Похідні 4-(заміщеного феніламіно)хіназоліну, спосіб їх одержання, спосіб лікування і фармацевтична композиція

1. Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина формулы (I):

и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где

m представляет 1, 2 или 3;

каждый R1, независимо, выбран из водорода, галогена, гидрокси, амино, гидроксиамино, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонила, нитро, гуанидино, уреидо, карбамоила, циано, трифторметила, (R6)2N-карбонила и фенил-W-алкила, в котором W выбран из одинарной связи, О, S и NH;

или каждый R1, независимо, выбран из циано-(С1-С4)алкила и R9, где R9 выбран из группы, состоящей из R5, R5O, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, А и R5Y; где R5 представляет (С1-С4)алкил; R6 представляет водород или R5, где R5 являются одинаковыми или различными; R7 представляет R5, R5O или (R6)2N; А выбран из пиперидино, морфолино, пирролидино и 4-R6-пипepaзин-1-илa, имидазол-1-ила, 4-пиридон-1-ила, карбокси-(С1-С4)алкила, фенокси, фенила, фенилсульфанила, (С2-С4)алкенила, (R6)2N-карбонил(С1-С4)алкила; и Y выбран из S, SO, SO2; алкильные фрагменты в R5, R5O и (R6)2N являются, необязательно, замещенными галогеном или R9, где R9 имеет значения, определенные выше, и где полученные группы являются, необязательно замещенными галогеном или R9, при условии, что атом азота, кислорода или серы и другой гетероатом не может быть присоединен к одному и тому же атому углерода, и при условии, что R1 содержит не более чем три заместителя "R9";

или каждый R1, независимо, выбран из R5-сульфониламино, фталимидо-(С1-С4)алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфониламино, 3-фенилуреидо, 2-oксопирролидин-1-ила, 2,5-диоксопирролидин-1-ила и R10-(С2-С4)алканоиламино, где R10 выбран из галогена, R6O, (С2-С4)алканоилокси, R7C(=O) и (R6)2N; и где упомянутый бензамидо или бензолсульфониламино, или фенильный, или фенокси, или анилино, или фенилсульфанильный заместитель в R1 может, необязательно, нести один или два галогена, (С1-С4)алкила, циано, метансульфонила или (С1-С4)алкокси;

или любые из двух R1, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное кольцо, содержащее, по крайней мере, один или два, гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси или алкиламино групп могут иметь неразветвленную цепь, или если они содержат, по крайней мере, три атома углерода, могут быть разветвленными или циклическими;

R2 выбран из водорода и, необязательно замещенного (С1-С6)алкила;

n представляет 1 или 2, и каждый R3 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного амино, галогена, гидрокси, необязательно замещенного гидрокси;

R4 представляет азидо или R11-этинил, где R11 выбран из водорода, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, где заместители выбраны из водорода, амино, гидрокси, R5O, R5NH и (R5)2N.

2. Соединение по п. 1, в котором R2 представляет водород и R4 представляет R11-этинил, где R11 выбран из водорода, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, где заместители выбраны из водорода, амино, гидрокси, R5O, R5NH и (R5)2N.

3. Соединение по п. 2, в котором m представляет 1 или 2, каждый R1, независимо, выбран из водорода, гидрокси, амино, гидроксиамино, карбокси, нитро, карбамоила, уреидо, R5, необязательно замещенного галогеном, R6O, HOC(=O), (R6)2NC(=O), А и (R6)2N;

R5O, необязательно замещенного галогеном, R6O, (С2-С4)алканоилокси, НОС(=O), (R6)2N, А и фенилом;

R5NH, (R5)2N, R5NH2, (R5)2NH, R5NНС(=O), (R5)2NC(=O), R5S, фенил-(С2-С4)алкокси, R12O, где R12 представляет НК и К представляет (С2-С4)алкил, необязательно замещенный галогеном, R6O, (С2-С4)алканоилокси, НОС(=O), А и (R6)2N, R6OKO, R6OKNH, CN и фенилом; R5NH, необязательно замещенного галогеном, (С2-С4)алканоилокси, R6O, R7C(=O), (R6)2N, A, R6OKO, R6OKNH, C6H5Y, CN;

(R6)2NC(=O), R5ONH, R5S, (С1-С4)алкилсульфониламино, фталимидо-(С1-С4)алкилсульфониламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ила, 2,5-диоксопирролидин-1-ила, галоген-(С2-С4)алканоиламино, гидрокси-(С2-С4)алканоиламино, (С2-С4)алканоилокси-(С2-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкокси-(С2-С4)алканоиламино, карбокси-(С2-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбонил-(С2-С4)алканоиламино, карбамоил-(С2-С4)алканоиламино, N-(С1-С4)алкилкарбамоил-(С2-С4)алканоиламино, N,N-ди[(С1-С4)алкил]карбамоил-(С2-С4)алканоиламино, амино-(С2-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкиламино-(С2-С4)алканоиламино, ди-(С1-С4)апкиламино-(С2-С4)алканоиламино, и где упомянутый фенильный или фенокси, или анилино заместитель в R1 может необязательно нести один или два галогена, (С1-С4)алкильных или (С1-С4)алкокси заместителя; или любые два R1, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8 членное кольцо, содержащее, по крайней мере, один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси или алкиламино групп могут иметь неразветвленную цепь, или если они содержат, по крайней мере, три атома углерода, могут быть разветвленными или циклическими;

каждый R3, независимо, выбран из водорода, метила, этила, амино, галогена и гидрокси;

R4 представляет R11-этинил, где R11 представляет водород.

4. Соединение по п. 3, в котором каждый R1 независимо выбран из водорода, гидрокси, амино, гидроксиамино, нитро, карбамоила, уреидо, R5, необязательно замещенного галогеном R6O, НОС(=О), (R6)2NC(=O);

R5O, необязательно замещенного галогеном, R6O, (С2-С4)алканоилокси, НОС(=О), (R6)2N, А и фенилом;

R5NH, (R5)2N, R5NH2, (R5)2NH, R5NНC(=O), (R5)2NC(=O), R5S, фенил-(С2-С4)алкокси, и где указанный фенильный заместитель в R1 может, необязательно, нести один или два галогена. R5 или R5O заместителя; или любые два R1, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8 членное кольцо, включающее, по крайней мере, один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси или алкиламино групп могут иметь неразветвленную цепь или, если они содержат, по крайней мере, три атома углерода, могут быть разветвленными или циклическими.

5. Соединение по п. 1, в котором R2 представляет водород, и R4 представляет азидо.

6. Соединение по п. 5. в котором m представляет 1 или 2, каждый R1, независимо, выбран из водорода, гидрокси, амино, гидроксиамино, карбокси, нитро, карбамоила, уреидо, R5, необязательно замещенного галогеном, R6O, HOC(=O), (R6)2NC(=O), А и (R6)2N;

R12O где R12 представляет НК и К представляет (С2-С4)алкил, необязательно замещенный галогеном, R6O, (С2-С4)алканоилокси, НОС(=O) А и (R6)2N, R6OKO, R6OKNH, CN и фенилом; R5NH, необязательно замещенного галогеном, (С2-С4)алканоилокси, R6O, R7C(=O), (R6)2N, A, R6OKO, R6OKNH, C6H5Y, CN;

(R6)2NC(=O), R5ONH, R5S, (С1-С4)алкилсульфониламино, фталимидо-(С1-С4)алкилсульфониламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ила, 2,5-диоксопирролидин-1-ила, галоген-(С2-С4)алканоиламино, гидрокси-(С2-С4)алканоиламино, (С2-С4)алканоилокси-(С2-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкокси-(С2-С4)апканоиламино, карбокси-(С2-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбонил-(С2-С4)алканоиламино, карбамоил-(С2-С4)алканоиламино, N-(С1-С4)алкилкарбамоил-(С2-С4)алканоиламино, N,N-ди[(С1-С4)алкил]карбамоил-(С2-С4)алканоиламино амино-(С2-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкиламино-(С2-С4)алканоиламино, ди-(С1-С4)алкиламино-(С2-С4)алканоиламино, и где упомянутый фенильный или фенокси, или анилино заместитель в R1 может необязательно нести один или два галогена, (С1-С4)алкильных или (С1-С4)алкокси заместителя; или любые два R1, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8 членное кольцо, содержащее, по крайней мере, один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси или алкиламино групп могут иметь неразветвленную цепь, или если они содержат, по крайней мере, три атома углерода, могут быть разветвленными или циклическими; и

каждый R3, независимо, выбран из водорода, метила, этила, амино, галогена и гидрокси.

7. Соединение по п. 6, в котором каждый R1, независимо, выбран из водорода, гидрокси, амино, гидроксиамино, нитро, карбамоила, уреидо, R5, необязательно замещенного галогеном, R6O, НОС(=O), Н2NС(=O);

R5O, необязательно замещенного галогеном, R6O, (С2-С4)алканоилокси, НОС(=O), (R6)2N, А и фенилом;

R5NH, (R5)2N, R5NH2, (R5)2NH, R5NНC(=O), (R5)2NC(=O), R5S, фенил-(С2-С4)алкокси, и где указанный фенильный заместитель в R1 может, необязательно, нести один или два галогена, R5 или R5O заместителя; или любые два R1, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8 членное кольцо, включающее, по крайней мере, один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси или алкиламино групп могут иметь неразветвленную цепь или, если они содержат, по крайней мере, три атома углерода, могут быть разветвленными или циклическими.

8. Соединение по п. 7, в котором R3 представляет галоген, и R1 представляет водород или R5O.

9. Соединение по п. 8, в котором R5 представляет метил.

10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

6,7-(диметоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

6,7-(диметоксихиназолин-4-ил)-[3-(3'-гидроксипропин-1-ил)фенил]амин;

[3-(2'-(аминометил)этинил)фенил]-6,7-(диметоксихиназолин-4-ил)амин;

[(3-этинилфенил)-(6-нитрохиназолин-4-ил)амин;

(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-(4-этинилфенил)амин;

(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-(3-этинил-2-метилфенил)амин;

(6-аминохиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(3-этинилфенил)-(6-метансульфониламинохиназолин-4-иламин;

(3-этинилфенил)-(6,7-метилендиоксихиназолин-4-ил)амин;

(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-(3-этинил-6-метилфенил)амин;

(3-этинилфенил)-(7-нитрохиназолин-4-ил)амин;

(3-этинилфенил)-[6-(4'-толуолсульфониламино)хиназолин-4-ил]амин;

(3-этинилфенил)-{6-[2'-фталимидоэт-1'-илсульфониламино]хиназолин-4-ил}амин;

(3-этинилфенил)-(6-гуанидинохиназолин-4-ил)амин;

(7-аминохиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(3-этинилфенил)-(7-метоксихиназолин-4-ил)амин;

(6-карбометоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(7-карбометоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

[6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амин;

(3-азидофенил)-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амин;

(3-азидо-5-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амин;

(4-азидофенил)-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амин;

(3-этинилфенил)-(6-метансульфонилхиназолин-4-ил)амин;

(6-этансульфанилхиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-(3-этинил-4-фторфенил)амин;

(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-[3-(пропин-1'-ил-фенил)]амин;

[6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил],-(5-этинил-2-метилфенил)амин;

[6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинил-4-фторфенил)амин;

[6,7-бис(2-хлорэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амин;

[6-(2-хлорэтокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинил-фенил)амин;

[6,7-бис(2-ацетоксизтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амин;

2-[4-(3-этинилфениламино)-7-(2-гидроксиэтокси)хиназолин-6-илокси]этанол;

[6-(2-ацетоксиэтокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амин;

[7-(2-хлорэтокси)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амин;

[7-(2-ацетоксиэтокси)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-зтинилфенил)амин;

2-[4-(3-этинилфениламино)-6-(2-гидроксиэтокси)хиназолин-7-илокси]этанол;

2-[4-(3-этинилфениламино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илокси]этанол;

2-[4-(3-этинилфениламино)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-7-илокси]-этанол;

[6-(2-ацетоксиэтокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амин;

(3-этинилфенил)-{6-(2-метоксиэтокси)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]хиназолин-4-ил}амин;

(3-этинилфенил)-[7-(2-метоксиэтокси)-6-(2-морфолин-4-ил)этокси)хиназолин-4-ил]амин;

(6,7-диэтоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6,7-дибутоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6,7-диизопропоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6,7-диэтоксихиназолин-1-ил)-(3-этинил-2-метилфенил)амин;

[6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-1-ил]-(3-этинил-2-метилфенил)амин;

(3-этинилфенил)-[6-(2-гидроксиэтокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-1-ил]амин;

[6,7-бис(2-гидроксиэтокси)хиназолин-1 -ил]-(3-этинилфенил)амин; и 2-[4-(3-этинилфениламино)-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-7-илокси]этанол. 11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

6,7-(дипропоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

6,7-(диэтоксихиназолин-4-ил)-(3-этинил-5-фторфенил)амин;

6,7-(диэтоксихиназолин-4-ил)-(3-этинил-4-фторфенил)амин;

6,7-(диэтоксихиназолин-4-ил)-(5-этинил-2-метилфенил)амин;

6,7-(диэтоксихиназолин-4-ил)-(3-этинил-4-метилфенил)амин;

(6-аминометил-7-метоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6-аминометил-7-метоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6-аминокарбонилметил-7-метоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6-аминокарбонилэтил-7-метоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6-аминокарбонилметил-7-этоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6-аминокарбонилэтил-7-этоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6-аминокарбонилметил-7-изопропоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6-аминокарбонилметил-7-пропоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(6-аминокарбонилметил-7-метоксихиназолин-4-ил)-(3-этинил4)енил)амин;

(6-аминокарбонилэтил-7-изопропоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин; и (6-аминокарбонилэтил-7-пропоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амин.

12. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (6,7-диэтоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(3-этинилфенил)-[6-(2-гидроксиэтокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-1-ил]амин;

[6,7-бис(2-гидроксиэтокси)хиназолин-1-ил]-(3-этинилфенил)амин;

[6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-1-ил]-(3-этинилфенил)амин;

(6,7-диметоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амин;

(3-этинилфенил)-(6-метансульфониламинохиназолин-1-ил)амин;

(6-аминохиназолин-1 -ил)-(3-этинилфенил)амин.

13. Способ получения производных 4-(замещенногофениламино)хиназолина формулы (I):

где:

m представляет 1, 2 или 3;

каждый R1, независимо, выбран из водорода, галогена, гидрокси, амино, гидроксиамино, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонила, нитро, гуанидино. уреидо, карбамоила, циано, трифторметила, (R6)2N-кapбoнилa и фенил-W-алкила, в котором W выбран из одинарной связи, О, S и NH;

или каждый R1, независимо, выбран из циано-(С1-С4)алкила и R9, где R9 выбран из группы, состоящей из R5, R5O, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, А и R5Y; где R5 представляет (С1-С4)алкил; R6 представляет водород или R5, где R5 являются одинаковыми или различными; R7 представляет R5, R5O или (R6)2N; А выбран из пиперидино, морфолино, пирролидино и 4-R6-пиперазин-1-ила, имидазол-1-ила, 4-пиридон-1-ила, карбокси-(С1-С4)алкила, фенокси, фенила, фенилсульфанила, (С2-С4)алкенила, (R6)2N-карбонил-(С1-С4)алкила; и Y выбран из S, SO, SO2; алкильные фрагменты в R5, R5O и (R6)2N являются, необязательно замещенными галогеном или R9, где R9 имеет значения определенные выше, и где полученные группы являются, необязательно замещенными галогеном или R9, при условии, что атом азота, кислорода или серы и другой гетероатом не может быть присоединен к одному и тому же атому углерода, и при условии, что R1 содержит не более чем три заместителя "R9";

или каждый R1 независимо выбран из R5-сульфониламино, фталимидо-(С1-С4)алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфониламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ила, 2,5-диоксопирролидин-1-ила и R10-(С2-С4)алканоиламино, где R10 выбран из галогена, R6O, (С2-С4)алканоилокси, R7C(=O) и (R6)2N; и где упомянутый бензамидо, или бензолсульфониламино, или фенильный, или фенокси, или анилино, или фенилсульфанильный заместитель в R1 может, необязательно, нести один или два галогена, (С1-С4)алкила, циано, метансульфонила или (С1-С4)алкокси;

или любые из двух R1, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное кольцо, содержащее, по крайней мере, один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси или алкиламино групп могут иметь неразветвленную цепь, или если они содержат, по крайней мере, три атома углерода, могут быть разветвленными или циклическими;

R2 выбран из водорода и, необязательно замещенного (С1-С6)алкила;

n представляет 1 или 2, и каждый R3, независимо, выбран из водорода. необязательно замещенного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного амино, галогена, гидрокси, необязательно замещенного гидрокси;

R4 представляет азидо или R11-этинил, где R11 выбран из водорода, необязательно замещенного (С1-С6)алкила, где заместители выбраны из водорода, амино, гидрокси, R5O, R5NH и (R5)2N,

который включает

а) обработку соединения формулы

или

где R1 и m имеют значения, определенные выше, четыреххлористым углеродом и необязательно замещенным триарилфосфином, необязательно, осажденным на инертном полимере, формулы Аr3Р, где каждый Аr представляет, необязательно замещенную (С6-С10)арильную группу, и каждый из заместителей, независимо, выбран из (С1-С6)алкила; и

б) обработку продукта стадии а) соединением формулы

где R2, R3 и n имеют значения, определенные выше, и J представляет Y или R4, где R4 имеет значения, определенные выше, при условии, что когда J представляет Y, тогда продукт стадии б) должен дополнительно обрабатываться алкином.

14. Способ по п. 13, в котором каждая арильная группа выбрана из фенила, нафт-1-ила и нафт-2-ила.

15. Способ по п. 14, в котором каждая арильная группа, необязательно замещена от нуля до максимального числа (С1-С6)алкильными группами.

16. Способ по п. 14, в котором каждый арил представляет фенил.

17. Способ по п. 13, в котором указанный триарилфосфин осажден на инертном полимере.

18. Способ по п. 17, в котором указанным полимером является поперечносшитый дивинилбензолом полимер стирола.

19. Способ лечения гиперпролиферативных заболеваний, который включает назначение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.

20. Способ по п. 19, в котором гиперпролиферативным заболеванием является рак.

21. Способ по п. 20, в котором заболеванием является рак мозга, легких, сквамозных клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, груди, головы, шеи, пищевода, гинекологический или рак щитовидной железы.

22. Способ по п. 19, в котором гиперпролиферативное заболевание является нераковым.

23. Способ по п. 22, в котором заболеванием является доброкачественная гиперплазия кожи или простаты.

24. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативных заболеваний млекопитающих, которая включает терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.