Похідні спіроциклічних амідів

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 100400

Опубліковано: 25.12.2012

Автори: Булл Річард Джеймс, Джонсон Тімоті, Кіндон Ніколас Девід, Лістер Ендрю Стюарт, Роббінс Ендрю Джеймс, АЛЬКАРАЗ Ліліан, Стокс Майкл Джон, Теобальд Баррі Джон, Бейлі Ендрю

Є ще 315 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули І

, (І)

де Аr - β-адренорецептор-зв'язувальна група;

L - лінкер, що має нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий ланцюг з числом атомів карбону до 15;

де до трьох атомів карбону у ланцюгу є, як варіант, заміщеними замісниками числом до чотирьох, незалежно вибраними з групи: галоген, S(O)0-2R56, NR57R58, S(O)2NR59R60, C(O)NR61R62, C(O)OR63, NR64S(O)2R65, NR66C(O)R67, NR68C(O)OR69, NR70C(O)NR71R72, OR73, С1-6алкіл та С3.6циклоалкіл, де С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6алкоксил;

де до п'яти атомів карбону ланцюга можуть бути заміщеними замісниками, незалежно вибраними з групи: О, NR45, S, S(O), S(O)2, C(O)O, OC(O), NR46C(O), C(O)NR47, NR48S(O)2, S(O)2NR49, NR50C(O)NR51, NR52S(O)2NR53, OC(O)NR54, NR55C(O)O, за умови, що будь-які такі групи у ланцюгу є відокремленими принаймні 2 атомами карбону;

де до шести атомів карбону ланцюга можуть утворювати частину моно- або біциклічного аліфатичного, гетероаліфатичного, ароматичного або гетероароматичного кільця, що має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S, вказане кільце має до 10 кільцевих атомів, та є, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, S(O)0-2R56, NR57R58, S(O)2NR59R60, C(O)NR61R62, C(O)OR63, NR64S(O)2R65, NR66C(O)R67, NR68C(O)OR69, NR70C(O)NR71R72, OR73, C1-6алкіл та С3-6циклоалкіл, де С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1‑6алкоксил;

ланцюг може містити до трьох таких кілець, кожне з яких вибране незалежно;

де R56, R65 та R69, кожний незалежно, - С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1-6алкіл та С3‑6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкоксил;

R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R66, R67, R68, R70, R71, R72 та R73, кожний незалежно, - гідроген, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1‑6алкіл та С3-6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкоксил; або будь-який з R57 та R58, R59 та R60, R61 та R62 або R71 та R72, разом з атомом нітрогену, до якого вони є приєднаними, можуть утворювати 4-8-членне аліфатичне гетероциклічне кільце, яке може містити до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S, це кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6алкоксил;

ланцюг може додатково містити до трьох подвійних зв'язків карбон-карбон;

ланцюг може додатково містити до трьох потрійних зв'язків карбон-карбон;

L1 та L2, незалежно - гідроген, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл;

L3 та L4, незалежно - гідроген, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1-6алкіл та С3‑6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6алкоксил;

на додаток L1 та/або L3 можуть бути приєднаними до атомів карбону вуглеводневого ланцюга у лінкері L з утворенням аліфатичних кілець, що мають до 6 кільцевих атомів, де кожне кільце може містити до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S;

R1 - фенільне кільце, 4-8-членне гетероаліфатичне кільце, 3-8-членне аліфатичне кільце або 5-6-членне гетероарильне кільце, що має, кожне, до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S, кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SH, S(O)0‑2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22, С1-7алкіл або С3-8циклоалкіл (кожний С1-7алкіл та С3‑8циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до шести, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22), фенільне кільце, 4-8-членне гетероаліфатичне кільце або 5-6-членне гетероарильне кільце, кожне з яких має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, кожне з фенільного кільця, 4-8-членного гетероаліфатичного кільця, 3-8-членного аліфатичного кільця або 5-6-членного гетероарильного кільця може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SH, S(O)0‑2R5, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, OR22, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1‑6алкіл та С3-6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкоксил, ціано, нітро, NH2, NH(С1-6алкіл) та N(С1-6алкіл)2;

або R1 - конденсоване аліфатичне, конденсоване гетероаліфатичне, конденсоване ароматичне або конденсоване гетероарильне кільце, що має до 10 атомів та має гетероатоми числом до чотирьох, незалежно вибрані з Ν, Ο або S, кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1-6алкіл та С3‑6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкоксил, NH2, NH(С1-6алкіл) та N(С1‑6алкіл)2;

або R1, крім того, - С1-6алкіл, де один або два з атомів карбону можуть бути заміщеними О, S або N,

де R1 може бути заміщеним С1-3алкіл-ланцюгами числом до трьох, а два таких ланцюги можуть бути поєднаними з утворенням С3-8циклоалкілу, де С1-3алкіл та С3‑8циклоалкіли можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22,

де С1-6алкіл, крім того, є, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22, фенільне кільце, 4-8-членне гетероаліфатичне кільце, 3-8-членне аліфатичне кільце, 5-6-членне гетероарильне кільце, кожне з яких має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S, кожне кільце є, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, S(O)0-2R5, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, OR22, С1-7алкіл або С3-7циклоалкіл (кожний С1-7алкіл та С3-7циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до шести, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22), фенільне кільце, 4-8-членне гетероаліфатичне кільце, 3-8-членне аліфатичне кільце, 5-6-членне гетероарильне кільце, кожне з яких має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S, кожне фенільне кільце, 4-8-членне гетероаліфатичне кільце, 3-8-членне аліфатичне кільце або 5-6-членне гетероарильне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, S(O)0-2R5, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, OR22, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкоксил, NH2, NH(С1-6алкіл) та N(С1-6алкіл)2;

або С1-6алкіл може бути заміщеним конденсованим аліфатичним, конденсованим гетероаліфатичним, конденсованим ароматичним або конденсованим гетероарильним кільцем, що має до 10 атомів та має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SH, S(O)0-2R5, NR6R7, S(O)2NR8R9, C(O)NR10R11, C(O)OR12, NR13S(O)2R14, NR15C(O)R16, NR17C(O)OR18, NR19C(O)NR20R21, OR22, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкоксил, NH2, NH(С1-6алкіл) та N(С1-6алкіл)2;

R5, R14 та R18, незалежно - С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1-6алкіл та С3-6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкоксил, NH2, NH(С1-6алкіл) та N(С1-6алкіл)2;

R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17, R19, R20, R21 та R22, кожний незалежно, - гідроген, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, де С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкоксил, NH2, NH(С1-6алкіл) та N(С1-6алкіл)2; або будь-який з R6 та R7, R8 та R9, R10 та R11, або R20 та R21 разом з атомом нітрогену, до якого вони є приєднаними, можуть утворювати 4-8-членне аліфатичне гетероциклічне кільце, яке може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6алкіл, С1-6циклоалкіл та С1-6алкоксил, де С1-6алкіл, С1-6циклоалкіл або С1-6алкоксил можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6алкоксил, NH2, NH(С1-6алкіл) та N(С1-6алкіл)2;

X - О, S, S(O)o або CR25R26;

m = 0, 1, 2 або 3;

n = 1, 2, 3 або 4; за умови, що m + n більше або дорівнює 2;

о = 1, 2;

W - CR27R28CR29R30 або CR31R32CR33R34CR35R36;

V та Z, незалежно, - зв'язок, CR37R38 або CR39R40CR41R42, за умови, що коли X - О, S або S(O)o, тоді m, V та Ζ є такими, що усі гетероатоми у кільцях є відокремленими принаймні 2 атомами карбону (як-то коли V - зв'язок, тоді m не є 0, Ζ не є зв'язком);

Υ - CO, CONR43, SO2 або SO2NR44;

R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 R39, R40, R41, R42, кожний незалежно, - гідроген, флуор або С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл, та коли вони не є гідрогеном або флуором, то R25 та R26, R27 та R28, R29 та R30, R31 та R32, R33 та R34, R35 та R36, R37 та R38, R39 та R40 або R41 та R42 разом з атомом карбону, до якого вони є приєднаними, можуть додатково утворювати 3-6-членне аліфатичне кільце;

R43 та R44, кожний незалежно, - гідроген, С1-6алкіл або С3-6циклоалкіл,

або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій Аr вибрано з групи:

, , ,

, ,

де

Μ1 - S, C(O), ΝΗ, СН2, СН2СН2, СН=СН, СН2О або ОСН2;

М2 - S, C(O), NH, СН2, СН2СН2, СН=СН, СН2О або ОСН2;

А3 необов’язково є СН2ОН, NHCHO, NHS(O)2NA15A16 або NHSO2A17;

А15 або А16, незалежно, - гідроген або С1-6алкіл;

А17 - С1-6алкіл;

3. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій L - лінкер, який має вуглеводневий ланцюг, що має до 10 атомів карбону.

4. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій W - CR27R28CR29R30 або CR31R32CR33R34CR35R36,

V та Z, незалежно, - зв'язок, CR37R38 або CR39R40CR41R42, за умови, що коли X - О, S або S(O)о, тоді m, V та Ζ є такими, що усі гетероатоми в кільцях є відокремленими принаймні 2 атомами карбону,

m = 0, 1, 2 або 3,

о = 1 або 2;

R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 R39, R40, R41 та R42, кожний незалежно, - гідроген, метил або флуор.

5. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій Υ - CO, CONR43, SO2 або SO2NR44; a R43 та R44, кожний незалежно, - гідроген або метил.

6. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій R1 - С1-6алкіл, С3‑8циклоалкіл, феніл, 5-6-членне гетероарильне кільце або конденсоване ароматичне або гетероарильне кільце, що має до 10 атомів і має до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S, кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, як встановлено для R1 за п. 1.

7. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, якою є 7-(2-(2-флуор-5-((4-(2-ізопропілтіазол-4-карбоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-9-іл)метил)фенетиламіно)-1-гідроксіетил)-4-гідроксибензо[d]тіазол-2(3Н)-он.

8. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, якою є (R)-7-(2-(2-флуор-5-((4-(2-ізопропілтіазол-4-карбоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-9-іл)метил)фенетиламіно)-1-гідроксіетил)-4-гідроксибензо[d]тіазол-2(3Н)-он дитрифлуорацетат.

9. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, якою є (R)-7-(2-(2-флуор-5-((4-(2-ізопропілтіазол-4-карбоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-9-іл)метил)фенетиламіно)-1-гідроксіетил)-4-гідроксибензо[d]тіазол-2(3Н)-он ди(1S)-(+)-10-камфорсульфонат.

10. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, якою є (R)-7-(2-(2-флуор-5-((4-(2-ізопропілтіазол-4-карбоніл)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-9-іл)метил)фенетиламіно)-1-гідроксіетил)-4-гідроксибензо[d]тіазол-2(3Н)-он фумарат.

Текст

Реферат: Заявлений винахід стосується похідних спіроциклічних амідів формули І L1 HN HO L L Ar 2 X L3 W m V N L 4 N n z Y R 1 , (I) їх фармацевтично прийнятних солей, способу їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування у терапії. UA 100400 C2 (12) UA 100400 C2 L1 HN HO L L Ar 2 X L3 W m V N L 4 N n z Y R 1 UA 100400 C2 5 10 15 20 25 Заявлений винахід стосується похідних спіроциклічних амідів, способу їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, способу отримання таких фармацевтичних композицій, їх застосування у терапії та інтермедіатів для застосування у їх отриманні. Першочергове лікування різних легеневих розладів, охоплюючи хронічну обструктивну легеневу хворобу (СОРD) та астму полягає у застосуванні бронходилататорів. Антагоністи мускаринового рецептору (анті-холінергічні агенти) є бронходилататорами, що діють зменшенням вагусного холінергічного тонусу, головного оборотного компоненту звуження дихальних шляхів у СОРD. β-адреноміметики є також бронходилататорами внаслідок їх здатності функціонально антагонізувати реакції бронхоконстриктору на ряд медіаторів, охоплюючи ацетилхолін. На додаток до поліпшення функції легень, ці агенти поліпшують утруднене дихання (порушене дихання), якість життя, витривалість до фізичних навантажень та зменшують загострення хвороби. Ряд клінічних досліджень продемонстрували, що комбіноване застосування анті-холінергічного засобу та агоністу β2-рецептору є більш ефективним, ніж будьякого з індивідуальних компонентів (vаn Nооrd, J.А., Аumаnn, J-L., Jаnssеns, Е., Smееts, J.J., Vеrhаеrt, J., Dіssе, В., Мuеllеr, А. & Соrnеlіssеn, Р.J.G., 2005. "Соmраrіsоn оf tіоtrоріum оnсе dаіlу, fоrmоtеrоl twісе dаіlу та bоth соmbіnеd оnсе dаіlу у пацієнти із СОРD", Еur. Rеsріr. J., vоl 26, рр 214-222.). Одинична молекула, що виявляє активності стосовно мускаринових та β 2-рецепторів (МАВА) може забезпечувати додаткову корисність пацієнтам з СОРD стосовно ефективності та профілю побічної дії, ніж будь-який одиничний агент. Більш того, молекула, що виявляє подвійну активність може також мати корисність відносно легкості застосування та комплаєнсу пацієнта, ніж співзастосування одиничних терапій. Одиничний агент може також бути корисним для композиції у порівняні з двома окремими сполуками, що також можливо при комбінуванні з ще одним терапевтичним засобом для терапії потрійної дії. Згідно з першим аспектом винаходу нами запропоновано сполуку формули І 1 L H N HO L L ( )mV W N L 2 X 3 4 L N Y ( )n 1 (I) R Z Ar 30 35 40 45 50 де Аr – β-адренорецептор-зв'язувальна група; L – лінкер, що має нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий ланцюг з атомів карбону числом до 15; де до трьох атомів карбону у ланцюгу є, як варіант, заміщеними замісниками числом до 56 57 58 59 60 чотирьох, незалежно вибраними з групи: галоген, S(О) 0-2R , NR R , S(О)2NR R , 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 С(О)NR R , С(О)ОR , NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR , С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл, та, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С 1-6 алкокси; де до п'яти атомів карбону ланцюга можуть бути заміщеними замісниками, незалежно 45 46 47 48 вибраними з групи: О, NR , S, S(О), S(О)2, С(О)О, ОС(О), NR С(О), С(О)NR , NR S(О)2, 49 50 51 52 53 54 55 S(О)2NR , NR С(О)NR , NR S(О)2NR , ОС(О)NR , NR С(О)О, за умови, що будь-які такі групи у ланцюгу є відокремленими принаймні 2 атомами карбону; та де до шести атомів карбону ланцюга можуть утворювати частину моно- або біциклічного аліфатичного, гетероаліфатичного, ароматичного або гетероароматичного кільця, що має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи: N, О або S, вказане кільце має до 10 кільцевих атомів, та кільце є, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно 56 57 58 59 60 61 62 63 вибраними з групи: галоген, S(О)0-2R , NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR , С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл, та де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6 алкокси; та ланцюг може містити до трьох таких кілець, кожне з яких вибране незалежно; 56 65 69 де R , R та R , кожний незалежно, – С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси; та 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 57 58 59 60 61 62 63 64 66 67 R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R , 1 UA 100400 C2 68 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 70 71 72 73 R , R , R , R та R , кожний незалежно, – гідроген, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, 57 58 59 незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси; або будь-який з R та R , R та 60 61 62 71 72 R , R та R або R та R , разом з атомом нітрогену, до котрого вони є приєднаними, можуть утворювати 4 – 8-членне аліфатичне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце може містити до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи: N, О та S, де кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6 алкокси; та де ланцюг може додатково містити до трьох подвійних зв'язків карбон-карбон; де ланцюг може додатково містити до трьох потрійних зв'язків карбон-карбон; 1 2 L та L , незалежно, – гідроген, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл; 3 4 L та L , незалежно, – гідроген, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6 алкокси; 1 3 на додаток L та/або L можуть бути приєднаними до атомів карбону вуглеводневого ланцюга у лінкері L з утворенням аліфатичних кілець, що мають до 6 кільцевих атомів, де кожне кільце може містити до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О та S; 1 R – фенільне кільце, 4 – 8-членне гетероаліфатичне кільце, 3 – 8-членне аліфатичне кільце або 5 – 6-членне гетероарильне кільце, що має, кожне, до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до 5 6 7 8 9 трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SН, S(О) 0-2R , NR R , S(О)2NR R , 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 С(О)NR R , С(О)ОR , NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR , С1-7 алкіл або С3-8 циклоалкіл (кожний С1-7 алкіл та С3-8 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до шести, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 SН, S(О)0-2R , NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , NR S(О)2R , NR С(О)R , 17 18 19 20 21 22 NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR ), фенільне кільце, 4 – 8-членне гетероаліфатичне кільце або 5 – 6-членне гетероарильне кільце, кожне має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, кожне фенільне кільце, 4 – 8-членне гетероаліфатичне кільце, 3 – 8членне аліфатичне кільце або 5 – 6-членне гетероарильне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, 5 8 9 10 11 12 22 SН, S(О)0-2R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , ОR , С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси, ціано, нітро, NН2, NН(С1-6 алкіл) та N(С1-6 алкіл)2; 1 або R – конденсоване аліфатичне, конденсоване гетероаліфатичне, конденсоване ароматичне або конденсоване гетероарильне кільце, що має до 10 атомів та має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним 5 замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SН, S(О) 0-2R , 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , 19 20 21 22 NR С(О)NR R , ОR , С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси, NН2, NН(С1-6 алкіл) та N(С1-6 алкіл)2; 1 або R крім того – С1-6 алкіл, де один або два з атомів карбону можуть бути заміщеними О, S або N, та 1 де R може бути заміщеним С1-3 алкіл-ланцюгами числом до трьох, а два таких ланцюги можуть бути поєднаними з утворенням С3-8 циклоалкілу, де С1-3 алкіл та С3-8 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 галоген, ціано, нітро, SН, S(О)0-2R , NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , NR S(О)2R , 15 16 17 18 19 20 21 22 NR С(О)R , NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR , та де С1-6 алкіл є крім того, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно 5 6 7 8 9 10 11 вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SН, S(О)0-2R , NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 С(О)ОR , NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR , фенільне кільце, 4 – 8-членне гетероаліфатичне кільце, 3 – 8-членне аліфатичне кільце, 5 – 6-членне гетероарильне кільце, кожне з яких має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, та де кожне кільце є, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно 5 8 9 10 11 12 22 вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, S(О) 0-2R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , ОR , С1-7 алкіл або С3-7 циклоалкіл (кожний С1-7 алкіл та С3-7 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до шести, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, 2 UA 100400 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 SН, S(О)0-2R , NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , NR S(О)2R , NR С(О)R , 17 18 19 20 21 22 NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR ), фенільне кільце, 4 – 8-членне гетероаліфатичне кільце, 3 – 8-членне аліфатичне кільце, 5 – 6-членне гетероарильне кільце, кожне з яких має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, кожне фенільне кільце, 4 – 8-членне гетероаліфатичне кільце, 3 – 8-членне аліфатичне кільце або 5 – 6-членне гетероарильне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з 5 8 9 10 11 12 22 групи: галоген, ціано, нітро, S(О)0-2R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , ОR , С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С 1-6 алкокси, NН2, NН(С1-6 алкіл) та N(С1-6 алкіл)2; або С1-6 алкіл може бути заміщеним конденсованим аліфатичним, конденсованим гетероаліфатичним, конденсованим ароматичним або конденсованим гетероарильним кільцем, що має до 10 атомів та має до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з 5 6 7 8 9 10 11 12 групи: галоген, ціано, нітро, SН, S(О)0-2R , NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR , С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси, NН2, NН(С1-6 алкіл) та N(С1-6 алкіл)2; 5 14 18 R , R та R , незалежно, – С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси, NН2, NН(С1-6 алкіл) та N(С1-6 алкіл)2; та 6 7 8 9 10 11 12 13 15 16 17 19 20 21 22 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R , кожний незалежно, – гідроген, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, 6 7 8 9 10 11 С1-6 алкокси, NН2, NН(С1-6 алкіл) та N(С1-6 алкіл)2; або будь-який з R та R , R та R , R та R , 20 21 або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони є приєднаними, можуть утворювати 4 – 8-членне аліфатичне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце може бути, як варіант, заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкіл, С1-6 циклоалкіл та С1-6 алкокси, де С1-6 алкіл, С1-6 циклоалкіл або С1-6 алкокси можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6 алкокси, NН2, NН(С1-6 алкіл) та N(С1-6 алкіл)2; 25 26 Х – О, S, S(О)о або СR R ; m = 0, 1, 2 або 3; n = 1, 2, 3 або 4; за умови, що m + n більше або дорівнює 2 о = 1, 2; 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 W – СR R СR R або СR R СR R СR R ; 37 38 39 40 41 42 V та Z, незалежно, – зв'язок, СR R або СR R СR R , за умови, що коли Х – О, S або S(О)о, тоді m, V та Z є такими, що усі гетероатоми у кільцях є відокремленими принаймні 2 атомами карбону (наприклад, коли V – зв'язок, тоді m не є 0, Z не є зв'язком); 43 44 Y – СО, СОNR , SО2 або SО2NR ; 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R R , R , R , R , кожний незалежно, – гідроген, флуор або С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл; та коли ними не є гідроген або 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 флуор, R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R та R або 41 42 R та R разом з атомом карбону, до котрого вони є приєднаними, можуть додатково утворювати 3 – 6-членне аліфатичне кільце; 43 44 R та R , кожний незалежно, – гідроген, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл та її фармацевтично прийнятні солі. "β-адренорецептор-зв'язувальна група" означає групу, здатну до зв'язування βадренергічного рецептору; як-то, наприклад, як описано в "β-аdrеnеrgіс rесерtоrs іn Соmрrеhеnsіvе Меdісіnаl Сhеmіstrу, 1990, В.Е. Маіn, р187 (Реrgаmоn Рrеss). Такі групи є також відомими, наприклад, з WО/2005092841, US/20050215542, WО/2005070872, WО/2006023460, WО/2006051373, WО/2006087315, WО/2006032627. Приклади підхожих β-адренорецептор-зв'язувальних груп охоплюють 55 3 UA 100400 C2 2 A A 1 A A A A HO * HO 2 4 A * 1 A 3 A A A A 4 A 1 5 10 6 3 2 HO * * 1 M 2 HN O 5 N A A HN * 3 HO 1 1 HO 2 1 2 M O 7 М – S, С(О), NА , СА А , СН2СН2, СН=СН, СН2О або ОСН2; 2 5 6 7 М – S, С(О), NА , СА А , СН2СН2, СН=СН, СН2О або ОСН2; 1 2 3 4 А , А , А та А , незалежно, – гідроген, галоген, трифлуорметил, ціано, карбокси, гідрокси, 8 9 10 11 12 13 14 нітро, S(О)2А , NА S(О)2А , С(О)NА А , NА С(О)А , С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, С(О)(С1-6 алкіл) або С(О)ОС1-6 алкіл; 3 15 16 17 А може також бути СН2ОН, NНСНО, NНS(О)2NА А або NНSО2А ; 5 6 7 9 11 12 13 14 15 16 А , А , А , А , А , А , А , А , А або А , незалежно, – гідроген або С1-6 алкіл; 8 10 17 А , А та А , незалежно, – С1-6 алкіл; Більш підхоже β-адренергічний рецептор-зв'язувальна група Аr є вибраною з нижченаведеного: A A 2 1 A A * HO A A 3 4 2 1 A * HO HO A 1 HN 2 M * 1 2 HN O M O 15 20 25 де 1 М – S, СН=СН, СН2О або ОСН2; 2 М – S, СН=СН, СН2О або ОСН2; 1 2 4 А , А , та А , незалежно, – гідроген, галоген, С1-6 алкіл, С1-6 алкокси; 3 15 16 17 А може також бути СН2ОН, NНСНО, NНS(О)2NА А або NНSО2А ; 15 16 А або А є незалежно вибраними з групи: гідроген, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл; 17 А – С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл; Приклади С1-6 алкілу охоплюють С1-4 алкіл та С1-2 алкіл. Приклади С3-6 циклоалкілу охоплюють С3-5 циклоалкіл та С3-4 циклоалкіл. Приклади С1-6 алкокси охоплюють С1-4 алкокси та С1-2 алкокси. Більш підхоже β-адренергічний рецептор-зв'язувальна група Аr є вибраною нижченаведеного: 4 з UA 100400 C2 A A 2 1 A A * HO A A 4 2 A 1 * HO HO A 1 HN 3 2 M * 1 2 HN M O 1 5 2 3 4 O 1 * HO S N H 10 15 20 25 30 35 40 45 2 де А , А та А , усі, – гідроген, А – СН2ОН, NНСНО, М – S, СН=СН, або ОСН2; М – S, СН=СН, або ОСН2. Більш підхоже β-адренергічний рецептор-зв'язувальна група Аr є вибраною з нижченаведеного: * * HO HO HN O O HN O O Підхоже L – лінкер, що має нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий ланцюг, що має до 12 атомів карбону або має до 10 атомів карбону або має до 8 атомів карбону; де атоми карбону числом до двох у ланцюгу є, як варіант, заміщеними замісниками числом 56 57 58 59 60 до чотирьох, незалежно вибраними з групи: галоген, S(О)0-2R , NR R , S(О)2NR R , 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 С(О)NR R , С(О)ОR , NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR , С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6 алкокси; Підхоже атоми карбону числом до двох у ланцюгу можуть бути заміщеними замісниками, 45 46 47 незалежно вибраними з групи: О, NR , S, S(О), S(О)2, С(О)О, ОС(О), NR С(О), С(О)NR , 48 49 50 51 52 53 NR S(О)2, S(О)2NR , NR С(О)NR , NR S(О)2NR ; або незалежно вибраними з групи: О, S, 46 47 S(О), S(О)2, NR С(О), С(О)NR ; за умови, що у кожному випадку будь-які такі групи у ланцюгу є відокремленими принаймні 2 атомами карбону; Підхоже до чотирьох атоми карбону ланцюга можуть утворювати частину моно- або біциклічного аліфатичного, гетероаліфатичного, ароматичного або гетероароматичного кільця, що має до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, вказане кільце має до 10 кільцевих атомів, та кільце є, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно 56 57 58 59 60 61 62 63 вибраними з групи: галоген, S(О)0-2R , NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR , С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл, та де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6 алкокси; Підхоже ланцюг може містити до 2, або одне з таких кілець, кожне з яких вибране незалежно; 56 65 69 Підхоже R , R та R , кожний незалежно, – С1-4 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-4 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-4 алкокси; та 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 57 58 59 60 61 62 63 64 Підхоже R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , 66 67 68 70 71 72 73 R , R , R , R , R , R та R , кожний незалежно, – гідроген, С1-4 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-4 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, 57 58 59 незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-4 алкокси; або будь-який з R та R , R та 60 61 62 71 72 R , R та R або R та R , разом з атомом нітрогену, до котрого вони є приєднаними, можуть утворювати 4 – 8-членне аліфатичне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-4 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-4 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-4 алкокси; Приклади підхожих кільцевих систем, що можуть бути частиною вуглеводневого лінкера, 5 UA 100400 C2 охоплюють * N * * 5 10 15 20 25 30 35 40 45 * * N N N * * 136 NR N * * * N N * 136 NR * * O * N * * * N N * N * * N * N * * N * де гетероциклільне кільце є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно 121 122 123 вибраними з групи: галоген, С1-4 алкіл (як варіант, заміщений ОR , NR R або 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 NR С(О)R ), ОR , NR R , С(О)NR R , NR С(О)R , СN, S(О)2R або S(О)2NR R ; 133 R – С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси; та 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 134 135 136 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R , кожний незалежно, – гідроген, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: 122 123 127 128 129 130 134 галоген, гідроксил, С1-6 алкокси; або будь-який з R та R , R та R , R та R або R та 135 R , разом з атомом нітрогену, до котрого вони є приєднаними, можуть утворювати 4 – 8членне аліфатичне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген та гідроксил; Підхоже ланцюг може додатково містити до 2 подвійних зв'язків карбон-карбон або одиничний подвійний зв'язок карбон-карбон. Підхоже ланцюг може додатково містити до 2 потрійних зв'язків карбон-карбон або одиничний потрійний зв'язок карбон-карбон. 1 2 3 4 Підхоже кожний з L , L , L та L , незалежно, – гідроген, С1-4 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-4 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, 1 3 незалежно вибраними з групи: галоген та гідроксил; на додаток L та/або L можуть бути приєднаними до атома карбону вуглеводневого ланцюга у лінкері L з утворенням аліфатичного кільця, що має до 6 кільцевих атомів, де кільце може містити до двох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О та S. Де чотири атоми карбону ланцюга утворюють частину моно- або біциклічного аліфатичного, гетероаліфатичного, ароматичного або гетероароматичного кільця, що має до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, вказане кільце може, як аліфатична кільцева система, містити до 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 або 3 кільцевих атомів; а як ароматична кільцева система, містити 10, 9, 6 або 5 кільцевих атомів; кожний вибрано незалежно; 1 R – фенільне кільце або 5 – 6-членне гетероарильне кільце, що має, кожне, до трьох 1 гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, або R – конденсоване аліфатичне, конденсоване гетероаліфатичне, конденсоване ароматичне або конденсоване гетероарильне кільце, що має до 10 атомів та має до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, де кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно 5 6 7 8 9 10 11 вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SН, S(О) 0-2R , NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 С(О)ОR , NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , NR С(О)NR R , ОR , С1-7 алкіл або С3-8 циклоалкіл (кожний С1-7 алкіл та С3-8 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до шести, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SН, S(О) 05 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 2R , NR R , S(О)2NR R , С(О)NR R , С(О)ОR , NR S(О)2R , NR С(О)R , NR С(О)ОR , 19 20 21 22 NR С(О)NR R , ОR ), фенільне кільце, як варіант, заміщене замісниками числом до трьох, 5 8 9 10 11 незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, SН, S(О) 0-2R , S(О)2NR R , С(О)NR R , 12 22 С(О)ОR , ОR , С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як 6 UA 100400 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси, ціано, нітро, NН2, NН(С1-6 алкіл) та N(С1-6 алкіл)2; 5 14 18 R , R , та R – С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, як варіант, заміщені замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил або С1-6 алкокси; 8 9 10 11 12 22 R , R , R , R , R та R , кожний незалежно, – гідроген або С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до 8 9 трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси; або будь-який з R та R , 10 11 або R та R разом з атомом нітрогену, до котрого вони є приєднаними, можуть утворювати 4 – 6-членне аліфатичне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-6 алкокси та С1-6 алкіл; Х – О, S, або S(О)2. m = 0, 1, 2 або 3; n = 1, 2 або 3; 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 W – СR R СR R або СR R СR R СR R . 37 38 39 40 41 42 V та Z, незалежно, – зв'язок, СR R або СR R СR R . Коли Х – О, S або S(О)2, тоді m, V та Z є такими, що усі гетероатоми у кільцях є відокремленими принаймні 2 атомами карбону (наприклад, коли V – зв'язок, тоді m не є 0, Z не є зв'язком). 43 Y – СО, СОNR , SО2. 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R R , R , R та R , кожний незалежно, – гідроген, флуор, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл. 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Коли ними не є гідроген або флуор, R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , R 38 39 40 41 42 та R , R та R або R та R разом з атомом карбону, до котрого вони є приєднаними, можуть утворювати 3 – 6-членне аліфатичне кільце; та 43 R , кожний незалежно, – гідроген, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл Більш підхоже:L – лінкер, що має нерозгалужений чи розгалужений вуглеводневий ланцюг, що має до 8 атомів карбону, то до 7, 6, 5 або 4 атомів карбону. Приклади таких ланцюгів охоплюють ланцюги з 4-7, 4-6, 4-5, 5-7, 6-7, та 5-6 атомів карбону. L – С4-8 алкіл, як варіант, заміщений флуорами або метилами числом до чотирьох (як-то до трьома, двома або одним); Підхоже атоми карбону числом до двох у ланцюгу можуть бути заміщеними замісниками, 46 47 48 49 незалежно вибраними з групи: О, S, S(О)2, NR С(О), С(О)NR , NR S(О)2, S(О)2NR за умови, що у кожному випадку будь-які такі групи у ланцюгу є відокремленими принаймні 2 атомами карбону; Підхоже атоми карбону числом до чотирьох, як-то числом до трьох або атоми карбону числом до двох у ланцюгу можуть утворювати частину моно- або біциклічного ароматичного або гетероароматичного кільця, що має до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, вказане кільце має до 10 кільцевих атомів, та кільце є, як варіант, заміщеним замісниками 56 59 60 61 62 числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, S(О) 0-2R , S(О)2NR R , С(О)NR R , 73 ОR , С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл, та де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-6 алкокси; Підхоже ланцюг може містити одне з таких кілець; 56 Підхоже R – С1-4 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-4 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-4 алкокси; та 46 47 48 49 59 60 61 62 73 Підхоже R , R , R , R , R , R , R , R та R , кожний незалежно, – гідроген, С1-4 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-4 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, С1-4 алкокси; 59 60 61 62 або будь-який з R та R , або R та R , разом з атомом нітрогену, до котрого вони є приєднаними, можуть утворювати 4 – 6-членне аліфатичне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до 2, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-4 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-4 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними одними замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил та С1-4 алкокси; 1 2 3 4 L , L , L та L , незалежно, – гідроген або метил; 1 R – феніл або 5 – 6-членне гетероарильне кільце, що має до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками 7 UA 100400 C2 12 5 10 22 числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, С(О)ОR , ОR , С1-7 алкіл або С3-8 циклоалкіл, де С1-7 алкіл та С3-8 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, ціано, гідроксил або С 1-3 алкокси; 1 або R – конденсоване ароматичне або конденсоване гетероарильне кільце, що має до 10 атомів і має до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з N, О або S, кожне кільце може бути, як варіант, заміщеним замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з групи: галоген, 12 22 ціано, нітро, С(О)ОR , ОR , С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл та С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, незалежно вибраними з 12 22 групи: галоген, ціано, гідроксил або С1-3 алкокси;R та R , кожний незалежно, – гідроген, С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл, де С1-6 алкіл або С3-6 циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщеними одним замісником, вибраним з групи: галоген, гідроксил або С1-3 алкокси; Більш підхожі замісники кільця охоплюють галоген, наприклад, флуор та, наприклад, хлор. Більш підхоже група –L– має формулу 15 R ( )t 20 25 30 35 40 45 50 G ( )v D де кільце D – кільце фенілу, тіофену, фурану або тіазолу; R представляє до трьох кільцевих замісників, незалежно вибраних з групи: Н, F, Сl, С 1-4 43 44 алкіл, та СF3; t= 0 або 1; G=О, СR R або S; коли G=О або S, тоді v = 1 або 2; коли G=С, тоді v = 0, 1 або 2, та де група –L– є приєднаною до суміжних атомів у будь-якій орієнтації. Більш підхоже група –L– є вибраною з нижченаведеного: -(фен-1,4-ілен)ОСН2-, де феніл є, як варіант, заміщеним 3, 2 або 1 метилами; -(фен-1,4-ілен)ОСН2СН2-; -СН2(фен-1,4-ілен)ОСН2-, де феніл є, як варіант, заміщеним 3, 2 або 1 оf Сl або F (вибраними незалежно); -СН2(фен-1,4-ілен)-; СН2(фен-1,4-ілен)СН2-; -(СН2)7-; -СН2(фен-1,3-ілен) -, де фенільне кільце є, як варіант, заміщеним числом до трьох С1-3 алкілом, F, Сl, та СF3 (вибраними незалежно); -СН2(тієн-2,5-ілен)СН2-; -СН2(тієн-2,5-ілен)-; -СН2(тієн-3,5-ілен)-; -СН2(тієн-2,4-ілен)-; -СН2О(фен-1,3-ілен)-; та -СН2S(фен-1,3-ілен)-. наступні підхожі лінкери охоплюють: -(нафт-1,5-ілен)-С(СН3)2-(феніл-1,3-ілен)-(фен-1,3-ілен)ОСН2СН2-(фен-1,3-ілен) -С(СН3)2-(СН2)4-С(СН3)2-(СН2)6-СН2(фен-1,3-ілен)ОСН2-; -СН2S(СН2)5-; Кожний звищенаведених лінкерів представляє незалежний аспект винаходу. Більш підхоже –L– вибрано з групи: -СН2(тієн-2,5-ілен)-; -СН2(фен-1,3-ілен)-, де феніл може бути моно-заміщеним F; -СН2(тієн-2,4-ілен)-; та -СН2(тієн-3,5-ілен)-; 1 2 3 4 більш підхоже L , L , L , та L – Н 1 Більш підхоже R вибрано з будь-якої з індивідуальних груп у нижченаведених прикладах. Х – О або S. 8 UA 100400 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 m = 1 або 2; n = 1 або 2; 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 W – СR R СR R або СR R СR R СR R . 37 38 V та Z, незалежно, – зв'язок або СR R . V та Z є такими, що усі гетероатоми у кільцях є відокремленими принаймні 2 атомами 37 38 карбону (наприклад, коли V – зв'язок, тоді Z – СR R ). 43 Y – СО, СОNR , SО2; як-то СО або SО2, наприклад, СО. 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R , кожний незалежно, – гідроген, флуор або С1-3 алкіл або С3 циклоалкіл. 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Коли ними не є гідроген або флуор, R та R , R та R , R та R , R та R , R та R , 37 38 або R та R разом з атомом карбону, до котрого вони є приєднаними, можуть утворювати 3 – 6-членне аліфатичне кільце. 43 R , кожний незалежно, – гідроген або С1-3 алкіл або С3 циклоалкіл Більш підхоже спіроциклом, охопленим біциклічною кільцевою системою, –N-(^)m-С-V-Х-W1 N(Y-R )-Z-(С)-(^)n- є той, де: (i) m та n = 2, v – зв'язок, Z = СН2, Х = О та W = СН2СН2 (ii) m та n = 2, v – зв'язок, Z = СН2, Х = О та W = СF2СН2 (iii) m та n = 1, v – зв'язок, Z = СН2, Х = О та W = СН2СН2 (iv) m та n = 2, v – зв'язок, Z = СН2СН2, Х = О та W = СН2СН2 Більш підхоже спіроцикл вибрано з групи: (і) та (іі) вище. 1 Більш підхоже R вибрано з групи: тіофен або тіазол або бензофуран, як варіант, заміщених одним або двома замісниками. Один з довільних замісників є підхоже вибраним з групи: Н, Сl, F та С1-3алкіл. Інший довільний замісник вибрано з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF 3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил; Кожна зразкова сполука винаходу – певний та незалежний аспект винаходу. Підхожі сполуки винаходу охоплюють сполуки прикладів 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 19, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 36, 37, 38, 40, 42, 44, 45, 47, 48, 52, 56, 57, 58, 66, 67, 70, 71, 75, 76, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 91, 93, 99, 105, 109, 111, 115, 265, 266, 278 та 280. Підхожі сполуки винаходу охоплюють сполуки прикладів 22, 23, 36, 40, 42, 44, 47, 48, 57, 66, 82, 83, 84, 86, 87, 99, 265 та 266. Підхожі сполуки винаходу охоплюють сполуки прикладів 40, 42, 47, 48, 82, 84, 99 та 278. Слід розуміти, що певні сполуки заявленого винаходу можуть бути у сольватованих, наприклад, гідратованих, а також несольватованих формах. Слід розуміти, що заявлений винахід стосується усіх сольватованих форм. Певні сполуки формули (І) здатні бути у стереоізомерних формах. Слід розуміти, що винахід стосується усіх геометричних і оптичних ізомерів сполук формули (І) та їх сумішей, охоплюючи рацемати. Таутомери та їх суміші також утворюють аспект заявленого винаходу. Підхоже хіральний центр при гідрокси-заміщеному атомі карбону, суміжному до β– адренорецептор-зв'язувальної групи, має R-стереохімію. Також слід розуміти, що заявлений винахід стосується заміщення будь-якого четвертинного карбону, більш конкретно четвертинного карбону у спіроциклічній системі, атомом силіцію, наприклад, як розкрито у "Sіlісоn swіtсhеs оf Маrkеtеd Drugs: Міnі-rеvіеws у Меd. Сhеm.", 2006, 6, 1169-1177. У контексті опису термін 'гетероароматичний' означає групу або частину групи, що містить, як варіант, заміщену ароматичну моноциклічну або багатоциклічну органічну групу з 5 – 14 кільцевих атомів, переважно 5 – 10 кільцевих атомів, де до чотирьох кільцевих атомів є іншими елементами, ніж карбон, як-то нітроген, оксиген або сульфур. Приклади таких груп охоплюють бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, фурил, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, тетразоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл та триазоліл. Гетероарил може бути заміщеним одним або більше замісниками. Гетероарил може бути приєднаним до решти сполуки винаходу наявним атомом карбону або нітрогену. Термін 'Аліфатичне гетероциклічне кільце' означає неароматичне кільце, що містить принаймні один гетероатом, вибраний з групи: нітроген, оксиген та сульфур. Приклади 4 – 8членних аліфатичних гетероциклічних кілець згідно з заявленим винаходом охоплюють піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, гомопіперазиніл, гомопіперидиніл та азетидиніл. Якщо не визначене інше, у контексті опису алкіли та групи можуть бути з нерозгалуженим чи 9 UA 100400 C2 5 10 розгалуженим ланцюгом та охоплюють, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил або трет-бутил. Циклоалкіли є моноциклічними, наприклад, циклопентил або циклогексил. Галогеном є, наприклад, флуорид, хлорид або бромід. У контексті опису, де встановлено, що групи можуть бути, як варіант, заміщеними замісниками числом до трьох, група може бути незаміщеною або заміщеною; заміщена група загалом заміщена одним, двома або трьома замісниками. Загалом, гідроксил не є приєднаним до атом карбону, що є суміжним з атомом нітрогену, ще одним атомом оксигену або атомом сульфуру. Винахід крім того стосується способу отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, що визначено вище, що полягає у нижченаведеному: 1 (a) коли L – гідроген, реакція сполуки формули (ІІ), або її придатної солі, H L X 2 L 3 ( )mV L LG W N 1 L ( )n 4 (ІІ) N Y Z R 1 1 15 де LG – відщеплювана група (як-то хлорид, бромід, йодид, метансульфонат або пара2 3 4 1 толуєнсульфонат) та L, L , L , L , R , m, n, V, W, Х, Y та Z є визначеними у формулі (І), зі сполукою формули (ІІІ), або її придатною сіллю (як-то гідробромід, ацетат або гідрохлорид), NH2 O 1 P (ІІІ) Ar 1 20 де Аr визначено у формулі (І) та Р – гідроген або захисна група (як-то трет-бутилдиметил силіл) у присутності основи (як-то калію карбонат, триетиламін або діізопропілетиламін), а потім видаленням захисної групи (як-то застосовуючи комплекс флуоридна кислота-піридин); або 1 (b), коли L – гідроген, реакція сполуки формули (ІV), або її придатної солі, X L 2 L 3 ( )mV L N O 25 L 2 W 3 4 ( )n 4 (ІV) N Y Z R 1 1 де L, L , L , L , R , m, n, V, W, Х, Y та Z є визначеними у формулі (І), зі сполукою формули (ІІІ) або її придатною сіллю у присутності придатного відновнику (як-то натрію ціаноборогідрид, натрію триацетоксиборогідрид, або водень у присутності придатного каталізатору паладію на вугіллі або платини оксиду); або (с) реакція сполуки формули (V), або її придатної солі, 30 L X 1 L 2 L 3 L H W N N P ( )mV L 4 (V) N Y ( )n Z R 1 3 1 2 3 4 1 3 де L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, Х, Y та Z є визначеними у формулі (І), Р – гідроген або активувальна група (як-то 3-нітрофенілсульфоніл) зі сполукою формули (VІ), або її придатною сіллю, 10 UA 100400 C2 LG 1 P 2 O (VІ) Ar 2 5 де Аr визначено у формулі (І), LG – відщеплювана група (як-то хлорид, бромід, йодид, 1 метансульфонат або пара-толуєнсульфонат) та Р визначено у формулі (ІІІ) у присутності 3 3 основи (як-то, коли Р – гідроген, калію карбонат, триетиламін, діізопропілетиламін та коли Р – 3-нітрофенілсульфоніл, натрію гідрид або літію ді-ізо-пропіламід), з наступним видаленням захисної групи (наприклад, застосовуючи комплекс флуоридна кислота-піридин, тіофенол, тіооцтову кислоту); або зі сполукою формули (VІІ), або її придатною сіллю, 10 O (VІІ) Ar 3 15 де Аr визначено у формулі (І) у присутності основи (як-то, коли Р – гідроген, калію карбонат, 3 триетиламін, діізопропілетиламін та коли Р – 3-нітрофенілсульфоніл, натрію гідрид або літію діізо-пропіламід), з наступним видаленням захисної групи (наприклад, трифлуороцтова кислота, тіофенол, тіооцтова кислота); або зі сполукою формули (VІІІ), або її придатною сіллю, LG 2 O (VІІІ) Ar 2 20 25 де Аr визначено у формулі (І), LG – відщеплювана група (як-то хлорид, бромід, йодид, 3 метансульфонат або пара-толуєнсульфонат) у присутності основи (як-то, коли Р – гідроген, 3 калію карбонат, триетиламін, діізопропілетиламін та коли Р – 3-нітрофенілсульфоніл, натрію гідрид або літію ді-ізо-пропіламід), з наступним відновленням кетону (як-то застосовуючи натрію борогідрид або комплекс боран/хіральний каталізатор), з наступним видаленням захисної групи (наприклад, трифлуороцтова кислота, тіофенол, тіооцтова кислота); або 3 4 (d), коли L та L , кожний, – гідроген, реакція сполуки формули (ІХ), або її придатної солі, L 1 L 2 O L 3 P 1 P N H (ІХ) O Ar 1 30 2 1 3 де Аr, L, L та L є визначеними у формулі (І), Р визначено у формулі (ІІІ), Р – захисна група (як-то трет-бутилкарбамат або 3-нітрофенілсульфоніл) зі сполукою формули (Х), або її придатною сіллю, 11 UA 100400 C2 X ( )mV H W N (Х) N Y ( )n 1 Z R 1 5 де R , m, n, V, W, Х, Y та Z є визначеними у формулі (І), у присутності придатного відновнику (як-то натрію ціаноборогідрид, натрію триацетоксиборогідрид, або водень у присутності придатного каталізатору паладію на вугіллі або платини оксиду), з наступним видаленням захисної групи (як-то обробка хлоридною або трифлуороцтовою кислотою, тіофенолом, тіооцтовою кислотою); або 3 4 (е), коли один або обидва з L та L – гідроген, реакція сполуки формули (ХІ), або її придатної солі, L 1 L 2 LG L 3 P P N L 4 L 3 3 (ХI) O 1 Ar 10 15 1 2 1 3 де Аr, L, L та L є визначеними у формулі (І), Р визначено у формулі (ІІІ), Р – захисна група 3 (як-то трет-бутилкарбоніл або 3-нітрофенілсульфоноїл), LG – відщеплювана група (як-то хлорид, бромід, йодид, метансульфонат або пара-толуєнсульфонат), зі сполукою формули (Х) або її придатною сіллю, у присутності основи (як-то калію карбонат, триетиламін, діізопропілетиламін), з наступним видаленням захисної групи (як-то трифлуороцтова кислота, тіофенол, тіооцтова кислота); або 1 2 (f), коли L та L , кожний, – гідроген, реакція сполуки формули (ХІІ), або її придатної солі, X L O 3 L H N ( )mV W N L 4 N ( )n Z 4 P (ХІІ) O 1 P Ar 20 3 4 1 де Аr, L, L , L , m, n, V, W, Х, Y та Z є визначеними у формулі (І) та Р визначено у формулі 4 (ІІІ) та Р – придатна захисна група для нітрогену (як-то трет-Бутилкарбонат) з придатним відновником (як-то комплекс боран-тетрагідрофуран), з наступним видаленням захисної групи (як-то застосовуючи комплекс флуоридна кислота-піридин) та реакцією зі сполукою формули (ХІІІ), або її придатною сіллю, 25 LG 4 Y 1 R (ХIII) 1 30 4 де R та Y є визначеними у формулі (І) та LG – гідроксил або відщеплювана група (як-то галогенід, хлорид), або її придатної солі, з наступним видаленням захисної групи (як-то застосовуючи комплекс флуоридна кислота-піридин, хлоридну кислоту або трифлуороцтову кислоту). 4 Коли LG – гідроксил, реакцію проводять у присутності активатору, як-то карбонілдіімідазол, 12 UA 100400 C2 5 10 15 20 циклічний ангідрид 1-пропанфосфонов кислот (Т3Р) або О-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилонійгексафлуорфосфат (НАТU), в органічному розчиннику, як-то N,Nдиметилформамід або дихлорметан, як варіант, у присутності основи (як-то триетиламін), при температурі, наприклад, у межах від 0 до 60°С, 4 Коли LG – галогенід (як-то хлорид), реакцію проводять у присутності основи, як-то триетиламін, діізопропілетиламін або піридин, в органічному розчиннику, як-то дихлорметан або тетрагідрофуран при температурі, наприклад, у межах від 0 до 25°С; та як варіант, після (а), (b), (с), (d), (е) або (f) проведення одного або більше з наступного: перетворення отриманої сполуки у наступну сполуку винаходу утворення фармацевтично прийнятної солі сполуки. У способах (а), (с) та (е), реакцію можна проводити в органічному розчиннику, як-то N,Nдиметилформамід, етанол, н-бутанол або диметилсульфоксид, при температурі, наприклад, у межах від 50 до 140°С. У способах (b) та (d), реакцію можна проводити в органічному розчиннику, як-то метанол, етанол, дихлорметан, оцтова кислота, N-метилпіролідинон, або N,N-диметилформамід, що містить до 10 мас% води та оцтової кислоти. У способах (f), реакцію можна проводити в органічному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, при температурі, наприклад, у межах від 0 до 80°С. Альтернативно, сполуки формули І (представлені у схемах нижче як формули А, В та С) можна отримувати як нижченаведено: Шлях А 25 Альтернативний спосіб створення сполуки А Реакція Хека 13 UA 100400 C2 1 1 200 G R G O 200 R Br O придатна паладієвий каталізатор O O Альтернативний спосіб створення сполуки В O 1 G 1 N HN 9 LG 1 O G 1 N O HO C R N HO K2CO3, EtOH R O або ацетон LG9 = придатна відщеплювана група така як Br, Cl, OMs, OTs окиснення реагент Десса-Мартина 1 O G 1 N TFA, DCM R N O O 5 Альтернативний спосіб створення сполуки В 1 G O 200 R N O 1 201 R O G R 1 N 201 R O G1 = H або F R200 = алкіл N O геометрія E чи Z 1 O 1 N кислота N O R O B 10 9 Спосіб створення сполуки С, де LG – Сl або Вr O HO 1 1 1 G G G NBS або NCS O BH3 HO HO 9 LG LG9 = Br, Cl 14 9 C R O R201 = алкіл G 1 N O LG UA 100400 C2 Шлях В відновне амінування O 1 G 200 R N HN O O 1 O G 15 P N 200 R N O NMP, NaBH(OAc)3 15 P A P15- придатна захисна група така як CF3C(O) відновне амінування 17 1 P O G N мурашина кислота N O O N H2 15 Ar P NMP або MeOH, NaCNBH3 B або NMP, NaBH(OAc)3 P17 - H або придатна захисна група 1 1 O G 17 P O N Ar N N H O G 17 P 15 N O P Ar N 16 P N P16- придатна захисна група така як BOC 1 P O видалення P15 NH Ar P 15 For = CF3C(O) aміaк 1 N N 16 P O G 1 N HO Ar N H O G 17 N R O 5 15 1) R1CO2H, реагент сполучення (e.g. HATU) 2) видалення P16 e.g. for BOC use TFA та видалення P17 (якщо захисна група) e.g. for tBuMe 2Si use Et3N.3HF 15 P UA 100400 C2 Шлях С G 1 O N R N HO 1 O G 1 N O LG N 10 R 1 O придатна відщеплювана група така як OMs або OTs LG10 P 17 O 1) G N H2 1 O 1 N Ar HO 2) видалення P 17 (якщо захисна група) e.g. for tBuMe 2Si use NEt3.3HF Ar N N H R O P 17 є H або придатна захисна група 5 Сполуки формули (II) можна отримувати реакцією сполуки формули (XIV), або її придатної солі X L H 3 L L 4 W N O 3 ( )mV 4 (ХІV) N Y ( )n Z R 1 1 де L, L , L , R , m, n, V, W, Х, Y та Z є визначеними у формулі (ІІ), зі сполукою формули (ХV) 10 2 L Mt (ХV) 2 15 20 25 30 35 де L визначено у формулі (ІІ) та Мt – метал, як-то літій або магній, чи алюміній або бор (якто метиллітію, метилмагнію бромід, літію алюмогідрид, натрію борогідрид) в органічному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або етер, при температурі, наприклад, у межах від 0 до 60°С, з наступним перетворенням утвореного гідроксилу у придатну відщеплювану групу (як-то хлорид, бромід, йодид, метансульфонат або пара-толуєнсульфонат). Сполуки формули (ІV) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХІV) зі сполукою формули (ХV) в органічному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або етер, при температурі, наприклад, у межах від -10 до 60°С, з наступним окисненням утвореного гідроксилу придатним окисником (як-то реагент Сверна, реагент Десса-Мартина або піридиній хлорхромат) в органічному розчиннику, як-то дихлорметан, N,N-диметилформамід або диметилсульфоксид при температурі, наприклад, у межах від -78 до 60°С. 1 2 3 4 3 1 Сполуки формули (V) у, де L – гідроген та L, L , L , L , Р , R , m, n, V, W, Х, Y та Z, визначено у формулі (V), можна отримувати як нижченаведено а) реакція сполуки формули (ІІ) з натрію азидом, в органічному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід або диметилсульфоксид при температурі, наприклад, у межах від 25 до 85°С, з наступним відновленням утвореного азиду придатним відновником (як-то трифенілфосфін) в органічному розчиннику, як-то тетрагідрофуран та вода, та зрештою з наступним захистом утвореного аміну (як-то обробка 3-нітрофенілсульфонілхлоридом у присутності основи, як-то піридин); або, b) реакція сполуки формули (ІV) з аміном (як-то бензиламін, α-метил бензиламін, 4метоксибензиламін або 2,4-метоксибензиламін) з наступним відновленням утвореного іміну придатним відновником (як-то натрію ціаноборогідрид або натрію триацетоксиборогідрид) в органічному розчиннику, як-то метанол, етанол, дихлорметан, оцтова кислота, Nметилпіролідинон або N,N-диметилформамід, що містить до 10 мас% води та оцтової кислоти, з наступним видаленням утвореної бензил-захисної групи за допомогою прийнятного реагенту 16 UA 100400 C2 5 (як-то гідроген та придатного каталізатору (Паладію на вугіллі або паладію гідроксиду), 2,3дихлор-5,6-диціанобензохінон (DDQ), або амонію церію нітрату (САN)) в органічному розчиннику, як-то етанол, метанол, тетрагідрофуран, дихлорметан, ацетонітрил, вода, або їх суміш, при температурі від 25 до 80°С, та зрештою з наступним захистом утвореного аміну (якто обробка 3-нітрофенілсульфонілхлоридом у присутності основи, як-то піридин); 1 2 3 4 3 1 Сполуки формули (V) у, де L, L , L , L , L , Р , R , m, n, V, W, Х, Y та Z є визначеними у формулі (V) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХVІ), або її придатної солі, X L 1 L 2 L 3 L LG ( )mV W N 5 L 4 (ХVІ) N Y ( )n Z R 1 O 10 15 20 5 1 2 3 4 1 де LG – відщеплювана група (як-то гідроксил або хлор), L, L , L , L , L , R , m, n, V, W, Х, Y 5 та Z є визначеними у формулі (V), з реагентами, як-то коли LG – гідроксил, дифенілфосфоновий азид, у присутності аміну (як-то триетиламін), в органічному розчиннику, як-то трет-бутанол, тетрагідрофуран, дихлорметан, вода, або їх суміш, при температурі від 25 5 до 100°С, або, коли LG – хлор, натрію азид, в органічному розчиннику, як-то етер, третбутанол, тетрагідрофуран, вода, або їх суміш, при температурі від 25 до 100°С (Аngеwаndtе Сhеmіе, 2005, 54, 5188), зрештою з наступним захистом утвореного аміну (як-то обробка 3нітрофенілсульфонілхлоридом у присутності основи, як-то піридин). Сполуки формул (ІІІ), (VІ), (VІІ), (VІІІ), (ХІІІ) та (ХV) є відомими у літературі або їх можна отримувати відомими способами. Сполуки формули (ІХ) можна отримувати як нижченаведено а) реакція сполуки формули (ХVІІ), або її придатної солі, L1 L2 O 5 P L 3 P N (ХVII) H H 5 25 30 35 3 де Р – гідроген або захисна група (як-то трет-бутилдиметилсиліл, тетрагідропіран) та Р , L, 2 L та L є визначеними у формулі (ІХ), зі сполукою формули (VІ), (VІІ) або (VІІІ), або її придатної 3 солі, у присутності основи (як-то калію карбонат, триетиламін або діізопропілетиламін, коли Р – 3 гідроген, та натрію гідрид або літію ді-ізо-пропіламід, коли Р – 3-нітрофенілсульфоніл) в органічному розчиннику, як-то N,N-диметилформамід, N-метилпіролідинон, тетрагідрофуран, етанол, н-бутанол або диметилсульфоксид, при температурі, наприклад, у межах від 50 до 140°С. Коли реакцію проводять зі сполукою формули (VІІІ), є потрібним другий етап, що полягає у відновленні кетону (як-то, застосовуючи натрію борогідрид або комплекс боран/хіральний каталізатор). Прийнятне селективне видалення захисної групи (як-то комплекс флуоридна кислота-піридин, тетрабутиламонію флуорид, розбавлена хлоридна кислота або смола аmbеrlуst-15 у метанолі) та окиснення утвореного спирту у відповідний альдегід придатним окисником (піридиній хлорхромат, реагент Десса-Мартина або реагент Сверна) дають сполуку формули (ІХ); або, b) реакція сполуки формули (ХVІІІ), або її придатної солі, 1 L1 L2 O P 6 L P 3 N H O 7 P (ХVIII) H 40 6 7 де Р та Р – ациклічна або циклічна карбоніл-захисна група (як-то диметоксі або 1 2 3 діетоксіацеталь, 1,3-діоксолан або 1,3-діоксан) та L, L , L , та Р є визначеними у формулі (ІХ), зі сполукою формули (VІ), (VІІ) або (VІІІ), або її придатною сіллю, у присутності основи (як-то калію 17 UA 100400 C2 3 5 карбонат, триетиламін або діізопропілетиламін, коли Р – гідроген, та натрію гідрид або літію ді3 ізо-пропіламід, коли Р – 3-нітрофенілсульфоніл) в органічному розчиннику, як-то N,Nдиметилформамід, N-метилпіролідинон, тетрагідрофуран, етанол, н-бутанол або диметилсульфоксид, при температурі, наприклад, у межах від 50 до 140°С. При реакції зі сполукою формули (VІІІ), це є з наступним відновленням кетону (як-то, застосовуючи натрію борогідрид або комплекс боран/хіральний каталізатор). Видалення захисної групи (як-то розбавлена хлоридна кислота або смола аmbеrlуst-15 у метанолі) дає сполуку формули (ІХ); або, 1 с) коли L – гідроген, реакція сполуки формули (ХІХ), або її придатної солі, 10 L2 5 O P (ХІХ) L O H 5 де Р – гідроген або захисна група (як-то трет-бутилдиметилсиліл, тетрагідропіран) та, L та L є визначеними у формулі (ІХ), зі сполукою формули (ІІІ), або її придатної солі, у присутності придатного відновнику (як-то натрію ціаноборогідрид, натрію триацетоксиборогідрид, або водень у присутності придатного каталізатору паладію на вугіллі або платини оксиду) в органічному розчиннику, як-то метанол, етанол, дихлорметан, оцтова кислота, Nметилпіролідинон або N,N-диметилформамід, що містить до 10 мас% води та оцтової кислоти, з наступним прийнятним селективним видаленням захисної групи (як-то комплекс флуоридна кислота-піридин, тетрабутиламонію флуорид, розбавлена хлоридна кислота або смола аmbеrlуst-15 у метанолі) та окиснення утвореного спирту у відповідний альдегід придатним окисником (піридиній хлорхромат, реагент Десса-Мартина або реагент Сверна); або 1 d), коли L – гідроген, реакція сполуки формули (ХХ), або її придатної солі, 2 15 20 L2 6 P O (XX) L O 25 30 35 40 7 P H O 6 7 де Р та Р – ациклічна або циклічна карбоніл-захисна група (як-то диметоксі або 2 діетоксіацеталь, 1,3-діоксолан або 1,3-діоксан) та, L та L є визначеними у формулі (ІХ), зі сполукою формули (ІІІ), або її придатною сіллю, у присутності придатного відновнику (як-то натрію ціаноборогідрид, натрію триацетоксиборогідрид, або водень у присутності придатного каталізатору паладію на вугіллі або платини оксиду) в органічному розчиннику, як-то метанол, етанол, дихлорметан, оцтова кислота, N-метилпіролідинон або N,N-диметилформамід, що містить до 10 мас% води та оцтової кислоти, з наступним видаленням захисної групи (як-то розбавлена хлоридна кислота або смола аmbеrlуst-15 у метанолі). Сполуки формули (ХІ) можна отримувати перетворенням сполуки формули (ІХ), або попереднику у сполуку формули (ІХ) як описано вище, вибором прийнятної послідовності реакцій, наприклад, відновлення альдегіду до спирту (як-то натрію борогідрид), прийнятне селективне видалення захисної групи (як-то комплекс флуоридна кислота-піридин, тетрабутиламонію флуорид, розбавлена хлоридна кислота або смола аmbеrlуst-15 у метанолі) та перетворення спирту у придатну відщеплювану групу (як-то хлорид, бромід, йодид, метансульфонат або пара-толуєнсульфонат); або Сполуки формули (ХІІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХІ), або її придатної солі, X 3 L O ( L 4 LG 45 W 4 N 6 L 3 )mV 4 N P ( )n (ХХІ) Z 4 6 де L, L , L , Р , m, n, V, W, Х та Z є визначеними у формулі (ХІІ), та LG – гідроксил або відщеплювана група (як-то хлор) зі сполукою формули (ІІІ), або її придатною сіллю; 6 Коли LG – гідроксил, реакцію проводять у присутності активатору, як-то карбонілдіімідазол, 18 UA 100400 C2 5 10 15 циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (Т3Р) або О-(7-азабензотриазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилонійгексафлуорфосфат (НАТU), в органічному розчиннику, як-то N,Nдиметилформамід або дихлорметан, як варіант, у присутності основи (як-то триетиламін), при 6 температурі, наприклад, у межах від 0 до 60°С, Коли LG – хлор, реакцію проводять у присутності основи, як-то триетиламін або діізопропілетиламін в органічному розчиннику, як-то дихлорметан або тетрагідрофуран при температурі, наприклад, у межах від 0 до 25°С. Сполуки формули (V), (Х), (ХІV), (ХVІ), та (ХХІ) можна отримувати загальною реакцією 1 4 сполучення сполуки формули (ХІІІ), де R , Y є визначеними у формулі (І) та LG – гідроксил або відщеплювана група (як-то галогенід, хлорид), або її придатної солі, 4 Коли LG – гідроксил, реакцію проводять у присутності активатору, як-то карбонілдіімідазол, циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (Т3Р) або О-(7-азабензотриазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилонійгексафлуорфосфат (НАТU), в органічному розчиннику, як-то N,Nдиметилформамід або дихлорметан, як варіант, у присутності основи (як-то триетиламін), при температурі, наприклад, у межах від 0 до 60°С, або 4 Коли LG – галогенід (як-то хлорид), реакцію проводять у присутності основи, як-то триетиламін, діізопропілетиламін або піридин, в органічному розчиннику, як-то дихлорметан або тетрагідрофуран при температурі, наприклад, у межах від 0 до 25°С, зі сполукою загальної формули (ХХІІ), або її придатною сіллю, X ( )mV 9 P W N (ХХIІ) N H ( )n Z 20 де m, n, V, W, Х, Y та Z є визначеними у формулі (І) та, 9 - для сполуки формули (V), Р – L 1 L 2 L 3 L H N L 4 3 P 25 1 2 3 4 3 де L, L , L , L , L та Р є визначеними у формулі (V); 9 - для сполуки формули (Х), Р – прийнятна захисна група для нітрогену, як-то третбутоксикарбоніл, або 9 - для сполуки формули (ХІV), Р – 30 3 L H L 11 P O 12 3 35 4 OP L 4 11 12 де L, L та L є визначеними у формулі (ХІV), де Р та Р – ациклічна або циклічна карбоніл-захисна група (як-то диметоксі або діетоксіацеталь, 1,3-діоксолан або 1,3-діоксан), з наступним придатним зняттям захисту (як-то розбавлена хлоридна кислота або смола аmbеrlуst-15 у метанолі); 9 - для сполуки формули (ХVІ), Р – L 1 L 2 L 3 L 14 P O L 4 O 40 19 UA 100400 C2 1 2 3 4 14 де L, L , L , L , та L є визначеними у формулі (ХVІ), де Р – захисна група кислоти (як-то метил, етил або трет-бутил), з наступним придатним зняттям захисту (як-то літію гідроксид або натрію гідроксид, трифлуороцтова кислота, хлоридна кислота); 9 - для сполуки формули (ХХІ), Р – 3 L O L 14 5 10 4 P O L 3 4 14 де L, L та L є визначеними у формулі (ХХІ), де Р – захисна група кислоти (як-то третбутил), з наступним придатним зняттям захисту (як-то трифлуороцтова кислота, хлоридна кислота); 27 28 29 30 37 38 Сполука загальної формули (ХХІІ), де V – зв'язок, Х – О, W – СR R СR R , Z – СR R , 27 28 29 30 37 38 9 R , R , R , R , R , R , кожний, – гідроген, та Р – прийнятна захисна група для нітрогену, якто трет-бутоксикарбоніл, можна отримувати зі сполуки формули (ХХІІІ) ( )m P9 O O (ХХIIІ) N NH ( )n 9 15 де Р , m та n є визначеними для сполуки формули (ХХІІ), обробкою придатним відновником, о як-то комплекс боран-ТГФ у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран при 30-70 С з руйнуванням утвореного комплексу бору придатним аміном, як-то N1,N2-диметиленамін-1,2о діамін у метанолі при 60-90 С Сполуку формули (ХХІІІ) можна отримувати зі сполуки формули (ХХІV) LG7 ( )m OH N 9 P ( )n 20 25 O (ХХIV) NH 7 9 де LG – придатна відщеплювана група, як-то галоген або тозилат, а Р , m та n є визначеними для сполуки формули (ХХІІІ), обробкою придатною основою, як-то калію трето бутоксид у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран при 50-90 С. Сполуку формули (ХХІV) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХV) зі сполукою формули (ХХVІ) LG7 ( )m OH P9 N ( )n O NH2 (XXV) LG8 8 30 35 (XXVI) 9 7 де LG – гідроксил або галоген груп, як-то хлорид, а Р , m, n та LG є визначеними для сполуки формули (ХХІV); 8 Для випадку, де LG – гідроксил, реакцію проводять у присутності активатору, як-то карбонілдіімідазол, циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (Т3Р) або О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилонійгексафлуорфосфат (НАТU), в органічному розчиннику, як-то N,N-диметилформамід або дихлорметан, як варіант, у присутності основи (якто триетиламін), при температурі, наприклад, у межах від 0 до 60°С; 8 Для випадку, де LG – хлорид, реакцію проводять у присутності основи, як-то триетиламін або діізопропілетиламін в органічному розчиннику, як-то дихлорметан або тетрагідрофуран при 20 UA 100400 C2 температурі, наприклад, у межах від 0 до 25°С; Сполуку формули (ХХV) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХVІІ) ( )m O P9 (ХХVIІ) N ( )n 5 9 де Р , m та n є визначеними для сполуки формули (ХХV), з аміаком у придатному о розчиннику, як-то метанол, при температурі у межах від 20-60 С; Сполуку формули (ХХVІІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХVІІІ) ( )m N P9 (ХХVIIІ) O ( )n 10 15 20 9 де Р , m та n є визначеними для сполуки формули (ХХVІІ), із триметилсульфоксоній йодидом у присутності придатної основи, як-то натрію гідрид або калію трет-бутоксид, у о придатному розчиннику, як-то диметилсульфоксид при температурі у межах 0-20 С; Також вищенаведений спосіб стосується етапів окиснення та відновлення, які проводять у стандартних умовах, добре відомих у літературі (як-то Десс-Мартин, Сверн, піридиній хлорхромат, комплекс піридиній сульфур триоксид). Їх можна підхоже проводити в органічному розчиннику, як-то дихлорметан, у межах температур від –78 до 50°С (Аnnuаl Rероrts оn Рrоgrеss оf Сhеmіstrу, Sесtіоn В: Оrgаnіс Сhеmіstrу, 2004, 100, 51-70). 27 28 29 30 37 38 Сполуку загальної формули (ХХІІ), де V – зв'язок, Х – О, W – СR R СR R , Z – СR R , 27 28 29 30 37 38 9 R , R , R , R , R , R , кожний, – гідроген, та Р – прийнятна захисна група для нітрогену, можна отримувати зі сполуки формули (ХХІХ) у придатних умовах реакції у сильній кислоті (ХХIX) ( )m P9 ( )n 25 Сполуку загальної формули (ХХІХ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХVІІ) з етаноламіном. 27 28 29 30 37 38 Сполуку загальної формули (ХХІІ), де V – зв'язок, Х – О, W – СR R СR R , Z – СR R , 27 28 29 30 37 38 9 R , R , R , R , R , R , кожний, – гідроген, та Р – прийнятна захисна група для нітрогену, 11 можна отримувати зі сполуки формули (ХХХ), де LG – придатна відщеплювана група, як-то галоген, ОМs або ОТs. 11 LG ( )m P9 OH (ХХX) N ( )n NH 30 35 Сполуку загальної формули (ХХХ) можна отримувати зі сполуки формули (ХХІХ) у прийнятних умовах. 5 200 Сполуку формули (ХІV) можна отримувати зі сполуки формули (ХХХІ), де СН 2L – L та R – алкіл, або алкіл, заміщений діалкіламіном, обробкою у кислотних умовах, як-то мурашиній кислоті. 21 UA 100400 C2 X L H 3 L5 200 R ( )mV W (XXXI) N O L N Y ( )n 4 Z 1 R (XXXI) Сполуку формули (ХХХ1) можна отримувати зі сполуки формули (ХХХІІ) обробкою сполукою формули (ХХХІІІ). 5 X L H 3 L5 W N O L РРh3=СНОR 10 ( )mV ( )n 4 (ХХXIІ) N Y Z 200 R 1 (XXXII) (ХХXIII) Сполуку формули (ІV) або (ХІV) можна отримувати зі сполуки формули (ХХХІІ) окисненням спирту у придатних умовах, як-то реагентом Десса-Мартина, у придатному розчиннику, як-то дихлорметан, що містить трифлуороцтову кислоту. X L 2 L 3 L ( )mV W N HO L 4 (ХХXII) N Y ( )n Z 1 R 18 15 Сполуку формули (ХХХІІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХХІІІ), де Р – 12 гідроген або придатна захисна група та LG – відщеплювана група (як-то хлорид, бромід, йодид, метансульфонат або пара-толуєнсульфонат), зі сполукою формули (Х) або її придатною сіллю, у присутності основи (як-то калію карбонат, триетиламін, діізопропілетиламін), з наступним видаленням захисної групи (як-то трифлуороцтова кислота, тіофенол, тіооцтова кислота); L 1 L 2 LG L 18 P O L 4 L 12 3 (ХХХІІІ) 20 25 18 Сполуку формули (ХХХІІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХХІV), де Р – гідроген або придатна захисна група зі сполукою формули (Х), або її придатною сіллю, у присутності придатного відновнику (як-то натрію ціаноборогідрид, натрію триацетоксиборогідрид, або водень у присутності придатного каталізатору паладію на вугіллі або платини оксиду), з наступним видаленням захисної групи (як-то обробка хлоридною або трифлуороцтовою кислотою, тіофенолом, тіооцтовою кислотою); L 1 L 2 O L 18 P O L (ХХХІV) 4 5 30 Сполуку формули (ХХХІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХХV), де СН 2L – 200 13 L та R – алкіл або алкіл, заміщений діалкіламіном, та LG – відщеплювана група (як-то 22 UA 100400 C2 хлорид, бромід, йодид, метансульфонат або пара-толуєнсульфонат), зі сполукою формули (Х) або її придатною сіллю, у присутності основи (як-то калію карбонат, триетиламін, діізопропілетиламін), з наступним видаленням захисної групи (як-то трифлуороцтова кислота, тіофенол, тіооцтова кислота); 5 LG L5 200 R O L 4 L 13 3 (ХХХV) 5 10 Сполуку формули (ХХХІ) можна отримувати реакцією сполуки формули (ХХХVІ), де СН 2L – 200 L та R – алкіл або алкіл, заміщений діалкіламіном зі сполукою формули (Х), або її придатною сіллю, у присутності придатного відновнику (як-то натрію ціаноборогідрид, натрію триацетоксиборогідрид, або водень у присутності придатного каталізатору паладію на вугіллі або платини оксиду), з наступним видаленням захисної групи (як-то обробка хлоридною або трифлуороцтовою кислотою, тіофенолом, тіооцтовою кислотою); O L5 200 R 15 20 O (ХХХVI) L 4 Підхожі сполуки формули (ІV) охоплюють сполуки, де m та n = 2, V – зв'язок, Z = СН2, Х = О 1 та W = СН2СН2, Y = СО, R – 4-тіазол, як варіант, заміщений у 2-положенні тіазолу вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, 1 СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил;або R – 3-тіофен, як варіант, заміщений у 5-положенні тіофену вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF 3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил; 1 (ХХХVІІ) – R = 4-тіазол та 3-тіофен H H S S (ХХХVІІ) N H 25 30 35 40 45 Підхожі сполуки формули (Х) та відповідним чином нітроген-захищені аналоги охоплюють 1 сполуки, де m та n = 2, V – зв'язок, Z = СН2, Х = О та W = СН2СН2, Y = СО, R – 4-тіазол, як варіант, заміщений у 2-положенні тіазолу вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF 3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, 1 циклобутил та циклопентил;або R – 3-тіофен, як варіант, заміщений у 5-положенні тіофену вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF 3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил; 1 R = 4-тіазол та 3-тіофен є представленими у формулі (ХХХVІІ) Підхожі сполуки формули (ХІV) охоплюють сполуки, де m та n = 2, V – зв'язок, Z = СН2, Х = О 1 та W = СН2СН2, Y = СО, R – 4-тіазол, як варіант, заміщений у 2-положенні тіазолу вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, 1 СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил;або R – 3-тіофен, як варіант, заміщений у 5-положенні тіофену вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF 3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил; 1 R = 4-тіазол та 3-тіофен є представленими у формулі (ХХХVІІ). Підхожі сполуки формули (ХХХІ) охоплюють сполуки, де m та n = 2, V – зв'язок, Z = СН2, Х = 1 О та W = СН2СН2, Y = СО, R – 4-тіазол, як варіант, заміщений у 2-положенні тіазолу вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, 1 СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил;або R – 3-тіофен, як варіант, заміщений у 5-положенні тіофену вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF 3, СН2СF3, 23 UA 100400 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил; 1 R = 4-тіазол та 3-тіофен є представленими у формулі (ХХХVІІ) Підхожі сполуки формули (ХХХІІ) охоплюють сполуки, де m та n = 2, V – зв'язок, Z = СН2, Х = 1 О та W = СН2СН2, Y = СО, R – 4-тіазол, як варіант, заміщений у 2-положенні тіазолу вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, 1 СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил;або R – 3-тіофен, як варіант, заміщений у 5-положенні тіофену вибраним з групи: метил, етил, пропіл, бутил, СF 3, СН2СF3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропіл, циклобутил та циклопентил; 1 R = 4-тіазол та 3-тіофен є представленими у формулі (ХХХVІІ). Сполуки формул (VІ), (VІІ), (VІІІ), (ХІІІ), (ХV), (ХVІІ), (ХVІІІ), (ХІХ), (ХХ), (ХХVІ) та (ХХVІІІ) є у продажу, відомі у літературі, або їх можна легко отримувати відомими способами. Інші інтермедіати є новими та представляють незалежні аспекти винаходу. Зокрема, ряд нових інтермедіатів, описаних тут є сполуками, що є здатними викликати блокаду мускаринових рецепторів М3. Інтермедіати заявленого винаходу, що мають активність як мускаринові антагоністи, охоплюють: (9-(2-(4-(Гідроксиметил)фенокси)етил)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-4-іл)(2-метилтіазол4-іл)метанон; (9-(9-Гідроксиноніл)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-4-іл)(2-метилтіазол-4-іл)метанон; (9-(2-(4-(2-Гідроксіетил)фенокси)етил)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-4-іл)(2-метилтіазол4-іл)метанон; (9-(2-(5-(2-Гідроксіетил)тіофен-2-іл)етил)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-4-іл)(2метилтіазол-4-іл)метанон; (9-(4-(2-Гідроксіетил)фенетил)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-4-іл)(2-метилтіазол-4іл)метанон; 9-(3-(2-Гідроксіетил)бензил)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-4-іл)(2-метилтіазол-4іл)метанон; (9-(3-(2-Гідроксіетил)бензил)-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундекан-4-іл)(5-метилтіофен-2іл)метанон; та їх фармацевтично прийнятні солі. Фахівцям ясно, що у способах заявленого винаходу певні функціональні групи, як-то гідроксил або аміногрупи у реагентах, можуть потребувати захисту захисними групами. Таким чином, отримання сполук формули (І) може охоплювати на прийнятному етапі додавання або видалення одної або більше захисних груп. Захист та зняття захисту з функціональних груп описано у 'Рrоtесtіvе Grоuрs іn Оrgаnіс Сhеmіstrу', еdіtеd bу J.W.F. МсОmіе, Рlеnum Рrеss (1973) та 'Рrоtесtіvе Grоuрs іn Оrgаnіс rd Sуnthеsіs', 3 еdіtіоn, Т.W. Grееnе та Р.G.М. Wuts, Wіlеу-Іntеrsсіеnсе (1999). Сполуки формули (І) можна перетворити в інші сполуки формули (І) стандартними способами. Сполуки формули І мають активність як фармацевтичні, зокрема як подвійні агоністи адренергічного β рецептору та антихолінергічні агенти, охоплюючи антагоністи мускаринових рецепторів (М1, М2, та М3), зокрема антагоністи М3. Хвороби та стани, що можна лікувати сполуками формули (І) та їх фармацевтично прийнятними солями охоплюють: 1. респіраторний тракт: обструктивні хвороби дихальних шляхів, у тому числі: астма, у тому числі бронхіальна, алергічна, інфекційно-аллергічна, екзогенна, викликана фізичними навантаженнями, викликана ліками (у тому числі викликана аспірином та NSАІD) та викликана пилом астма, переміжна та стійка та будь-якої суворості, та інші причини гіперчутливості дихальних шляхів; хронічна обструктивна легенева хвороба (СОРD); бронхіт, охоплюючи інфекційний та еозинофільний бронхіт; емфізема; бронхоектазія; кистозний фіброз; саркоїдоз; легені фермера та пов'язані хвороби; пневмоніт з гіперчутливістю; фіброз легень, охоплюючи кріптогенний фіброзувальний альвеоліт, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, фіброзускладнювальна анті-неопластична терапія та хронічна інфекція, охоплюючи туберкульоз та аспергільоз та інші грибкові інфекції; ускладнення від трансплантації легень; судинні та тромбозні розлади судинної мережі легень, та гіпертензія легень; протикашльова активність, охоплюючи лікування хронічного кашлю, асоційованого із запальними та секреторними станами дихальних шляхів, та ятрогенного кашлю; гострий та хронічний риніт, охоплюючи медикаментозний риніт, та вазомоторний риніт; цілорічний та сезонний алергічний риніт, охоплюючи сінну лихоманку; поліпоз носа; гостра вірусна інфекція, охоплюючи звичайну застуду, та інфекція внаслідок респіраторного синцитіального вірусу, грипу, коронавірусу 24 UA 100400 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (охоплюючи SАRS) або аденовірусу; або еозинофільний езофагіт; 2. кістки та суглоби: артритиди, асоційовані з остеоартритом/остеоартрозом, первинним та вторинним, охоплюючи, наприклад, природжену дисплазію стегна; шийний та поперековий спондиліт та біль попереку та шиї; остеопороз; ревматоїдний артрит та хвороба Стилла; серонегативні спондилоартропатії, охоплюючи анкілозувальний спондиліт, псоріатичний артрит, реактивний артрит та недиференційовану спондартропатію; септичний артрит та інші пов'язані з інфекціями артопатії та розлади кісток, як-то туберкульоз, охоплюючи хворобу Потта та синдром Понсе; гострий та хронічний викликаний кристалами синовіт, охоплюючи уратну подагру, хворобу відкладення кальцію пірофосфату та пов'язаного з кальцій-апатитом сухожилля, синовіально-сумкове та синовіальне запалення; хвороба Бехчета; первинний та вторинний синдром Шегрена; системний склероз та обмежена склеродерма; системний червоний вовчак, змішана хвороба сполучних тканин, та недиференційована хвороба сполучних тканин; запальні міопатії, охоплюючи дерматоміозити та поліміозит; ревматична поліміалгія; ювенільний артрит, охоплюючи ідіопатичні запальні артритиди будь-якого суглобового розподілення та асоційовані синдроми, та ревматична лихоманка та її системні ускладнення; васкулітиди, охоплюючи артеріїт велетенських клітин, артеріїт Такаясу, синдром Чарга-Штраусса, вузлуватий поліартеріїт, мікроскопічний поліартеріїт, та васкулітиди, асоційовані з вірусною інфекцією, реакціями гіперчутливості, кріоглобулінами та парапротеїнами; біль попереку; спадкова середньоземноморська лихоманка, синдром МуклаВеллса, та спадкова ірландська лихоманка, хвороба Кікучі; викликані ліками арталгії, тендонітиди та міопатії; 3. біль та скелетно-м'язові розлади корекції сполучних тканин внаслідок пошкодження [наприклад, спортивні пошкодження] або хвороби: артритиди (як-то ревматоїдний артрит, остеоартрит, подагра або кристалічна артропатія), інша суглобова хвороба (як-то переродження міжхребетних дисків або переродження скронево-щелепних суглобів), хвороба корекції кісток (як-то остеопороз, хвороба Педжета або остеонекроз), поліхондритити, склеродерма, змішаний розлад сполучних тканин, спондилоартропатії або зубів хвороб (як-то періодонтит); 4. шкіра: псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматози, та реакції затриманого типу з гіперчутливістю; фіто- та фотодерматит; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, плоский лишай, склеротичний лишай з атрофією, гангренозна піодермія, саркоїд шкіри, дискоїдний червоний вовчак, пемфігус, пемфігоїд, булезний епідермоліз, кропивниця, ангіоневротичний набряк, васкулітиди, токсичні еритеми, шкіри еозинофілії, кругова алопеція, синдром Світа, синдром Вебера-Кристіана, ексудативна багатоформна еритема; целюліт, інфекційний та неінфекційний; панікуліт; лімфоми шкіри, немеланомний рак шкіри та інші диспластичні ураження; викликані ліками розлади, охоплюючи висип; 5. очі: блефарит; кон'юнктивіт, охоплюючи цілорічний та весняний алергічний кон'юнктивіт; ірит; передній та задній увеїт; хороїдит; автоімунні; дегенеративні або запальні розлади, що вражають сітчатку; офтальміт, охоплюючи симпатичний офтальміт; саркоїдоз; інфекції, охоплюючи вірусні, грибкові та бактеріальні; 6. шлунково-кишковий тракт: глосит, гінгівіт, періодонтит; езофагіт, охоплюючи рефлюкс; еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, коліт, охоплюючи виразковий коліт, проктит, свербіж заднього проходу; хвороба черевної порожнини, синдром подразненого кишечнику, та пов'язані з їжею алергії, що можуть мати вплив на відстані від кишечнику (як-то мігрень, риніт або екзема); 7. черевні: гепатит, охоплюючи автоімунний, алкогольний та вірусний; фіброз та цироз печінки; холецистит; панкреатит, гострий та хронічний; 8. сечостатеві: нефрит, охоплюючи інтерстиціальний та гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, охоплюючи гострий та хронічний (інтерстиціальний) цистит та виразка Ханнера; гострий та хронічний уретрит, простатит, епідиміт, оофорит та сальпінгіт; вульвовагініт; хвороба Пейроне; еректильна дисфункція (самців та самиць); 9. відторгнення алотрансплантату: гостре та хронічне після, наприклад, трансплантації нирок, серця, печінки, легень, кісткового мозку, шкіри або рогівки, або після переливання крові; або хронічна хвороба трансплантат проти хазяїна; 10. центральна нервова система: хвороба Альцгеймера та інші деменційні розлади, охоплюючи БКЯ та нвБКЯ; амілоїдоз; розсіяний склероз та інші синдроми демієлинування; церебральний атеросклероз та васкуліт; тимчасовий артеріїт; важка міастенія; гострий та хронічний біль (гострий, переміжний або стійкий, центрального або периферійного походження), охоплюючи внутрішній біль, головний біль, мігрень, тригемінальну невралгію, атиповий лицьовий біль, біль кісток та суглобів, біль від раку та інвазії пухлин, синдроми невропатичного 25 UA 100400 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 болю, охоплюючи діабетичні, пост-герпетичні, та ВІЛ-асоційовані невропатії; невросаркоїдоз; ускладнення центральної та периферійної нервової системи від злоякісних, інфекційних або автоімунних процесів; 11. інші автоімунні та алергічні розлади, охоплюючи тироїдит Хашимото, хворобу Граве, хворобу Едиссона, цукровий діабет, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, еозинофільний фасцит, гіпер-ІgЕ синдром, антифосфоліпідний синдром; 12. інші розлади із запальним або імунологічним компонентом; охоплюючи синдром набутого імунодефіциту (СНІД), проказу, синдром Сезарі, та парапластичний синдроми; 13. серцево-судинні: атеросклероз, що вражає коронарний та периферійний кровообіг; перикардит; міокардит, запальні та автоімунні кардіоміопатії, охоплюючи міокардіальний саркоїд; ішемічні реперфузійні пошкодження; ендокардит, вальвуліт, та аортит, охоплюючи інфекційний (як-то сифілітичний); васкулітиди; розлади проксимальних та периферійних вен, охоплюючи флебіт та тромбоз, охоплюючи глибокий тромбоз вен та ускладнення варикозних вен; 14. онкологія: лікування звичайного раку, охоплюючи пухлини простати, молочних залоз, легень, яєчнику, підшлункової залози, кишечнику та ободової кишки, шлунку, шкіри та мозку та раку, що вражає мозок кісток (охоплюючи лейкемії) та лімфопроліферативні системи, як-то лімфому Годжкинсона та неГоджкинсона; охоплюючи відвернення та лікування метастатичних хвороб та рецидиву пухлин, та парапластичних синдромів; та 15. шлунково-кишковий тракт: хвороба черевної порожнини, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, мікроскопічний коліт, коліт невизначеного походження, розлад подразненого кишечнику, синдром подразненого кишечнику, незапальна діарея, пов'язані з їжею алергії, що мають вплив на відстані від кишечнику, наприклад, мігрень, риніт та екзема. Таким чином, заявлений винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як вищезазначено, для застосування у терапії. У наступному аспекті заявлений винахід стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як вищезазначено, у виробництві медикаменту для застосування у терапії. У контексті опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику", якщо не визначене інше. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" є відповідними. Профілактика, як очікують, є особливо доречною для лікування пацієнтів, які постраждали раніше мають збільшений ризик розглянутої хвороби або стану. Пацієнти при ризику розвинення певної хвороби або стану загалом охоплюють тих, хто має родинну історію хвороби або стану, або тих, хто ідентифікований генетичним тестуванням або скринуванням як особливо схильні до розвинення хвороби або стану. Винахід крім того стосується способу лікування або зменшення ризику запальної хвороби або стану (охоплюючи оборотну обструктивну хворобу або стан дихальних шляхів) що полягає у застосуванні до пацієнта при потребі цього терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як вищезазначено. Зокрема, сполуки цього винаходу можна застосовувати у лікуванні респіраторного дистрессиндрому дорослих (АRDS), легеневої емфіземи, бронхіту, бронхоектазії, хронічної обструктивної легеневої хвороби (СОРD), астми та риніту. Для вищезгаданих терапевтичних застосувань дозування, безумовно, залежатиме від сполуки, режиму застосування, лікування та розладу. Наприклад, добове дозування сполуки винаходу, інгаляціями, може бути у межах від 0,05 мкг/кг маси тіла (мкг/кг) до 100 мкг/кг маси тіла (мкг/кг). Альтернативно, якщо сполуку застосовують перорально, тоді добове дозування сполуки винаходу може бути у межах від 0,01 мкг/кг маси тіла (мкг/кг) до 100 мг/кг маси тіла (мг/кг). Сполуки формули (І) та її фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати у формі фармацевтичної композиції, у котрій сполука/сіль (активний інгредієнт) є в асоціації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Звичайні способи вибору та отримання придатних фармацевтичних композицій є описаними, наприклад, у "Рhаrmасеutісаls - Тhе Sсіеnсе оf Dоsаgе Fоrm Dеsіgns", М. Е. Аultоn, Сhurсhіll Lіvіngstоnе, 1988. Залежно від режиму застосування, фармацевтична композиція переважно містить від 0,05 до 99 мас%, більш переважно від 0,05 до 80 мас%, ще більш переважно від 0,10 до 70 мас%, та навіть більш переважно від 0,10 до 50 мас%, активного інгредієнту. Заявлений винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, як вищезазначено, в асоціації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. 26 UA 100400 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід крім того стосується способу отримання фармацевтичної композиції винаходу що полягає у змішуванні сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як вищезазначено, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції можна застосовувати місцево (як-то до шкіри або до легень та/або дихальних шляхів) у формі, наприклад, кремів, розчинів, суспензій, Гідрофлуоралканові (НFА) аерозолі та композиції сухого порошку, наприклад, композиції в інгаляторі, відомому як ® Тurbuhаlеr ; або системно, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; або парентерально у формі розчинів або суспензій; або підшкірно; або ректально у формі супозиторіїв; або трансдермально. Композиції сухого порошку та НFА-аерозолі під тиском можна застосовувати пероральною або назальною інгаляцією. Для інгаляції сполуку мілко подрібнюють. Мілко подрібнена сполука переважно має середній діаметр менше, ніж 10 мкм, та може бути суспендованою у пропеленті за допомогою диспергатору, як-то С8-С20 жирна кислота або її сіль, (як-то олеїнова кислота), сіль жовчної кислоти, фосфоліпід, алкілсахарид, перфлуорований або поліетоксилований сурфактант, або інший фармацевтично прийнятний диспергатор. Сполуки винаходу можна також застосовувати за допомогою інгалятору сухого порошку. Інгалятор може бути одинично- або багатодозовим інгалятором. Одною можливістю є змішування мілко подрібненої сполуки винаходу з носієм, як-то моно-, ді- або полісахарид, цукровий спирт, або ще один поліол. Придатними носіями є цукри, наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, мелезитоза, лактитол, мальтитол, трегалоза, сахароза, манітол; та крохмаль. Альтернативно мілко подрібнена сполука може бути покритою ще одною речовиною. Суміш порошку можна також розподіляти у тверді желатинові капсули. Ще одною можливістю є спосіб мілко подрібнювати порошок для інгаляції. Цей порошок ® можна завантажувати у багатодозовий інгалятор, наприклад, Тurbuhаlеr . Для перорального застосування сполуку винаходу можна змішувати з ад'ювантом або носієм, як-то лактоза, сахароза, сорбітол, манітол; крохмаль або амілопектин; целюлози похідне; зв'язуюче, наприклад, желатин або полівінілпіролідон; та/або лубрикант, наприклад, магнію стеарат, кальцію стеарат, поліетиленгліколь, віск, парафін, тощо, та тоді пресувати у таблетки. Якщо є потрібними покриті таблетки, серцевини, отримані, як описано вище, можуть бути покритими концентрованим розчином цукру, що може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, тальк та титан діоксид. Альтернативно, таблетка може бути покритою придатним полімером, розчиненим у леткому органічному розчиннику. Для отримання м'яких желатинових капсул, сполуку винаходу можна змішувати, наприклад, з рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули сполуки з будь-якими вищезгаданими наповнювачами для таблеток. Також рідкі або напівтверді композиції сполуки винаходу можна завантажувати у тверді желатинові капсули. Рідкі препарати для перорального застосування можна бути у формі сиропів або суспензій, наприклад, розчинів, що містять сполуку винаходу, цукор та суміш етанолу, води, гліцерину та пропіленгліколь. Як варіант, такі рідкі препарати можуть містити барвники, ароматизатори, сахарин та/або карбоксиметилцелюлозу як загусник або інші відомі фахівцям наповнювачі. Зокрема, сполуки заявленого винаходу та їх солі можна застосовувати у лікуванні запальних хвороб, як-то (але без обмеження) ревматоїдний артрит, остеоартрит, астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна легенева хвороба (СОРD), псоріаз, та запальна хвороба кишечнику, сполуки винаходу можна комбінувати з нижченаведеним: нестероїдні анті-запальн агенти (NSАІ), охоплюючи неселективні інгібітори цикло-оксигенази СОХ-1 / СОХ-2, застосовувані місцево чи системно (як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флурбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, азапропазон, піразолони, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин); селективні інгібітори СОХ-2 (як-то мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб та еторикоксиб); цикло-оксигеназа, що інгібує донори нітроген оксиду (СІNОD); глюкокортикостероїди (застосовувані місцево, перорально, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньосуглобово); метотрексат; лефлуномід; гідроксихлорхін; d-пеніциламін; ауранофін або інші парентеральні або пероральні препарати золота; аналгетики; діацереїн; внутрішньосуглобові засоби, як-то похідні гіалуронової кислоти; та харчові добавки, як-то глюкозамін. Сполуки винаходу можна також застосовувати разом з іншими сполуками для лікування вищенаведених станів. Винахід тому крім того стосується комбінаційної терапії, де сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію або композицію, що містить сполуку винаходу, застосовують одночасно або послідовно або як комбінований препарат з 27 UA 100400 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапевтичними агентами, для лікування одного або більше вищенаведених станів. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, разом з цитокіном або агоністом або антагоністом функції цитокіну, (охоплюючи агенти, що діють на шляхи передачі сигналу цитокіну, як-то модулятори системи SОСS), охоплюючи альфа-, бета-, та гамма-інтерферони; інсуліно-подібний фактор росту типу І (ІGF-1); інтерлейкіни (ІL), охоплюючи ІL1 – 17, та антагоністи або інгібітори інтерлейкінів, як-то анакінра; інгібітори фактору альфа некрозу пухлин (ТNF-), як-то анті-ТNF моноклональні антитіла (як-то інфліксимаб; адалімумаб, та СDР-870) та антагоністи ТNF-рецептору, охоплюючи молекули імуноглобуліну (як-то етанерцепт) та агенти низької молекулярної маси, як-то пентоксифілін. На додаток винахід стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі з моноклональним антитілом, що націлює В-Лімфоцити (як-то СD20 (ритуксимаб), МRА-аІLl6R) або Т-Лімфоцити (СТLА4-Іg, НuМах Іl-15). Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, з модулятором функції рецептору хемокіну, як-то антагоніст ССR1, ССR2, ССR2А, ССR2В, ССR3, ССR4, ССR5, ССR6, ССR7, ССR8, ССR9, ССR10 та ССR11 (для родини С-С); СХСR1, СХСR2, СХСR3, СХСR4 та СХСR5 (для родини С-Х-С) та СХ3СR1 для родини СХ3-С. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, з інгібітором матриксної металопротеази (ММР), тобто, стромелізини, колагенази, та желатинази, а також агреканаза; особливо колагеназа-1 (ММР-1), колагеназа-2 (ММР-8), колагеназа-3 (ММР-13), стромелізин-1 (ММР-3), стромелізин-2 (ММР-10), та стромелізин-3 (ММР-11) та ММР-9 та ММР-12, охоплюючи агенти, як-то доксициклін. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та інгібітор біосинтезу лейкотриєну, інгібітор 5-ліпоксигенази (5-LО) або антагоніст білку активування 5-ліпоксигенази (FLАР), як-то; зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Аbbоtt-79175; Аbbоtt-85761; N-(5-заміщений)-тіофен-2-алкілсульфонамід; 2,6-ді-третбутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, як-то Zеnеса ZD-2138; сполука SВ-210661; піридиніл-заміщена сполука 2-ціанонафталіну, як-то L-739,010; сполука 2-ціанохіноліну, як-то L746,530; або сполука індолу або хіноліну, як-то МК-591, МК-886, та ВАY х 1005. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та антагоністу рецепторів лейкотриєнів (LТ) В4, LТС4, LТD4, та LТЕ4, вибраного з групи: фенотіазин-3-1s, як-то L-651,392; амідиносполуки, як-то СGS-25019с; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; бензенкарбоксімідаміди, як-то ВІІL 284/260; та сполуки, як-то зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Rо-245913, іралукаст (СGР 45715А), та ВАY х 7195. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та інгібітору фосфодіестерази (РDЕ), як-то метилксантанін, охоплюючи теофілін та амінофілін; селективного інгібітору РDЕ-ізоферменту, охоплюючи інгібітор РDЕ4 інгібітор ізоформи РDЕ4D, або інгібітор РDЕ5. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та антагоністу рецептору гістаміну типу 1, як-то цетиризин, лоратидин, деслоратидин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемізол, азеластин, левосабастин, хлорфенірамін, прометазин, циклізин, або мізоластин; застосовуваної перорально, місцево або парентерально. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та інгібітору протонного насосу (як-то омепразол) або шлункозахисний антагоніст рецептору гістаміну типу 2. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та антагоністу рецептору гістаміну типу 4. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та альфа-1/альфа-2 адреномиметику судинозвужувального симпатоміметичнго агенту, як-то пропілгекседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедрин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохлорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид, трамазолін гідрохлорид або етилнорепінефрин гідрохлорид. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, та хромону, як-то натрію хромоглікат або натрію недохроміл. Заявлений винахід крім того стосується комбінації сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, глюкокортикоїдом, як-то флунізолід, триамцинолон ацетонід, беклометазон дипропіонат, будезонід, флутиказон пропіонат, циклезонід або мометазон фуроат. 28

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Spirocyclic amide derivatives

Автори англійською

Alcaraz, Lilian, Bailey Andrew, Bull Richard James, Johnson Timothy, Kindon Nicholas David, Lister Andrew Stuart, Robbins Andrew James, Stocks Michael John, Teobald Barry John

Назва патенту російською

Производные спироциклических амидов

Автори російською

Алькараз Лилиан, Бейли Эндрю, Булл Ричард Джеймс, Джонсон Тимоти, Киндон Николас Девид, Листер Эндрю Стюарт, Роббинс Эндрю Джеймс, Стокс Майкл Джон, Теобальд Барри Джон

МПК / Мітки

МПК: A61P 11/08, A61P 11/06, C07D 498/10, A61K 31/357

Мітки: спіроциклічних, похідні, амідів

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/323-100400-pokhidni-spirociklichnikh-amidiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні спіроциклічних амідів</a>

Подібні патенти