Фенілпропіонамідні сполуки та їх застосування як опіоїдних агоністів

1. Сполука формули І: 2 3 96777 4 1 1 2 2 5 5 3 3 4 4 , де А означає феніл; 1 R означає Н, F, Сl або О-С1-6-алкіл; 2 R означає С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С(=О)С1-6-алкіл, -С(=О)С2-6-алкеніл, -С(=О)С2-6алкініл або -СО2С1-6-алкіл; В означає (СН2)m, де m дорівнює 1, 2 або 3; 3 4 R та R кожен є феніл; 5 R означає Н, ціано, С1-6-алкіл, -С(=О)NНС1-6-алкіл, -С(=О)N(С1-6-алкіл)2 або циклоамінокарбоніл, що вибирають з 1-азиридинілкарбонілу, 1азетидинілкарбонілу, 1-піролідинілкарбонілу, 1піперидинілкарбонілу і Nметилпіперазинілкарбонілу; та її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. 9. Спосіб за п. 8, де біль вибирають з групи, яка складається з хронічного болю, невропатичного болю, болю при запаленнях, болю від остеоартриту, болю від артриту, болю від ревматоїдного артриту, болю від раку, болю від пошкодження спинного мозку, операційного болю, постопераційного болю або гострого болю. 10. Спосіб лікування, попередження або покращення стану при розладі у тварини, де розлад може бути вилікуваний, попереджений або покращений активацією опіоїдного рецептора, що включає введення тварині, що потребує такого лікування, попередження або покращення, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-6 і розладом є діарея. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10, де сполука активує -опіоїдний рецептор. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 8-10, де сполука селективно активує -опіоїдний рецептор. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 8-12, який додатково включає співвведення тварині ефективної кількості опіоїдного анальгетика, неопіоїдного анальгетика, агента проти мігрені, агента проти епілепсії, агента проти діареї та агента проти блювання. 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 при одержанні медикаменту. 15. Сполука формули І для лікування, попередження або покращення стану розладів у тварини, де розлад лікують, попереджують його появу або покращують стан шляхом активації опіоїдного рецептора, де розлад вибирають з групи, що містить біль або блювання, де сполукою формули І є: , де А означає феніл; 1 R означає Н, F, Сl або О-С1-6-алкіл; 2 R означає С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С(=О)С1-6-алкіл, -С(=О)С2-6-алкеніл, -С(=О)С2-6алкініл або -СO2С1-6-алкіл; В означає (СН2)m, де m є дорівнює 1, 2 або 3; 3 4 R та R кожен є феніл; 5 R означає Н, ціано, С1-6-алкіл, -С(=О)NНС1-6-алкіл, -С(=О)N(С1-6-алкіл)2 або циклоамінокарбоніл, що вибирають з 1-азиридинілкарбонілу, 1азетидинілкарбонілу, 1-піролідинілкарбонілу, 1піперидинілкарбонілу і Nметилпіперазинілкарбонілу; та її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. 16. Сполука формули І для лікування, попередження або полегшення болю, де біль вибирають з групи, яка складається з хронічного болю, невропатичного болю, болю при запаленнях, болю від остеоартриту, болю від артриту, болю від ревматоїдного артриту, болю від раку, болю від пошкодження спинного мозку, операційного болю, постопераційного болю або гострого болю, де сполукою формули І є: 1 2 5 3 4 , де А означає феніл; 1 R означає H, F, Сl або О-С1-6-алкіл; 2 R означає С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С(=О)С1-6-алкіл, -С(=О)С2-6-алкеніл, -С(=О)С2-6алкініл або -СО2С1-6-алкіл; В означає (СН2)m, де m є дорівнює 1, 2 або 3; 3 4 R та R кожен є феніл; 5 5 96777 6 R означає Н, ціано, С1-6-алкіл, -C(=O)NHC1-6-aлкiл, -С(=О)N(С1-6-алкіл)2 або циклоамінокарбоніл, що вибирають з 1-азиридинілкарбонілу, 1азетидинілкарбонілу, 1-піролідинілкарбонілу, 1піперидинілкарбонілу і Nметилпіперазинілкарбонілу; та її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 для лікування, попередження або покращення стану розладів у тварини, де розлад лікують, попереджують його появу або покращують стан шляхом активації опіоїдного рецептора, де розлад вибирають з групи, що містить діарею. Даний винахід належить до медичної хімії. Винахід стосується нових пропіонамідних сполук, які діють як опіоїдні агоністи. Біль є найчастішим симптомом внаслідок якого пацієнти звертаються за медичною допомогою та лікуванням. Біль може бути гострим або хронічним. У той час як гострий біль є самокупірувальним, хронічний біль може тривати протягом трьох місяців або довше та призводити до значних змін у особистості пацієнта, стилі життя, працездатності та загальній якості життя. (K.М. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett and F. th Plum eds., 20 ed. 1996). Біль знімають зазвичай шляхом введення неопіоїдного анальгетику, який включає, проте не обмежується ацетилсаліциловою кислотою, холінтрисаліцилатом магнію, ацетамінофеном, ібупрофеном, фенопрофеном, дифлузиналом та напроксеном; або опіоїдного анальгетику, який включає проте не обмежується морфієм, гідроморфіном, метадоном, леворфанолом, фентанілом, оксикодоном та оксиморфіном тощо. У патентах США № 6,576,650 6,166,039 та 5,849,761 Yaksh, та патенті США № 6,573,282, Yaksh et al., описано застосування 1,4-заміщених похідних піперидину як анти-гіпербольових опіатів периферійної дії. У патенті США № 6,362,203 В1 Моgі et al., описано похідні 4-гідрокси-4-фенілпіперидину, які мають анальгетичний периферійний вплив. У канадській заявці на патент № 949560 Carron et al., описано застосування похідних піперидину як анальгетиків. У міжнародній публікації WO 02/38185 А2 Dunn et al., описано застосування 1,4-заміщених піперидинових сполук як анти-гіпербольових опіатів. У міжнародній публікації WO 01/70689 А1, описано застосування похідних піперидину як агоністів опіоїдного -рецептора. Звичайні опіоїдні анальгетики проявляють свою фармакологічну активність один раз при проходженні крізь гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Проте при проходженні крізь ГЕБ можуть виникнути різні побічні ефекти, опосередковані центральною нервовою системою (ЦНС), такі як пригнічення дихання, підвищення толерантності до лікарських засобів, збільшення залежності від лікарських засобів, запор та небажана ейфорія. Тому у галузі є потреба у нових лікарських засобах, які можна застосовувати для лікування та попередження болю, які зменшують або запобігають виникненню одного або кількох побічних ефектів, асоційованих зі звичайною терапією. Даний винахід стосується застосування фенілпропіонамідних сполук, представлених формулою І, нижче, та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів, як агоністів опіоїдних рецепторів. Певні сполуки формули І показували селективність до -опіоїдного рецептора. Певні сполуки формули І, швидко не перетинають ГЕБ, та таким чином є ефективними на периферії. Даний винахід також стосується лікування, попередження або покращення стану хвороби при активації опіоїдних рецепторів у ссавців, які страждають від такого розладу, шляхом введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, як описано у даному документі. Зокрема, винахід стосується лікування, попередження або покращення стану хвороби при активації опіоїдних рецепторів зовні від ЦНС (тобто, у периферійній нервовій системі) у ссавців, які страждають від такого розладу, шляхом введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, як описано у даному документі. У одному аспекті даний винахід спрямований на лікування, попередження або покращення стану хвороби при активації опіоїдних рецепторів у ссавців, які страждають від такого розладу, шляхом введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, як описано у даному документі. Зокрема, бажано хворобами, які лікують, попереджують або покращують стан хвороби при активації опіоїдних рецепторів, є біль, такий як хронічний біль, невропатичний біль, запалювальний біль, біль від остеоартриту, біль від ревматоїдного артриту, біль від раку, біль при пошкодженні спинного мозку, хірургічний біль або гострий біль, діарея, неврологічні розлади, такі як хвороба Паркінсона, хорея Хантінгтона, хвороба Альцгеймера, страх, депресія, стрес, втрата пам'яті, наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера та/або деменції, або епілепсії. Окрім цього, сполуки даного винаходу застосовують як анестетики, нейропротектори, агенти для захисту від неврологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона, анксіолітики, антидепресанти, агенти проти стресу, агенти, які захищають від втрати пам'яті, наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера та/або деменції, антиепілептики або анти-конвульсанти. У одному аспекті винахід стосується нових сполук формули І та її фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів. 7 У подальшому аспекті винахід стосується фармацевтичних композицій, придатних для лікування, попередження та покращення стану хвороби у відповідь на активацію опіоїдних рецепторів, вказана фармацевтична композиція містить ефективну кількість сполуки формули І, або її фармацевично прийнятної солі, проліків або сольватів, необов'язково змішаної з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. У подальшому аспекті винахід стосується способу лікування, попередження або полегшення болю (наприклад, хронічного болю, невропатичного болю, запалювального болю, хірургічного болю або гострого болю) або діареї, шляхом введення ефективної кількості сполуки І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, ссавцям, які потребують такого лікування або покращення стану хвороби. У подальшому аспекті винахід стосується способу модулювання активності опіоїдного рецептора, який включає взаємодії рецептора з ефективною кількістю щонайменше однієї сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольватів. У подальшому аспекті винахід стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату для виготовлення лікарського засобу для лікування, попередження або полегшення болю (наприклад, хронічного болю, невропатичного болю, болю при запаленнях, хірургічного болю або гострого болю) у ссавців, або для лікування, попередження або полегшення діареї у ссавців. У подальшому аспекті винахід стосується сполук формули І, мічених радіоактивним ізотопом, або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків або сольвату, як радіолігандів, які зв'язуються з опіоїдним рецептором. Використовуючи такі, міче3 11 ні радіоактивним ізотопом (наприклад, Н, С або 14 С-радіоактивно-мічені) сполуки, даний винахід пропонує спосіб скринінгу сполуки кандідату на здатність до зв'язування з опіоїдним рецептором. Цей спосіб включає: а) введення сполуки, міченої радіоактивним ізотопом, встановленої концентрації, до рецептора в умовах, які дозволяють приєднання сполуки, міченої радіоактивним ізотопом, до рецептора з утворенням відповідного комплексу; b) титрування комплексу сполукою кандидатом; та с) встановлення приєднання сполуки кандидату до вказаного рецептора. Додаткові варіанти втілення та переваги винаходу викладено у наступній частині опису, які витікають з опису. Втілення та переваги винаходу реалізують та досягають за допомогою елементів та комбінацій, які вказані у доданій формулі. Зрозуміло, що вищенаведене резюме винаходу та наступний детальний опис є тільки ілюструючими та пояснювальними. Даний винахід стосується сполук формули І, як зазначено нижче, та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків або сольватів, які застосовують як агоністи опіоїдних рецепторів. Сполуки формули І та її фармацевтично прийнятна соль, пролікі або сольват селективно активують -опіоїдні ре 96777 8 цептори, та таким чином, є придатними для лікування, попередження або покращення стану хвороби, внаслідок активації -опіоїдних рецепторів. Таким чином, даний винахід стосується сполук, представлених формулою І: де А є циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом; 1 R означає: Н або гало; або С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, -О-С1-6алкіл, -О-С2-6-алкеніл, або -О-С2-6-алкініл, буд-який з яких є необов'язково заміщеним; або 6 7 6 7 -NR R , де кожен R та R є незалежно вибраним з групи, яка складається з Н, необов'язково заміщеного С1-6-алкілу, необов'язково заміщеного С2-6-алкенілу, та необов'язково заміщеного С2-6алкінілу; 2 R є С1-6-алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6алкінілом, -С(=О)С1-6-алкілом, -С(=О)С2-6алкенілом, -С(=О)С2-6-алкінілом, -S(=О)С1-6алкілом, -S(=O)С2-6-алкенілом, -S(=О)С2-6алкінілом, SО2С1-6-алкілом, SО2С2-6-алкенілом, SO2С2-6-алкінілом, -СО2С1-6-алкілом, -СО2С2-6алкенілом або –СО2С2-6-алкінілом, кожен з яких є необов'язково заміщеним; В означає (CH2)m, де m є цілим числом від 0 до 12, та бажано 1, 2 або 3; 3 4 R та R кожен є незалежно вибраними з групи, яка складається з циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу та гетероарилу; 5 R є Н, ціано, С1-6-алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6алкінілом, -C(=O)NHС1-6-алкілом, -С(=О)N(С1-6алкіл)2, алкіламінокарбонілом, діалкіламінокарбонілом або циклоамінокарбонілом; та їх фармацевтично прийнятних солей, проліків або сольватів. У одному варіанті здійснення, А означає арил або гетероарил. У бажаному варіанті здіснення, А вибирають з фенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридозинілу, піролілу, оксазолілу, тіенілу, піридилу, тріазолілу, оксадіазолілу та фуранілу. У бажаному варіанті здійснення А означає феніл. У іншому варіанті здійснення, А означає циклоалкіл та бажано С5-9-циклоалкіл. Приклади таких 9 кілець включають циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та циклононіл. 1 У іншому варіанті здійснення R означає Н або гало. 1 У іншому варіанті здійснення R означає С1-6алкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл. 1 У іншому варіанті здійснення R означає 6 7 NR R . 2 У іншому варіанті здійснення R означає С(=О)С1-6-алкіл. Приклади таких замісників включають карбонілметил, карбонілетил, карбонілпропіл, карбонілбутил та карбонілпентил, карбонілгексил. 2 У іншому варіанті здійснення R означає С(=О)С2-6-алкеніл або -С(=О)С2-6-алкініл. 2 У іншому варіанті здійснення R означає S(=О)С1-6-алкіл, -S(=O)С2-6-алкеніл, -S(=О)С2-6алкініл, SO2С1-6-алкіл, SО2С2-6-алкеніл або SO2C2-6алкініл. У іншому варіанті здійснення, m дорівнює 1, 2 або 3. Придатними сполуками даного винаходу є: N-(1-(3,3-дифенілпропіл)піперидин-4-іл)-Nфенілпропіонамід; N-(1-(3-ціано-3,3-дифенілпропіл)піперидин-4іл)-N-фенілпропіонамід; N,N-диметил-2,2-дифеніл-4-(4-Nфенідпропіонамідо)піперидин-1-іл)бутанамід; N-(1-(4-оксо-3,3-дифеніл-4-піролідин-1іл)бутил)піперидин-4-іл)-N-фенілпропіонамід; та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або сольвати. Як вказано у даному документі, "циклоалкіл" означає групу, вибрану з С3-С12-циклоалкілу та бажано С5-9-циклоалкілу. Звичайні циклоалкільні групи включають циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну, циклогептильну, циклооктильну та циклононільну. Як вказано у даному документі, "гетероциклоалкіл" означає групу, вибрану з насичених 3-12членних моноциклічних кілець, які містять атоми вуглецю та від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка складається з О, N та/або S. Приклади гетероциклічних кільцевих систем включають піперидин, піролідин, піперазин, морфолін, імідазолін, піразолідин, бензодіазипіни тощо. Як вказано у даному документі, "арил" означає групу, вибрану з С6-14-арилу, зокрема, С6-10-арилу. Зазвичай С6-14-арильні групи включають фенільну, нафтильну, фенантрильну, антрацильну, інденільну, азуленільну, біфенільну, біфеніленільну та флуоренільну групи. Як вказано у даному документі, "гетероарил" означає групу, яка містить від 5 до 14 кільцевих атомів; 6, 10 або 14 тт електронів розміщених на циклічній орбіталі; та містить атоми вуглецю та 1, 2 або 3 гетероатоми кисню, азоту та/або сірки. Приклади гетероарильних груп включають тіеніл, бензо[b]тіеніл, нафта[2,3-b]тіеніл, тіантреніл, фурил, бензофурил, піраніл, ізобензофураніл, бензооксазоніл, хроменіл, ксантеніл, 2Н-піроліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, циноолінил, хіназолінил, птериди 96777 10 ніл, 4аН-карбазоліл, карбазоліл, -карболінил, фенантридиніл, акрідиніл, піримідиніл, фенантролінил, феназиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, фенотіазоліл, ізоксазоліл, фуразанил та феноксазиніл. Як вказано у даному документі, гало або галоген означають фтор, хлор, бром або йод. Як вказано у даному документі, "С1-С6-алкіл" вибирають з нециклічних вуглеводнів з прямим та розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади –С1-С6-алкільних груп з прямим ланцюгом включають -метил, -етил, -нпропіл, -н-бутил, -н-пентил та -н-гексил. Прикладами -С1-С6-алкільних груп з розгалуженим ланцюгом включають -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, трет-бутил, -ізопентил, -неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1етилбутил, 2-етилбутил, 3-етилбутил, 1,1диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, та 3,3-диметилбутил. Як вказано у даному документі, "С2-С6-алкеніл" вибирають з нециклічних вуглеводнів з прямим та розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю та містять щонайменше один подвійний зв'язок С=С. Прикладами С2-С6алкенільних груп з прямим та розгалуженим ланцюгом включають -виніл, -аліл, -1-бутеніл, -2бутеніл, -ізобутиленіл, -1-пентеніл, -2-пентеніл, -3метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, 2,3-диметил2-бутеніл, -1-гексеніл, 2-гексеніл та 3-гексеніл. Як вказано у даному документі, "С2-С6-алкініл" вибирають з нециклічних вуглеводнів з прямим та розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю та містять щонайменше один потрійний зв'язок СС. Прикладами С2-С6-алкінільних груп з прямим та розгалуженим ланцюгом включають -ацетиленіл, -пропиніл, -1-бутиніл, -2бутиніл, -1-пентиніл, -2-пентиніл, -3-метил-1бутиніл, -4-пентиніл, -1-гексеніл, -2-гексеніл та -5гексеніл. Як вказано у даному документі, термін "аміно" або "аміно група" означає -NH2. Придатні алкіламінокарбонільні групи включають N-метиламінокарбоніл, N-етиламінокарбоніл, N-пропіламінокарбоніл, N-бутиламінокарбоніл, Nпентиламінокарбоніл, N-гексиламінокарбоніл та Nоктиламінокарбоніл. Придатні діалкіламінокарбонільні групи включають N,N-диметиламінокарбоніл-, N,Nдіетиламінокарбоніл, N,N-дипропіламінокарбоніл та N-етил-N-метиламінокарбоніл. Придатні циклоамінокарбонільні групи включають 1-азиридинілкарбоніл, 1азетидинілкарбоніл, 1-піролідинілкарбоніл, 1піперидинілкарбоніл та Nметилпіперазинілкарбоніл. Як вказано у даному документі, термін "необов'язково заміщений" стосується групи, незаміщеної або заміщеної одним або кількома замісниками. Наприклад, коли вказують, що групи С1-С6алкільна, С2-С6-алкенільна, С2-С6-алкінільна, -ОС1-С6-алкільна, -О-С2-С6-алкенільна та -О-С2-С5алкінільна є необов'язково заміщеними, то це 11 означає, що вони можуть бути заміщеними або незаміщеними. У випадку, коли ці групи є заміщеними, замісники вибирають з групи, яка складається з гало, гало(С1-6)алкілу, гало2(С1-6)алкілу, гало3(С1-6)алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6алкінілу, арил(С1-6)-алкілу, арил(С2-6)-алкенілу, арил(С2-6)-алкінілу, циклоалкіл(С1-6)алкілу, гетероцикло(С1-6)алкілу, гідроксил(С1-6)алкілу, аміно(С16)алкілу, карбокси(С1-6)алкілу, алкокси(С1-6)алкілу, нітро, аміно, уреїдо, ціано, алкілалкілкарбоніламіно, гідроксилу, тіолу, алкілкарбонілокси, азидо, алкокси, карбокси, амінокарбонілу та С1-6алкілтіолу. Бажані необов'язкові замісники включають гало, гало(С1-6)алкіл, гало2(С1-6)алкіл, гало3(С1-6)алкіл, гідроксил(С1-6)алкіл, аміно(С16)алкіл, гідроксил, нітро, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси та аміно. Бажаною кількістю замісників є 1, 2 або 3. Винахід, описаний у даному документі, також включає проліки описаних сполук. Проліками є будь-які ковалентно приєднані основи, які вивільнюють in vivo активну сполуку формули І. Необмежені приклади проліків включають естери сполуки формули І, та їх одержують шляхом взаємодії таких сполук з ангідридами, такими як бурштиновий ангідрид. Винахід, описаний у даному документі, також включає ізотопно-мічені (тобто, мічені радіоактивними елементами) сполуки формули І. Приклади ізотопів, які можуть бути включеними у описані сполуки, включають ізотопи водню, вуглецю, азо2 3 ту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як Н, Н, 11 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36 С, С, С, N, О, О, Р, Р, S, F та СІ, 3 11 14 відповідно, та бажано Н, С та С. Ізотопномічені (тобто, мічені радіоактивними елементами) сполуки даного винаходу одержують відомими у галузі способами. Наприклад, мічені тритієм сполуки формули І одержують шляхом введення тритію у певну сполуку формули І, наприклад, шляхом каталітичного дегалогенування тритієм. Цей спосіб включає взаємодію з галоген-заміщеним попередником сполуки формули І з газоподібним тритієм у присутності придатного каталізатору, наприклад, Pd/C, у присутності або відсутності основи. Інші придатні способи одержання сполук, мічених тритієм, описано у Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds 14 (Part A), Chapter 6 (1987). С-мічені сполуки одержують шляхом застосування вихідних матеріалів, 14 які містять С вуглець. Даний винахід також стосується застосування сполук формули І, мічених радіоактивними ізотопами, їх фармацевтично прийнятних солей, проліків та сольватів, як радіолігандів, завдяки тому, що вони містять сайт приєднання до опіоїдного рецептора. Сполуку формули І, мічену радіоактивними ізотопами, застосовують для характеризування специфічного приєднання рецептором тестової сполуки або сполуки кандидату. Такий аналіз зв'язування сполук, мічених радіоактивними ізотопами, є альтернативним тестуванням тварин для оцінки залежності активності лікарського засобу від структури. У необмеженому варіанті здійснення даний винахід стосується способу скринінгу сполуки-кандидату на здатність зв'язуватись з опіоїдним 96777 12 рецептором, який включає: а) введення певної концентрації сполуки, міченої радіоактивним ізотопом, до рецептора в умовах, які дозволяють зв'язування сполуки, міченої радіоактивним ізотопом, із рецептором з утворенням комплексу; b) титрування комплексу сполукою-кандидатом; та с) перевірка зв'язування сполуки-кандидату із вказаним рецептором. Деякі сполуки, описані у даному документі, можуть містити один або кілька асиметричних центрів, внаслідок чого можуть утворюватись енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми. Даний винахід включає усі можливі форми, як і їх рацемічні та тверді форми, та їх суміші, та їх застосування. Індивідуальні енантіомери розділяють відомими фахівцям у галузі способами приймаючи до уваги даний опис. Коли сполуки, описані у даному документі, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії та, доки не вказано протилежне, вважається, що вони містять, як Е, так і Z геометричні ізомери. Усі таутомери є включеними у даний винахід. Як вказано у даному документі, термін "стереоізомер" є загальним терміном для всіх ізомерів індивідуальних молекул, які відрізняються тільки орієнтацією їх атомів у просторі. Він включає енантіомери та ізомери сполук, які містять більш ніж один хіральний центр, який не співпадає зі своїм дзеркальним відображенням (діастереоізомери). Термін "хіральний центр" стосується атому вуглецю, до якого приєднано чотири різних групи. Термін "енантіомер" та "енантіомерний" стосується молекули, яка не співпадає зі своїм дзеркальним відображенням та тому є оптично активною, де енантомер повертає площину поляризації в одну сторону, а його дзеркальне відображення у протилежну. Термін "рацемічний" стосується суміші рівних частин енантіомерів та ця суміш є оптично неактивною. Термін "розділення" стосується відокремлення або концентрування або збіднення однієї з двох енантіомерних форм молекули. Описаний у даному документі винахід включає всі солі описаних сполук. У одному варіанті втілення даний винахід включає будь-які та всі нетоксичні, фармацевтично прийнятні солі описаних сполук. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають неорганічні та органічні кислотноадитивні солі та основні солі. Фармацевтично прийнятні солі включають, проте не обмежуються солями металів, такими як сіль натрію, калію, цезію тощо; лужно-земельних металів, такими як сіль кальцію, магнію тощо; солями органічних амінів, такими як сіль триетиламіну, піридину, піколіну, етанол аміну, триетаноламіну, дициклогексиламіну, N,N'-дибензилетилендіаміну тощо; солями неорганічних кислот, такими як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, сульфат тощо; солями органічних кислот, такими як цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, ацетат, дихлорацетат, трифторацетат, оксалат, формат тощо; сульфонатами, такими як метансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат тощо; та солями амінокислот, такими як аргінат, глутамат тощо. 13 Кислотно-адитивні солі отримують шляхом змішування розчину сполуки даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти, такої як хлорводневої кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти, оцтової кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, карбонової кислоти, фосфорної кислоти, щавлевої кислоти, дихлороцтової кислоти тощо. Основні солі отримують шляхом змішування розчину сполуки даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, холін гідроксид, карбонат натрію тощо. Описаний у даному документі винахід включає сольвати описаних сполук. Одним видом сольватів є гідрат. Сольвати зазвичай значно не впливають на функціональну активність або токсичність сполук, та як такі можуть функціонувати як фармакологічні еквіваленти. Завдяки тому, що сполуки формули І є придатними як агоністи опіоїдних рецепторів, можна лікувати значну кількість хвороб та станів, опосередкованих активацією опіоїдних рецепторів, шляхом застосування цих сполук. Таким чином даний винахід стосується способу лікування, попередження або полегшення болю (наприклад, хронічного болю, невропатичного болю, болю при запаленнях, хірургічного болю або гострого болю), або діареї у ссавців. У одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування болю. У одному варіанті здійснення біль є хронічним болем. У іншому варіанті здійснення біль є хронічним невропатичним болем. У іншому варіанті здійснення біль є болем при запаленнях. У іншому варіанті здійснення біль є хірургічним болем. У іншому варіанті здійснення біль є гострим болем. У кожному випадку такий спосіб лікування, попередження або полегшення включає введення ссавцю, який потребує такого лікування, попередження або полегшення, певної кількості сполуки даного винаходу, яка є терапевтично ефективною для досягнення потрібного ефекту (наприклад, лікування, попередження або полегшення). У одному варіанті здійснення кількість такої сполуки дорівнює кількості достатньої для активації опіоїдних рецепторів in vivo. Хронічний біль включає, проте не обмежується, болем при запаленнях, післяопераційним болем, болем від раку, болем від остеоартриту, тройничною невралгією, гострою герпетичною та постгерпетичною невралгією, діабетичною невропатією, каузалгією, розривом плечового сплетіння, невралгією потилиці, симпатичною рефлекторною дистрофією, фіброміаглією, подагрою, фантомним болем, пікучим болем та іншими формами невралгії, невропатичним та ідіоматичним больовим синдромом. Хронічний соматичний біль зазвичай виникає внаслідок запалювальної реакції на пошкодження тканин, такого як затискання нерву, хірургічного втручання, раку або артритів (Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391). Запалювальний процес включає серії біохімічних та клітинних перетворень, активованих у відповідь на пошкодження тканин або присутність 96777 14 чужерідних тіл (Levine, Inflamatory Pain; In: rd Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3 ed., 1994). Запалення завжди виникає у місці пошкодження тканини або чужерідного тіла, та впливає на процес відновлення тканини та загоєння рани. Важливими сигналами запалення є ерітема (почервоніння), підвищена температура тіла, набряк (пухлина), біль та втрата працездатності. Більшість пацієнтів, які страждають на біль при запаленнях, не відчувають його безперервно, проте відчувають біль, коли місце запалення рухають або торкаються. Біль при запаленнях включає, проте не обмежується, остеоартритами та ревматоїдними артритами. Хронічний невропатичний біль присутній при різних хворобах з незрозумілою етіологією. Хронічний невропатичний біль опосередковується різними механізмами. Цей тип болю зазвичай виникає при пошкодженні периферійних або центральних нервових тканин. Сукупність синдромів включає біль, асоційований з пошкодженням спинного мозку, різними склерозами, постгерпетичною невралгією, фантомним болем, пекучим болем та симпатичною рефлекторною дистрофією та поперечним болем. Хронічний біль відрізняється від гострого болю тим, що пацієнти, які страждають на хронічний невропатичний біль, відчувають анормальний біль, який описують як спонтанний біль, безперервний поверхневий пекучій біль та/або глибинний ниючий біль. Біль може бути викликаний нагріванням, охолодженням та механічною гіпералгезією, або нагріванням, охолодженням та механічною алодінією. Причиною хронічного невропатичного болю може бути пошкодження або зараження периферійних сенсорних нервів. Цей біль включає, проте не обмежується, болем від травмування періферійного нерву, інфекцією віруса герпесу, цукровим діабетом, пекучим болем, разривом, невромою, ампутацією кінцівок та васкулітом. Невропатичний біль також спричиняється пошкодженням нерву внаслідок хронічного алкоголізму, вірусу імунодефіциту людини, гіпотіреоідизму, уремії або авітамінозу. Удар (спинного або головного мозку) та пошкодження спинного мозку також супроводжуються невропатичним болем. Невропатичний біль, пов'язаний з раком, з'являється внаслідок защемлення сусідніх нервів, головного або спинного мозку при розрастанні пухлини. Окрім цього, пошкодження нервів трапляється внаслідок лікування раку, яке включає хіміотерапію та терапію опроміненням. Невропатичний біль включає, проте не обмежується болем, який з'являється внаслідок пошкодження нерву, такого як, наприклад, біль від якого страждають діабетики. Гострим болем є будь-який біль, який триває менше ніж три місяці підряд, та включає, проте не обмежується болем, який з'являється внаслідок хірургічного втручання, невеличкого розрізу, розриву зв'язок щиколотки, невеликого опіку або удару об'єктом. Даний винахід також стосується способу лікування розладу, який лікують шляхом активації опіоїдних рецепторів, та, зокрема, селективного активування -опіоїдних рецепторів у ссавців, які 15 страждають від вказаного розладу, де вказаний спосіб включає введення ссавцю певної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольватів, які активують опіоїдні рецептори, та, зокрема, активують -опіоїдні рецептори. Сполука формули І є селективною для активації -опіоїдних рецепторів, коли Kі опіоїдних рецепторів (як визначено аналізами in vitro, подібними до описаних нижче) є нижчим за Kі - та -опіоїдних рецепторів. У одному варіанті здійснення, сполуки формули І мають Kі - та опіоїдних рецепторів на рівні, який щонайменше приблизно в 5 разів більший, ніж у -опіоїдних рецепторів. У іншому варіанті здійснення, сполуки формули І мають Kі - та -опіоїдних рецепторів на рівні, який щонайменше приблизно в 10 разів більший, ніж у -опіоїдних рецепторів. У іншому варіанті здійснення, сполуки формули І мають Kі та -опіоїдних рецепторів на рівні, який щонайменше приблизно в 100 разів більший, ніжу опіоїдних рецепторів. У іншому варіанті здійснення, сполуки формули І мають Kі - та -опіоїдних рецепторів на рівні, який щонайменше приблизно в 500 разів більший, ніж у -опіоїдних рецепторів. У іншому варіанті здійснення, сполуки формули І 96777 16 мають Kі - та -опіоїдних рецепторів на рівні, який щонайменше приблизно в 1000 разів більший, ніж у -опіоїдних рецепторів. У іншому варіанті здійснення, сполуки формули І мають Kі - та опіоїдних рецепторів на рівні, який щонайменше приблизно в 10000 разів більший, ніж у -опіоїдних рецепторів. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольватів у виготовленні лікарського засобу для лікування розладів, які лікують шляхом активації опіоїдних рецепторів у ссавців, які страждають від вказаного розладу. У одному варіанті здійснення, розлад лікують шляхом селективної активації -опіоїдних рецепторів. У іншому варіанті здійснення, розладом є біль або діарея. Синтез сполук Сполуки винаходу одержують використовуючи відомі фахівцям способи. Наприклад, сполуки фо1 2 рмули І, де А означає феніл, R є Н, R є 3 4 МеСН2СО, В є СН2, R та R кожен є фенілом, та 5 R є Н, CN, CONMe2 або CON(CH2)4, одержують як показано на Схемі 1. Схема 1 3 4 W є CR R , та кожен Z є (C1-C4-алкільною) групою. Дослідження сполук In vitro аналіз зв'язування -опіоїдних рецепторів Аналіз зв'язування -опіоїдних рецепторів; для дослідження дозозалежного зв'язування радіоліганду для -опіоїдних рецепторів використовували 3 0,2 нМ[ Н]-дипренорфін (NEN, Boston, Mass.), з 520 мг мембранного білка/лунку у кінцевому об'єму буфера для зв'язування 500 мкл (10 мМ MgCI2, 1 мМ EDTA, 5 % DMSO, 50 мМ HEPES, рН 7,4). Реакцію здійснювали в присутності або відсутності підвищених концентрацій налоксону. Реакції здійснювали у 96-лункових глибоких поліпропіленових планшетах протягом 1-2 годин при кімнатній температурі. Реакції зв'язування зупиняли шляхом швидкового фільтрування у 96-лункові Unifilter GF/C фільтрувальні планшети (Packard, Meriden, Conn.) попередньо просочені у 0,5 % поліетилені 17 міні, використовуючи 96-лунковий планшет для збору культивуємих тканин (Brandel, Gaithersburg, Md.), після чого планшети промивали тричі 500 мкл буфера для зв'язування, охолодженого на льоду. Після цього фільтрувальні планшети висушували при 50 °C протягом 2-3 годин. Додавали сцинтиляційну суміш BetaScint (Wallac, Turku, Finland) (50 мкл/лунку) та планшети підраховували, використовуючи лічильник Packard Top-Count зі швидкістю 1 хв/лунку. Отримані дані аналізували за допомогою емпіричних функцій конкурентної кривої зв'язування в одній точі у GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, Calif.) або місцевої функції для будування конкурентної кривої зв'язування в одному місці по точкам. Данні зв'язування з -опіоїдним рецептором: Зазвичай, чим нижче значення Kі, тим більш ефективними є фенілпропіонамідні сполуки для лікування болю або діареї. Зазвичай, фенілпропіонамідні сполуки мають значення Kі (нМ) приблизно 300 або менше для зв'язування з -опіоїдними рецепторами. У одному варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки мають значення Kі (нМ) приблизно 100 або менше. У одному варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки мають значення Kі (нМ) приблизно 50 або менше. У одному варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки мають значення Kі (нМ) приблизно 20 або менше. У іншому варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки даного винаходу мають значення Kі (нМ) приблизно 10 або менше. У іншому варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки даного винаходу мають значення Kі (нМ) приблизно 1 або менше. У іншому варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки даного винаходу мають значення Kі (нМ) приблизно 0,1 або менше. N(1-(4-оксо-3,3-дифеніл-4-(піролідин-1іл)бутил)піперидин-4-іл)-N-фенілпропіонамід, як приклад фенілпропіонамідної сполуки, має значення Kі (нМ) 19,17 для зв'язування з -опіоїдними рецепторами. In vitro аналіз зв'язування з рецептором ORL-1 Аналіз зв'язування з рецептором ORL-1: мембрани рекомбінантних клітин НЕК-293, які експресують рецептор подібний до людського опіоїдного рецептора (ORL-1) (Receptor Biology), отримували шляхом лізису клітин у охолодженому на льоду гіпотонічному буфері (2,5 мМ МgСІ2, 50 мМ HEPES, рН 7,4) (у чашці розміром 10 мл/10 см), після чого їх гомогенізували у тканинному гомогенізаторі з тефлоновим пестиком. Мембрани збирали шляхом центрифугування при 30,000 g протягом 15 хв. при 4 °C та осад після центрифугування ресуспендували у гіпотонічному буфері до кінцевої концентрації 1-3 мг/мл. Концентрації білка вимірювали з використанням як стандарту реагента для аналізу білка BioRad з альбуміном сироватки великої рогатої худоби. Аліквоти мембран з рецептором ORL-1 зберігали при 80 °C. Для аналізів зв'язування радіолігандів (скринінг та дозозалежних) використовували 0,1 нМ 3 [ Н]-ноцицептин (NEN; 87,7 Сі/ммоль) з 10-20 мкг мембранного білка у буфері для зв'язування з кінцевим об'ємом 500 мкл (10 мМ МgСІ2, 1 мМ EDTA, 96777 18 5 % DMSO, 50 мМ HEPES, рН 7,4). Неспецифічне зв'язування визначали у присутності 10 нМ неміченого ноцицептину (American Peptide Company). Усі реакції здійснювали у 96-лункових глибоких поліпропіленових планшетах протягом 1 г при кімнатній температурі. Реакції зв'язування зупиняли шляхом швидкового фільтрування у 96-лункові Unifilter GF/C фільтрувальні планшети (Packard, Meriden, Conn.), попередньо просочені у 0,5 % поліетиленіміні, використовуючи 96-лунковий планшет для збору культивуємих тканин (Brandel, Gaithersburg, Md.), після чого планшети промивали тричі 500 мкл буфера для зв'язування, охолодженого на льоду. Після цього фільтрувальні планшети висушували при 50 °C протягом 2-3 годин. Додавали сцинтиляційну суміш (BetaScint; Wallac) 50 мкл/лунку та планшети підраховували, використовуючи лічильник Packard Top-Count зі швидкістю 1 хв/лунку. Отримані дані аналізували за допомогою емпіричних функцій конкурентної кривої зв'язування в одній точі у GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, Calif.) або місцевої функції для будування конкурентної кривої зв'язування в одному місці по точкам. Дані зв'язування з рецептором ORL-1: Зазвичай, фенілпропіонамідні сполуки мають значення Kі (нМ) приблизно 300 або менше для зв'язування з ORL-1 рецепторами. У одному варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки мають значення Kі (нМ) приблизно 100 або менше. У одному варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки мають значення Kі (нМ) приблизно 50 або менше. У одному варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки мають значення Kі (нМ) приблизно 20 або менше. У іншому варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки даного винаходу мають значення Kі (нМ) приблизно 10 або менше. У іншому варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки даного винаходу мають значення Kі (нМ) приблизно 1 або менше. У іншому варіанті здійснення, фенілпропіонамідні сполуки даного винаходу мають значення Kі (нМ) приблизно 0,1 або менше. In vitro аналізи функціонування -опіоїдних рецепторів Методика аналізування функціонування 35 опіоїдних рецепторів: [ S]GTPyS функціональні дослідження здійснювали, використовуючи тільки но розморожені мембрани з -рецепторами. Реакції аналізу проводили шляхом послідовного додавання наступних реагентів до буфера для зв'язування (100 мМ NaCI, 10 мМ МgСІ2, 20 мМ HEPES, рН 7,4) озолодженого на льоду (вказані остаточні концентрації): мембранний білок (0,026 мг/мл), 35 сапонін (10 мг/мл), GDP (3 мМ) та [ S]GTPyS (0,20 нМ; NEN). Отриманий мембранний розчин (190 мкл/лунку) переносять у 96-лункові неглибокі поліпропіленові планшети, які містять 10 мкл 20х разів концентрованого готового розчину агоністу DAMGO, виготовленого у диметилсульфоксиді (DMSO). Планшети інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі при струшуванні. Реакції зв'язування зупиняли шляхом швидкового фільтрування у 96-лункові Unifilter GF/C фільтрувальні планшети (Packard, Meriden, Conn.) попередньо просочені у 0,5 % поліетиленіміні, використовуючи 19 96-лунковий планшет для збору культивуємих тканин (Brandel, Gaithersburg, Md.), після чого планшети промивали тричі 200 мкл буфера для промивання, охолодженого на льоду (10 мМ NaH2PO4, 10 мМ Na2HPO4, pH 7,4). Після цього фільтрувальні планшети висушували при 50 °C протягом 2-3 годин. Додавали сцинтиляційну суміш BetaScint (Wallac, Turku, Finland) 50 мкл/лунку та планшети підраховували, використовуючи лічильник Packard Top-Count зі швидкістю 1 хв/лунку. Отримані дані аналізували за допомогою емпіричних функцій сигмоїдальної дозозалежної кривої у GraphPad PRISM v. 3.0 або місцевої функції для будування нелінійної сигмоїдальної дозо-залежної кривої. Дані функціонування -опіоїдних рецепторів:  GTP ЕС50 означає концентрацію сполуки, яка забезпечує 50 % максимальної реакції на сполуку опіоїдних рецепторів. Фенілпропіонамідні сполуки зазвичай мають  GTP ЕС50 (нМ) на рівні 5000 або менше стимулювання функції -опіоїдного рецептора. У одному варіанті здійснення,  GTP EC50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 1000 або менше. У одному варіанті здійснення,  GTP EC50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 500 або менше. У одному варіанті здійснення,  GTP EC50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 200 або менше. У іншому варіанті здійснення,  GTP EC50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 100 або менше. У одному варіанті здійснення,  GTP EC50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 60 або менше. У іншому варіанті здійснення,  GTP ЕС50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 10 або менше. У іншому варіанті здійснення,  GTP EC50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 1 або менше. У одному варіанті здійснення,  GTP ЕС50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 0,1 або менше.  GTP Emax % означає максимальний вплив, викликаний сполукою, по відношенню до максимального впливу, викликаного [D-Ala2, N-метил-Phe4 GІу-ол5]-енкефаліном (DAMGO), стандартним агоністом. Зазвичай, значенням  GTP Emax (%) вимірюють ефективність сполуки для лікування або попередження болю або діареї. Зазвичай, значення  GTP Emax (%) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить більше ніж 50 %. У одному варіанті здійснення, значення  GTP Emax (%) фенілпропіонамідних сполук становить більше ніж 75 %. У іншому варіанті здійснення, значення  GTP Emax (%) фенілпропіонамідних сполук становить більше ніж 88 %. У іншому варіанті здійснення, значення  GTP Emax (%) фенілпропіонамідних сполук становить більше ніж 100 %. In vitro аналіз функціонування ORL-1 рецептора Методика проведення аналізу зв'язування [35]GTPyS з ORL-1 рецептором: Мембрани рекомбінантних клітин НЕК-293, які експресують рецеп 96777 20 тори, подібні до людських опіоїдних рецепторів (ORL-1) (Receptor Biology), одержували шляхом лізису клітин у охолодженому на льоду гіпотонічному буфері (2.5 мМ МgСІ2, 50 мМ HEPES, рН 7,4) (чашка 10 мл/10 см), після чого їх гомогенізували гомогенізатором з тефлоновим пестиком. Мембрани збирали шляхом центрифугування при 30,000 д протягом 15 хв. при 4 °C, та осад ресуспендували у гіпотонічному буфері до кінцевої концентрації 1-3 мг/мл. Концентрації білка визначали, використовуючи як стандарт білковий реагент BioRad з альбуміном бичої сироватки. Аліквоти мембран з рецептором ORL-1 зберігали при 80 °C. Аналізи функціонального зв'язування проводили наступним чином. Розчин мембран ORL-1 отримували шляхом послідовного додавання до буфера для зв'язування (100 мМ NaCI, 10 мМ МgСІ2, 20 мМ HEPES, рН 7,4) мембранного білка ORL-1 у кінцевій концентрації 0,066 мкг/мл, 10 мкг/мл сапоніну, 3 мкМ GDP та 0,20 нМ [35S]GTPyS на льоду. Отриманий мембранний розчин переміщали у 96-лункові дрібноглибинні поліпропіленові планшети, які містили 10 мкл у 20 разів концентрованого готового розчину агоніст/ноцицептин у DMSO. Планшети інкубували протягом 30 хв. при кімнатній температурі струшуючи. Реакції зв'язування зупиняли шляхом швидкового фільтрування у 96-лункові Unifilter GF/C фільтрувальні планшети (Packard), використовуючи 96-лунковий планшет для збору культивуємих тканин (Packard), після чого планшети промивали тричі 200 мкл буфера для промивання, охолодженого на льоду (10 мМ NaH2PO4, 10 мМ Nа2НРО4, рН 7,4). Після цього фільтрувальні планшети висушували при 50 °C протягом 2-3 годин. Додавали сцинтиляційну суміш BetaScint (Wallac, Turku, Finland) 50 мкл/лунку та планшети підраховували, використовуючи лічильник Packard Top-Count зі швидкістю 1 хв/лунку. Отримані дані аналізували за допомогою емпіричних функцій сигмоїдальної дозозалежної кривої у GraphPad PRISM v. 3.0 або місцевої функції для будування нелінійної сигмоїдальної дозозалежної кривої. Дані функціонального зв'язування з ORL-1 рецептором: ORL-1 GTP ЕС50 означає концентрацію сполуки, яка забезпечує 50 % максимальної реакції на сполуку ORL-1-опіоїдних рецепторів. Фенілпропіонамідні сполуки зазвичай мають ORL-1 GTP ЕС50 (нМ) на рівні 5000 або менше стимулювання функції ORL-1-опіоїдного рецептора. У одному варіанті здійснення,  GTP ЕС50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 1000 або менше. У іншому варіанті здійснення, ORL-1 GTP ЕС50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 100 або менше. У іншому варіанті здійснення, ORL-1 GTP EC50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 10 або менше. У іншому варіанті здійснення, ORL-1 GTP ЕС50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 1 або менше. У одному варіанті здійснення, ORL-1 GTP ЕС50 (нМ) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить приблизно 0,1 або менше. 21 ORL-1 GTP Emax % означає максимальний вплив, викликаний сполукою, по відношенню до максимального впливу, викликаного ноцицептином, стандартним ORL-1 агоністом. Зазвичай, значення ORL-1 GTP Emax (%) фенілпропіонамідних сполук даного винаходу становить більше ніж 50 %. У одному варіанті здійснення, значення ORL-1 GTP Emax (%) фенілпропіонамідних сполук становить більше ніж 75 %. У іншому варіанті здійснення, значення ORL-1 GTP Emax (%) фенілпропіонамідних сполук становить більше ніж 88 %. У іншому варіанті здійснення, значення ORL-1 GTP Emax (%) фенілпропіонамідних сполук становить більше ніж 100 %. In vivo фармакологія Сполуки даного винаходу досліджують на їх проти-ноцицептивну активність на формаліновій моделі, описаній у Hunskaar, S., О.B. Fasmer, and K. Hole, J Neurosci Methods 14: 69-76 (1985). Самців мишей Male Swiss Webster NIH (20-30 г; Harlan, San Diego, CA) використовували у всіх експериментах. Їжу забирали в день експерименту. Мишей поміщали у банку з органічного скла щонайменше на годину з метою акліматизації до середовища. Після проходження стадії акліматизації, мишей взважували та внутрішньочеревинно або перорально вводили вісім сполук, або відповідну кількість наповнювача (10 % Tween-80) як контроль. Через 15 хвилин після внутрішньочеревинного введення та через 30 хвилин після перорального введення мишам вводили формалін (20 мкл 5 % розчину формальдегіду у сольовому розчині) у дорзальну поверхню правої задньої лапи. Мишей поміщали у банки з органічного скла та спостерігали кількість часу проведеного за лізанням та кусанням лапи, у яку вводили сполуку. Періоди лізання та кусання реєстрували з інтервалом у 5 хвилин протягом 1 години після введення формаліну. Усі експерименти здійснювали наосліп протягом дня. Ранню стадію відповіді формаліну визначали як лізання/кусання між 0-5 хвилинами, та пізню фазу вимірювали від 15-50 хвилин після введення формаліну. Різницю між групами, яким вводили наповнювач та яким вводили лікарські засоби, аналізували за допомогою однофакторного дисперсійного аналізу (ANOVA). Значення р97 %; MS: m/z 1 452.1 (М+1); Н ЯМР (CDCI3):  7,40-7,24 (м, 13Н), 7,06 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 2,08 (дт, 2Н, J=2.0, 11.9 Гц), 1.91 (к, 2Н, J=7.5, 14.9 Гц), 1.75 (м, 2Н), 1.33 (дк, 2Н, J=3.7, 12.3 Гц), 1.00 (т, 3Н, J=7,6 Гц) м.ч. Приклад 2 N-(1-3,3-дифенілпропіл)піперидин-4-іл)-Nфенілпропіонамід До розчину (А) (0,5 ммоль) та (С) (Acros Organics USA) (0,5 ммоль) у MeCN (1,5 мл) додавали триетиламін (2,87 ммоль) при кімнатній температурі. Після цього суміш струшували при 60 °C протягом ночі. Безпосередня флеш-хроматографія (70 %гексан/30 % EtOAc/3 %Et3N) забезпечує потрібний продук як білу тверду речовину з виходом 75 %. Сполука (2): чистота (HPLC) >97 %; MS: m/z 1 427,1 (М+1); Н ЯМР (CDCI3):  7,37 (м, 3Н), 7,257,12 (м, 10Н), 7,06 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 3,88 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 2,87 (д, 2Н, J=11,3 Гц), 2,19 (м, 4Н), 2,02 (дт, 2Н, J=2,0, 12,1 Гц), 1,91 (к, 2Н, J=7,4, 14,9 Гц), 1,74 (м, 2Н), 1,37 (дк, 2Н, J=4,0, 12,1 Гц), 1,00 (т, 3Н, J=7,4 Гц) м.ч. 33 96777 34 Приклад 3 N,N-диметил-2,2-дифеніл-4-(4-(Nфенілпропіонамідо)піперидин-1-іл)бутанамід 4-бром-2,2-дифенілмасляну кислоту (D) (Aldrich Chemical Company, Inc.) (23 г, 72 ммоль) суспендували у хлороформі (150 мл), та по краплям додавали тіоніл хлорид (20 мл). Після додавання тіоніл хлориду, додавали DMF (0,2 мл), та отриману суміш підігрівали із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Після цього реакційну суміш концентрували при пониженому тиску для отримання хлориду 4-бром-2,2-дифенілмасляної кислоти (Е) як блідо-жовтої олії, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. До розчину диметиламіну (2М у THF, 50 мл) та насиченого водного Nа2СО3(100 мл) по краплям додавали розчин сполуки (Е) у толуолі (100 мл), одержаному як описано вище, при 0 °C. Отриману суміш струшували протягом 12 годин. Суміш екстрагували толуолом (130 мл) та хлороформом (3100 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (130 мл), висушували над K2СО3. Після випаровування до сухості та кристалізації з метилізобу тилкетоном, отримали бажаний продукт (F) бромід диметил(тетрагідро-3,3-дифеніл-2фуриліден)амонію з виходом 53 %. До розчину (А) (0,5 ммоль) та (F) (0,5 ммоль) у MeCN (1,5 мл) додавали триетиламін (2,87 ммоль) при кімнатній температурі. Після цього суміш струшували при 60 °C протягом ночі Безпосередня флеш-хроматографія (70 %гексан/30 % EtOAc/3 %Et3N) забезпечує потрібний продук як білу тверду речовину з виходом 75 %. Сполука (3): чистота (HPLC) >97 %; MS: m/z 1 498,1 (М+1); Н ЯМР (CDCI3):  7,38-7,22 (м, 13Н), 7,06 (м, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,32 (м, 4Н), 1,96 (м, 5Н), 1,88 (к, 2Н, J=7,5, 14,8 Гц), 1,64 (с, 3Н), 1,29 (дк, 2Н, J=3,3, 7,2 Гц), 0,98 (т, 3Н, J=7,4 Гц) м.ч. Приклад 4 N-(1-(4-оксо-3,3-дифеніл-4-(піролідин-1іл)бутил)піперидин-4-іл)-N-фенілпропіонамід 35 96777 Сполуку (G) бромід 1-(3,3-дифенілдигідрофуран-2-іліден)-піролідину одержували з піролідином за такою ж процедурою як синтезували сполуку (F) бромід диметил(тетрагідро-3,3дифеніл-2-фуриліден)амонію. До розчину (А) (0,5 ммоль) та (G) (0,5 ммоль) у MeCN (1,5 мл) додавали триетиламін (2,87 ммоль) при кімнатній температурі. Після цього суміш струшували при 60 °C протягом ночі. Безпосередня флеш-хроматографія (70 %гексан/30 % EtOAc/3 %Et3N) забезпечує потрібний продук як білу тверду речовину з виходом 75 %. 36 Сполука (4): чистота (HPLC) >97 %; MS: m/z 1 524.1 (М+1); Н ЯМР (CDCI3):  7,37-7,22 (м, 13Н), 7,06 (м, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 3,56 (т, 2Н, J=7,0 Гц), 2,80 (ш д, 2Н, J=11,8 Гц), 2,44 (т, 2Н, J=6,4 Гц), 2,37 (м, 2Н), 2,00 (м, 4Н), 1,88 (к, 2Н, J=7,4, 14,8 Гц), 1,66 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н), 1,29 (дк, 2Н, J=3,9, 12,3 Гц), 0,98 (т, 3Н, J=7,2 Гц) м.ч. Приклад 5 Сполуки даного винаходу досліджували на зв'язування з -опіоїдним рецептором та функціонування. Таблиця 1 містить данні щодо зв'язування та функціонування декількох сполук. Таблиця 1 Kі (нМ) Сполука N-(1-(3-ціано-3,3-дифенілпропіл)піперидин-4-іл)-Nфенілпропіонамід N-(1-3,3-дифенілпропіл)піперидин-4-іл)-N-фенілпропіонамід N,N-диметил-2,2-дифеніл-4-(4-(Nфенілпропіонамідо)піперидин-1-іл)бутанамід N-(1-(4-оксо-3,3-дифеніл-4-(піролідин-1-іл)бутил)піперидин-4іл)-N-фенілпропіонамід Приклад 6 Сполуки даного винаходу досліджували на зв'язування з ORL-1 рецептором та функціонування. Таблиця 2 містить данні зв'язування та функці GTP EC50 (нМ) GTP Emax (%) 82,83 491,3 79,7 330,6 1005,7 56,3 36,1 143 100,3 19,17 50,6 95,8 онування сполук подібних до сполук, представлених на Таблиці 1. Термін "ND" означає "не виявлено". Таблиця 2 Kі (нМ) Сполука N-(1-(3-ціано-3,3-дифенілпропіл)піперидин-4-іл)-Nфенілпропіонамід N-(1-3,3-дифенілпропіл)піперидин-4-іл)-N-фенілпропіонамід N,N-диметил-2,2-дифеніл-4-(4-(Nфенілпропіонамідо)піперидин-1-іл)бутанамід N-(1-(4-оксо-3,3-дифеніл-4-(піролідин-1-іл)бутил)піперидин-4іл)-N-фенілпропіонамід Після перегляду опису винаходу стає зрозуміло, що заявлений винахід можна здійснювати у широкому діапазоні та еквівалентних умовах, рецептурах та інших параметрах, не порушуючи рамки винаходу або будь-який варіант втілення. Для фахівців у галузі будуть очевидними інші варіанти втілення винаходу з детального опису Комп’ютерна верстка М. Ломалова GTP EC50 (нМ) GTP Emax (%) > 20 мкМ ND ND 4398,57 ND ND > 20 мкМ ND ND > 20 мкМ ND ND винаходу та прикладів здійснення винаходу, наведених у даному документі. Наведені приклади є ілюстративними у рамках та описі винаходу та визначені у формулі. Усі патенти та публікації, наведені у даному документі, включені за допомогою посилань. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601