Похідні спіроциклічних амідів

Реферат: Винахід стосується похідних спіроциклічного аміду формули (І) UA 106887 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 106887 C2 R HN H2 C Ar CH2 R X R4' 2 3 R kN R L 4 5 R5' R 6 A B 1 Q L h L 2 3 L W V ( )m N N L 4 ( )n Z Y R 1 , (I) де ArCH2CH2NH- є зв'язуючою групою -адренорецептора, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, способу одержання таких фармацевтичних композицій, їх застосування в лікуванні та проміжних сполук для використання в їх одержанні. 5 10 15 20 45 50 1 106887 (11) 40 UA 35 де ArCH2CH2NH- є зв’язуючою групою β-адренорецептору або; 2 3 4 5 4’ 5’ кожна з R , R , R , R , R та R незалежно є гідрогеном або C1-6алкілом; k є 0 або 1 6 R є C1-8алкільною групою, необов'язково заміщеною до 3 замісниками, вибраними з 10 галогену, C1-6алкілу (необов’язково заміщеного до 3 атомами галогену), OR , C1-6алкілS(0)0-2, 8 9 NR R , OC(O)(C1-6алкілу), C3-8циклоалкулу (в якому один або два атоми карбону можуть бути заміщені на O, S або N), необов’язково заміщеного до 3 замісниками, незалежно вибраними з 10 галогену, C1-6алкілу (необов’язково заміщеного до 3 атомами галогену), OR , C1-6алкілS(O)0-2, 8 9 NR R або OC(O)(C1-6алкілу); або 6 R є C1-8алкільною групою, заміщеною необов’язково заміщеною арильною або гетероарильною групою; або 6 R є C3-9циклоалкільною групою (в якій один або два атоми карбону кільця можуть бути заміщені на O, S або N), необов’язково заміщеною до 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу (необов’язково заміщеного до 3 атомами галогену та/або де дві алкільні 10 групи можуть утворювати кільце, що містить до 9 кільцевих атомів), OR , C1-6алкілS(0)0-2, 8 9 NR R , OC(O)(C1-6алкілу), або необов’язково заміщеного арилу або гетероарилу; або 6 R є C7-9біциклоалкільною групою, необов’язково заміщеною до 3 замісниками, незалежно 10 вибраними з галогену, C1-6алкілу, OR або C1-6алкілS(0)0-2 або (19) (І), 30 (13) C2 25 Представлений винахід стосується спіроциклічних амідних похідних, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, способу одержання таких фармацевтичних композицій, їх застосування в терапії та проміжних сполук, що застосовують в їх одержанні. Першочерговим в лікуванні різhttp://poops.pl.ua/detskoe/pizhamy/?page=2них легеневих захворювань, включаючи хронічні обструктивні захворювання легенів (ХОЗЛ), та бронхіальної астми є застосування бронходилататорів. Антагоністи мускаринових рецепторів (антихолінергіки) є бронхолітиками, які своєю ефективністю викликають зниження вагального холінергічного тонусу, основного оборотного компоненту звуження дихальних шляхів при ХОЗЛ. Агоністи β-адренорецепторів також є бронхолітиками завдяки своїй здатності функціонально протидіяти бронхозвужуючій відповіді на ряд медіаторів, включаючи ацетилхолін. Крім того покращуючи функцію легень, ці агенти покращують стан при задишці (порушенні дихання), якість життя, толерантність до фізичного навантаження та зменшують рівень загострень. Чисельні клінічні дослідження продемонстрували, що комбіноване введення антихолінергічного засобу та агоністу β2-рецептору є більш ефективним, ніж любого з індивідуальних компонентів (van Noord, J.A., Aumann, J-L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. & Cornelissen, P. J. G., 2005. "Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD", Eur. Respir. J., vol 26, pp 214-222.). Окрема молекула, маючи активність до мускаринових та β2-рецепторів (MABAs), може забезпечити додаткові переваги для пацієнтів з ХОЗЛ, виходячі з ефективності та профілю побічних ефектів, над кожним окремим агентом. До того ж, молекула, маючи подвійну активність, також може надавати переваги, виходячи з легкості застосування та дотримання пацієнтом ружиму терапії, над спів веденням окремих терапевтичних засобів. Окремий агент також може бути корисним в перспективі формуляції, в порівнянні з двома індивідуальними сполуками, також даючи можливість, в тому числі комбінування з іншим терапевтичним агентом, для терапії потрійної дії. Відповідно до першого асекту винаходу наразі ми представляємо сполуку формули І UA 106887 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R є 5- або 6-членним ароматичним або неароматичним гетероциклічним кільцем, що містить до двох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O або S; 8 9 8 9 R та R незалежно є гідрогеном, C1-6алкілом або R та R можуть бути зв'язаними разом, утворюючи гетероциклічне кільце, що містить до 9 кільцевих атомів (що, крім того, необов'язково містить гетероатом, вибраний з O, N або S), де кільце може бути необов’язково заміщеним до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, C 1-6алкілу або C3-6циклоалкілу, та де алкіл та циклоалкіл можуть бути необов’язково заміщеними до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу або C1-6алкокси; 10 R є гідрогеном, C1-6алкілом або C3-6циклоалкілом, де алкіл та циклоалкіл можуть бути необов’язково заміщеними до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу або C1-6алкокси; A є C(O) або S(O)2; B є C1-4алкіленом, необов’язково заміщеним до двох C1-3алкільними групами; 7 Q є оксигеном, сульфуром або NR ; 7 R є гідрогеном або C1-6алкілом; L є лінійним або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що містить до 9 атомів карбону; в якому до трьох атомів карбону в ланцюзі є необов’язково одноразово або двічі 10 8 9 8 9 заміщеними групами, незалежно вибраними з галогену, S(O) 0-2R , NR R , S(O)2NR R , 8 9 10 10 11 10 10 10 11 10 8 9 10 C(O)NR R , C(O)OR , NR S(O)2R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , OR , C16алкілу або C3-6циклоалкілу, або де алкіл та циклоалкіл можуть бути необов’язково заміщеними до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу або C 1-6алкокси; в якому до трьох атомів карбону ланцюга можуть бути заміщеними групами, незалежно 10 10 10 10 10 вибраними з O, NR , S, S(O), S(O)2, C(O)O, OC(O), NR C(O), C(O)NR , NR S(O)2, S(O)2NR , 10 10 10 10 10 10 NR C(O)NR , NR S(O)2NR , OC(O)NR , NR C(O)O, за умови, що такі групи в ланцюзі є розділеними щонайменш двома атомами карбону; та в якому до шести атомів карбону ланцюга можуть входити до складу арилу, гетероарилу, конденсованого біциклічного, аліциклічного або гетероаліфатичного кільця, що містить до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, O або S, згадане кільце, що містить до 10 атомів кільця, та, в якому кільце є необов’язково заміщеним до трьох замісниками, незалежно 10 8 9 8 9 8 9 10 10 11 вибраними з галогену, S(O)0-2R , NR R , S(O)2NR R , C(O)NR R , C(O)OR , NR S(O)2R , 10 10 10 11 10 8 9 10 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , OR , C1-6алкілу або C3-6циклоалкілу, та де алкіл і циклоалкіл можуть бути необов’язково заміщеними до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу або C1-6алкокси; та ланцюг може містити до двох таких кілець кожне з яких вибрано незалежно; 11 R є C1-6алкілом або C3-6циклоалкілом, де C1-6алкіл та C3-6циклоалкіл можуть бути необов’язково заміщеними до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу або C1-6алкокси; та де ланцюг додатково може містити до трьох карбон – карбон подвійних зв’язків; та де ланцюг додатково може містити до трьох карбон – карбон потрійних зв’язків; 1 2 L і L незалежно є гідрогеном, C1-6алкілом або C3-6циклоалкілом; h є 0 або 1; 3 4 L і L незалежно є гідрогеном, C1-6алкілом або C3-6циклоалкілом; 1 R є вибраним з наступного: (i) необов’язково заміщеного 3-8-членного кільця, де згадане кільце є ароматичним, або повністю, або частково насиченим, та в якому до чотирьох атомів кільця можуть бути заміщені на гетероатоми, незалежно вибрані з N, O або S. Приклади таких кілець включають феніл, тіазоліл, тієніл, ізоксазоліл, фурил, циклогекс-3-еніл, циклогексил, циклогептил (ii) необов’язково заміщеної конденсованої біциклічної кільцевої системи, що містить до 10 атомів, де згадані кільця є ароматичними, або повністю, або частково насиченими, та, в якому до чотирьох атомів кільця можуть бути заміщені на гетероатоми, незалежно вибрані з N, O або S. Приклади таких кілець включають бензо[b]тієніл, бензофураніл, бензо[d]імідазоліл, хіноксалініл, піразоло[1,5-a]піримідиніл, піразоло[1,5-a]піридиніл, дигідробензо[b][1,4]діоксиніл, 4,5,6,7-тетрагідро-2H-індазоліл, бензо[d][1,3]діоксоліл (iii) необов’язково заміщеної C1-6алкільної групи, в якій один або два атоми карбону можуть бути заміщені на O, S або N, та де згадана алкільна група може бути одноразово або двічі заміщеною кільцевою системою, незалежно вибраною з (i) або (ii) зазначених вище, та, де C1-6алкільний ланцюг може бути заміщеним до п’яти замісниками, вибраними з галогену, ціано , 10 8 9 8 9 8 9 10 10 11 10 10 10 11 S(0)0-2R , NR R , S(O)2NR R , C(O)NR R , C(O)OR , NR S(O)2R , NR C(O)R , NR C(O)OR , 10 8 9 10 NR C(O)NR R , OR , C1-6алкілу або C3-6циклоалкілу (де два C1-3алкільних ланцюга можуть бути 2 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 з’єднані, утворюючи необов’язково заміщене циклоалкільне кільце, що містить до восьми атомів кільця), та де для будь-якого кільця в зазначеному вище (i), (ii) та (iii) "необов’язково заміщений" означає необов’язково заміщений до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, 10 8 9 8 9 8 9 10 10 11 ціано, нітро, SH, S(O)0-2R , NR R , S(O)2NR R , C(O)NR R , C(O)OR , NR S(O)2R , 10 10 10 11 10 8 9 10 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , OR , C1-6алкілу або C3-6циклоалкілу (де атом карбону алкілу або циклоалкілу може бути необов’язково заміщений на N, O або S, та алкіл або циклоалкіл може бути необов’язково заміщеним до п’яти замісниками, вибраними з C1-6алкілу, 10 8 9 8 9 8 9 10 10 11 галогену, ціано, SH, S(O)0-2R , NR R , S(O)2NR R , C(O)NR R , C(O)OR , NR S(O)2R , 10 10 10 11 10 8 9 10 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R або OR ), та де насичені кільцеві системи в (i) та (iii) також можуть бути заміщеними до трьох C1-6алкільними групами, що можуть бути з’єднані, 10 утворюючи місткові кільцеві структури, необов’язково заміщені галогеном або OR . Приклади цих кільцевих систем включають адамантил та біцикло[2.2.1]гептаніл, 12 13 X є O, S(O)0-2 або CR R ; m = 0, 1, 2 або 3; n = 1, 2, 3 або 4; за умови, що m + n є більше або дорівнює 2; 12 13 12 13 12 13 12 13 12 13 W є CR R -CR R або CR R -CR R -CR R ; 12 13 12 13 12 13 V і Z незалежно є зв’язком, CR R або CR R -CR R , за умови, що коли X є або O або S(O)0-2, тоді m, V і Z є такими, що всі гетероатоми в кільцях розділені щонайменш двома атомами карбону; 10 10 Y є C(O), C(O)NR , SO2 або SO2NR ; 12 13 кожен з R і R незалежно є гідрогеном, флуором, C1-6алкілом або C3-6циклоалкілом; або 12 13 R і R , коли приєднані до одного й того ж атому карбону, разом з атомом карбону, до якого вони обидва приєднані, додатково можуть утворювати 3–6-членне аліфатичне кільце; або її фармацевтично прийнятні солі. Під "зв’язуючою групою β-адренорецептору" ми розуміємо групу здатну до зв’язування βадренергічного рецептору; таку як, наприклад, як зазначено в оглядовій статті "β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, B.E. Main, p. 87 (Pergamon Press). Такі групи також є відомими з, наприклад WO/2005092841, US/20050215542, WO/2005070872, WO/2006023460, WO/2006051373, WO/2006087315, WO/2006032627. Дивись також WO2007018461, WO2008075025, WO2008075026 та WO2008096119. Приклади прийнятних Ar груп зі зв’язуючими групами β-адренорецептору включають 1 5 6 7 M є S, C(O), NA , CA A , CH2CH2, CH=CH, CH2O або OCH2; 2 5 6 7 M is S, C(O), NA , CA A , CH2CH2, CH=CH, CH2O або OCH2; 1 2 3 4 A , A , A і A незалежно є гідрогеном, галогеном, трифлуорметилом, ціано , карбокси, 8 9 10 гідроксилом, нітро, S(O)2A , NA S(O)2A , C(O)NA11A12, NA13C(O)A14, C1-6алкілом, C1-6алкокси, C(O)(C1-6алкілом) або C(O)OC1-6алкілом; 3 15 16 17 A також може бути CH2OH, NHCHO, NHC(O)OC1-6алкілом, NHS(O)2NA A або NHSO2A ; 1A 2A A і A незалежно є гідрогеном, галогеном, трифлуорметилом, ціано, карбокси, 8 9 10 11 12 13 14 гідроксилом, нітро, S(O)2A , NA S(O)2A , C(O)NA A , NA C(O)A , C1-6алкілом, C1-6алкокси, C(O)( C1-6алкілом) або C(O)OC1-6алкілом; 5 6 7 9 11 12 13 14 A , A , A , A , A , A , A і A незалежно є гідрогеном або C1-6алкілом; 3 UA 106887 C2 15 16 A і A незалежно є гідрогеном, C1-6алкілом або C3-6циклоалкілом; 8 10 17 A , A і A незалежно є C1-6алкілом або C3-6циклоалкілом; та * визначає місце приєднання Ar до залишку молекули. Прийнятна Ar група вибрана з: 5 , 10 15 20 де 1 M є S, CH=CH, CH2O або OCH2; 2 M є S, CH=CH, CH2O або OCH2; 1 2 4 A , A і A незалежно є гідрогеном, галогеном, C1-6алкілом або C1-6алкокси; 3 15 16 17 A може бути CH2OH, NHCHO, NHS(O)2NA A або NHS(O)2A ; 1A 2A A і A незалежно є гідрогеном, галогеном, трифлуорметилом, ціано, карбокси, 8 9 10 11 12 13 14 гідроксилом, нітро, S(O)2A , NA S(O)2A , C(O)NA A , NA C(O)A , C1-6алкілом, C1-6алкокси, C(O)( C1-6алкілом) або C(O)OC1-6алкілом; 15 16 A і A незалежно є вибраними з гідрогену, C1-6алкілу або C3-6циклоалкілу; 17 A є C1-6алкілом або C3-6циклоалкілом; Приклади C1-6алкілу включають C1-4алкіл та C1-2алкіл. Приклади C3-6циклоалкілу включають C3-5циклоалкіл та C3-4циклоалкіл. Приклади C1-6алкокси включають C1-4алкокси та C1-2алкокси. Прийнятна Ar група вибрана з: , 1 25 2 4 3 де всі A , A , A є гідрогеном, A є CH2OH або NHCHO, A 2 або OCH2; M є S, CH=CH або OCH2. Прийнятна Ar група вибрана з: 1A 2A іA 1 є гідрогеном M є S, CH=CH , 30 35 2 3 4 5 4’ 5’ кожен з R , R , R , R , R і R незалежно є гідрогеном або C1-6алкілом; 2 3 4 5 4’ 5’ кожна прийнятна R , R , R , R , R і R є гідрогеном або метилом; 2 3 4 5 4’ 5’ кожна більш прийнятна R , R , R , R , R і R є гідрогеном. 6 Група R 6 Прийнятно R є C1-8алкільною групою, необов’язково заміщеною C1-8циклоалкільною групою, необов’язково заміщеною до 3 замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу, C 1-6алкілу або 6 C1-6алкокси; більш прийнятно R є C1-8алкільною групою, необов’язково заміщеною до двох C1-6алкільними групами; 6 6 Прийнятно R є C3-9циклоалкільною групою; більш прийнятно R є циклопентильною, або циклогексильною, або циклогептильною групою. 4 UA 106887 C2 5 Групи Q і A A є C(O) або S(O)2; прийнятною A є C(O); B є C1-4алкіленом, необов’язково заміщеним до двох C1-3алкільними групами Прийнятно B є етиленом 7 Q є оксигеном, сульфуром або NR ; прийнятно Q є оксигеном Цілі числа h та k h є цілим числом від 0 до 1; прийнятно h є 1; k є 0 або 1; прийнятно k є 0; Група: 10 1 15 2 Прийнятно L і L незалежно є гідрогеном, 3 4 Прийнятно L і L незалежно є гідрогеном, Прийнятно фрагиент -L- представлено групою формули (II) (ІІ), 5 20 25 30 35 40 45 1 2 6 3 4 де L приєднаний до C(L )(L ) та L приєднаний до C(L )(L ) та; де кільце D є фенільним, тіофеновим, фурановим або тіазольним кільцем; 100 101 102 кожен R , R і R є незалежно вибраним з гідрогену, галогену (наприклад, флуору або хлору), C1-4алкілу, C1-4алкокси або CF3; 5 L є C1-4алкіленовою группою, необов’язково заміщеною до 2 метильними групами; або 5 1 1 L є -(CH2)qQ (CH2)t-, де Q є оксигеном або сульфуром та t є 0, 1 або 2, та q є 1 або 2; 10 10 G є зв’язком, оксигеном, CR R або S; 6 коли G є оксигеном або S, тоді L є C1-2алкіленовою групою, необов’язково заміщеною до двох метильними групами; 10 10 6 коли G є зв’язком або CR R , тоді L є зв’язком або C1-2алкіленовою групою, необов’язково заміщеною до двох метильними групами; 5 L і G можуть бути розділені 3, 4 або 5 зв’язками 5 Прийнятно L і G можуть бути розділені 4 або 5 зв’язками Прийнятний фрагмент -L- вибирають з: -CH2(фен-1,4-ілен)-; -CH2(фен-1,3-ілен)-; -CH2(фен-1,4-ілен)CH2-; -CH2(фен-1,3-ілен)CH2-; -CH2(фен-1,3-ілен)OCH2-; -CH2(фен-1,4-ілен)OCH2-; -CH2(фен-1,3-ілен)OCH2CH2-; -CH2(фен-1,4-ілен)OCH2CH2-; -CH2CH2(фен-1,3-ілен)-; -CH2CH2(фен-1,4-ілен)-; -CH2CH2CH2(фен-1,3-ілен)-; -CH2CH2CH2(фен-1,4-ілен)-; -CH2OCH2(фен-1,3-ілен)-; -CH2OCH2(фен-1,4-ілен)-; -CH2CH2O(фен-1,3-ілен)-; -CH2CH2O(фен-1,4-ілен)-; -CH2O(фен-1,3-ілен)-; 5 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 -CH2O(фен-1,4-ілен)-; -CH2CH2S(фен-1,3-ілен)-; -CH2CH2S(фен-1,4-ілен)-; -CH2S(фен-1,3-ілен)-; -CH2S(фен-1,4-ілен)-; -CH2(тієн-3,5-ілен)-; -CH2(тієн-2,4-ілен)-; -CH2(тієн-2,5-ілен)-; -CH2(тієн-3,5-ілен)CH2-; -CH2(тієн-2,5-ілен)CH2-; -CH2(тієн-2,4-ілен)CH2-; де в кожному випадку фенілен є необов’язково заміщеним 3, 2 або 1 з Cl, F, С 1-3алкілу або С1-3алкокси (незалежно вибраним). Прийнятний -L- є вибраним з -CH2(фен-1,3-ілен)-, -CH2(фен-1,4-ілен)CH2-; -CH2(фен-1,3-ілен)CH2-; -CH2(тієн-3,5-ілен)CH2-; -CH2(тієн-2,5-ілен)CH2-; -CH2(тієн-2,4-ілен)CH2-; де в кожному випадку фенілен є необов’язково заміщеним 3, 2 або 1 з Cl, F, С 1-3алкіл або С1-3алкокси (незалежно вибраним). 1 Група R 1 Прийнятноий R є (i) фенольним кільцем або 5- чи 6-членним гетероарильним кільцем; (ii) конденсованим біциклічним кільцем, 1 (iii) R також може прийнятно бути необов’язково заміщеним C1-6алкільною групою, де один або два атоми карбону можуть бути заміщені на O, S або N та, де згадана алкільна група може бути заміщеною кільцевими системами, описаними в (i) та (ii), та прийнятна C1-6алкільна група є метиленовою, або етиленовою, або пропіленовою; де кожне кільце в (i), (ii) та (iii) є необо’язково заміщеним до трьох замісниками, незалежно 10 вибраними з галогену; ціано; OR ; C1-6алкілу або C3-8циклоалкілу (де кожен алкіл та циклоалкіл є необов’язково заміщеними до трьох атомами галогену); фенільного кільця, необов’язково заміщеного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, OR 10, C1-6алкілу або C3-6циклоалкілу (де алкіл та циклоалкіл можуть бути необов’язково заміщеними до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, C1-6алкокси, ціано або NH2). 1 Прийнятний R є вибраним з тіофену, або тіазолу, або бензофурану, або піразоло[1,5a]піридину, кожен з яких необов’язково заміщений одним або двома замісниками. Один з необов’язкових замісників є переважно вибраним з H, Cl, F або C 1-3алкілу. Інший необов’язковий замісник є вибраним з метилу, етилу, пропілу, н-бутилу, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілу, циклобутилу або циклопентилу; 1 Переважно R є вибраним з 45 де стрілка відмічає місце приєднання до групи Y та R є вибраним з метилу, етилу, пропілу, н-бутилу, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілу, циклобутилу або циклопентилу; ( )m * ( )n * 50 6 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Група Y та дана група Переважно Y є C(O); Переважно X є O або S. m = 1 або 2; n = 1 або 2; 12 13 12 13 12 13 12 13 12 13 W є CR R CR R або CR R CR R CR R ; 12 13 V і Z незалежно є зв’язком або CR R V і Z є такими, що всі гетероатоми в кільцях є розділеними щонайменш двома атомами 12 13 карбону (наприклад, коли V є зв’язком, тоді Z є CR R ). 10 10 Y є C(O), C(O)NR , SO2 або SO2NR ; Прийнятно (i) m та n = 2, V = зв’язок, Z = CH2, X = O та W = CH2CH2 (ii) m та n = 2, V = зв’язок, Z = CH2, X = O та W = CF2CH2 (iii) m та n = 1 , V = зв’язок, Z = CH2, X = O та W = CH2CH2 (N) m та n = 2, V = зв’язок, Z = CH2CH2, X = O та W = CH2CH2 Прийнятний спіроцикл є вибранимє з (i), (ii) або (iii) зазначених вище. Прийнятний спіроцикл є (i) Кожна проілюстрована сполука винаходу або будь-яка прийнятна їх комбінація є конкретним та незалежним аспектом винаходу. Зрозуміло, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати в сольватованих, наприклад гідрати, а також несольватованих формах. Зрозуміло, що представлений винахід охоплює всі такі сольватовані форми. Певні сполуки формули (I) здатні існувати в стереоізомерних формах. Зрозуміло, що винахід охоплює всі геометричні та оптичні ізомери сполук формули (I) та їх суміші, включаючи рацемати. Таутомери та їх суміші також формують аспект представленого винаходу. Також зрозуміло, що представлений винахід охоплює заміщення будь-якого четвертинного карбону, а саме четвертинного карбону присутнього в спіроциклічній системі, атомом силіцію, наприклад, як розкрито в "Silicon switches of Marketed Drugs: Mini-reviews in Med. Chem.", 2006, 6, 1169-1177. Визначення Якщо не зазначено інше: Термін «гетероарил» означає ароматичну кільцеву систему, що містить до 7 атомів, переважно 5 або 6 атомів, яка містить до трьох гетероатомів, вибраних з N, O або S. Приклади таких гетероарильних кілець включають тіазоліл, тієніл, ізоксазоліл, фурил, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл,піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл, тощо. Гетероарильна група може бути приєднана будь-яким придатним атомом карбону або нітрогену. Термін «конденсоване біциклічне кільце» означає кільцеву систему, що містить до 12 атомів, де 2 кільця сконденсовані разом. Система необо’язково може містити до 4 гетероатомів, вибраних з N, S або O. Кільця незалежно можуть бути ароматичними, частково насиченими або повністю насиченими. Приклади таких конденсованих біциклічних кільцевих систем включають бензо[b]тієніл, бензофураніл, бензо[d]імідазоліл, хіноксалініл, піразоло[1,5-a]піримідиніл, піразоло[l,5-a]піридиніл, дигідробензо[b][1,4]діоксиніл, 4,5,6,7-тетрагідро-2H-індазоліл, бензо[d][1,3]діоксоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, нафтил, інданіл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, тощо. Кільцева система може бути приєднана до залишка молекули будь-яким придатним атомом нітрогену або карбону. Термін «арил» означає ароматичне карбоциклічне кільце. Прикладами є феніл, нафтил, тощо. Термін «аліциклічний» означає групу, що містить карбоциклічну кільцеву структуру, яка може бути насиченою або ненасиченою, але не може бути бензолоподібною або іншою ароматичною системою. Термін «аліфатичний» означає неароматичну групу. Термін «гетероаліфатичне кільце» означає гетероциклічне кільце, що є повністю або частково насиченим, але не ароматичним. Кільце містить до 10 атомів, з яких до 4 гетероатоми, вибрані з N, O або S. Прикладами є піперидин, морфолін, тетрагідрофуран, піролі дин, тощо. Групи «арил», «гетероарил», «конденсоване біциклічне кільце», «аліциклічне кільце» та «гетероаліфатичне кільце» можуть бути заміщеними одним або більше замісниками, вибраними 7 UA 106887 C2 10 5 10 15 20 8 9 8 9 з C1-6алкілу, C3-6циклоалкілу, галогену, ціано , нітро, SH, S(O) 0-2R , NR R , S(O)2NR R , 8 9 10 10 11 10 10 10 11 10 8 9 10 C(O)NR R , C(O)OR , NR S(O)2R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR N , OR . Якщо не зазначено інше, в контексті представленого опису алкільні групи та залишки можуть бути лінійним або розгалуженим ланцюгом та включають, наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Циклоалкільні групи є моноциклічними, наприклад циклопентил або циклогексил. Галоген є, наприклад флуором, хлором або бромом. В контексті представленого опису, де встановлено, що група може бути необов’язково заміщеною до трьох замісниками, група може бути незаміщеною або заміщеною; коли група заміщена, то, як правило буде заміщеною однією, двома або трьома замісниками. Загалом, гідроксильний залишок не буде приєднаним до атому карбону, який є суміжним з атомом нітрогену, іншим атомом оксигену або атомом сульфуру. Винахід до того ж передбачає процес одержання сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, який включає: 3 2 4 5 (i) коли R є гідрогеном, реакцією сполуки формули (III) або її прийнятної солі, де R , R , R , 4' 5' 6 1 2 3 4 1 R , R , R , A, B, k, h, Q, L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y і Z є як визначено в формулі (I), зі сполукою формули (T) або її прийнятною сіллю, де Ar є як визначено в формулі (I), в присутності прийнятного відновлюючого агента (наприклад, натрію ціаноборгідрид, натрію триацетоксиборгідрид або гідроген в присутності прийнятного каталізатору паладію на вугіллі або платино-оксидного) в прийнятному розчиннику, такому як метанол або N-метилпіролідон (NМП). (III). 3 25 Коли R є гідрогеном, сполуку формули (III) можуть одержувати зі сполуки формули (N), де 2 4 5 4' 5' 6 1 2 3 4 1 R є алкільною групою та R , R , R , R , R , R , A, B, k, Q, h, L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими як визначено в формулі (I), за прийнятних умов реакції, таких як птолуїлсульфонова кислота в прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або дихлорметан. 200 30 3 35 також де R є гідрогеном, сполуку формули (III) можуть одержувати зі сполуки формули (V), 2 4 5 4' 5' 6 1 2 3 4 1 де R , R , R , R , R , R , A, B, k, h, Q, L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими як визначено в формулі (I), використовуючи прийнятний окиснюючий реагент (наприклад, перйодат Деса-Мартіна (Dess-Martin), реагент Сверна (Swern) або піридину хлорхромат) в прийнятному розчиннику (наприклад, дихлорметані). 8 UA 106887 C2 2 5 3 Де обидва R і R є гідрогенами, сполуку формули (V) можуть одержувати зі сполуки 201 4 5 4' 5' 6 формули (VI), де R є гідрогеном, алкільною групою або бензилом та R , R , R , R , R , A, B, k, 1 2 3 4 1 h, Q, L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), використовуючи прийнятний відновлюючий реагент (наприклад, боран або борановий диметилсульфідний комплекс) в прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран при прийнятній температурі від, наприклад, -5°C до 70°C. 10 15 або 1 (ii) реакцією сполуки формули (VII), де LG є прийнятною групою, що відщеплюється, такою 2 3 4 5 4' 5' 6 1 2 як галоген, тозилат або мезилат, R є гідрогеном та R , R , R , R , R , R , A, B, k, h, Q, L, L , L , 3 4 1 L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), зі сполукою формули (T) в прийнятному розчиннику, такому як MeCN або N-МП при температурі віл кімнатної температури 0 до 90 C в присутності прийнятної основи (наприклад, триетиламіну, основа Хуніга, цезію карбонат або калію карбонат). 20 25 30 Сполуку формули (VII) можуть одержувати зі сполуки (V), використовуючи прийнятні умови 1 реакції (наприклад, де LG є OTs або OMs: TsCl або MsCl , прийнятною основою є, наприклад, триетиламін, основа Хуніга, цезію карбонат або калію карбонат), в прийнятному розчиннику, 1 такому як дихлорметан або N-МП; де LG є бромом: CBr4 та PPh3 в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан). або 2 3 4 5 4' 5' 6 1 2 3 4 (iii) реакцією сполуки формули (IX), де R , R , R , R , R , R , R , A, B, k, h, Q, L, L , L , L , L , 1 R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), зі сполукою формули (VIII), де Ar є таким, як визначено в формулі (I), в присутності прийнятного відновлюю чого агенту (наприклад, натрію ціаноборгідриду, натрію триацетоксиборгідриду або гідроген в присутності прийнятного каталізатору паладію на вугіллі або платино-оксидного) в присутності розчинника, такого як метанол або N-МП. 35 або (iv) реакцією сполуки формули (X), де LG є прийнятною групою, що відщеплюється, такою як 2 3 4 5 4' 5' 6 галоген, тозилат або мезилат, зі сполукою формули (IX), де R , R , R , R , R , R , R , A, B, k, h, 9 UA 106887 C2 1 2 3 4 1 Q, L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), в присутності прийнятної основи (такої як триетиламін, основа Хуніга, цезію карбонат або калію карбонат) в прийнятному розчиннику, такому як MeCN або N-МП при температурі від кімнотної температури 0 до 90 C. 5 10 15 20 25 30 або 1 (v) де A є C(O), зі сполуки формули (XI) (де PG є прийнятною захисною групою нітрогену 2 3 4 5 4' 5' 6 (наприклад, трет-бутилкарбамат або 3-нітрофенілсульфоніл) та Ar, R , R , R , R , R , R , R та 10 k є такими, як визначено в формулі (I) та сполуки формули (XII), де LG є гідроксилом або 1 2 3 4 1 групою, що відщеплюється (наприклад, хлором), та B, h, Q, L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I); з наступним видаленням захисної групи (наприклад, обробкою гідрогенхлоридною або трифлуороцтовою кислотою, тіофенолом, тіооцтовою 10 кислотою). Коли LG є гідроксилом, реакцію переважно проводять в присутності активуючого реагенту, наприклад, карбонілдіімідазолу, циклічного ангідриду 1-пропанфосфонієвої кислоти (T3P) або O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад, N,N-диметилформаміді або дихлорметані, необо’язково в присутності основи (наприклад, триетиламіну), при температурі, наприклад в межах від 0 до 0 10 60 C. Коли LG є хлором, реакцію прийнято проводити в присутності основи, (наприклад, триетиламіну або діізопропілетиламіну) в органічному розчиннику (наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані) при температурі, наприклад, в межах від 0 до 25°C. або 1 (vi) де A є C(O) та B є CH2CH2, зі сполуки формули (XIII) (де PG є прийнятною захисною 2 3 4 5 4' 5' 6 групою нітрогену та Ar, R , R , R , R , R , R , R та k є такими, як визначено в формулі (I)) та 1 2 3 4 1 сполуки формули (XIV) (де Q, h, L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I)) за прийнятних умов реакції, таких як з бензилтриметиламонію гідроксидом в прийнятному розчиннику або суміші розчинників, таких як толуол або ацетонітрил; з наступним видаленням захисної групи. 10 UA 106887 C2 5 10 (XIV) або 2 (vii) коли L є гідрогеном, реакцією сполуки формули (XV), де PG є прийнятною захисною 2 3 групою нітрогену (наприклад, трет-бутилкарбамат або 3-нітрофенілсульфоніл) та Ar, R , R , 4 5 4' 5' 6 1 2 3 R , R , R , R , R , A, B, k, h, Q, L, L , L , L є такими, як визначено в формулі (I), зі сполукою 1 формули (XVI), де R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), в присутності прийнятного відновлюю чого агенту (наприклад, натрію ціаноборгідриду, натрію триацетоксиборгідриду або гідрогену в присутності прийнятного каталізатору паладію на вугіллі або платино-оксидного), з наступним видаленням захисної групи (наприклад, обробкою гідрогенхлоридною або трифлуороцтовою кислотою, тіофенолом, тіооцтовою кислотою). 15 20 25 (XVI) або 2 (viii) реакцією сполуки формули (XVII), де PG є прийнятною захисною групою нітрогену 2 3 4 5 4' 5' 6 (наприклад, трет-бутилкарбамат або 3-нітрофенілсульфоніл) та Ar, R , R , R , R , R , R , R , A, 1 2 3 4 3 k, h, Q, L, L , L , L , L є такими, як визначено в формулі (I) та LG є прийнятною групою, що 1 відщеплюється, такою як галоген, тозилат або мезилат, зі сполукою формули (XVI), де R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I)) в присутності прийнятної основи (такої як триетиламін, основа Хуніга, цезію карбонат або калію карбонат) в прийнятному розчиннику, 0 (такому як MeCN або N-МП) при температурі від кімнотної температури до 80 C, з наступним видаленням захисної групи (наприклад, обробкою гідрогенхлоридною або трифлуороцтовою кислотою, тіофенолом, тіооцтовою кислотою). 30 35 або 3 (ix) реакцією сполуки формули (XVIII), де PG є прийнятною захисною групою нітрогену 2 3 4 5 4' 5' 6 (наприклад, трет-бутилкарбамат або 3-нітрофенілсульфоніл) та Ar, R , R , R , R , R , R , R , A, 1 2 3 4 1 B, k, h, Q, L, L , L , L , L є такими, як визначено в формулі (I), зі сполукою формули (XIX), де R 4 та Y є такими, як визначено в формулі (I), та LG є гідроксилом або групою, що відщеплюється (наприклад, галоген, такий як хлор), або її прийнятною сіллю, з наступним видаленням захисної групи (наприклад, використовуючи гідрогенхлоридну або трифлуороцтову кислоту). 11 UA 106887 C2 4 5 10 Коли LG є гідроксилом, реакцію прийнято проводити в присутності активуючого реагенту, наприклад, карбонілдіімідазолу, циклічного ангідриду 1-пропанфосфонієвої кислоти (T3P) або О-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад, N,N-диметилформаміді або дихлорметані, необо’язково в присутності основи (наприклад, триетиламіну), при температурі, наприклад в межах від 0 до 0 60 C. 4 Коли LG є галогеном (наприклад, хлором), реакцію прийнято проводити в присутності основи, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну або піридину в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані при температурі, наприклад, в межах від 0 до 0 25 C. 4 15 20 25 30 35 1 LG – Y – R (XIX) 200 Сполука формули (IV), де A є C(O) можуть одержувати зі сполуки формули (XX), де R є 2 3 4 5 4' 5' 6 алкільною групою та R , R , R , R , R , R , R та k є такими, як визначено в формулі (I), та 10 сполуки формули (XII), де LG є гідроксилом або групою, що відщеплюється (наприклад, хлором); 10 Коли LG є гідроксилом, реакцію прийнято проводити в присутності активуючого реагенту, наприклад, карбонілдіімідазолу, циклічного ангідриду 1-пропанфосфонової кислоти (T3P) або O(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад, N,N-диметилформаміді або дихлорметані, необо’язково в присутності 0 10 основи (наприклад, триетиламіну), при температурі, наприклад в межах від 0 до 60 C, коли LG є хлором, реакцію прийнято проводити в присутності основи (наприклад, триетиламіну або діізопропілетиламіну) в органічному розчиннику (наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані) при температурі, наприклад, в межах від 0 до 25°C. (XX) 2 3 Сполука формули (V), де A є C(O) можуть одержувати зі сполуки формули (XXI), де R , R , 4 5 4' 5' 6 10 R , R , R , R , R та k є такими, як визначено в формулі (I), та сполуки формули (XII), де LG є гідроксилом або групою, що відщеплюється (наприклад, хлором); 10 Коли LG є гідроксилом, реакцію прийнято проводити в присутності активуючого реагенту, наприклад, карбонілдіімідазолу, циклічного ангідриду 1-пропанфосфонової кислоти (T3P) або O(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад, N,N-диметилформаміді або дихлорметані, необо’язково в присутності 0 10 основи (наприклад, триетиламіні), при температурі, наприклад в межах від 0 до 60 C, коли LG є хлором, реакцію прийнято проводити в присутності основи (наприклад, триетиламіну або діізопропілетиламіну) в органічному розчиннику (наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані) при температурі, наприклад, в межах від 0 до 25°C. 40 (XXI) 12 UA 106887 C2 201 5 10 15 Сполуку формули (VI), де A є C(O), можуть одержувати зі сполуки формули (XXII), де R є 4 5 4' 5' 6 алкільною групою та R , R , R , R , R та k є такими, як визначено в формулі (I), та сполуки 10 формули (XII), де LG є гідроксилом або групою, що відщеплюється (наприклад, хлором). 10 Коли LG є гідроксилом реакцію прийнято проводити в присутності активуючого реагенту, наприклад, карбонілдіімідазолу, циклічного ангідриду 1-пропанфосфонової кислоти (T3P) або O(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад, N,N-диметилформаміді або дихлорметані, необо’язково в присутності основи (наприклад, триетиламіну), при температурі, наприклад, в межах від 0 до 60°C. 10 Коли LG є хлором, реакцію прийнято проводити в присутності основи (наприклад, триетиламіну або діізопропілетиламіну) в органічному розчиннику (наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані) при температурі, наприклад, в межах від 0 до 25°C. (XXII) 10 Сполуку формули (XII) або її прийнятну сіль, де LG є гідроксилом та де A є C(O) та B, h, Q, 1 2 3 4 1 L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), можуть одержувати 202 зі сполуки формули (XXIII), де R є алкільною групою, такою як трет-бутил за прийнятних умов реакції, таких як кислотні умови (наприклад, трифлуороцтова кислота в дихлорметані). 20 25 30 (XXIII) 10 1 Сполуку формули (XII), або її прийнятну сіль, де LG є хлором, та, та A є C(O) та h, Q, L, L , 2 3 4 1 L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), можуть одержувати зі 10 сполуки формули (XII), де LG є гідроксилом, за прийнятних умов реакції (наприклад, оксалілу хлорид або тіонілу хлорид) в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметані. 1 2 Сполуку формули (XXIII), або її прийнятну сіль, де A є C(O) та B є CH 2CH2 та Q, h, L, L , L , 3 4 1 L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), можуть одержувати зі 202 сполуки формули (XN) та сполуки формули (XXN) (де R є алкілом, наприклад, третбутилом) за прийнятних умов реакції, таких як з бензилтриметиламонію гідроксидом в прийнятному розчиннику або суміші розчинників, таких як толуол або ацетонітрил. 35 40 (XXIV) 4 Коли L є гідрогеном, сполуку формули (XIV) можуть одержувати реакцією сполуки формули 1 2 3 (XXV), де Q є оксигеном або сульфуром та h, L, L , L , L є такими, як визначено в формулі (I), зі 1 сполукою формули (XVI) або її прийнятною сіллю, де R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), в присутності прийнятного відновлюючого агенту (наприклад, натрію ціаноборгідриду, натрію триацетоксиборгідриду або гідрогену в присутності прийнятного каталізатору паладію на вугіллі або платино-оксидного) в прийнятному розчиннику, такому як метанол або N-МП. 45 13 UA 106887 C2 5 10 (XXV) 4 1 2 3 Сполуку формули (XIV), де Q є оксигеном, L є гідрогеном та L, L , L , L є такими, як визначено в формулі (I), можуть одержувати реакцією сполуки формули (XXVI), де Q є 4 1 2 3 4 оксигеном, L є гідрогеном та h, L, L , L , L є такими, як визначено в формулі (I), та LG є прийнятною групою, що відщеплюється, такою як галоген, тозилат або мезилат, зі сполукою 1 формули (XVI), де R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I), в присутності прийнятної основи (такої як триетиламін, основа Хуніга, цезію карбонат або калію карбонат) в прийнятному розчиннику (такому як MeCN або N-МП) при температурі від кімнотної температури до 80°C. (XXVI) 15 20 25 Сполуку формули (XIV) можуть одержувати реакцією сполуки формули (XXVII), де Q є 1 2 3 4 оксигеном, h, L, L , L , L , L , m, n, V, W, X та Z є такими, як визначено в формулі (I), зі сполукою 1 4 формули (XIX), де R і Y є такими, як визначено в формулі (I) та LG є гідроксилом або групою, що відщеплюється (наприклад, галогеном, таким як хлором), або її прийнятною сіллю. 4 Коли LG є гідроксилом, реакцію прийнято проводити в присутності активуючого реагенту, наприклад, карбонілдіімідазолу, циклічного ангідриду 1-пропанфосфонової кислоти (T3P) або O(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад, N,N-диметилформаміді або дихлорметані, необо’язково в присутності основи (наприклад, триетиламіну), при температурі, наприклад в межах від 0 до 60°C. 4 Коли LG є галогеном (наприклад, хлором), реакцію прийнято проводити в присутності основи, наприклад триетиламіну, діізопропілетиламіну або піридину, в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані при температурі, наприклад, в межах від 0 до 25°C. (XXVII) 4 30 35 40 Сполуку формули (IX), де A є C(O), можуть одержувати зі сполуки формули (XXVIII) (де PG є прийнятною захисною групою нітрогену (наприклад, трет-бутилкарбамат або 32 3 4 5 4' 5' 6 нітрофенілсульфоніл) та R , R , R , R , R , R , R та k є такими, як визначено в формулі (I), та 10 сполуки формули (XII), де LG є гідроксилом або групою, що відщеплюється (наприклад, 1 2 3 4 1 хлором), та h, Q, L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, X, Y та Z є такими, як визначено в формулі (I); з наступним видаленням захисної групи (наприклад, обробкою гідрогенхлоридною або трифлуороцтовою кислотою, тіофенолом, тіооцтовою кислотою). 10 Коли LG є гідроксилом, реакцію прийнято проводити в присутності активуючого реагенту, наприклад, карбонілдіімідазолу, циклічного ангідриду 1-пропанфосфонової кислоти (T3P) або O(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад N,N- диметилформаміді або дихлорметані, необо’язково в присутності 10 основи (наприклад, триетиламіну), при температурі, наприклад в межах від 0 до 60°C, коли LG є хлором, реакцію прийнято проводити в присутності основи (наприклад, триетиламіну або діізопропілетиламіну) в органічному розчиннику (наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані) при температурі, наприклад, в межах від 0 до 25°C. 45 (XXVIIІ) 14 UA 106887 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполуку формули (XI) можутьодержувати реакцією сполуки формули (XXIX), де PG є 2 3 4 5 4' 5' 6 прийнятною захисною групою та R , R , R , R , R , R , R та k є такими, як визначено в формулі (I), зі сполукою формули (VIII) в присутності прийнятного відновлюючого агенту (наприклад, натрію ціаноборгідриду, натрію триацетоксиборгідриду або гідрогену в присутності прийнятного каталізатору паладію на вугіллі або платино-оксидного) в прийнятному розчиннику, такому як 1 5 метанол або N-МП; з наступним додатковим введенням PG та видаленням PG . (XXIX) або 1 сполуку формули (XI), де PG є прийнятною захисною групою, можуть одержувати реакцією 5 2 3 4 5 4' 5' 6 сполуки формули (XXIX), де PG є прийнятною захисною групою, R , R , R , R , R , R , R та k є 2 такими, як визначено в формулі (I), зі сполукою формули (X), де LG є прийнятною групою, що відщеплюється, такою як галоген, тозилат або мезилат, в присутності прийнятної основи (такої як триетиламін, основа Хуніга, цезію карбонат або калію карбонат) в прийнятному розчиннику, такому як MeCN або N-МП при температурі від кімнотної температури до 80°C. або 1 Сполуку формули (XI), де PG є прийнятною захисною групою, можуть одержувати реакцією 5 3 2 сполуки формули (XXX), де PG є прийнятною захисною групою нітрогену, R є гідрогеном та R , 4 5 4' 5' 6 R , R , R , R , R та k є такими, як визначено в формулі (I), зі сполукою формули (T) в присутності прийнятного відновлюючого агенту (наприклад, натрію ціаноборгідриду, натрію триацетоксиборгідриду або гідрогену в присутності прийнятного каталізатору паладію на вугіллі або платино-оксидного) в прийнятному розчиннику, такому як метанол або N-МП; з наступним 1 5 додатковим введенням PG та видаленням PG . (XXX) або 1 2 3 4 5 4' 5' 6 Сполуку формули (XI), де PG є прийнятною захисною групою та R , R , R , R , R , R , R та k є такими, як визначено в формулі (I), можуть одержувати реакцією сполуки формули (XXXI), 6 2 3 4 5 4' 5' 6 де PG є прийнятною захисною групою нітрогену, R , R , R , R , R , R , R та k є такими, як 5 визначено в формулі (I), та LG є прийнятною групою, що відщеплюється, такої як галоген, тозилат або мезилат, зі сполукою формули (T) в присутності прийнятної основи (такої як триетиламін, основа Хуніга, цезію карбонат або калію карбонат) в прийнятному розчиннику, такому як MeCN або N-МП, при температурі від кімнотної температури до 80°C; з наступним 1 6 додатковим введенням PG та видаленням PG . (XXXI) або 3 2 3 4 Сполуку формули (XVIII), де A є C(O), PG є прийнятною захисною групою та Ar, R , R , R , 5 4' 5' 6 1 2 3 4 R , R , R , R , B, k, h, Q, L, L , L , L , L є такими, як визначено в формулі (I), можуть 1 3 2 3 4 5 4' 5' 6 одержувати реакцією сполуки формули (XI), де PG = PG та Ar, R , R , R , R , R , R , R , k є 7 такими, як визначено в формулі (I), зі сполукою формули (XXXII), де PG є прийнятною 11 захисною групою нітрогену та LG є гідроксилом або групою, що відщеплюється (наприклад, 1 2 3 4 галогеном, хлором), або її прийнятною сіллю, B, h, Q, L, L , L , L , L , m, n, V, W, X та Z є такими, як визначено в формулі (I). 15 UA 106887 C2 11 5 Коли LG є гідроксилом, реакцію прийнято проводити в присутності активуючого реагенту, наприклад, карбонілдіімідазолу, циклічного ангідриду 1-пропанфосфонової кислоти (T3P) або O(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад N,N-диметилформаміді або дихлорметані, необо’язково в присутності основи (наприклад, триетиламіну), при температурі, наприклад в межах від 0 до 60°C. 11 Коли LG є галогеном (наприклад, хлором), реакцію прийнято проводити в присутності основи, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну або піридину, в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані при температурі, наприклад, в межах від 0 до 25°C; 10 15 20 25 30 35 40 45 (XXXII) 11 Сполуку формули (XXXII) або її прийнятну сіль (де LG є гідроксилом, A є C(O), B є CH 2CH2, 1 2 3 4 7 h, Q, L, L , L , L , L , m, n, V, W, X та Z є такими, як визначено в формулі (I), PG є прийнятною 7 захисною групою нітрогену) можуть одержувати зі сполуки формули (XXXIII)(де PG є 1 2 3 4 прийнятною захисною групою нітрогену та Q, h, L, L , L , L , L , m, n, V, W, X та Z є такими, як 202 визначено в формулі (I)) and сполуки формули (XXN) (де R є алкілом наприклад, третбутилом) за прийнятних умов реакції, таких як з бензилтриметиламонію гідроксиду в прийнятному розчиннику або суміші розчинників, таких як толуол або ацетонітрил; з наступним 11 перетворенням до карбонової кислоти (LG є гідроксилом) за прийнятних умов (наприклад, 202 коли R є трет-бутилом: обробка ТФО в дихлорметані). 11 Сполуку формули (XXXII) або її прийнятну сіль, де LG є хлором, можуть одержувати зі 11 сполуки формули (XXXII), де LG є гідроксилом, за прийнятних умов реакції (наприклад, оксаліл хлориду або тіоніл хлориду) в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан. (XXXIII) 4 Коли L є гідрогеном, сполуку формули (XXXIII) можуть одержувати реакцією сполуки 1 2 3 формули (XXV), де Q є оксигеном або сульфуром та h, L, L , L , L є такими, як визначено в 7 формулі (I), зі сполукою формули (XXXN) або її прийнятною сіллю (де PG є прийнятною захисною групою нітрогену та m, n, V, W, X та Z є такими, як визначено в формулі (I)) в присутності прийнятного відновлюючого агенту (наприклад, натрію ціаноборгідриду, натрію триацетоксиборгідриду або гідрогену в присутності прийнятного каталізатору паладію на вугіллі або платино-оксидного) в прийнятному розчиннику, такому як метанол або N-МП. (XXXIV) або 4 Сполуку формули (XXXIII), де L є гідрогеном, можуть одержувати реакцією сполуки 4 1 2 3 формули (XXVI), де Q є оксигеном, L є гідрогеном та h, L, L , L , L є такими, як визначено в 4 формулі (I), та LG є прийнятною групою, що відщеплюється,такою як галоген, тозилат або 7 мезилат, зі сполукою формули (XXXN) (де PG є прийнятною захисною групою нітрогену та m, n, V, W, X та Z є такими, як визначено в формулі (I)) в присутності прийнятної основи (такої як 16 UA 106887 C2 триетиламін, основа Хуніга, цезію карбонат або калію карбонат) в прийнятному розчиннику (такому як MeCN або N-МП) при температурі від кімнотної температури до 80°C. 5 10 (XXXV) Сполуку формули (XXXV), де V є зв'язком, X є O, W є CH 2CH2, Z є CH2, m та n є такими, як 8 визначено в формулі (I) та PG є відповідною захисною групою нітрогену, такою як третбутоксикарбоніл, можуть одержувати зі сполуки формули (XXXVI), де m та n є такими, як визначено в сполуці формули (XXXV), обробкою прийнятним відновлюючим агентом, таким як комплекс боран-ТГФ, в прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при 30-70°C, в результаті чого відбувається розклад боронового комплексу, з прийнятним аміном, таким як N1,N2-диметилетан-l,2-діаміном в метанолі при 60-90°C 15 20 25 30 35 (XXXVI) 12 Сполуку формули (XXXVI) можуть одержувати зі сполуки формули (XXXVII), де LG є 8 прийнятною групою, що відщеплюється,такою як галоген або тозилат, та PG , m та n є такими, як визначено для сполуки формули (XXXV), обробкою прийнятною основою, такою як калію трет-бутоксид, в прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран при 50-90°C. (XXXVII) Сполуку формули (XXXVII) можуть одержувати обробкою сполуки формули (XXXVIII) 13 8 сполукою формули (XXXIX), де LG є гідроксилом або галогеном, таким як хлор, та PG , m, n та 12 LG є такими, як визначено для сполуки формули (XXXVII); 13 Для випадку, коли LG є гідроксилом, реакцію прийнято проводити в присутності активуючого реагенту, наприклад карбонілдіімідазолу, циклічного ангідриду 1пропанфосфонової кислоти (T3P) або O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’тетраметилуронійгексафлуорфосфату (HATU), в органічному розчиннику, наприклад, N,Nдиметилформаміді або дихлорметані, необо’язково в присутності прийнятної основи 0 (наприклад, триетиламіну), при температурі, наприклад в межах від 0 до 60 C. 13 Для випадку, коли LG є хлором, реакцію прийнято проводити в присутності основи, наприклад, триетиламіну або діізопропілетиламіну, в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані або тетрагідрофурані, при температурі, наприклад, в межах від 0 до 25°C. 40 8 Сполуку формули (XXXVIII) можуть одержувати реакцією сполуки формули (XL), де PG , m та n є такими, як визначено для сполуки формули (XXXV), з аміаком в прийнятному розчиннику, такому як метанол при температурі в межах 20-60°C. 17 UA 106887 C2 8 5 Сполуку формули (XL) можуть одержувати реакцією сполуки формули (XLI), де PG , m та n є такими, як визначено для сполуки формули (XXXV), з триметилсульфоксонію йодидом в присутності прийнятної основи, такої як натрію гідрид або калію трет-бутоксид, в прийнятному розчиннику, такому як диметилсульфоксид при температурі в межах 0-20°C. 10 Сполуку загальної формули (XXXV), де m та n є такими, як визначено в формулі (I), V є 8 зв’язком, X є O, W є CH2CH2, Z є CH2 та PG є відповідною захисною групою нітрогену, можуть одержувати зі сполуки формули (XLII) за прийнятних умов реакції, таких як в сильній кислоті 15 8 20 Сполуку загальної формули (XLII), де PG є прийнятною захисною групою, можуть одержувати взаємодією сполуки формули (XL) з етаноламіном. Сполуку загальної формули (XXXV), де m та n є такими, як визначено в формулі (I), V є 8 зв’язком, X є O, W є CH2CH2, Z є CH2, та PG є відповідною захисною групою нітрогену, можуть 14 одержувати зі сполуки формули (XLIII), де LG є прийнятною групою, що відщеплюється, такою як галоген, OMs або Ots, за прийнятних умов реакції. (XLIII) 25 30 35 8 Сполука загальної формули (XLIII), де PG , m та n є такими, як визначено в формулі (XXXV), може утворюватися зі сполуки формули (XLII) за відповідних умов. 2 4 5 Прийнятні сполуки формули (III) включають ті, в яких R , R та R є гідрогеном, k є 0, A є 1 2 3 4 C(O), B є CH2CH2, h є 1, Q є оксигеном, кожен L , L , L , L є гідрогеном, m та n = 2, V = зв’язок, Z 1 = CH2, X = O та W = CH2CH2, Y = CO, R є 4-тіазолом, необов’язково заміщеним в положенні 2 тіазолу метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF 3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом та циклопентилом; або 1 R є 3-тіофеном, необов’язково заміщеним в положенні 5 тіофену метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом. 4-тіазол та 3-тіофен є такими як представлено в формулі (XLIV) (XLIV) 40 2 4 5 Прийнятні сполуки формули (IV) включають ті, в яких R , R та R є гідрогеном, k є 0, A є 1 2 3 4 C(O), B є CH2CH2, h є 1, Q є оксигеном, кожен L , L , L , L є гідрогеном, m та n = 2, V = зв’язок, Z 18 UA 106887 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 = CH2, X = O та W = CH2CH2, Y = CO, R є 4-тіазолом, необов’язково заміщеним в положенні 2 тіазолу метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF 3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом; або 1 R є 3-тіофеном, необов’язково заміщеним в положенні 5 тіофену метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом. 1 R = 4-тіазол та 3-тіофен є такими як представлено в формулі (XLIV). 1 2 3 Прийнятні сполуки формули (XII) включають ті, в яких h є 1, Q є оксигеном, кожен L , L , L , 4 1 L є гідрогеном, m та n = 2, V = зв’язок, Z = CH 2, X = O та W = CH2CH2, Y = CO, R є 4-тіазолом, необов’язково заміщеним в положенні 2 тіазолу метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, 1 циклобутилом або циклопентилом; або R є 3-тіофеном, необов’язково заміщеним в положенні 5 тіофену метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF 3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом; 1 R = 4-тіазол та 3-тіофен є такими як представлено в формулі (XLIV) 1 2 3 4 Прийнятні сполуки формули (XIV) включають ті, в яких Q є оксигеном, кожен L , L , L , L є 1 гідрогеном, m та n = 2, V = зв’язок, Z = CH2, X = O та W = CH2CH2, Y = CO, R є 4-тіазолом, необов’язково заміщеним в положенні 2 тіазолу метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF 3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, 1 циклобутилом або циклопентилом; або R є 3-тіофеном, необов’язково заміщеним в положенні 5 тіофену метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF 3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом; 1 R = 4-тіазол та 3-тіофен є такими як представлено в формулі (XLIV). Прийнятні сполуки формули (XVI) включають ті, в яких m та n = 2, V = зв’язок, Z = CH2, X = O 1 та W = CH2CH2, Y = CO, R є 4-тіазолом, необов’язково заміщеним в положенні 2 тіазолу метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом; або R1 є 3-тіофеном, необов’язково заміщеним в положенні 5 тіофену метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом; 1 R = 4-тіазол та 3-тіофен є такими як представлено в формулі (XLIV) 202 Прийнятні сполуки формули (XXIII) включають ті, в яких R є трет-бутилом, B є CH2CH2, h 1 2 3 4 є 1, кожен L , L , L , L є гідрогеном, Q є оксигеном, m та n = 2, V = зв’язок, Z = CH 2, X = O та W = 1 CH2CH2, Y = CO, R є 4-тіазолом, необов’язково заміщеним в положенні 2 тіазолу метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, 1 CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом; або R є 3-тіофеном, необов’язково заміщеним в положенні 5 тіофену метилом, етилом, пропілом, бутилом, CF 3, CH2CF3, CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, циклопропілом, циклобутилом або циклопентилом; 1 R = 4-тіазол та 3-тіофен є такими як представлено в формулі (XLIV). Сполуки формули (T), (VIII), (X), (XXIV), (XIX), (XXXIX), (XLI)) є або комерційно доступними, відомими в літературі, або можуть бути легко одержаними кваліфікованим спеціалістом в даній галузі з рівня техніки, використовуючи один зі способів, описаних вище, або використовуючи відомі методики. Для кваліфікованого спеціаліста в даній галузі з рівня техніки зрозуміло, що в способах за представленим винаходом певні функціональні групи, такі як гідроксил або аміногрупи в реагентах необхідно захищати захисними групами. Таким чином, одержання сполук формули (I) може включати відповідну стадію введення або видалення однієї або більше захисних груп. Введення та видалення захисту функціональних груп описано в «Protective Groups in Organic Chemistry», під редакцією J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) та «Protective Groups in Organic Synthesis», 3rd edition, T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Сполуки формули (I) далі можуть бути перетворені в сполуки формули (I), використовуючи стандартні методики. Сполуки формули (I) мають активність, як фармацевтичні агенти, а саме як подвійні агоністи адренергічного β рецептору та антихолінергічні агенти, що включають антагоністи мускаринового рецептору (M1, M2, та M3), а саме антагоністи M3. Захворювання та стани, які можуть лікуватися сполуками формули (I) та їх фармацевтично прийнятними солями, включають: 1. дихальних шляхів: обструктивні захворювання дихальних шляхів, що включають: астму, включаючи бронхіальну, алергічну, ендогенну, екзогенну, викликану фізичним навантаженням, 19 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 викликану вживанням лікарських засобів (включаючи викликану аспірином та не стероїдними протизапальними засобами) та астму викликану пилом, як рецедивуючу так і персистуючу та всіх ступенів важкості, та інших випадків гіпер-реактивності дихальних шляхів; хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ); бронхіти, включаючи інфекційний та еозинофільні бронхіти; емфізему; бронхоектазію; фіброзно-кистозну дегенерацію; саркоїдоз; легені фермера та супутніх захворювань; гіперчутливий пневмоніт; фіброз легень, включаючи кріптогенний фіброзуючий альвеоліт, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, фіброз ускладнюючий протипухлинну терапію та хронічну інфекцію, включаючи туберкульоз та аспергільоз та інші грибкові інфекції; ускладнення при трансплантації легень; васкулітні та тромботичні порушення судинної сітки легень, та легеневу гіпертензію; протикашлеву активність, включаючи лікування хронічного кашлю, пов'язаного із запаленням та секреторними станами дихальних шляхів, та ятрогенний кашель; гострий та хронічний реніти, включаючи медикаментозні реніти та вазомоторні реніти; багаторічний та сезонний алергічні реніти, включаючи нейрореніти (сінну лихоманку); nasal polyposis; гостру вірусну інфекцію, включаючи застуду та інфекцію зумовлену респіраторно-синцитіальним вірусом, грип, коронавірус (включаючи синдром атипової пневмонії) або аденовірус; або еозинофільний езофагіт; 2. кісток та суглобів: артрити, пов'язані з або включаючи остеоартрити/остеоартрози, як первинні так і вторинні, наприклад, вроджена дисплазія стегна; шийний і поперековий спондиліт, та болі внижній частині спини та вшиї; остеопороз; ревматоїдний артрит та хвороба Стілла; серонегативна спондилоартропатія, включаючи анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит та недиференційована спондилоартропатія; септичний артрит та інші інфекції, пов'язані з артропатією та кістковою патологією, такою як туберкульоз, включаючи хворобу Пота та синдром Понсе; гострий та хронічний синовіт, викликаний кристалами, включаючи уратну подагру, хворобу відкладення пірофосфату кальцію та кальцію апатиту пов'язану з сухожиллям, бурсит та синовіальне запалення; хвороба Бехчета; первинний та вторинний синдром Шегрена; системний склероз та обмежена склеродермія; системний червоний вовчак, змішані захворювання сполучної тканини та недиференційоване захворювання сполучної тканини; запальна міопатія, включаючи дерматоміозит та поліміозит; ревматичну поліміалгію; ювенільний артрит, включаючи ідіопатичні запальні артрити будь-якого розподілення суглобів та пов'язаних з цим синдромів та ревматичний поліартрит та його системні ускладнення; васкуліт, включаючи гігантоклітинний артериїт, артериїт Такаясу, синдром Черджа-Стросса, вузелковий поліартериїт, мікроскопічний поліартериїт та васкуліт пов'язаний з вірусною інфекцією, реакцією гіперчутливості, кріоглобулінами та парапротеїнами; болі в попереку; сімейна середньоземноморська лихоманка, синдром Макла-Уелса та сімейна арійська лихоманка Hibernian Fever, хвороба Кікучі; викликані лікарськими засобами арталгії, тендиніти та міопатії; 3. біль та корекцію сполучної тканини при розладах опорно-рухового апарату зумовлену травмою [наприклад спортивною травмою] або захворюванні: артрити (наприклад ревматоїдні артрити, остеоартрити, подагра або кристалічні артропатії), інші захворювання суглобів (такі як між хребцева дегенерація диску або скронево-нижньощелепна дегенерація суглобу), захворювання корекції кісток (такі як остеопороз, хвороба Педжета або остеонекроз), поліхондрія, склеродермія, змішані розлади сполучної тканини, спондилоартропатії або періодонтальне захворювання (такі як періодонтит); 4. шкіру: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматози та уповільненого типу реакцій гіперчутливості; фіто- та фотодерматит; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, червоний плоский лишай, склеротичний атрофічний лишай, гангренозна пріодермія, саркод шкіри, дискоїдна червона вовчанка, пемфігус, пемфигоїд, буллезний епідермоліз, кропив'янка, набряк Квінке, васкуліти, токсичні еритреми, шкірні еозинофілії, вогнищева алопеція, облисіння за чоловічим типом, синдром Світа, синдром Вебера-Крісчена, мультиформна еритема; целюліт, як інфекційний так і неінфекційний; панікуліт; шкірні лімфоми, немеланомний рак шкіри та інші диспластичні ураження; викликані хімічними речовинами розлади, включаючи фіксовані висипання на хімічні речовини; 5. очі: блефарит; кон'юктивіт, включаючи цілорічний та весняний алергічний кон'юктивіт; ірит; передній і задній увеїт; хоріоідит; аутоімунні; дегенеративні або запальні розлади, що впливають на сітківку; офтальміт, включаючи симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, включаючи вірусні, грибкові та бактеріальні; 6. шлунково-кишкового тракту: глосит, гінгівіт, пародонтит; оезофагіт, включаючи рефлюкс; еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт, включаючи неспецифічний виразковий коліт, проктит, свербіж Ані; целіакія, синдром подразненого кишечника, а також 20 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пов'язана з харчовими продуктами алергії, які можуть мати віддалені наслідки пов'язані з кишечником (наприклад мігрень, риніт або екзема); 7. черевні: гепатит, включаючи аутоімунний, алкогольний та вірусний; фіброз та цироз печінки; холецистит; панкреатит, як гострий так і хронічний; 8. сечостатеві: нефрит, включаючи інтерстиціальний та гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, включаючи гострий та хронічний (інтерстиціальний) цистит та виразку Ханнера; гострий та хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит та сальпінгіт; вульвовагініт; хвороба Пейроні; еректильна дисфункція (як у чоловіків так і жінок); 9. відторгнення алотрансплантанту: гострі та хронічні наслідки, наприклад, після трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри або рогівки або після переливання крові; або хронічна реакція «трансплантант проти господаря»; 10. ЦНС: хвороба Альцгеймера та інші деменцій ні розлади, включаючи хворобу Кройцфельдта-Якоба та новий варіант хвороби Кройцфельдта-Якоба; амілоїдоз; розсіяний склероз та інші демілінізуючі синдроми; церебральний атеросклероз та васкуліт; скроневий артеріїт; важка міастенія; гострий та хронічний біль (гострий, періодичний або постійний, незалежно від походження центрального або периферичного), включаючи вісцеральний біль, головний біль, мігрень, невралгію трійчастого нерва, атиповий лицевий біль, біль в суглобах та кістках, біль, що виникає від раку та пухлинної інвазії, невропатичні больові синдроми,включаючи діабетну, пост-герпетичну та ВІЛ-асоційовану невропатії; нейросаркоїдоз; ускладнення центральної та периферичної нервової системи при злоякісних, інфекційних або аутоімунних процесах; 11. інші аутоімунні та алергічні розлади, включаючи тиреоїдит Хашимото, хвороба Грейвса, хвороба Аддісона, цукровий діабет, ідіоматична тромбоцитопенічна пурпура, еозинофільний фасциїт, гіпер-IgE синдром, антифосфоліпідний синдром; 12. інші розлади зі запальною або імунологічною компонентою; включаючи синдром набутого імунодефіциту (СНІД), проказу, синдром Сезарі та паранеопластичні синдроми; 13. серцево-судинні: атеросклероз, що впливає на коронарний та периферичний кровообіг; перикардит; міокардит , запальні та аутоімунні кардіоміопатії, включаючи міокардіальний саркоїд; ішемічне реперфузійне ушкодження; ендокардит, вальвуліт та аортит, включаючи інфекційний (наприклад сифілітичний); васкуліти; розлади проксимальних та періферичних вен, включаючи флебіт і тромбоз, в тому числі тромбоз глибоких вен та ускладнення при варикозному розширенні вен; 14. онкологію: лікування поширених видів раку, включаючи пухлини простати, молочної залози, легені, яєчників, підшлункової залози, кишечника і товстої кишки, шлунка, шкіри та головного мозку та злоякісні пухлини, що впливають на кістковий мозок (включаючи лейкемію) та лімфопроліферативні системи, такі як лімфома Ходжкіна та не-ходжкінська лімфома; включаючи попередження та лікування метастазуючи пухлин та рецидивів пухлин, та паранеопластичні синдроми; та, 15. шлунково-кишковий тракт: глютенова ентеропатія, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба крона, неспецифічний виразковий коліт, мікроскопічні коліти, невизначені коліти, розлад подразненого кишечника, синдром подразненого кишечника, незапальна діарея, алергії, пов'язані з харчовими продуктами, які мають віддалені наслідки пов'язані з кишечником, наприклад мігрень, риніт та екзему. Таким чином, представлений винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, як описано тут раніше, для застосування в терапії. В наступному аспекті, представлений винахід стосується застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено тут раніше, у виробництві лікарського засобу для застосування в терапії. В контексті представленого опису, термін "терапія" також включає "профілактику" якщо незазначено протилежне. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" повинні тлумачитися відповідно. Передбачається, що профілактика, зокрема, стосується лікування осіб, які страждали від попередніх спалахів захворювання, або в іншому випадку, що розглядається, осіб з підвищеним ризиком хвороби чи стану, про які йде мова. Особи з ризиком розвитку конкретного захворювання або стану, як правило, включають тих, хто має сімейну історію захворювання або стану, або тих, хто був визначений методом генетичної діагностики або скрінінгу, що є особливо чутливими до розвитку захворювання або стану. Винахід, до того ж, стосується способу лікування або зниження ризику запального захворювання або стану (включаючи оборотне обструктивне захворювання чи стан дихальних 21 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шляхів), яке включає введення пацієнту необхідної терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначео тут раніше. Зокрема, сполуки за данним винаходом можуть застосовувати в лікуванні респіраторного дистрес-синдрому у дорослих (РДСД), емфіземи легенів, бронхіту, бронхоектазу, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), астми та риніту. Для вищезгаданого терапевтичного застосування дози, які вводять, будуть, звичайно, варіювати в залежності від сполуки, що застосовують, способу введення, бажаного лікування та визначеного розладу. Наприклад, денна доза сполуки за винаходом, при вдиханні, може бути в межах від 0,05 мікрограм на кілограм ваги тіла (мкг/кг) до 100 мікрограм на кілограм ваги тіла (мкг/кг). Альтернативно, якщо сполуку вводять перорально, тоді денна доза сполуки за винаходом може бути в межах від 0,01 мікрограма на кілограм ваги тіла (мкг/кг) до 100 мілліграм на кілограм ваги тіла (мг/кг). Сполуку формули (I) та її фармацевтично прийнятні солі можуть застосовувати самі по собі, але як правило, вводять в формі фармацевтичної композиції, в якій сполука/сіль формули (I) є поєднані з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. Звичайні методики для вибору та виготовлення прийнятних фармацевтичних складів описані в, наприклад, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill LNingstone, 1988. В залежності від способу введення фармацевтична композиція переважно міститиме від 0,05 до 99 %мас. (відсоток за масою), більш переважно від 0,05 до 80 %мас., ще більш переважно від 0,10 до 70 %мас., та навіть ще більш переважно від 0,10 до 50 %мас., активного інгредієнту, всі відсотки за масою ґрунтуються на загальній композиції. Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено тут раніше, в поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. Винахід, до того ж, стосується способу виготовлення фармацевтичної композиції за винаходом, яка містить суміш сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено тут раніше, з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції можуть вводити місцево (наприклад, на шкіру або до легень та/або дихальні шляхи) у формі, наприклад, кремів, розчинів, суспензій, гідрофлуоралканових (ГФА) аерозолів та сухих порошкових складів, наприклад, складів для інгаляційного пристрою, відомого як Турбухалер®; або системно, наприклад, пероральним введенням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; або парентеральним введенням у формі розчинів або суспензій; або підшкірним введенняфм; або ректальним введенням у формі супозиторій; або трансдермально. Склади сухого порошку та ГФА аерозолів під тиском зі сполуками за винаходом можуть вводити шляхом пероральної та назальної інгаляції. Для інгаляції сполука бажано має бути дрібнодисперсною. Переважно дрібнодисперсна сполука має масовий середній діаметр менший за 10 мкм, та може бути суспендована в пропелентній суміші за допомогою диспергатора, такого як a C8-C20 жирна кислота або її сіль, (наприклад, олеїнова кислота), жовчна сіль, фосфоліпід, алкіл сахарид, перфлуоринований або поліетоксильований сурфактант, або інший фармацевтично прийнятний диспергатор. Сполуки за винаходом також можуть вводити за допомогою сухого порошкового інгалятору. Інгалятор можу бути одноразовим або багатодозовим інгалятором, та може бути сухим порошковим інгалятором, що активується вдохом. Однією можливістю є змішування дрібнодисперсної сполуки за винаходом з речовиною носієм, наприклад, моно-, ди- або полісахаридом, цукровим спиртом або іншим поліолом. Прийнятними носіями є цукри, наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, меліцитоза, лактітол, малтіт, трегалоза, цукроза, маніт; та крохмаль. Альтернативно дрібнодисперсну сполуку можуть вкривати іншою речовиною. Порошкову суміш також розподіляють в тверді желатинові капсули, кожна з яких містить бажану дозу активної сполуки. Іншою можливістю є спосіб введення дрібнодисперсного порошку в сфери, які розпадаються під час процедури інгаляції. Цим сферонізованим порошком можуть наповнювати ємність для лікарського засобу багатодозового інгалятору, наприклад, що є відомим як Турбухалер®, в якому дозуючими одиницями відміряють бажану дозу, яку потім інгаляційно вводять пацієнту. За цією системою активний інгредієнт, з або без речовини носія, вводять пацієнту. Для перорального введення сполуку за винаходом можуть змішувати з допоміжною речовиною або носієм, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом; крохмалем, наприклад, картопляним крохмалем, кукурудзяним крохмалем або амілопектином; похідною 22 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 целюлози; в'яжучою речовиною, наприклад, желатином або полівінілпіролідоном; та/або a лубрикантом, наприклад, стеаратом магнію, стеаратом кальцію, поліетиленгліколем, воском, парафіном, тощо, та потім пресують в таблетки. Якщо необхідно одержати вкриті оболонкою таблетки, то ядра одержують як описано вище, та можуть покривати концентрованим цукровим розчином, який може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, тальк та титану діоксид. Альтернативно, таблетку можуть покривати прийнятним полімером розчиненим в легко летючому органічному розчиннику. Для виготовлення м'яких желатинових капсул сполуку за винаходом можуть змішувати з, наприклад, рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули сполуки, використовуючи будь-яку вищезгадану допоміжну речовину для таблеток. Також рідкими або м'якими складами сполуки за винаходом можуть заповнювати тверді желатинові капсули. Рідкі лікарські засоби для перорального застосування можуть бути в формі сиропів або суспензій, наприклад, в розчинах, що містять сполуку за винаходом, рештою є цукор та суміш етанолу, води, гліцерину та пропілен гліколю. Необо’язково такі рідкі лікарські засоби можуть містити барвники, ароматизатори, сахарин та/або карбоксиметилцелюлозу, як загущуючий агент або інші допоміжні речовини відомі кваліфікованому спеціалісту в даній галузі з рівня техніки. Зокрема, сполуки за представленим винаходом та їх солі можуть застосовувати в лікуванні запальних захворювань, таких як (але не обмежуються цим) ревматоїдний артрит, остеоартрит, астма, алергічний риніт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), псориаз та запальне захворювання кишечнику, сполуки за винаходом можуть поєднувати з наступними агентами: не стероїдними протизапальними агентами (тут і далі НСПЗА), включаючи неселективні інгібітори циклооксигенази ЦОГ-1 / ЦОГ-2, які застосовують місцево або системно (такі як піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти такі як напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати такі як мефенамова кислота, індометацин, суліндак, азапропазон, піразолони, такі як фенілбутазон, саліцилати, такі як аспірин); селективні інгібітори ЦОГ-2 (такі як мелоксікам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, люмарококсиб, парекоксиб та еторикоксиб); циклооксигеназа, що інгібує донори оксиду нітрогену (ЦІНОД); глюкокортикостероїди (які вводять місцево, перорально, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньосуглобово); метотрексат; лефлуномід; гідроксихлорохін; d-пеніциламін; ауранофін або інші парентеральні або пероральні препарати золота; анальгетичні засоби; діацереїн; засоби для внутрішньо суглобної терапії, такі як похідні гіалуронової кислоти; та біологічно активні добавки, такі як глюкозамін. Сполуки за винаходом також можуть вводити в поєднанні з іншими сполуками, що застосовують для лікування станів, зазначених вище. В зв'язку з цим, винахід до того ж стосується комбінованих терапій, в яких сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію, або склад, що містить сполуку за винаходом, вводять одночасно або послідовно або як комбінований лікарський засіб з іншим терапевтичним агентом або агентами, для лікування одного або більше станів, наведених вище. Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі разом з цитокіном, або агоністом, або антагоністом цитокінової функції (включаючи агенти, які діють на цитокін сигнальних шляхів, такі як модулятори системи супресорів цитокінових сигналів (SOCS)), включаючи альфа-, бета-, та гама-інтерферони; інсулін подібний фактор росту типу I (IGF-I); інтерлейкіни (IL), включаючи IL1 до 17, та антагоністи або інгібітори інтерлейкіну, такі як анакінра; інгібітори фактору некрозу пухлини альфа (ФНП-α), такі як анти-ФНП моноклональні антитіла (наприклад інфліксімаб; адалімумаб і CDP-870) та антагоністи ФНП рецептору, включаючи молекули імуноглобуліну (такі як етанерцепт) та низькомолекулярні за масою агенти, такі як пентоксифілін. До того ж винахід стосуєтиься комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі з моноклональним антитілом, націленним на B-лімфоцити (таким як CD20 (ритуксимаб), MRA-aIL16R) або T-лімфоцити (CTLA4-Ig, HuMax 11-15). Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі з модулятором функції хемокінового рецептору, таким як антагоніст CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 та CCR11 (для C-C сімейства); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 та CXCR5 (для C-X-C сімейства) та CX3CR1 для C-X3-C сімейства. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі з інгібітором матриксної металопротеїнази (MMP), тобто, 23 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 стромелізини, колагенази та желатинази, а також агрекеназа; а саме колагеназа-1 (MMP-1), колагеназа-2 (MMP-8), колагеназа-3 (MMP- 13), стромелізин-1 (MMP-3), стромелізин-2 (MMP10), та стромелізин-3 (MMP-11) та MMP-9 та MMP- 12, включаючи агенти такі як доксициклін. Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору біосинтезу лейкотрієнів, інгібітору 5 -ліпоксигенази (5-LO) або антагоністу 5 –ліпоксигенази активуючого протеїну (FLAP), такого як; зилеутон; ABT761; фенлеутон; тепоксалін; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-заміщений)-тіофен-2алкілсульфонамід; 2,6-ди-трет-бутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, такі як Zeneca ZD-2138; сполука SB-210661; піридиніл-заміщена 2-ціанонафталінова сполука, така як L739,010; a 2-ціанохінолінова сполука, така як L-746,530; або індольна, або хінолінова сполука, така як MK-591, MK-886 та BAY x 1005. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептору лейкотрієнів (LT) B4, LTC4, LTD4, та LTE4, вибраного з групи, що складається з фенотіазину-3-1s, такого як L-651,392; амідиносполук, таких як CGS-25019c; бензоксаламінів, таких як онтазоласт; бензолкарбоксимідамідів, таких як BIIL 284/260; та сполук, таких як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (MK-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715A) та BAY x 7195. Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітора фосфодіестерази (ФДЕ), такого як a метилксантин, включаючи теофілін та амінофілін; інгібітора селективного ФДЕ ізоферменту, включаючи ФДЕ4 інгібітор, інгібітор ізоформи ФДЕ4D, або інгібітор ФДЕ5. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептора гістаміну типу 1, такого як цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, акрівастин, терфенадин, астемізол, азеластин, левокабастин, хлорфенірамін, прометазин, циклізин або мізоластин; які застосовують перорально, місцево або парентерально. Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та інгібітору протонного насосу (такого як омепразол) або антагоністу рецептору гістаміну типу 2 з гастро захисною дією. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та антагоністу рецептора гістаміну типу 4. Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та агоністу альфа-1/альфа-2 адренорецептору судинозвужуючого симпатоміметичного агенту, такогого як пропілгекседрин, фенілефрін, фенілпропаноламін, ефедрін, псевдоефедрін, нафазоліну гідрохлорид, оксиметазоліну гідрохлорид, тетрагідрозоліну гідрохлорид, ксилометазоліну гідрохлорид, трамазоліну гідрохлорид або етилнорепінефріну гідрохлорид. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та хромону, такого як натрію хромоглікату або недокромілу натрію. Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі з глюкокортикоїдом, таким як флунізолід, триамцинолону ацетонід, беклометазону дипропіонат, будесонід, флутиказону пропіонат, циклесоніду або мометазону фуроат. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі з агентом, що модулює ядерний рецептор гормону, такого як PPAR. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі разом з імуноглобуліном (Ig) або препаратом Іg, або антагоністом, або антитілом, що модулює функцію Ig, таким як анти-IgE (наприклад, омалізумаб). Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та іншого протизапального агенту місцевого або системного застосування, такого як талідомід або його похідні, ретіноїд, дитранол або кальціпотріол. Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та комбінацій аміносаліцилатів та сульфапіридину, таких як сульфасалазин, мезалазин, балсалазид та олсалазин; та імуномодуляторних агентів, таких як тіопурини та кортикостероїди таких як будесонід. 24 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі разом з антибактеріальним агентом, таким як похідні пеніциліну, тетрациклін, макролід, бета-лактам, флуорхінолон, метронідазол, інгаляційний аміноглікозид; противірусним агентом, включаючи ацикловір, фамцикловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір, амантадин, римантадин, рибавірин, занамавір та оселтамавір; інгібітором протеази, таким як індинавір, нелфінавір, рітонавір та саквінавір; нуклеозидним інгібітором оборотної транскрептази, таким як диданозин, ламівудин, ставудин, залцитабін або зідовудин; або ненуклеозидним інгібітором оборотної транскрептази, таким як невірапін або ефавіренц. Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та серцевосудинного агенту, такого як блокатор кальцієвого каналу, блокатор бета-адренорецептору, інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоніст ангіотензин-2 рецептору; знижуючого рівень ліпідів агенту, такого як статин або фібрат; модулятору морфології клітин крові, такого як пентоксифілін; тромболітику або антикоагулянту, такого як інгібітор агрегації тромбацитів. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та агенту ЦНС, такого як антидепресант (такий як сертралін), проти-паркенсоніальний лікарський засіб (такий як депренил, L-допа, ропінірол, праміпексол, інгібітор МАОВ, такий як селегін та разагілін, інгібітор КОМТ, такий як тасмар, інгібітор A-2, інгібітор звортнього захвату допаміну, NMDA антагоніст, агоніст нікотину, агоністд опаміну або інгібітор or інгібітор нейрональної синтази оксиду нітрогену) або лікарського засобу проти хвороби Альцгеймера, такого як донепезил, рівастігмін, такрін, інгібітор ЦОГ-2, пропентофілін або метріфонат. Представлений винахід до того ж ще стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі та агенту для лікування гострого або хронічного болю, такого як анальгетику центральної або периферичної дії (наприклад, опіоїд або його похідні), карбамазепін, фенитоїн, натрію вальпроат, амітриптілін або анші агенти антидепресанти, парацетамол або нестероїдний протизапальний агент. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі разом з місцевим анестезуючим агентом парентерального або місцевого застосування (включаючи інгаляційне), таким як лігнокаїн або його похідні. Сполука за представленим винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль можуть також застосовувати в комбінації з анти-остеопорозним агентом, включаючи гормональний агент, такий як ралоксифен або біфосфонат, такий як алендронат. Представлений винахід до того ж стосується комбінації сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі разом з: (i) інгібітором триптази; (ii) антагоністом фактору активації тромбоцитів (ФАТ); (iii) інгібітором інтерлейкін перетворюючого ферменту (ІПФ); (iv) інгібітором ІМФДГ (інозин монофосфат дегідрогенизи); (v) інгібіторами адгезивних молекул, включаючи VLA-4 антагоніст; (vi) катепсином; (vii) інгібітором кінази, таким як інгібітор тирозин кінази (такий як Btk, Itk, Jak3 або MAP, наприклад гефітиніб або іматиніб мезилат), серин/треонін кінази (такий як інгібітор МАП кінази, такий як p38, JNK, протеїн кінази A, B або C, або IKK), або кіназа, що бере участь в регуляції клітинного циклу (така як a циклін залежна кіназа); (viii) інгібітором глюкоза-6-фосфат дегідрогенaзи; (ix) антагоністом кінінового В1 або В2 рецептору; (x) агентом проти подагри, наприклад колхіцин; (xi) інгібітором ксантиноксидази, наприклад алопуринол; (xii) урикозуричним агентом, наприклад пробенецид, сульфінпіразон або бензбромарон; (xiii) стимулятором секреції гормону росту; (xiv) трансформуючим фактором росту (ТФРβ); (xv) фактором росту тромбоцитів (ФРТ); (xvi) фактором росту фібробластів, наприклад основний фактор росту фібробластів (оФРФ); (xvii) гранулоцетарно-моноцитарним колонієстимулюючим фактором (ГМ-КСФ); (xviii) кремом капсаїцину; (xix) антагоністом рецептору тахікініну, антагоністом рецептору NK1 або NK3, таким як NKP-608C, SB-233412 (талнетант) або D-4418; (xx) інгібітором еластази, таким як UT-77 або ZD-0892; (xxi) інгібітором ФНП-альфа перетворення ферменту (ФAПФ); (xxii) інгібітором індукованої синтази оксиду нітрогену (iNOS); (xxiii) рецептором-гомологом хемоатрактанту молекули експресованій на TH2 клітинах, (таким як антагоніст CRTH2); (xxiv) інгібітором P38; (xxv) агентом, що модулює функцію Toll-подібних рецепторів (TLR), (xxvi) агентом, що модулює активність пуринергічних рецепторів, таких як P2X7; (xxvii) інгібітором активації фактору транскрипції, таким як NFkB, API або STATS; або (xxviii) агоністом глюкокортикоїдного рецептору (GR-рецептор). В наступному аспекті представлений винахід стосується комбінації (наприклад, для лікування ХОЗЛ, астми або алергічного риніту) сполуки формули (I) та одного або більше агентів, вибраних зі списку, що включає: 25 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 • нестероїдний агоніст глюкокортикоїдного рецептору (GR-рецептор); • ФДЕ4 інгібітор, включаючи інгібітор ізоформи ФДЕ4D; • модулятор функції хемокінового рецептору (такий як антагоніст CCR1 рецептору); • стероїд (такий як будесонід); та • інгібітор функції p38 кінази. Сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль також можуть застосовувати в комбінації з існуючим терапевтичним агентом для лікування раку, наприклад прийнятні агенти включають: (i) антипроліферативний/антинеоплстичний лікарський засіб або їх комбінація, як застосовують в медичній онкології, такий як алкілуючий агент (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, нітроген мустард, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан або нітрозосечовина); антиметаболіти (наприклад, антифолат, такий як флуорпіримідин аналогічний 5-флуорурацилу, або тегафур, ралтітрексед, метотрексат, цитозину арабінозид, гідроксисечовина, гемцитабін або паклітаксел); протипухлинний антибіотик (наприклад, антрациклін, такий як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-C, дактіноміцин або мітраміцин); антимітотичний агент (наприклад, алкалоїд барвінку, такий як вінкристин, вінбластин, віндезин або вінорелбін, або таксоїд, такий як таксол або таксотер); або інгібітор топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксин, такий як етопозид, теніпозид, амсакрін, топотекан або камптотецин); (ii) цитостатичний агент, такий як антиестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен або йодоксифен), регулятор росту рецептору оестрогену (наприклад, фулвестрант), антиандроген (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід або ципротерону ацетат), антагоніст ЛГ-РГ (рилізинг-фактору лютеїнізуючого гормону) або агоніст ЛГ-РГ (наприклад, госерелін, леупрорелін або бусерелін), прогестоген (наприклад, мегестролу ацетат), інгібітор ароматази (наприклад, як анастрозол, летрозол, воразол або ексеместан) або інгібітор 5α-редуктази, такий як фінастерид; (iii) агент, який інгібує інвазію ракових клітин (наприклад, інгібітор металопротеїнази, аналогічний марімастату, або інгібітор функції плазміногенного активатору рецептора урокінази); (iv) інгібітор функції фактору росту, наприклад: антитіло фактору росту (наприклад, антиerbb2 антитіло, трастузумаб, або анти-erbb1 антитіло, цетуксимаб [C225]), інгібітор фарнезилтрансферази, інгібітор тирозин-кіназиабо інгібітор серин/треонін-кінази, інгібітор сімейства епідермального фактору роста (наприклад, інгібітор EGFR сімейства тирозин кінази, такий як N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-метокси-6-(3-морфолінпропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, AZD 1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI-774) або 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-(3-морфолінпропокси)хіназолін-4-амін (CI 1033)), інгібітор сімейства фактору роста тромбоцитів або інгібітор сімейства фактору роста гепатоцитів; (v) антиангіогенний агент, такий як один з яких є інгібіторами дії на судинний ендотеліальний фактор росту (наприклад, антитіло проти фактору росту судинного ендотеліальних клітин, бевацизумаб, сполука, розкрита в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 або WO 98/13354), або сполука, що працює за іншим механізмом (наприклад ліномід, інгібітор функції інтегрину αvβ3 або ангіостатин); (vi) судинно пошкоджуючий агент, такий як комбретастатин A4, або сполука, розкрита в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 або WO 02/08213; (vii) агент, що застосовують в антисенсовій терапії, наприклад такої, що спрямована на одну з мішеней, наведених вище, такої як ISIS 2503, антисенсовий анти-рас; (viii) агент, що застосовують в стратегії генної терапії, наприклад стратегії заміни аберрантних генів, таких як аберрантного p53, або аберрантного BRCAl, або BRCA2, GDEPT (ген-неправлена ферментна пролікова терапія) стратегії, такі як ті, що застосовують цитозиндеаміназу, тимідинкіназу або бактеріальний фермент нітроредуктази та стратегії, що підвищують толерантність пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія при полі резистентності до лікарських засобів; або (ix) агент, що застосовують в імунотерапевтичній стратегії, наприклад ex-vivo та in-vivo стратегії, що підвищують імуногенність ракових клітин пацієнта, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або гранулоцит-макрофаг-колоній стимулюючий фактор, стратегії, що знижують толерантність T-клітин, стратегії, що застосовують трансфектовані імунні клітини, такі як цитокін-трансфектовані дендритні клітини, стратегії, що застосовують цитокінтрансфектовані лінії пухлинних клітин та стратегії, що застосовують анти-ідіопатичні антитіла. 26 UA 106887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки формули (I), зазначені вище, можуть бути перетворені у їх фармацевтично прийнятну сіль, наприклад кислотну адитивну сіль, таку як гідрогенхлоридну (наприклад, дигідрогенхлорид), гідрогенбромідну (наприклад, дигідрогенбромід), трифлуорацетатну (наприклад дт-трифлуорацетат), сульфатну, фосфатну, ацетатну, фумаратну, малеатну, тартратну, лактатну, цитратну, піруватну, сукцинатну, аксалатну, метансульфонатну або птолуїлсульфонатну. Винахід зараз буде проілюстровано, але не обмежено, посиланням на наступнв приклади, в яких застосовували наступні загальні способи: Загальні способи Якщо не вказано вище, вихідні речовини були комерційно доступними. Всі розчинники та комерційні реагенти були лабораторного ступеню очистки та їх застосовували такими як отримали. Всі операції виконували при температурі навколишнього середовища, тобто в межах 0 від 17 до 28 C та, та відповідно, в атмосфері інертного газу, такого як нітроген. «Мікрохвильове» нагрівання стосується нагрівання при постійній температурі, застосовуючи мікрохвильове випромінення змінної потужності в мікрохвильовому реакторі CEM Discover®. Реакції гідрогенізації проводили, використовуючи систему Bϋchi Peteric® або систему ThalesNano HCube®, як детально зазначено. Концентрування всіх розчинів виконували випарюванням при зниженому тиску (в вакуумі), наприклад, використовуючи роторний випаровувач Bϋchi Rotavapor®. Тонко шарову хроматографію (ТШХ) виконували, використовуючи алюмінієві або скляні пластини, вкриті силікагелем (розмір частинки