, 6Н), 2,0 натній температурі 20 годин Осад ВІДДІЛЯЮТЬ та (мультиплег, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,2 (триплет, промивають метанолом У результаті одержують 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,8 - 8,0 32 31 52602 (мультиплет, 2Н), 8,1 (мультиплет, 1Н), 8,5 (сшгнатрію Одержану суміш фільтрують і фільтрат лет, 1Н), 9,55 (сінглет, 1Н) екстрагують етилацетатом Органічний екстракт сушать сульфатом натрію та упарюють Залишок Елементний аналіз очищують хроматографічно на колонці, використоЗнайдено С 61,8%, Н 5,8%, N 12,6% вуючи для елюювання суміш 9 1 метиленхлоВирахувано для C23H26CIFN4O2 С 62,1%, Н рид/метанол У результаті одержують 8,3г 35,9%, N 12,6% (імідазол-1 -іл)пропілхлоріду Приклад 22 Суміш 1,5г 4-(3'-хлор-4л-фторанілшо)-6ЯМР-спектр 2,2 (мультиплет, 2Н), 3,55 (трипдрокси-7-метоксихіназолшу, 0,86г 2-пдрохлоріду плет, 2Н 4,1 (триплет, 2Н), 6,9 (сінглет, 1Н), 7,18 2-піперідшоетилхлоріду, Зг карбонату калію та (сінглет, 1Н), 7,6 (сінглет, 1Н) 40мл діметилформаміду перемішують та витриПриклад 24 мують при 90°С одну годину Потім суміш охолоДо розчину 30,1г 4-(3'-хлор-4'-фгоранілшо)-7джують до кімнатної температури та фільтрують метокси-б-(З-морфолшопропокси) хіназоліну у Фільтрат упарюють та залишок очищують хрома545мл сірчаного ефіру та 250мл діметилформамітографічно на колонці, використовуючи для елююду додають одномолярний розчин хлористого вовання суміш 9 1 метиленхлорід/метанол Одердня у 65мл сірчаного ефіру Суміш перемішують жаний продукт перекристалізовують з толуолу У одну годину при кімнатній температурі Відокремрезультаті одержують 0,77г 4-(3'-хлор-4'люють осад, промивають сірчаним ефіром та суфтораніліно)-7-метокси-6-(2-піперідшоетокси) хінашать У результаті одержують 32,1г 4-(3'-хлор-4'золіну фторанілшо)-7-метокси-6-(3-морфолшопропокси)хшазолшу, пдрохлоріду Т пл 251 ЯМР-спектр 1,3 - 1,6 (мультиплет, 6Н), 2,8 255°С (триплет, 2Н), 3,95 (сінглет, ЗН), 4,25 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,45 (триплет, 1Н), 7,8 (мульЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 2Н), 3,12 - 3,4 типлет, 2Н), 8,12 (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, (мультиплет, 6Н), 3,9 (широкий сінглет, 4Н), 3,95 1Н), 9,5 (сінглет, 1Н) (сінглет, ЗН), 4,35 (триплет, 2Н), 7,22 (сінглет, 1Н), 7,4 (триплет, 1Н), 7,9 (мультиплет, 1Н), 8,12 (сінгЕлементний аналіз лет, 1Н), 8,2 (мультиплет, 1Н), 8,55 (сінглет, 1Н), Винайдено С 61,0%, Н 5,7%, N 13,0% 10,0 (сінглет, 1Н) Вирахувано для C22H24CIFN4O2 С 61,3%, Н 5,6%, N 13,0% Елементний аналіз Приклад 23 Винайдено С 54,5%, Н 5,3%, N 11,7% Суміш 1,5г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-6Вирахувано для C22H24CIFN4O3 • 1НСІ • 0,08 пдрокси-7-метоксихіназолшу, 0,67г 3-(імідазол-1Н2О С 54,5%, Н 5,2%, N 11,6% іл)пропілхлоріду, Зг карбонату калію та 40мл дімеПриклад 25 тилформаміду перемішують та нагрівають до 90°С Одномолярний розчин хлорістого водня у одну годину Додають другу порцію (0,12г) пропіл15мл сірчаного ефіру додавали до розчину 2,2г 4хлоріду та суміш витримували при 90°С ще одну (3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-6-(3годину Потім суміш охолоджують до кімнатної морфолінопропокси)хшазолшу у 20мл діметилфотемператури, фільтрують та упарюють Залишок рмаміду та суміш перемішують при кімнатній темочищають хроматографічно на колонці, викориспературі дві години Осад відокремлюють, промитовуючи у якості елюенту суміш 9 1 метиленхловають сірчаним ефіром та сушать під вакуумом рид/метанол В результаті одержують 0,66г 4-(3' при 80°С Одержують 2,3г діпдрохлоридної солі 4хлор-4' -фторанілшо)-6-(3 -імідазол-1 -ілпропокси)(3'-хлор-4'-фторанілшо)-7-метокси-6-(37-метоксихіна-золшу морфолінопропокси)хшазолшу ЯМР-спектр 2,5 (мультиплет, 2Н), 4,12 (сінгЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 2Н), 3,2-3,6 (мулет, ЗН), 4,25 (триплет, 2Н), 4,35 (триплет, 2Н), льтиплет, 6Н), 4,0 (мультиплет, 7Н), 4,35 (триплет, 7,08 (сінглет, 1Н), 7,4 (дуплет, 2Н), 7,6 (триплет, 2Н), 7,4 (сінглет, 1Н), 7,55 (триплет, 1Н), 7,8 (муль1Н), 7,8 (сінглет, 1Н), 7,95 (мультиплет, 2Н), 8,25 типлет, 1Н), 8,15 (мультиплет, 1Н), 8,6 (сінглет, (мультиплет, 1Н), 8,65 (сінглет, 1Н), 9,7 (широкий 1Н), 8,9 (сінглет, 1Н) сінглет, 1Н) Елементний аналіз Елементний аналіз Винайдено С 50,7%, Н 5,0%, N 10,5%, СІ Винайдено С 58,2%, Н 4,6%, N 16,6% 13,1% Вирахувано для C21H19CIFN5O2 • 0,02 Н2О С Вирахувано для C22H24CIFN4O3 С 50,8%, Н 58,5%, Н4,5%, N 16,2% 5,0%, N 10,8%, СІ 13,6% Використовуваний як вихідний реагент 3Приклад 26 (імідазол-і-іл)пропілхлорід одержують наступним Розчин 1,03г L-(2R, 3R)-(+)-BHHHOI КИСЛОТИ у чином 50мл тетрапдрофурану додавали до розчину 1,53г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-7-метокси-6-(3Розчин 5,4г імідазолу в 20мл діметилформаморфолінопропокси)хшазолшу у ЮОмл тетрапдміду по краплях додають до перемішуваної суміші рофурана та суміш перемішували при кімнатній гідрату натрію (60% дисперсія у мінеральному матемпературі дві години Суміш фільтрують, промислі, 3,3г, котру промивають пертролійним ефіром з вають тетрапдрофураном та сушать У результаті температурою кипіння у межах 40 - 60°С) у Юмл одержують 2г 4-(3'-хлор-4' -фторанілшо)-7діметилформаміду Одержаний розчин додавали метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолшовоі до розчину 13г 3-бромхлорпропану у 79мл діметисолі fli-L-винноі кислоти Т пл 136 - 140°С (фазові лформаміду, котрий охолоджують у льодяній бані зміни при 111°С) Суміш перемішують при 0°С одну годину Суміш вливають у насичений водний розчин бікарбонату ЯМР-спектр 2,2 (мультиплет, 2Н), 2,5-2,6 (му 34 33 52602 льтиплет, 6Н), 3,6 (триплет, 4Н), 3,95 (англет, ЗН), ЗН), 4,35 (триплет, 2Н), 7,4 (сінглет, 1Н), 7,55 (три4,2 (триплет, ЗН), 4,3 (сінглет, 4Н), 7,2 (сінглет, плет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,0 (мультиплет, 1Н), 7,45 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,15 1Н), 8,15 (сінглет, 1Н), 8,9 (сінглет, 1Н), 9,6 (сінг(мультиплет, 1Н), 8,5 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, лет, 1Н), 11,0 (сінглет, 1Н) 1Н) Елементний аналіз Елементний аналіз Винайдено С 44,1%, Н 5,2%, N 8,6% Винайдено С 48,8%, Н 5,2%, N 7,6% Вирахувано для C22H24CIFN4O3 • 1,13 Н2О • Вирахувано для C22H24CIFN4O3 2 винної кис2CH3SO3H С 43,7%, Н 5,2%, N 8,5% лоти С 48,4%, Н 4,6%, N 7,5% Приклад ЗО Приклад 27 До суміші 1,5мл концентрованої сірчаної кисРозчин 0,8г фумарової кислота у суміші метилоти та 20мл метиленхлоріду додають розчин 1,5г ленхлоріду та діметилформаміду додавали до 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-6-(3розчину 1,5г 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метоксиморфолінопропокси)хшазолшу в суміші Юмл дімеб-(З-морфолшопропокси) хіназоліну у суміші 50мл тиленацетаміду та 50мл метиленхлоріду Одержаметиленхлоріду та достатньої КІЛЬКОСТІ діметифону суміш перемішують при кімнатній температурі рмаміду для повного розчинення Суміш переміпротягом 16 годин Осад відокремлюють, промишують при кімнатній температурі протягом двох вають у ацетоні та сушать У результаті одержугодин Осад відокремлюють, промивають метиють 2,7г ді-січарнокислотної солі 4-(3'-хлор-4'ленхлорідом та сушать У результаті одержують фторанілшо)-7-метокси-6-(32,12г 4-(3'-хлор-4л-фторанілшо)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хшазолшу Т пл 250°С морфолінопропокси)хшазовоі солі ді-фумарової ЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 2Н), 3,0-3,8 (мукислоти Т пл 199-201 °С льтиплет, 10Н), 4,02 (сінглет, ЗН), 4,35 (триплет, ЯМР-спектр 2,0 (мультиплет, 2Н), 2,5-2,7 (му2Н), 7,38 (сінглет, 1Н), 7,53 (триплет, 1Н), 7,77 льтиплет, 6Н), 3,6 (триплет, 4Н), 3,95 (сінглет, ЗН), (мультиплет, 1Н), 8,05 (мультиплет, 1Н), 8,15 (сін4,2 (триплет, 2Н), 6,6 (сінглет, 2Н), 7,2 (сінглет, глет, 1Н), 8,92 (сінглет, 1Н) 1Н), 7,42 (триплет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,2 Елементний аналіз (мультиплет, 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,5 (сінглет, Винайдено С 39,0%, Н 4,2%, N 8,2% 1Н) Вирахувано для C22H24CIFN4O3 • 2Н2О • Елементний аналіз 2H2SO4 С 38,9%, Н 4,75, N 8,3% Винайдено С 51,8%, Н 4,7%, N 8,3% Приклад 31 Вирахувано для C22H24CIFN4O3 • 1Н2О • 2 фуРозчин 1,12 4-толуолсульфокислоти, моногідмарової кислоти С 51,5%, Н 5,2%, N 8,0% рату, в 20мл тетрапдрофурану додають до розчиПриклад 28 ну 1,3г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси) хіназоліну в 60мл тетрапдРозчин 1,4г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)-7рофурану Одержану суміш перемішують при кімметокси-б-(З-морфолшопропокси) хіназоліну у мінатній температурі чотири години Осад відокремнімальному об'ємі тетрапдрофурану додавали до люють, промивають по черзі тетрапдрофураном розчину лимонної кислоти (1,5г) у ЗОмл тетрапдта ацетоном і сушать У результаті одержують рофурану Одержану суміш перемішують при кім1,54г ді-4-толуолсульфокислотну сіль 4-(3' -хлор-4' натній температурі протягом 16 годин Осад відо-фтораніліно)-7-метокси-6-(3кремлюють та розтирають у ацетоні У результаті морфолінопропокси)хшазолшу Т пл 169-173°С одержують 1,3г 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолшу, що ЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 8Н), 3,0-3,8 (мумістить 1,8 еквіваленту лимонної кислоти Т пл льтиплет, 10Н), 4,0 (сінглет, ЗН), 4,3 (триплет, 160-163°С 211), 7,1 (дуплет, 411), 7,34 (сінглет, 1Н), 7,5 (дупЯМР-спектр 2,1 (мультиплет, 2Н), 2,6-2,8 (мулет, 411), 7,54 (триплет, 1Н), 7,7 (мультиплет, 1Н), льтиплет, 8Н), 3,65 (триплет, 4Н), 3,95 (сінглет, 7,95 (мультиплет, 1Н), 8,1 (сінглет, 1Н), 8,9 (сінгЗН), 4,2 (триплет, 2Н), 7,2 (сінглет, 1Н), 7,4 (трилет, 1Н), 11,0 (широкий сінглет, 1Н) плет, 1Н), 7,8 (мультиплет, 2Н), 8,2 (мультиплет, Елементний аналіз 1Н), 8,48 (сінглет, 1Н), 9,6 (сінглет, 1Н) Винайдено С 52,8%, Н 4,9%, N 6,8% Елементний аналіз Вирахувано для C22H24CIFN4O3 • 1,5Н2О • Винайдено С 50,0%, Н 5,2%, N 7,2% 2CH3C6H4SO3H С 52,8%, Н 5,3%, N 6,85% Вирахувано для C22H24CIFN4O3 • 1,8 лимонної Приклад 32 кислоти С 49,7%, Н 4,9%, N 7,1% Нище ілюструються зразки фармацевтичних Приклад 29 дозованих форм, що містять сполуки формули І До перемішуваного розчину 2,4г метансульабо його фармацевтично прийнятну сіль (позначефокислоти у ЮОмл тетрапдрофурану додають 5г ну нижче через X), для терапевтичного або профі4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-6-(3лактичного використання людиною морфолінопропокси)хшазолшу в 250мл тетрапдa) Таблетки 1 мг^аблетка рофурану Одержану суміш перемішують при кімСполукаХ 100 натній температурі одну годину Осад відокремЛактоза Ph Eur 182,75 люють, суспезують у ацетоні та відокремлюють Кроскармеллос натрію 12,0 знову Одержують 6,5г 4-(3'-хлор-4'-фторанілшо)Пасту крохмалю кукурудзи 7-метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолшовоі (5% мас/об пасти) 2,25 солі діметансульфокислоти, Т пл 242 - 245°С Стереат магнію 3,0 ЯМР-спектр 2,3 (мультиплет, 2Н), 2,45 (сінгb) Таблетки II мг^аблетки лет, 6Н), 3,0-3,8 (мультиплет, 10Н), 4,1 (сінглет, Сполука X 50 35 Лактоза Ph Eur Кроскармеллос натрію Кукурудзяний крохмаль Полівшілпіролідон Стереат магнію с) Таблетки III Сполука X Лактоза Ph Eur Кроскармеллос натрію Кукурудзяна крохмальна паста (5% мас /об пасти) Стереат магнію d) Капсула Сполука X Лактоза Ph Eur Стереат магнію є) Ін'єкція 1 Сполука X 52602 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0 мг^аблетки 1,0 93,25 4,0 0,75 1,0 мг/кап сул а 10 488,5 1,5 (50мг/см3) 5,0% мас /об 36 1М розчин гідроокису натрію 15,0 мас /об 0,1 М соляна кислота (для регулювання рН до 7,6) Поліетиленгліколь 400 4,5% мас /об Вода для ін'єкції ДО 100% 3 f) Ін'єкція II (10мг/см ) Сполука X 1,0% мас /об Фосфат натрію ВР 3,6% мас /об 0,1М розчин гідроокису натрію 15,0% обУоб Вода для інфекції до 100% д) Ін'єкція III (1мг/мл, буфер до рН6) Сполука X 0,1%мас/об Фосфат натрію ВР 2,26% мас /об Лимонна кислота 0,38% мас /об Поліетиленгліколь 400 3,5% мас /об Вода для інфекцій до 100% ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24