Біциклічні амінокислоти як фармацевтичні засоби

Сполуки формули де R1 - гідроген чи нижчий алкіл, а n-4, 5, чи 6, відомі з Патенту США №4024175 та його часткового продовження Патенту США №4087544. Розкрито такі використання; захисна дія проти судом, індукованих тіосемікарбазидом; захисна дія проти кардіазольних судом; церебральних захворювань, епілепсії, непритомностей, гіпокінезії та черепних травм; та поліпшення церебральних функцій. Сполуки корисні для пацієнтів похилого віку. Патенти надано при цьому як посилання. Згідно з винаходом запропоновано серії нових дициклічних амінокислот, їх фармацевтично прийнятних солей та проліків амінокислот. Сполуки мають формули: де n – ціле число від і до 4, в них є стереоцентри, кожний центр може бути незалежно R чи S. Кращі сполуки згідно з винаходом мають вищенаведені формули I-IV, де n - ціле число від 2 до 4. Інші кращі сполуки мають вищенаведену формулу І. Особливо кращими сполуками є: (1a,6a,8β) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота; (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота; (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота; (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота; (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота; (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота; та (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтовакислота. Іншими кращими сполуками є: (1a,5β) (3-амінометил-дицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-оцтова кислота, (1a,5β) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, (1a,5β) (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота, (1a,6β) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота, (1a,7β) (2-амінометил-декагідро-азулен-2-іл)-оцтова кислота, (1a,5β) (3-амінометил-дицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-оцтова кислота, (1a,5β) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, (1a,5β) (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота, (1a,6β) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота, (1a,7β)) (2-амінометил-декагідро-азулен-2-іл)-оцтова кислота, (1a,3a,5a) (3-амінометил-дицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-оцтова кислота, (1a,3a,5a) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, (1a,3a,5a) (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота, (1a,6a,8a) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота, (1a,7a,9a) (2-амінометил-декагідро-азулен-2-іл)-оцтова кислота, (1a,3β,5a) (3-амінометил-дицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-оцтова кислота, (1a,3β,5a) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, (1a,3β,5a) (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота, (1a,6a,8β) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота, (1a,7a,9β) (2-амінометил-декагідро-азулен-2-іл)-оцтова кислота, ((1R,3R,6R)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3S,6R)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3S,6S)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3R,6S)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3R,6S)-3-амінометил-дицикло[4,2,0]окт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3S,6S)-3-амінометил-дицикло[4,2,0]окт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3S,6R)-3-амінометил-дицикло[4,2,0]окт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3R,6R)-3-амінометил-дицикло[4,2,0]окт-3-ил)-оцтова кислота, ((3aR,5R,7aS)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aR,5S,7aS)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aS,5S,7aR)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aS,5R,7aR)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aS,8aR)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aS,8aR)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aR,8aS)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aR,8aS)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aS,9aR)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aS,9aR)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aR,9aS)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aR,9aS)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((1R,3R,6S)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3S,6S)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3S,6R)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3R,6R)-3-амінометил-дициішо[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3R,6R)-3-амінометил-дицикло[4,2,0]окт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3S,6R)-3-амінометил-дицикло[4,2,0]окт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3S,6S)-3-амінометил-дицикло[4,2,0]окт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3R,6S)-3-амінометил-дицикло[4,2,0]окт-3-ил)-оцтова кислота, ((3aR,5R,7aR)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aR,5S,7aR)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aS,5S,7aS)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aS,5R,7aS)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aR,8aR)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aS,8aR)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aR,8aS)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aS,8aS)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aR,9aR)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aR,9aR)-2-амінометил-декагідро-бензоциішопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aS,9aS)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, та ((2R,4aS,9aS)-2-амінометил-декагідро-бензоцикпопгептен-2-іл)-оцтова кислота. Сполуки згідно з винаходом корисні при лікуванні багатьох розладів. Розлади включають: епілепсію, напади непритомності, гіпокінезію та черепні розлади, нейродегенеративні розлади, депресію, тривожність, панічність, біль, нейропатологічні розлади та розлади сну. Інтермедіати, що корисні у виготовлення кінцевих продуктів також охоплено рамками цього винаходу. Сполуки згідно з цим винаходом, їх проліки та фармацевтично прийнятні солі визначено вище у формулах I-IV. Фармацевтичні композиції, що включають терапевтично ефективну кількість сполуки вищенаведених формул I-VIII, включено у рамки винаходу. Способи використання сполуки згідно з винаходом як засобів лікування розладів, що включають епілепсію, напади непритомності, гіпокінезію та черепні розлади, нейродегенеративні розлади, депресію, тривожність, панічність, біль, нейропатологічні розлади, розлади сну та предменструальний синдром, є частиною винаходу. Оскільки амінокислоти є амфотерними, фармакологічно солі, коли R є гідрогеном, можуть бути солями прийнятних неорганічних чи органічних кислот, наприклад, гідрохлоридної, сульфатної, фосфатної, оцтової, щавлевої, молочної, лимонної, яблучної, саліцилової, малонової, малеїнової, янтарної та аскорбінової. Виходячи з відповідних гідроксидів чи карбонатів, утворюють солі з лужним чи лужноземельним металами, наприклад, натрію, калію, магнію, чи кальцію. Солі з іонами четвертинного амонію можна також виготовити, наприклад, з іоном тетраметиламонію. Проліки сполук I-VIII охоплено рамками цього винаходу. Аміноацил-гліколеві та молочні естери відомі як проліки амінокислот [Wermuth С.Г., Chemistry ma Industry, 1980:433-435]. Карбонільну групу амінокислот можна естерифікувати відомими засобами. Проліки та м'які ліки відомі в рівні техніки [Palomino Ε., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368]. Останні дві цитати надано при цьому як посилання. Ефективність перорально уведених ліків залежить від ефективності переносу ліків крізь епітелій слизової та їх стабільності у кишечно-печінковій циркуляції. Ліки, що ефективні після парентерального уведення, але менш ефективні перорально, чи чий час напіврозкладання у плазмі є суттєво коротким, можна хімічно модифікувати у проліки. Проліки є ліками, які хімічно модифіковано та які можуть бути біологічно неактивними на їх ділянці дії, але які можуть бути розкладені чи модифіковані одним чи більше ферментним чи іншим процесом in vivo до вихідної біоактивної форми. Ці хімічно модифіковані ліки чи проліки, могли б мати відмінні фармакокінетичні властивості стосовно вихідних, полегшуючи поглинання крізь епітелій слизової, кращу композицію солей та/чи розчинність, поліпшену системну стабільність (для збільшення час напіврозкладання у плазмі, наприклад). Такими хімічними модифікаціями можуть бути: 1) естерні чи амідні похідні, які можуть бути розщепленими, наприклад, естеразами чи ліпазами. Стосовно естерних похідних, естер створюють з карбоново-кислотної частини молекули ліків відомими засобами. Стосовно амідних похідних, амід можна створити з карбоново-кислотної частини чи амінної частини молекули ліків відомими засобами. 2) пептиди, які можна розпізнати специфічними чи неспецифічними протеїназами, пептид може бути сполученим з молекулою ліків утворенням амідного зв'язку з амінною · чи карбоново-кислотною частиною молекули ліків відомими засобами. 3) похідні, що накопичуються на ділянці дії мембранною селекцією проліків чи модифікованих проліків, 4) будь-яка комбінація 1-3. Сучасні дослідження у експериментах на тваринах показали, що пероральне поглинання деяких ліків можна збільшити виготовленням "м'яких" четвертинних солей. Четвертинну сіль названо "м'якою" четвертинною сіллю, оскільки на відміну від нормальної четвертинної солі, наприклад, R-N+(CH3)3, вона може вивільняти активні ліки при гідролізі. "М'які" четвертинні солі мають корисні фізичні властивості у порівнянні з ліками у стані основ чи їх солей. Водо-розчинність може бути збільшеною у порівнянні з іншими солями, як-то гідрохлоридом, але важливіше те, що це може збільшити поглинання ліків з кишечнику. Збільшене поглинання, можливо, обумовлено тим, що "м'яка" четвертинна сіль має властивості ПАР і може утворювати міцели та об'єднані іоні париз жовчними кислотами, які здатні проходити крізь кишковий епітелій ефективніше. Проліки після поглинання швидко гідролізуються з вивільненням активних вихідних ліків. Деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати у несольватованих формах, а також сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. Взагалі, сольватовані форми, включаючи гідратовані форми, є еквівалентними несольватованим формам та охоплені рамками представленого винаходу. Деякі сполуки представленого винаходу мають один чи більше хіральних центри та по кожному центру можуть існувати у R(D) чи S(L) конфігурації. Представлений винахід включає усі форми епімерів та енантіомерів, а також відповідні їх суміші. Наприклад, сполука з прикладу 2 є сумішшю усіх чотирьох можливих стереоізомерів. Сполука з прикладу 6 є одним з ізомерів. Конфігурація карбонових центрів циклогексанового кільця може бути L чи S у тих сполуках, де конфігурація може бути визначеною. Використовували дослідження зв'язування радіолігандів, використовуючи [3Н]габапентин та елемент a 2S, похідний від тканини мозку свині [Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff Γ.Ν., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the a 2S Subunit of a Calcium Channel," (Нові антиконвульсійні ліки, габапентин, зв'язування з елементом a 2S каналу кальцію), J. Biol.Chem., 1996, 271:58795776]. Таблиця 1, вище, виявляє спорідненість до зв'язування сполук згідно з винаходом з елементом a 2S. Сполуки згідно з винаходом є порівнюють з Neurontinâ, ліками наявними у продажу, що ефективні при лікуванні таких розладів, як епілепсія. Neurontinâ є і-(амінометил)-циклогексаноцтовою кислотою структурної формули Габапентин (Neurontinâ) у цьому дослідженні має концентрацію приблизно 0,10-0,12мкМ. Сполуки згідно з цим винаходом тому, можна очікувати, виявляють фармакологічні властивості, що порівнювані з габапентином, наприклад, як засоби для властивості, що порівнювані з габапентином, наприклад, як засоби для лікування конвульсій, тривожності та болю. Згідно з представленим винаходом запропоновано також терапевтичне використання сполук міметиків як засобів при нейродегенеративних розладах. Такими нейродегенеративними розладами є, наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантингтона, хвороба Паркінсона та аміотрофічний латеральний склероз. Згідно з представленим винаходом запропоновано також лікування нейродегенеративних розладів, називаних гострими поранення мозку, які включають, але без обмеження: інсульт, травму голови та асфіксію. Інсульт стосується захворювання церебральних судин і може також стосуватися церебральних судинних випадків (CVA) та включає гострий тромбоемболічний інсульт. Інсульт включає місцеву та загальну ішемію. Також, включено скороминущі церебральні ішемічні приступи та інші церебральні судинні проблеми, пов'язані з церебральною ішемією. Пацієнт після ендартеректомії сонної артерії, зокрема, або інших цереброваскулярних або васкулярних хірургічних операцій взагалі, або діагностичних васкулярних процедур, включаючи церебральну ангіографію тощо. Іншими випадками є травма голови, травма спинного хребта, або ураження від загального кисневого голодування, гіпоксії, гіпоглікемії, гіпотензії, а також подібних уражень, що спостерігають при емболії, гіперзрощенні та гіпоксії. Представлений винахід міг би бути корисним у ряді випадків, наприклад, при шунтуванні серця, випадках внутрішньочерепної геморагії, при перинатальній асфіксії, при зупинці серця та епілептичному стані. Біль стосується гострого, а також хронічного болю. Гострий біль є звичайно короткочасним та асоційованим з гіперактивністю симпатичної нервової системи. Прикладами є постоперативний біль та алодинія. Хронічний біль звичайно визначають як біль, що подовжується 3-6 місяців та включає соматогенний біль та психогенний біль. Інший біль є ноцицептивним. Ще інший біль є викликаним пораненням або інфікуванням периферійних сенсорних нервів і включає, але без обмеження, біль від травми периферійного нерву, інфікування вірусним герпесом, цукрового діабету, каузалгії, відриву нервового сплетіння, нейроми, ампутації кінцівок та васкуліту. Невропатичний біль також викликано ураженням нервів від хронічного алкоголізму, інфікування вірусом імунодефіциту людини, гіпертиреоїдизму, уремії, або дефіциту. Невропатичний біль включає, але без обмеження, біль від ураження нервів як-то, наприклад, біль у діабетичних хворих. Психогенний біль - це біль, що існує без органічної причини, як-то біль унизу спини, атиповий лицьовий біль та хронічний головний біль. Іншими типами болю є: біль при запаленні, біль при остеоартрозі, невралгія трійчастого нерва, біль при раку, діабетична невропатія, синдром неспокійної ноги, гостра герпетична та постгерпетична невралгія, каузалгія, авульсія брахіального сплетіння, потилична невралгія, подагра, фантомна кінцівка, пологи та інші форми невралгії, невропатичний та ідіопатичний больовий синдром. Досвідчений лікар здатний визначити прийнятну ситуацію, в якій суб'єкти схильні, наприклад, до інсульту або при його ризику, а також потерпаючі від інсульту, для застосування способом згідно з представленим винаходом. Сполуки згідно з винаходом, можна також очікувати, є корисними при лікуванні депресії. Депресія може бути результатом органічного захворювання, вторинного стосовно стресу, асоційованого з персональною втратою, або ідіопатичного походження. Існує сильна тенденція родинного вияву деяких форм депресії, що свідчить про механістичну основу щонайменше деяких форм депресії. Діагноз депресії первинно ставлять квантифікацією змін у настрої пацієнта. Ці оцінки настрою звичайно виконує лікар або квантифікує нейропсихолог, використовуючи затверджені шкали оцінки, як-то . шкала оцінки депресії Гамільтона або шкала психіатричної оцінки Брієфа. Ряд інших шкал розроблено для квантифікації та виміру змін рівня настрою пацієнта з депресією, як-то безсоння, труднощів концентрації, втрати енергійності, відчуття непридатності та комплексу вини. Стандарти для діагнозу депресії, а також усіх психіатричних діагнозів відбирають у Diagnostic and Statistical Manual of Menta! Disorders (Fourth Edition), позначеному як довідник DSM-FV-R, опублікованому Американською Психіатричною асоціацією, 1994. GABA є затримувальним нейротрансмітером з центральною нервовою системою. В загальному контексті інгібування дуже схоже, що GABA-міметики могли б зменшувати чи інгібувати церебральну функцію і могли б тому уповільнювати функцію та погіршання настрою, що призводить до депресії. Сполуки згідно з представленим винаходом можуть виявляти антиконвульсивну дію побільшенням знов утворюваної GABA у синаптичному вузлі. Якщо габапентин дійсно збільшує рівні GABA або ефективність GABA у синаптичному вузлі, тоді його можна було . б класифікувати як GABA-міметик і він міг би зменшувати чи інгібувати церебральну функцію і міг би тому уповільнювати функцію та погіршання настрою, що призводить до депресії. Факт, що GABA-агоніст або GABA-міметик міг би діяти протилежним шляхом поліпшенням настрою, а тому бути антидепресантом, є новою концепцією, що відрізняється від превалюючого до того погляду стосовно активності GABA. Сполуки згідно з представленим винаходом, можна також очікувати, є корисними при лікуванні тривожності та панічності, як демонструється засобами стандартних фармакологічних способів. Індукована карагеніном гіпералгезія Пороги ноцицептивного тиску вимірювали у тесті тиском на лапу щура, використовуючи вимірювач аналгезії [Randall L.О. та Selitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue (Спосіб виміру аналгетичної активності на запаленій тканині), Arch.lnt Pharmacodvn. 4: 409-419, 1957]. Самців щурів Sprague-Dawley (70-90г) привчали до цього приладу перед добою тестування. Тиск на задню лапу кожного щура збільшували поступово. Ноцицептивні пороги визначали як тиск (г), потрібний для відсмикування лапи. Обмеження у 250г було використано для попередження будь-якого пошкодження тканини лапи. У доби тестування 2-3 здійснювали базові виміри перед застосуванням до тварин 100мкл 2% водного карагеніну ін'єкцією у праву задню лапу. Ноцицептивні пороги знов вимірювали через 3 години після ін'єкції карагеніну для встановлення, що тварини виявляють гіпералгезію. Тваринам перорально уводили габапентин (3-300мг, підшкірно), морфін (3мг/кг, підшкірно) або фізрозчин через 3,5 години після карагеніну та вимірювали ноцицептивні пороги через 4, 4,5 та 5 годин після карагеніну. Гідрохлорид (R)-2-аза-спіро[4,5]декан-4-карбонової кислоти досліджували у вищезазначеній моделі індукованої карагеніном гіпералгезії. Сполуку уводили перорально у дозах 30мг/кг та через 1 годину після дози отримували процент максимально можливої дії (МРЕ) 53%. Через 2 години після дози МРЕ була тільки 4,6%. Індукований семікарбазидом тонічний приступ Тонічний приступ у мишей індукують підшкірним уведенням семікарбазиду (750мг/кг). Латентність тривалості тонічності передніх лап занотовували. Будь-яких мишей, що не виявляли конвульсій протягом 2 годин після семікарбазиду вважають захищеними, а максимальний період латентності був 120 хвилин. Тварини Самців щурів Hooded Lister (200-250г) отримано від Interfauna (Huntingdon, UK), a male самців TO (20-25г) отримано від Bantin та Kingman (Hull, UK). Обидві види гризунів розподіляли у групи по 6 тварин. Десять звичайних ігрунок (Callithrix Jacchus) масою між 280г та 360г, вирощених у Медичній школі університету Манчестера (Мапспестер, UK) поселяли парами. Усіх тварин тримали при 12-годинному циклі світло/темрява (світло у 07,00 годин) та при надлишку їжі та води. Уведення ліків Ліки уводили інтраперитонально (IP) або підшкірно (SC) за 40 хвилин до дослідження у об'ємі 1мл/кг для щурів та ігрунок та 10мл/кг для мишей. Бокс - світло/темрява для мишей Пристрій є відкритим зверху боксом довжиною 45см, шириною 27см та висотою 27см, поділений на малі (2/5) та великі (3/5) зони перегородками, що на 20см перевищують стінки [Costall В., et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety," (Дослідження мишей у темних та світлих боксах: перевірка в якості моделі тривожності) Pharmacol. Biochem. Behav., 1989;32:777-785]. У центрі перегородки є отвір у 7,5x7,5см на рівні підлоги. Мале приміщення пофарбоване чорним, а велике - білим. Біле приміщення освітлене вольфрамовою лампою на 60Вт. Лабораторія освітлена червоним світлом. Кожну мишу тестують розміщенням її у центрі білої зони та дозволом їй досліджувати нове довкілля протягом 5 хвилин. Час перебування в освітленій зоні вимірюють [Kilfoil Т., et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice," (Дія анксіолітичних та анксіогенічних ліків на дослідницьку активність у простій моделі . тривожності у мишей), Neuropharmacol, 1989; 28:901-905]. Підійнятий Х-лабіринт для щурів Стандартний підійнятий Х-лабіринт [Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration mode! of 'fear'-motivated behavior," (Дія альфа-адреноцепторних агоністів та антагоністів у дослідницькій моделі мотивованої страхом поведінки в лабіринті) Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984;327:1-5], автоматизували як описано раніше [Field, et al., "Automation of the rat elevated Xmaze test of anxiety," (Автоматизація тестування тривожності з підійнятим Х-лабіринтом), Br. J. Pharmacol,, 1991;102(Suppl.):304P]. Тварин поміщають в центрі зовнішньої сторони одного з відкритих розгалужень Хлабіринту. Для визначення анксіолітичної дії проходи та час перебування на кінці половинних секцій відкритих розгалужень вимірюють протягом 5-хвилин [Costall, et al., "Use of the elevated plus maze до assess anxiolytic potential in the rat,"., Використання підійнятого плюс-лабіринту для оцінки анксіолітичного потенціалу на щурах), Br. J. PharmacolBr. J. Pharmacol., 1989;96(Suppl.):312p]. Дослідження загрозою людини ігрункам Загальне число положень тіла, що виявляють тварини по відношенню до погрожувального стимулу (людина знаходиться приблизно у 0,5м від клітини ігрунок та пильно дивиться в очі ігрунки), реєстрували протягом 2-хвилин. Підрахованими положеннями тіла були щілина очей, положення хвоста, мічення запахом клітини/сідала, пілоерекція, відступ та вигинання спини. Кожну тварину піддавали погрожувальному стимулу протягом дня тестування двічі - до та після обробки ліками. Різницю між двома підрахунками аналізують, використовуючи одноканальний варіативний аналіз, а потім t-тест Дуннетта. Усі обробки ліками проведено підшкірно щонайменше через 2 години після першої (контрольної) загрози. Час перед обробкою для кожної сполуки - 40 хвилин. Дослідження конфлікту у щурів Щурів привчають тиснути на важіль для отримання їжі у інструментальних камерах. Режим складається з чергування чотирьох 4-хвилинних безкарних періодів при змінному Інтервалі 30с, про що сигналізує включення світла у камері, та трьох 3-хвилинних карних періодів при фіксованому співвідношенні 5 (шоком на стопу, що супроводжує подачу їжі), про що сигналізує відключення світла у камері. Ступінь шоку на стопу підбирають для кожного щура для отримання приблизно 80-90% супресії реакції у порівнянні з безкарною реакцією. У добу тренування щури отримували сольовий носій. Модель антиконвульсійної ефективності на мишах DBA2 Усі операції проводили згідно з довідником NIH для догляду та використання лабораторних тварин за протоколом, прийнятим комітетом Parke-Davis Animal Use Committee. Самців мишей DBA/2 віком 3-4 тижні отримали з лабораторії Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Безпосередньо перед антиконвульсійним дослідженням мишей поміщали на дротову сітку у 4кв. дюйми, підвішену на сталевих стрижнях. Квадрат повільно повертали на 180° і спостерігали мишей протягом 30с Будь-яке падіння миші з сітки реєстрували як атактичне [Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., A new device for the rapid measurement of impaired motor function in мишей, (Новий пристрій для швидкого виміру порушення моторної функції у мишей), Pharm. Biochem. Behav., 1977; 6(3):351-3]. Мишей поміщали у замкнуту акрилову пластикову камеру (висотою 21см, приблизно 30см діаметром) 3 високочастотним гучномовцем (діаметром 4см) у центрі верхньої кришки. Аудіосигнальний генератор (Protek model B-810) використовували для виробки безперервного синусоїдального тону, що лінійно охоплював частоту між 8кГц та 16кГц кожні 10мс. Середній рівень звукового тиску (SPL) при стимуляції був приблизно 100дБ на підлозі камери. Мишей поміщали у камеру та давали акліматизуватися протягом 1 хвилини. Мишей DBA/2 у обробленій носієм групі, реагували на звуковий стимул (прикладеного, доки не відбувався розвиток тонічності, або протягом максимум 60с) з характеристичним чергуванням приступів, що складаються зі скаженої біганини, а потім клонічного приступу та пізніше розвитку тонічності, а під кінець затримкою дихання та загибеллю 80% або більше мишей. У оброблених носієм мишей, повне чергування приступів до затримки дихання простягається приблизно 15-20с Інцидентність усіх фаз приступів у лікованих ліками та оброблених носієм мишей реєстрували та наявність тонічних приступів використовували для розрахунку величини антиконвульсійного ЕД50 пробіт-аналізом [Itchfield J.T., Wilcoxon F."A simplified method for. evaluating dose-effect experiments" (Дослідження спрощеного способу оцінки впливу дози), J. Pharmacol., 1949;96:99-113]. Мишей використовували тільки раз для тестування при кожній дозі. Групи мишей DBA/2 (n=5-10 на дозу) тестували на індуковані звуком приступи через 2 години (попередньо визначений час максимального впливу) після перорального уведення ліків. Усі ліки у представленому дослідженні розчиняли у дистильованій воді та уводили перорально через шлунковий зонд у об'ємі 10мл/кг маси тіла. Сполуки, що нерозчинні, суспендували у 1% карбоксиметилцелюлозі. Дози виражали як масу активної складової ліків. Сполуки згідно з представленим винаходом, можна також очікувати, є корисними при лікуванні болю та фобічних розладів [Am. J. Pain Manag., 1995; 5:7-9]. Сполуки згідно з представленим винаходом, можна також очікувати, є корисними при лікуванні симптомів маніакальної, гострої або хронічної, верхньосторонньої простої, або поворотної депресії. Вони, можна також очікувати, є корисними при лікуванні та/або попередженні біполярного розладу (Патент США №5510381). Сполуки згідно з представленим винаходом можна виготовляти та застосовувати у широкому наборі пероральних та парентеральних дозованих форм. Отже, сполуки згідно з представленим винаходом можна використовувати ін'єкціями внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно, інтрадуоденально або інтраперитонально. Також, сполуки згідно з представленим винаходом можна використовувати інгаляцією, наприклад, інтраназально. Крім того, сполуки згідно з представленим винаходом можна використовувати трансдермально. Фахівці повинні розуміти, що наступні дозовані форми можуть включати як активний компонент сполуку формули І або відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І. Для виготовлення фармацевтичних композицій зі сполук згідно з представленим винаходом, фармацевтично прийнятні носії можуть бути рідкими чи твердими. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії та дисперсивні гранули. Твердий носій може бути одною чи більше речовиною, що може також діяти як розріджувачі,смакові засоби, зв'язуючі, консерванти, засоби дезінтегрування таблеток або капсулюючий матеріал. У порошках, носій є мілко подрібненою твердою речовиною у суміші з мілко подрібненим активним компонентом. У таблетках, активний компонент змішано з носієм, що має необхідні властивості для зв'язування у придатному співвідношенні та спресовано до потрібної форми та розміру. Порошки та таблетки переважно містять приблизно від 5-10 до 17% активної сполуки. Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао тощо. Термін "препарат" стосується композиції активної сполуки з капсулюючим матеріалом як носієм, що забезпечує капсулу, в якій активний компонент з іншими носіями або без них оточений носієм, який таким чином поєднаний з ним. Подібно, включено облатки та коржі. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки та коржі можна використовувати як тверді дозовані форми, що придатні для перорального застосування. Для виготовлення супозиторієв, низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спочатку плавлять та гомогенно диспергують в ньому активний компонент перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш далі виливають у форму зручного розміру, дають охолонути та затверднути. Рідкі форми препаратів включають розчини, суспензії та емульсії; наприклад, водні або воднопропіленгліколеві розчини. Для парентеральних ін'єкцій рідкі препарати можна створювати у воднополіетиленгліколевому розчині. Водні розчини, що придатні для перорального використання, можна виготовити розчиненням активного компоненту у воді та додаванням придатних барвників,смакових засобів, стабілізаторів та загусників, за потребою. Водні суспензії, що придатні для перорального використання можна виготовити диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді з в'язким матеріалом, як-то природні або синтетичні камеді,смоли, метилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза та інші добре відомі суспендувальні засоби. Також включеними є тверді форми препаратів, які безпосередньо перед використанням перетворюють у рідкі форми препаратів для перорального уведення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Ці препарати можуть на додаток до активного компоненту містити барвники,смакові засоби, стабілізатори, буфери, штучні та природні замінники цукру, диспергатори, загусники, солюбілізатори тощо. Фармацевтичний препарат переважно створюють як разову дозовану форму. У такій формі препарат ділять на разові дози, що містять прийнятну кількість активного компоненту. Разова дозована форма може бути упакованим препаратом, упаковка містить дискретну кількість препарату, як-то упаковані у склянки або ампули таблетки, капсули та порошки. Також, разова дозована форма може бути капсулами, таблеткою, облаткою, або коржем, або може бути прийнятним набором будь-чого з них в упакованій формі. Кількість активного компоненту у разовій дозі препарату може бути 0,1мг-1г згідно з конкретним застосуванням та потужністю активного компоненту. При медичному використанні ліків їх можна застосовувати тричі на добу, як наприклад, капсули по 100 або 300мг. Композиція може, якщо потрібно, також містити інші сумісні терапевтичні засоби. При терапевтичному використанні, сполуки, використані у фармацевтичному способі згідно з винаходом застосовують у початковій дозі приблизно 0,01-100мг/кг на добу. Добова доза, що знаходиться в межах приблизно 0,01мг-100мг/кг, є кращою, Дози, однак, можна варіювати залежно від потреб пацієнта, суворості лікуючого стану та застосовуваної сполуки. Визначення підхожих доз у конкретній ситуації знайоме фахівцям. Взагалі лікування починають з менших доз, які менші за оптимальну дозу сполуки. Після цього доза зростає на невеликі частки упритул до досягнення оптимальної дії. Для зручності загальна добова доза може бути поділеною та застосовуватися порціями протягом доби, якщо потрібно. Наступні приклади ілюструють представлений винахід без обмеження його рамок. ПРИКЛАД 1 Гідрохлорид (±)-(1a,6β) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтової кислоти Етап (і) Гідрид натрію (0,11мг, 2,7ммоль) перемішували з тетрагідрофураном (5мл) при 0°С під аргоном. Триетилфосфоноацетат (0,5мл) додавали краплями та розчин перемішували протягом 10 хвилин. Кетон (0,37г, 7,7ммоль) у тетрагідрофурані (5мл) додавали краплями з перемішуванням та залишали нагріватися до кімнатної температури. Через 18 годин, реакційну суміші відділяли між водою (80мл) та діетиловим етером (3x20мл). Розчинник видаляли у вакуумі, одержавши жовте масло, яке очищали імпульсною хроматографією (діоксид силіцію, гептан/ЕtOАС 19:1)., одержавши 0,34г (62%) естеру як безбарвне масло: 1 Н ЯМР (CDCI 3) (400МГц): 1,05-1,29 (9Н, m, кільцеві протони+СН3), 1,76-1,78 (2Н, m, кільцеві протони), 1,87-1,97 (2Н, m, кільцеві протони), 2,0-2,16 (2Н, m, кільцеві протони), 2,51-2,56 (1Н, dd, J=5,7, 27,5Гц, кільцеві протони), 3,12-3,18 (1Н, dd, J=5,4, 18,8Гц, кільцеві протони), 4,12-4,20 (2Н, m, СН2), 5,77 (1Н, s, CH). МС (ЕS+) (електророзпилення)) m/е 209 [М+Н]+ 100%. Етап (іі) Естер (0,34г, 1,63ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (5мл), з перемішуванням під аргоном. Нітрометан (0,25мл) додавали та реакційну суміші, нагрівали до 60°С TBAF (2,3мл) додавали краплями до гарячого розчину протягом 1 години та перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш розподіляли між 2H НСІ та діетиловим етером та шар діетилового етеру промивали розсолом. Розчинник видаляли у вакуумі, одержавши жовте масло, яке очищали імпульсною хроматографією (діоксид силіцію, гептан/ЕtOАС, 19:1), одержавши 0,264г (60%) продукту як безбарвне масло. 1 Н ЯМР (CDCI 3) (400МГц): d 0,97-1,30 (11Н, m, кільцеві протони+СН3), 1,73-1,95 (6Н, т, 2xСН+4 кільцеві протони), 2,5 (1Н, d, J=16,6Гц, CH2CO2Et), 2,7 (1H, d, J=16,6Гц, CH2CO2Et), 4,12-4,18 (2H, m CH2), 4,49-4,51 (1H, d, J=11,5Гц, CH2NO2), 4,73-4,75 (1H, d, J=11,5Гц, CH2NO2). Етап (ііі) Нітроестер (0,24г, 0,9ммоль) розчиняли у метанолі з губчастим нікелем. Реакційну суміш гідрували при 50фунт/кв.дюйм, 30°С протягом 15 годин. Реакційну суміші фільтрували через броунмілерит та розчинник видаляли у вакуумі, одержавши продукт 0,18г (85%) як жовту тверду речовину. Цей продукт був сумішшю лактаму та аміноестеру. Етап (iv) Аміноестер переносили у 6H НСІ (5мл) та діоксан (2,5мл) та нагрівали до кипіння під зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчин промивали дихлорметаном (3x5мл) та водні фракції випарювали у вакуумі, одержавши 0,196г (99%) продукту як безбарвну тверду речовину. 1 Н ЯМР (диметилсульфоксид) (400МГц): d 0,86-1,04 (2Н, m), 1,08-1,17 (6Н, m), 1,60-1,78 (6Н, m), 2,35-2,39 (1Н, d, J=16Гц, СН2СО2Н), 2,46 (1Н, m, СН2СО2Н), 2,83-2,87 (1Н, d, J=13Гц, CH2NH2), 2,97-3,00 (1Н, d, J=13Гц, CH2NH2), 7,91 (2H, bs, NH2). MC (ES+) m/e 212 [Μ+N]+ 100%. ВЕРХ, надзвичайна колонка С18, 5% метанол/ацетонітрил. Час затримки =3,00 хвилини, а чистота 99%. ПРИКЛАД 2 Гідрохлорид (±)-(1a,5β) (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтової кислоти Етап (i) Гідрид натрію (0,6г, 14,5ммоль) перемішували з тетрагідрофураном (50мл) при 0°С під аргоном. Триетилфосфоноацетат (2,9мл) додавали краплями та розчин перемішували протягом 10 хвилин. Кетон (1,8г, 14,5ммоль) у тетрагідрофурані (10мл) додавали краплями з перемішуванням та залишали нагріватися до кімнатної температури. Через 18 годин, реакційну суміші розподіляли між водою (250мл) та діетиловим етером (3x50мл). Розчинник видаляли у вакуумі, одержавши жовте масло, яке очищали імпульсною хроматографією (діоксид силіцію, гептан/ЕtOАС 19:1)., одержавши 1,95г (69%) естеру як безбарвне масло: 1 Н ЯМР (CDCI 3) (400МГц): d 1,14-1,19 (2Н, m, CH2), 1,25-1,29 (3Н, m, CH3), 1,55-1,79 (4Н, т, 2xСН2), 2,032,10 (4Н, т, 2xСН2), 2,45-2,55 (1Н, dd, СН), 3,05-3,15 (1Н, dd, CH), 4,12-4,17 (2Н, q, J=7,3, 14,4Гц, СОСН2), 5,76 (1Н, m, СН). Етап (іі) Естер (1,9г, 10ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (15мл), з перемішуванням під аргоном. Нітрометан (1,4мл) додавали та реакційну суміші нагрівали до 60°С. TBAF (14мл) додавали краплями до гарячого розчину протягом 1 години та перемішували протягом 5 годин. Реакційну суміші розподіляли між 2H НСІ та діетиловим етером та далі етер шар промивали розсолом. Діетиловий етер видаляли у вакуумі, одержавши оранжеве масло, яке очищали імпульсною хроматографією (діоксид силіцію, гептан/ЕtOАС, 19:1), одержавши 1,59г (64%) продукту як безбарвне масло. 1 Н ЯМР (СDСІ3) (400МГц): d 1,14-1,31 (7Н, m, СН3+кільцеві протони), 1,64-1,72 (5Н, m, кільцеві протони), 1,03-1,09 (1Н, гл, кільцеві протони), 2,00-2,05 (2Н, m, кільцеві протони), 2,57-2,61 (1Н, d, J=16,4Гц, CH2CO2Et), 2,71-2,75 (1Н, d, J=16,4Гц, CH2CO2Et), 4,12-4,18 (2H, q, J=7,1, 14,2Гц, ОСН2СН3), 4,56-4,59 (1H, d, J=11,5Гц, CH2NO2), 4,77-4,80 (1H, d, J=11,5Гц, CH2NO2). ІЧ-спектр (чист.) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030см-1. Етап (ііі) Нітроестер (1,59г, 5,9ммоль) розчиняли у метанолі (40мл) з губчастим нікелем. Реакційну суміш гідрували при тиску 50фунт/кв.дюйм, 30°С протягом 5 годин. Реакційну суміші фільтрували через броунмілерит та розчинник видаляли у вакуумі, одержавши лактам 1,08г (97%) як білувату тверду речовину. 1 Н ЯМР (CDCI 3) (400МГц): d 1,08-1,11 (2Н, m, кільцеві протони), 1,2,3-1,28 (2Н, m, кільцеві протони), 1,621,68 (4Н, m), 1,82-1,89 (2Н, m), 2,00-2,06 (2Н, m), 2,30-2,40 (2Н, m, СН2СО), 3,29-3,30 (2Н, m, CH2NH), 5,45 (1Н, bs, NH). МС (ES+) m/е 180 [М+Н]+3%, 359 [2М+Н]+21%, 381 [2М+Na]+-100%. Етап (iv) Лактам переносили у 6H НСІ (20мл) та діоксан (8мл) і нагрівали до кипіння під зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчин промивали дихлорметаном (3x10мл) та водну фракцію випарювали у вакуумі, одержавши 0,65г (84%) продукту як безбарвну тверду речовину. 1 Н ЯМР (диметилсульфоксид) (400МГц): d 1,0-1,18 (4Н, m, кільцеві протони), 1,52-1,72 (6Н, гл, кільцеві протони), 1,95-2,02 (2Н, m, кільцеві протони), 2,33-2,67 (2Н, m, СН2СО2Н), 2,90-2,94 (1Н, d, J=12,9Гц, CH2NH2, 3,00-3,03 (1H, d, J=12,7Гц, CH2NH2), 7,94 (2H, bs, NH2). MC (ES+) m/e 198 [M+H]+ 100%. PXMC (рідинна хроматографія-мас-спектроскопія) (ELSD), колонка ODS3 50ммх2мм, 5%-50% MeCN/вода. Час затримки =2,30 хвилин, виявлена маса =198,100% чистоти. ПРИКЛАД 3 Гідрохлорид (1a,3a,5a)(2-амінометил-октапдро-пентален-2-іл)-оцтової кислоти Етап (i) До суспензії NaH (0,45г, 11,3ммоль) у тетрагідрофурані (25мл), при 0°С під аргоном, повільно додавали (протягом приблизно 10 хвилин) триетилфосфоноацетат (2,3мл, 11,6ммоль), а потім 5 (1,29г, 10,4ммоль у 2x3мл тетрагідрофурану). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та залишали перемішуватися протягом 4 годин, після чого її розбавляли водою (100мл), екстрагували ефіром (2x200мл), промивали насиченим розсолом (50мл) та сушили сульфатом магнію. Хроматографія на колонці (9:1 гептан/етилацетат) дала продукт як безбарвне масло, 1,75г, 86%. ІЧ-спектр (тонка плівка) (см-1) n=2964, 1713, 1655, 1371, 1208, 1125, 1040. 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 5,72 (1Н, m), 4,14 (2Н, q, J=7,2), 3,02-2,92 (1Н, m), 2,72-2,54 (3Н, m), 2,52-2,42 (1H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 1,85-1,31 (6H, m), 1,27 (3Н, t, J=7,2). m/z AP+-195 (Ml+1) при 100%. Етап (іі) До розчину 6 (2,75г, 22,2ммоль) у тетрагідрофурані (22мл) додавали TBAF (24мл, 24,0ммоль), а потім нітрометан (4,4мл, 8,14ммоль). Реакційну суміш гріли (масляна баня при 60°С) протягом 4,75 годин, після чого її розбавляли етилацетатом (100мл)та промивали 2М НСІ (30мл), а потім насиченим розсолом (40мл), сушили сульфатом магнію та концентрували під зниженим тиском. Хроматографія на колонці (9:1 гептан/етилацетат) тому продукт як безбарвне масло, 0,73г, 20%. Продукт, як виявлене 1Н ЯМР, є сумішшю 9:1 діастереоізомерів. 1 Н ЯМР (СDСІ 3): d 4,67 (1Н, s), 4,60 (1Н, s), 4,15 (2Н, q, J=7,2), 4,14 (2Н, q, 7,2), 2,58 (2Н, s), 2,49 (2Н, s), 2,12-2,0 (2Н+2Н, m), 1,63-1,49 (4Н+4Н, m), 1,44-1,36 (2Н+2Н, m) 1,28 (3Н, t, J=7,2), 1,27 (3Н, t, J=7) 1,16-1,04 (2Н+2Н, m). Етап (ііі) Сполуку 7 (0,88г, 3,45ммоль) у метанолі (100мл) з губчастим нікелевим каталізатором гідрували при 30°С та тиску 56фунт/кв.дюйм; це відбувалося протягом 5 годин. Перед використанням губчастий нікелевий каталізатор промивали кілька разів, спершу водою, а далі метанолом. Після закінчення гідрування, реакційну суміш фільтрували через броунмілерит та утворений розчин концентрували у вакуумі, одержавши жовту тверду речовину, 0,62г, 80%. 1 Н ЯМР (CDCI 3): d 5,43 (1Н, br s), 3,15 (2Н, s), 2,56-2,44 (3Н, m), 1,99 (2Н, dd, J=12,6, 8,2), 1,64-1,50 (2H, m), 1,44-1,34 (3Н, m), 1,22-1,14 (2H, m). m/z ES+ 226 (Ml+1) при 100%. Етап (iv) Сполуку 8 (0,61г, 2,7ммоль) у діоксані (10мл) та 6Μ НСІ (30мл) гріли до кипіння під зворотним холодильником (масляна баня при 100°С) протягом 4 годин, після охолодження реакційну суміш розбавляли водою (40мл) та промивали дихлорметаном (3x40мл) і концентрували у вакуумі, одержавши білий кристалічний продукт зі співвідношенням діастереоізомерів 6:1. Продукт двічі перекристалізовували з етилацетату/метанолу, одержавши 10:1 суміш діастереоізомерів. m/z ES+198 (Ml+1) при 100%. 1 Н ЯМР (D2O): d 3,03 (2Н, s), 2,50-2,36 (4Н, m), 1,84 (2Н, dd, J=12, 8), 1,41 (4Н, s), 1,26 (2H, s), 1,02 (2H, m). ВЕРХ, колонка ODS 3, кімнатна температура =0,87, Чистота =100%. ПРИКЛАД 4 Гідрохлорид (1a,6a,8a) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтової кислоти Синтез сполуки 1 Індан-2-он (1,0г, 7,6ммоль), етиленгліколь (0,43мл, 7,6ммоль), та пара-толуол сульфонову кислоту кип'ятили під зворотним холодильником у бензолі (40мл), використовуючи пастку Дина-Старка, протягом 6 годин. Суміші давали охолонути та далі розбавляли етилацетатом (100мл) та промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію (60мл). Органічний шар відділяли та водний шар екстрагували крім того . етилацетатом (2 χ 50мл). Поєднані органічні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етилацетат, 97:3), одержавши ацеталь 1 (1,14г, 8.5%) як безбарвне масло; Rf (гептан/етилацетат, 8:2) 0,36; Vmах(плівка)/см-1 1483, 1331, 1291, 1105; d H (400МГц; CDCI 3): 7,19-7,14 (4Н, m, Ph), 4,02 (4Н, s, 2xСН2СО2), 3,18 (4Н, s, 2xСН2О). Синтез сполуки 2 Ацеталь 1 (0,5г, 2,84ммоль) у етанолі (50мл) струшували з каталітичною кількістю 5% родію на оксиді алюмінію в атмосфері водню (70фунт/кв.дюйм, 50°С) протягом 16 годин. Каталізатор відфільтровували та розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши ацеталь 2 (0,51г, 99%) як безбарвне масло; 0,36; Vmах(плівка)/см-1 2923, 1449, 1337, 1192, 1115, 1089; d H (400МГц; CDCI 3): 3,89-3,86 (4H, m, 2xCH2O), 2,10-2,00 (2Н, m), 1,88 (2Н, dd, J=13,9,7,6), 1,81 (2Н, dd, J=13,7, 7,0), 1,56-1,26 (6H, m). Синтез сполуки 3 Ацеталь 2 (1,01г, 5,54ммоль) перемішували у суміші 2H гідрохлоридної кислоти (10мл) та ацетону (10мл) протягом 24 годин. Після цього ТШХ виявила повне виснаження вихідного ацеталю. Насичений розчин карбонату натрію (20мл) додавали та суміш екстрагували ефіром (3x25мл). Поєднані ефірні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, пентан/етер, 95:5), одержавши кетон 3 (0,75г, 97%) як безбарвне масло; Rf (гептан/етилацетат, 8:2) 0,42; 0,36; Vmax (плівка)/см-1 1743 (С=О); d H (400МГц; CDCI 3): 2,37-2,28 (2Н, m), 2,20 (2Н, dd, J=18,5,7,5), 2,12 (2Н, dd, J=18,7, 6,3), 1,65-1,24(1OH, m). Синтез сполуки 4 Триетилфосфоноацетат (1,13мл, 5,70ммоль) додавали краплями до перемішуваної суспензії гідриду натрію (0,22г 60% дисперсії у маслі, 5,43ммоль) у тетрагідрофурані (15мл) при 0°С під аргоном. Через 20 хвилин додавали краплями кетон 3 (0,75г, 5,43ммоль) у тетрагідрофурані (6мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Воду (5мл) додавали та суміш екстрагували ефіром (15млх3). Поєднані органічні фракції промивали розсолом та сушили сульфатом магнію. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етилацетат, 95:5), одержавши естер 4 (0,81г, 72%) як безбарвне масло; Rf (гептан/етилацетат, 8:2) 0,66; Vmах(плівка)/см-1 1715 (С=О), 1652 (С=С); d H (400МГц; СDСІ 3): 5,80 (1Н, квінт, J=2,2, CHCO2Et), 4,15 (2Н, q, J=7,1, СО2СН2Ме), 2,79 (1Н, dd, J=19,5, 8,1), 2,69 (1Н, ddt, J=19,8, 7,3,2,3), 2,47 (1H, dd, J=17,3,72), 2,34 (1H, ddt, J=17,3,5,6,1,8), 2,14 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,60-1,22 (8H, m); m/z (ES+) 209 (M+H. 57%), 455 (2M+K, 67). Синтез сполук 5 та 6 Естер 4 (0,45г, 2,16ммоль), нітрометан (0,24мл, 4,31ммоль) та флуорид тетра-бутиламонію (3,10ммоль 1Μ розчину у тетрагідрофурані, 3,10ммоль) гріли до 65°С у тетрагідрофурані протягом 4 годин. Суміші давали охолонути, розбавляли етилацетатом (20мл) та підкислювали розбавленою гідрохлоридною кислотою (15мл). Органічний шар відділяли та водний шар далі екстрагували етилацетатом (2x15мл). Поєднані органічні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етилацетат, 98:2), одержавши співвідношення нітроестерів 5 та 6 9:1 (0,35г, 60%) як жовте масло; Rf (гептан/етилацетат, 9:1) 0,28; Vmах(плівка)/см-1 1732 (С=О), 1547 (NO2), 1375 (NO2); головний ізомер 5: d H (400МГц; CDCI 3): 4,61 (2Н, s, CH2NO2), 4,15 (2H, q, J=7,2, OCH2Me), 2,70 (2H, s, CH2CO2Et), 2,06 (2H, m), 1,81 (2H, dd, J=13,9, 7,1), 1,56 (2H, dd, J=13,1,6,8), 1,51-1,22 (8H, m) 1,28 (3H, t, J=7,2). Синтез сполук 7 та 8 Суміш 5 та 6 (0,81г, 3,01ммоль) у метанолі (30мл) струшували над каталітичною кількістю губчастого нікелевого каталізатору в атмосфері водню (50фунт/кв.дюйм, 30°С) протягом 12 годин. Суміш фільтрували та розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши 9:1 суміш аміноестерів 7 та 8 (0,42г, 72%) як білу тверду речовину; Vmax(плівка)см-1 3214 (NH), 1706 (С=О); головний ізомер 7: d H (400МГц; CDCI 3): 5,57 (1H, br s, NH), 3,20 (2H, s, CH2 NH), 2,36 (2H, s, CH2CO), 2,041,94 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J=13,2, 7,0), 1,62 (2H, dd, J=13,4, 6,7), 1,60-1,20 (8H, m); m/z (ES +) 387 (2M+H, 97%). Синтез сполук 9 та 10 та відділення сполуки 9 Гідрохлорид (1a,6a,8a) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтової кислоти Суміш 7 та 8 (0,42г, 2,17ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (8мл) та гідрохлоридній кислоті (20мл 6H розчину) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 6 годин. Після охолодження суміш розбавляли водою (20мл) та промивали дихлорметаном (2x15мл). Водний шар випарювали під зниженим тиском, одержавши 9:1 суміш кислот 9 та 10 (0,43г, 79%) як білу тверду речовину. Перекристалізація, використовуючи етилацетат/метанол, дала тільки кислоту 9, (0,27г); d H (400МГц; d6-диметилсульфоксид): 12,3 (1Н, br s, CO2H), 7,94 (2H, br s, NH2), 2,90 (2H, s, CH2NH2), 2,52 (2H, s, CH2CO2H), 1,97 (2H, br s), 1,65 (2H, dd, J=13,5,6,7), 1,54-1,20 (10H, m); m/z (ES+ 212 (M+H, 100%); (Знайдено: С, 56,4; N, 8,74; Ν, 5,43 C12H21NO2*1HCI-0,5N2O requires С, 56,1; N, 9,03; Ν, 5,45%); РХМС (колонка С1850ммx4,6мм (внутрішній розмір), 5%-50% ацетонітрил/вода); Час затримки =1,53 хвилин, 98% чистоти. ПРИКЛАД 5 Гідрохлорид ((1a,6a,8β) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтоеої кислоти Синтез сполуки 1 Краплями до перемішуваної суміші нітрометану додавали н-бутиллітій (5,1мл 2,5Μ розчину у гексанах, 12,75ммоль) (0,34мл, 6,3ммоль) у тетрагідрофурані (20мл) та НМРА (2мл) при -78°С під аргоном. Суміші давали нагрітися до -60°С та перемішували протягом 1 години. Суміш охолоджували до -78°С та додавали 3 (0,79г, 5,73ммоль). Суміші давали нагрітися до -60°С та перемішували протягом ще 2 годин. Суміш гасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (5мл). Після нагрівання до кімнатної температури додавали розбавлену гідрохлоридну кислоту (10мл) та етер (30мл). Органічний шар відділяли та водний шар далі екстрагували ефіром (2x25мл). Поєднані органічні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (діоксид силіцію, гептан/етилацетат, 95:5), одержавши нітроспирт 1 (0,50г, 43%) як білу тверду речовину; Rf (гептан/етилацетат, 9:1)0,14; Vmах(плівка)/см-1 3424 (ОН), 1548 (NO2), 1379 (NO2); d H (400МГц; CDCI 3): 4,45 (2H, s, CH2NO2), 3,26 (1H, s, OH), 2,04-1,95 (2H, m), 1,85-1,80 (4H, m), 1,64-1,24 (8H, m). Синтез сполуки 2 Суміш 1 (0,50г, 2,49ммоль) та концентрованої сульфатної кислоти (1 краплю) гріли до 50°С у оцтовому ангідриді (1мл) протягом 5 хвилин. Суміші давали охолонути та далі розподіляли між ефіром (100мл) та водою (50мл). Ефірний шар промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали розчинник під зниженим тиском, одержавши нітроацетат 2 (0,49г, 82%) як безбарвне масло; Rf (гептан/етилацетат, 9:1) 0,44; Vmах(плівка)/см-1 1739 (С=О), 1551 (NO2), 1375 (NO2); d H (400МГц; CDCI 3): 4,88 (2Н, s, CH2NO2), 2,38-2,00 (8H, m), 2,07 (3H, s, MeCO), 1,62-1,32 (6H, m). Синтез сполуки 3 Метоксид калію (0,15г, 2,04ммоль) у метанолі (3мл) додавали краплями до перемішуваного розчину 2 (0,49г, 2,04ммоль) у метанолі (5мл) при 0°С. Через 10 хвилин суміш розподіляли між ефіром (100мл) та водою (50мл). Ефірний шар промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, пентан/ефір, 98:2), одержавши нітроалкен 3 (0,21г, 57%) як блідожовте масло; Rf (гептан/етилацетат, 8:2) 0,54; Vmax(плівка)/см-1 1643 (С=С), 1509 (NO2), 1342 (NO2); d H (400МГц; CDCI 3): 7,12 (1Н, квінт, J=2,0, CHNO2), 3,01 (1H, ddt, J=20,5, 8,0,2,1), 2,90 (1H, ddt, J=20,5, 7,3,2,1), 2,54 (1H, ddt, J=17,8, 7,1,2,0), 2,43 (1H, ddt, J 17,7, 5,6,1,9), 2,21 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,60-1,24 (8H, m). Синтез сполуки 4 Етилацетат (0,12мл, 1,22ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) додавали краплями до перемішуваного розчину біс(триметилсиліл)аміду літію (1,22мл 1 Μ розчину у тетрагідрофурані, 1,22ммоль) при -78°С під аргоном. Через 20 хвилин додавали 3 (0,21г, 1,16ммоль) у тетрагідрофурані (1мл) та суміш перемішували протягом 2 годин. Суміш гасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (3мл) та давали нагрітися до кімнатної температури. Суміш розбавляли ефіром (20мл) та додавали розбавлену гідрохлоридну кислоту (15мл). Органічний шар відділяли та водний шар далі екстрагували ефіром (2x10мл). Поєднані органічні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етилацетат, 99:1), одержавши нітроестер 4 (0,13г, 41%) як безбарвну рідину; Rf (гептан/етилацетат, 9:1) 0,32; Vmах(плівка)/см-1 1731 (С=О), 1547 (NO2), 1375 (NO2); d H (400МГц; CDCI 3): 4,73 (2H, s, CH2NO2), 4,14 (2H, q, J=7,1, CO2CH2Me), 2,58 (2H, s, CH2CO2Et), 2,07 (2H, m), 1,71-1,66 (4H, m), 1,60-1,24 (8H, m), 1,26 (3H, t, J=7,2, CO 2CH2Me); m/z (ES+) 270 (M+H, 100%). Синтез сполуки 5 Над каталітичною кількістю губчастого нікелевого каталізатору в атмосфері водню (60фунт/кв.дюйм, 30°С) струшували 4 (0,122г, 0,45ммоль) у метанолі (40мл) протягом 6 годин. Суміш фільтрували та розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши аміноестер 5 (0,084г, 96%) як білу тверду речовину; Vmax (плівка)/см-1 3228 (NH), 1665 (С=О); d H (400МГц; CDCI 3): 5,49 (1Н, br s, NH), 3,34 (2H, s, CH2NH), 2,25 (2H, s, CH2CO), 2,10-1,98 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J=13,2,7,1), 1,65 (2H, dd, J=13,2,6,8), 1,62-1,20 (8H, m). Синтез сполуки 6 (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтову кислоту 5 (0,083г, 0,43ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (2мл) та гідрохлоридній кислоті (8мл 6H розчин) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолодження суміш розбавляли водою (20мл) та промивали дихлорметаном (2x15мл). Водний шар випарювали під зниженим тиском, одержавши кислоту 6 (0,097г, 91%) як білу тверду речовину. Це перекристалізовували, використовуючи етилацетат/метанол, одержавши чистий 10 (0,057г); d H (400МГц; d6-диметилсульфоксид): 7,90 (2Н, br s, NH2), 3,02 (2Н, s, CH2NH2), 2,43 (2H, s, CH2CO2H), 2,00 (2H, br s), 1,53-1,24 (12H, m); m/z (ES+) 212 (Μ+N, 100%); РХМС (колонка CI8 50ммx4,6мм (внутрішній розмір), 5%-50% ацетонітрил/вода) Час затримки =1,12 хвилин, 100% чистоти. ПРИКЛАД 6 Гідрохлорид (1a,3a,5a) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтової кислоти Синтез сполуки 1 Алюмогідрид літію (69,4мл 1Μ розчин у ефірі, 69,4ммоль) додавали краплями до перемішуваного розчину цис-циклобутан-12-дикарбонової кислоти (5г, 34,7ммоль) у тетрагідрофурані (60мл) при 0°С під аргоном. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 0°С та гасили обережним додаванням води (2,7мл), розчином гідроксиду натрію (2,7мл 15% за масою/об'ємом розчин) та водою (8,1мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин та осад видаляли фільтруванням. Розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши спирт 1 як безбарвне масло (4,0г, 98%); d H (400МГц; CDCI 3): 3,85 (2Н, m), 3,6 (2Н, m), 3,2 (2Н, s), 2,7 (2Н, m), 2 (2Н, m); 1,55 (2Н, m); d C (400МГц; CDCI 3): 63,15, 37,83, 20,40. Синтез сполуки 2 Мезилхлорид (6,2мл, 79,1ммоль) додавали краплями до перемішуваного розчину 1 (4,0г, 34,4ммоль) у дихлорметані (150мл) при -40°С під аргоном. Триетиламін (12,0мл, 86,0ммоль) далі додавали краплями та суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури. Після перемішування протягом 16 годин, суміш гасили додаванням . розбавленої гідрохлоридної кислоти (50мл). Органічний шар відділяли та водний шар далі екстрагували дихлорметаном (2x50мл). Поєднані органічні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етилацетат, 6:4), одержавши мезилат 2 (6,1г, 73%) як білу тверду речовину; Rf (гептан/етилацетат, 1:1)0,18. d H (400МГц; CDCI 3): 4,3 (4Н, m), 3,05 (6Н, в), 2,9 (2Н, m), 2,2 (2Н, m), 1,8 (2Н, m); d C (400МГц; CDCI 3): 69,51, 37,45, 35,28, 21,09. Синтез сполуки 3 Безводний бромід літію (10,6г, 121,8ммоль) додавали до перемішуваної суміші 2 (5,95г, 24,4ммоль) у ацетоні (50мл) під аргоном та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження ацетон випарювали під зниженим тиском та залишок переносили у ефір (50мл), промивали водою (50мл), розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (діоксид силіцію, гептан/етилацетат, 95:5), одержавши дибромід 3 (5,36г, 86%) як оранжеву рідину; Rf (гептан-етилацетат, 8:2), 0,82. d H (400МГц; CDCI 3): 3,6 (2Н, m), 3,45 (2Н, m), 2,85 ;(2H, m), 2,1(2H, m),1,7 (2H, m); d C (400МГц; CDCI 3): 39,70, 33,79, 23,95. Синтез сполуки 4 До охолодженої (0°С) суспензії гідриду калію (1,58г, 39,5ммоль) (попередньо промитого тричі пентаном) у тетрагідрофурані (22мл) додавали в атмосфері аргону розчин метилметилтіометилсульфоксиду (1,36мл, 13,04ммоль, попередньо висушеного молекулярними ситами протягом 3 годин) у тетрагідрофурані (3мл) протягом 1 години. Після перемішування протягом ще 30 хвилин додавали розчин 3 (3,17г, 13,1ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) при 0°С протягом 1 години. Реакційній суміші далі давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Суміш гасили додаванням водного хлориду амонію (6мл, 25%). Через 10 хвилин, тверду речовину ; відфільтровували та фільтрат концентрували. Залишок переносили у ефір (20мл) та додавали 9H сульфатну кислоту (0,05мл). Після перемішування протягом 30 годин додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію. Ефірну фазу відділяли та концентрували до 5мл. Насичений розчин гідросульфіту натрію (1,5г) додавали та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Фази розділяли. Ефірну фазу перемішували протягом, ще 30 хвилин з насиченим розчином гідросульфіту натрію(0,5г). Фази розділяли та зібрані водні фази обробляли водним гідроксидом натрію (5мл, 20%) та екстрагували ефіром. Ефірну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши 4 як жовту рідину (0,16г, 11%). d H (400МГц; CDCI 3): 3,0 (2Н, m), 2,15-2,45 (6Н, m), 1,65 (2Н, m). Синтез сполуки 5 Триетилфосфоноацетат (0,32мл, 1,61ммоль) додавали краплями до перемішуваної суспензії гідриду натрію (0,059г 60% дисперсії у маслі, 1,47ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) при 0°С під аргоном. Через 20 хвилин додавали краплями кетон 4 (0,16г, 1,45ммоль) у тетрагідрофурані (1мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Воду (5мл) додавали та суміш екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні фракції промивали розсолом та сушили сульфатом магнію. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етилацетат, 95:5), одержавши естер 5 (0,166г, 0,92ммоль, 64%) як безбарвне масло; d H (400МГц; CDCI 3): 5,9 (1Н, s), 4,2 (2Н, q), 3,15 (1Н, d), 2,9 (1Н, m), 2,8 (1Н, гл); 2,65 (2Н, гл), 2,3 (1Н, d), 2,15 (2Н, т), 1,5 (2Н, т), 1,3 (3Н, t); d C (400МГц; CDCI 3): 169,51, 166,98, 113,37, 59,62, 43,23, 38,79, 38,45, 36,20, 25,62, 24,95, 14,44. Синтез сполуки 6 Естер 5 (0,152г, 0,84ммоль), нітрометан (0,092мл, 1,7ммоль) та флуорид тетрабутиламонію (1,03мл 1Μ розчин у тетрагідрофурані, 1,03ммоль) гріли до 65°С у тетрагідрофурані (1мл) протягом 4 годин. Суміші давали охолонути, розбавляли ефіром (30мл) та підкислювали 2H гідрохлоридною кислотою (5мл). Органічний шар промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етер, 95:5), одержавши нітроестер 6 (0,085г, 0,35ммоль, 41%) як безбарвну рідину; d H (400МГц; CDCI 3): 4,4 (2Н, s), 4,15 (2Н, q), 2,75 (2Н, bs), 2,7 (2Н, s), 2,3 (2Н, m); 2,1 (2Н, m), 1,65 (4Н, m), 1,15 (3Н, t); 6с (400МГц; CDCI 3): 171,48, 79,68, 60,52, 50,10,44,15, 41,06, 37, 36, 25, 76, 14, 28. Синтез сполук 7А та 7В Нітроестер 6 (0,076г, 0,31ммоль) у метанолі (10мл) струшували над каталітичною кількістю губчастого нікелевого каталізатору в атмосфері водню (50фунт/кв.дюйм, 30°С) протягом 12 годин. Суміш фільтрували та розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши суміш лактаму 7А та аміноестеру 7В (0,05г) як білу тверду речовину. Це використовували без подальшої очистки та аналізу. Синтез сполуки 8 7А та 7В (0,05г) розчиняли у гідрохлоридній кислоті (2мл 6H розчину) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши кислоту як білу тверду речовину. Це перекристалізовували, використовуючи етилацетат/метанол, одержавши чистий 8 (0,045г, 0,2ммоль, 64%); d H (400МГц; D2O): 3 (2Н, s), 2,85 (4Н, m+s), 2,35 (2Н, m), 2,1 (2Н, m), 1,75 (4Н, m). d C (400МГц; D2O): 167,5, 46,64, 43,89, 42,03, 40,89, 36,08, 23,91. m/z (ES+)184(M+H, 100%). ПРИКЛАД 7 Гідрохлорид (±)-(1a,5β) (3-амінометил-дицикло[3.2.0]гепт-3-ил)-оцтової кислоти Синтез сполуки 1 Алюмогідрид літію (134,8мл 1Μ розчину у ефірі, 134,8ммоль) додавали краплями до перемішуваного розчину цис-циклобутан-1,2-дикарбонової кислоти (9,71г, 67,39ммоль) у тетрагідрофурані (120мл) при 0°С під аргоном. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 0°С та гасили обережним додаванням води (5,2мл), розчину гідроксиду натрію (5,2мл 15% за масою/об'ємом розчину) та води (15,7мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин та осад видаляли фільтруванням. Розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши спирт 1 як блідо-жовте масло (6,73г, 57,64ммоль, 85%); d H (400МГц; CDCI 3): 3,85 (2Н, m), 3,6 (2Н, m), 2,9 (2Н, s), 2,7 (2Н, m), 2 (2Н, m); 1,55 (2Н, m). Синтез сполуки 2 Мезилхлорид (29,3мл, 373,8ммоль) додавали краплями до перемішуваного розчину 1 (8,85г, 75,8ммоль) у дихлорметані (500мл) при -40°С під аргоном. Триетиламін (63,4мл, 454,4ммоль) далі додавали краплями та суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури. Після перемішування протягом 16 годин суміш гасили додаванням розбавленої гідрохлоридної кислоти (100мл). Органічний шар відділяли та водний шар далі екстрагували дихлорметаном (2x100мл). Поєднані органічні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етилацетат, 6:4), одержавши мезилат 2 (15,89г, 58,3ммоль, 77%) як білу тверду речовину; d H (400МГц; CDCI 3): 3,0 (6Н, m), 2,6 (2Н, m), 2,05 (2Н, m), 1,8 (2Н, m). Синтез сполуки 3 Безводний бромід літію (25г, 287,3ммоль) додавали до перемішуваної суміші 2 (15,84г, 57,4ммоль) у ацетоні (150мл) під аргоном та суміш гріли лід зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження ацетон випарювали під зниженим тиском та залишок переносили у ефір (100мл), промивали водою (100мл), розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши дибромід 3 (13,5г, 55,8ммоль, 97%) як оранжеву рідину; d H (400МГц; CDCI 3): 3,5 (4Н, m), 2,45 (2Н, m), 2,05 (2Н, m), 1,6 (2Н, m). Синтез сполуки 4 До охолодженої (0°С) суспензії гідриду калію (1,08г, 27ммоль) (попередньо промитого тричі пентаном) у тетрагідрофурані (15мл) додавали в атмосфері аргону, розчин метилметилтіометилсульфоксиду (0,93мл, 8,92ммоль, попередньо висушеного молекулярними ситами протягом 3 годин) у тетрагідрофурані (2мл) протягом 1 години. Після перемішування протягом ще 30 хвилин, розчин 3 (2,16г, 8,93ммоль) у тетрагідрофурані (1мл) додавали при 0°С протягом 1 години. Реакційній суміші далі давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Суміш гасили додаванням водного хлориду амонію (6мл, 25%). Через 10 хвилин тверду речовину відфільтровували та фільтрат концентрували. Залишок переносили у ефір (20мл) та додавали 9H сульфатну кислоту (0,03мл). Після перемішування протягом 30 годин додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію. Ефірну фазу відділяли та концентрували до 5мл. Насичений розчин гідросульфіту натрію (1,5г) додавали та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Фази розділяли. Ефірну фазу перемішували протягом ще 30 хвилин розчином насиченого гідросульфіту натрію (0,5г). Фази розділяли та зібрані водні фази обробляли водним гідроксидом натрію (5мл, 20%) та екстрагували ефіром. Ефірну фазу сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши 4 як жовту рідину (0,141г, 15%); d H (400МГц; CDCI 3): 2,25 (4Н, m), 2,0 (4Н, m),1,7 (2Н, m). Синтез сполуки 5 Триетилфосфоноацетат (0,28мл, 1,41ммоль) додавали краплями до перемішуваної суспензії гідриду натрію (0,052 г 60% дисперсії у маслі, 1,29ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) при 0°С під аргоном. Через 20 хвилин додавали краплями кетон 4 (0,141г, 1,28ммоль) у тетрагідрофурані (1мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Воду (5мл) додавали та суміш екстрагували. Поєднані органічні фракції промивали розсолом та сушили сульфатом магнію. Розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етилацетат, 95:5), одержавши естер 5 (0,092г, 0,51ммоль, 40%) як безбарвне масло; d H (400МГц; CDCI 3): 5,85 (1Н, s), 4,1 (2Н, q), 3,1 (1Н, d-d), 2,45 (1Н, d.d), 2,2 (2Н, m), 1,75 (2Н, m), 1,4 (2Н, m), 1,25 (ЗН, t); d C (400МГц; CDCI 3): 170,53, 166,57, 115,13, 59,62, 47,06, 45,69, 39,89, 37,24, 28,52, 28,17, 14,44. Синтез сполуки 6 Естер 5 (0,09г, 0,5ммоль), нітрометан (0,055мл, 1,02ммоль) та флуорид тетрабутиламонію (0,61мл 1Μ розчин у тетрагідрофурані, 0,61ммоль) гріли до 65°С у тетрагідрофурані (1мл) протягом 4 годин. Суміші давали охолонути, розбавляли ефіром (30мл) та підкислювали 2H гідрохлоридною кислотою (5мл). Органічний шар промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан/етер, 95:5), одержавши нітроестер 6 (0,063г, і 0,26ммоль, 52%) як безбарвну рідину. d H (400МГц; CDCI 3): 4,65 (2Н, [AB]q), 4,15 (2Н, q), 2,65 (2Н, [AB]q), 1,2-1,95 (3Н, t та m, 13H); d C (400МГц; CDCI 3): 171,28, 82,42, 60,56, 49,97, 45,80, 45,32, 42,88, 40,19, 40,09, 27,64, 14,26. Синтез сполук 7А та 7В Нітроестер 6 (0,063г, 0,26ммоль) у метанолі (10мл) струшували над каталітичною кількістю губчастого нікелевого каталізатору в атмосфері водню (50фунт/кв.дюйм, 30°С) протягом 12 годин. Суміш фільтрували та розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши суміш лактаму 7А та аміноестеру 7В (0,051г) як білу тверду речовину. Це використовували без подальшої очистки та аналізу. Синтез сполуки 8 7А та 7В (0,051г) розчиняли у гідрохлоридній кислоті (2мл 6H розчину) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши кислоту як білу тверду речовину. Це перекристалізовували, використовуючи етилацетат/метанол, одержавши чистий 8 (0,046г, 0,21ммоль, 81%); d H (400МГц; D2O): 3,3 (2Н, [AB]q), 2,7 (2Н, [AB]q), 2 (2Н, m), 1,35-1,85 (8Н, m); d C (400МГц; D2O): 174,8, 47,50, 46,59, 44,28, 43,61, 41,64, 38,37, 38,09, 25,88. m/z(ES+) 184 (M+H, 100%). ПРИКЛАД 8 Гідрохлорид (1a,3b,5a) (3-амінометил-дицикло[3-2.0]гелт-3-ил)-оцтової кислоти Синтез сполуки (2) Дибромід 1 (5,7г, 22,3ммоль), етилціаноацетат (4,8мл, 44,5ммоль) та карбонат калію (6,15г, 44,5ммоль) перемішували разом у диметилформаміді (100мл) протягом 48 годин. Розбавлену гідрохлоридну кислоту (100мл) додавали та суміш екстрагували ефіром (3x100мл). Поєднані органічні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан-етилацетат, 98:2), одержавши ціаноестер 2 (4,3г, 100%) як 68:32 суміш діастереоізомерів; Rf (гептан-етилацетат, 9:1) 0,28; vmax (плівка)/см-1 2241 (CN), 1741 (С=О); Головний діастереоізомер: d H (400МГц; CDCI 3) 4,30 (2Н, q, J7,1, CO2CH2Me), 2,98 (2H, m), 2,56-2,22 (6Н, m), 1,70 (2Н, m), 1,35 (3Н, t, J7,1, Me); Другорядний діастереоізомер: d H (400МГц; CDCI 3) 4,26 (2Н, q, J7.1, CO2CH2Me), 3,05 (2H, m), 2,56-2,22 (6Н, m), 1,99 (2Н, m), 1,33 (3Н, t, J7,1, Me). Синтез сполуки (3) Ціаноестер 2 (0,76г, 3,91ммоль), воду (0,14мл, 7,82ммоль) та хлорид літію (0,66г, 15,6ммоль) гріли до 150°С у диметилсульфоксид (40мл) протягом 22 годин. Суміші давали охолонути, розбавляли водою (150мл) та екстрагували ефіром (3x50мл). Поєднані ефірні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан-етилацетат, 95:5), одержавши ціанід 2 (0,21г, 44%) як 60:40 суміш діастереоізомерів; Rf (гептан-етилацетат, 9:1) 0,44; vmax (плівка)/см-1 2238 Головний діастереоізомер: d H (400МГц; CDCI 3) 2,97 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,10-1,96 (3H, m), 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m); Другорядний діастереоізомер: d H (400МГц; CDCI 3) 3,13 (1Н, m), 2,87 (2Н, m), 2,32-2,18 (2Н, m), 2,10-1,96 (3Н, m), 1,92-1,78 (2Н, m), 1,48-1,38 (1Н, m). Синтез сполуки (4) Ціанід 3 (0,86г, 7,1ммоль) у тетрагідрофурані (30мл) додавали краплями протягом 1 години до перемішуваної суміші гексаметилдисилазиду літію (7,8мл 1Μ розчину у тетрагідрофурані, 7,8ммоль) у тетрагідрофурані (40мл) при -78°С під аргоном. Суміші давали нагрітися до -40°С та перемішували протягом 2 годин. Суміш охолоджували до -78°С та додавали диметилалілбромід (1,3мл, 10,6ммоль). Суміш перемішували протягом ще 2 годин при -78°С та далі давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Насичений розчин хлориду амонію (20мл) додавали та суміш розбавляли ефіром (50мл) та розбавленою гідрохлоридною кислотою (30мл). Водний шар далі екстрагували ефіром (2x50мл) та поєднані органічні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2) гептан-етилацетат, 98:2), одержавши ціаноалкен 4 (0,96г, 72%) як безбарвне масло; Rf (гептан-етилацетат, 95:5) 0,38; vmax (плівка)/см-1 2230 (CN), 1673 (С=С); d H (400МГц; CDCI 3) 5,27 (1Н, tt, J 7,6, 1,3, CHCMe2), 2,89 (2H, m), 2,30-2,22 (4Н, m), 2,10 (2Н, d, J 14,2), 1,94 (2H, m), 1,84-1,62 (2H, m), 1,65 (ЗН, s, Me), 1,55 (3Н, s, Me); m/z(AP+)190(M+H, 100%). Синтез сполуки (5) Ціаноалкен 4 (0,96г, 5,1ммоль) та гідроксид натрію (10,2мл 2,5Μ розчину у метанолі, 25,5ммоль) перемішували разом у дихлорметані 80мл) при -78°С. Озон пропускали через суміш, яка одразу ставала оранжевою. Через 2 години, суміш ставала зеленою та розчин продували киснем протягом 5 хвилин, а далі азотом. Перемішувану суміш розбавляли ефіром (100мл) та водою (100мл) і давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Водний шар далі екстрагували ефіром (2x50мл) та поєднані органічні фракції промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали під зниженим тиском. Залишок хроматографували (SiO2, гептан-етилацетат, 95:5), одержавши ціаноестер 5 (0,70г, 71%) як жовте масло; Rf (гептан-етилацетат, 8:2) 0,36; vmax (плівка)/см-1 2233 (CN), 1740 (С=О); d H (400МГц; CDCI 3) 3,75 (3Н, s, ОМе), 2,94 (2Н, m), 2,63 (2Н, S, СН2СО2Ме), 2,35-2,21 (4Н, m), 2,00 (2Н, m), 1,86 (2Н, m); m/z(AP+)194(M+H, 95%). Синтез сполуки (6) Ціаноестер 5 (0,81г, 4,2ммоль) у метанолі (100мл) струшували над каталітичною кількістю губчастого нікелевого каталізатору в атмосфері водню (60фунт/кв.дюйм, 30°С) протягом 6 годин. Суміш фільтрували та розчинник випарювали під зниженим тиском, одержавши лактам 6 (0,64г, 92%) як білу тверду речовину; vmax (плівка)/см-1 1692 (С=О); d H (400МГц; CDCI 3 5,52 (1Н, br s, NH), 3,54 (2H, s, CH2NH), 2,80 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,16 (2H, s, CH2CO), 1,93 (2H, ddd, J 13,4, 8,1,2,4), 1,74 (2H, dd, J 13,0, 3,2), 1,64 (2H, m). Синтез гідрохлориду (1a,3β,5a) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтової кислоти Лактам 6 (0,64г, 3,87ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (4мл) та гідрохлоридній кислоті (16мл 6H розчину) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 6 годин. Після охолодження суміш розбавляли водою (20мл) та промивали дихлорметаном (2x15мл). Водний шар випарювали під зниженим тиском, одержавши кислоту 7 (0,67г,79%) як білу тверду речовину. Перекристалізація, використовуючи етилацетат/метанол,дала виключно кислот 7 (0,26г); d H (400МГц; d6-диметилсульфоксид) 7,98 (2Н, br s, NH2), 3,13 (2H, s, CH2NH2), 2,70 (2H, s), 2,17-2,14 [4H, m), 1,85 (2H, dd, J 13,3, 8,0), 1,63 (2H, m), 1,55 (2H, dd, J 12,9, 5,1); m/z (ES+)184(M+H, 100%); PXMC (колонка С 18,50ммx4,6мм (внутрішній розмір), 5-50% ацетонітрил/вода) Час затримки =2,40 хвилин, 98% чистоти. Наступні сполуки виготовлено одним з вищенаведених способів: (1a,5β) (3-амінометил-дицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-оцтова кислота, (1a,5β) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, (1Ιa,5β) (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота, (1a,6β) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота, (1a,7β)) (2-амінометил-декагідро-азулен-2-іл)-оцтова кислота, (Ιa,5β) (3-амінометил-дицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-оцтова кислота, (Ιa,5β) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, (Іa,5р) (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота, (1a,6β) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота, (1a,7β)) (2-амінометил-декагідро-азулен-2-іл)-оцтова кислота, (Ιa,3a,5a) (3-амінометил-дицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-оцтова кислота, (Ιa,3a,5a) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, (Ιa,3a,5a) (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота, (Ιa,6a,8a) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота, (Ιa,7a,9a) (2-амінометил-декагідро-азулен-2-іл)-оцтова кислота, (Ιa,3β,5a) (3-амінометил-дицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-оцтова кислота, (1a,3β,5a) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, (1a,3β,5a) (2-амінометил-октагідро-пентален-2-іл)-оцтова кислота, (1a,6a,8β) (2-амінометил-октагідро-інден-2-іл)-оцтова кислота, (1a,7a,9β) (2-амінометил-декагідро-азулен-2-іл)-оцтова кислота, ((1R,3R,6R)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3S,6R)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3S,6S)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3R,6S)-3-aмiнoмeтил-дициклo[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3R,6S)-3- aмiнoмeтил-дициклo[4,2,0]oкт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3S,6S)-3-aмiнoмeтил-дициклo[4,2,0]oкт-3-ил)-oцтoвa кислота, ((1S,3S,6R)-3-aмiнoмeтил-дициклo[4,2,0]oкт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3R,6R)-3-aмiнoмeтил-дициклo[4,2,0]oкт-3-ил)-оцтова кислота, ((3aR,5R,7aS)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aR,5S,7aS)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aS,5S,7aR)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aS,5R,7aR)-5-амінометил-оетагідро-інден-5-iл)-оцтова кислота, ((2R,4aS,8aR)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aS,8aR)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aR,8aS)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aR,8aS)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aS,9aR)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aS,9aR)-2-aмiнoмeтил-дeкaгίдpo-бeнзoциклoпгeптeн-2-iл)-oцтoвa кислота, ((2S,4aR,9aS)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aR,9aS)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((1R,3R,6S)-3-aмiнoмeтил-дициклo[4,1,03reпт-3-ил)-oцтoвa кислота, ((1R,3S,6S)-3-aмiнoмeтил-дициклo[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3S,6R)-3-амінометил-дицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3R,6R)-3-aivιiнoмeтил-дициклo[4,1,0]гепт-3-ил)-оцтова кислота, ((1R,3R,6R)-3-aмiнoмeтил-дициклo[4,2,0]oкт-3-ил)-oцтoвa кислота, ((1R,3S,6R)-3-aмiнoмeтил-дициклo[4,2,0]oкт-3-ил)-oцтoвa кислота, ((1S,3S,6S)-3-амінометил-дицикло[4,2,0]окт-3-ил)-оцтова кислота, ((1S,3R,6S)-3-aмiнoмeтил-дициклo[4,2,0]oкт-3-ил)-оцтова кислота, ((3aR,5R,7aR)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aR,5R,7aR)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aR,5S,7aR)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((3aS,5R,7aS)-5-амінометил-октагідро-інден-5-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aR,8aR)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aS,8aR)-2-aмiнoмeтил-дeкaпдpo-нaфтaлiн-2-iл)-oцтoвa кислота, ((2S,4aR,8aS)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aS,8aS)-2-амінометил-декагідро-нафталін-2-іл)-оцтова кислота, ((2R,4aR,9aR)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aR,9aR)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, ((2S,4aS,9aS)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота, та ((2R,4aS,9aS)-2-амінометил-декагідро-бензоциклопгептен-2-іл)-оцтова кислота. Наступні способи конкретно стосуються виготовлення (1a,3a,5a) (3-амінометил-дицикло[3,2,0]гепт-3-ил)оцтової кислоти. Нітрометан додають до ненасиченого естеру у розчиннику, як-то диметилсульфоксид чи Ν,Νдиметилформамід з основою, як-то карбонат калію, карбонат натрію чи карбонат цезію, при температурі приблизно 0°С-120°С. Цей спосіб дає вищий вихід нітроестеру та зменшує вихід деконьюгованого естеру порівняно з попередніми способами. a) Алкілціаноацетат, наприклад, етилціаноацетат, додають до суміші циклопентанону формули (1) у розчиннику, що вибрано з толуолу, бензолу, ксилолів, чи н-гептану, до якого додають оцтову кислоту та βаланін чи ацетат амонію, або піперидин. Суміш перемішують при температурі від 0°С до 150°С з видаленням води, наприклад, використовуючи пастки Дина-Старка чи активовані молекулярні сита, з утворенням алкену формули (2); b) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу а) до суміші хлориду бензилмагнію чи броміду бензилмагнію чи йодиду бензилмагнію, у сухому розчиннику, що вибрано з тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, н-гептану, толуолу, діетилового етеру, чи трет-бутилметилового етеру при температурі від -100°С до 110°С з утворенням продукту додавання формули (3); c) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу до суміші основи, що вибрано з гідроксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду літію, чи гідроксиду цезію у розчиннику, що вибрано з етиленгліколю, 2метоксіетилового етеру, 1,4-діоксану, чи діетиленгліколю та перемішуючи суміш при температурі від 25°С до 250°С з утворенням карбонової кислоти формули (4); d) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу с) прикладу до суміші йодометану у розчиннику, що вибрано з дихлорметану, хлороформу, тетрагідрофурану, толуолу, чи 1,4-діоксану, до якого додано основу, як-то І,8діазадицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), триетиламін, чи 1,5-діазадицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN) та перемішуючи при температурі від -40°С до 110°С з утворенням естеру формули (5); чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу с) прикладу до суміші метанолу та концентрованої кислоти, як-то сульфатної чи гідрохлоридної кислот при температурі в межах від 0°С до 100°С; чи продукт додавання з вищенаведеного етапу с) прикладу до триметилсилілдіазометану та метанолу у бензолі чи толуолі при температурі від -40°С до 100°С; чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу с) прикладу до діазометані у розчиннику, як-то бензол, толуол, дихлорметан, чи діетиловий етер при температурі від -40°С до 40°С; e) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу d) до суміші тетрахлориду карбону чи етилацетату та ацетонітрилу, до якої додають воду, перйодат натрію та хлорид рутенію (III) та перемішуючи при температурі від -40°С до 80°С з утворенням карбонової кислоти формули (6); f) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу є) до суміші основи, що вибрано з триетиламіну чи діізопропілетиламіну та розчинник, що вибрано з толуолу, бензолу, ксилолів, тетрагідрофурану, діетилового етеру, чи н-гептану, до якого додають дифенілфосфорилазид (DPPA) та перемішуючи при температурі від 0°С до 150°С з утворенням ізоціанату формули (7); чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу e) до етилхлороформіату чи ізобутилхлороформіату та основу, як-то триетиламін чи діізопропілетиламін у тетрагідрофурані, ацетоні чи діетиловому етері при температурі від 40°С до 78°С, а потім додаючи азид натрію у воді та тетрагідрофуран чи ацетон, а потім додаючи толуол чи бензол та гріючи під зворотним холодильником; та g) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу f) до розчиннику, що вибрано з толуолу, бензолу, ксилолів, чи н-гептану, до якого додано метанол чи трет-бутанол, одержавши (8), а далі додаванням (8) до водної гідрохлоридної кислоти при концентрації від 0,01Μ до 12Μ у присутності чи відсутності розчиннику, як-то 1,4діоксан, оцтова кислота чи вода, з утворенням амінокислоти (9); чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу f) до розчиннику, що вибрано з толуолу, бензолу, ксилолів, чи н-гептану, до якого додано бензиловий спирт, одержавши (8), а далі гідруючи (8) над нікелем, паладієм чи платиною, одержавши лактам, який далі гідролізують, використовуючи водну гідрохлоридну кислоту при концентрації від 0,01Μ до 12Μ у присутності чи відсутності розчиннику, як-то 1,4-діоксан, оцтова кислота, чи вода з утворенням амінокислоти (9). і) Ціаноестер (2) додають до хлориду чи броміду алілмагнію чи хлориду 2-бутенілмагнію у сухому розчиннику, що вибрано з тетрагідрофурану, 1,4-діоксану, н-гептану, толуолу, діетилового етеру, чи третбутилметилового етеру при температурі від -100°С до 110°С з утворенням продукту додавання формули (10); b) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу а) прикладу до суміші основи, що вибрано з гідроксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду літію чи гідроксиду цезію у розчиннику, що вибрано з етиленгліколю, 2метоксіетилового етеру, 1,4-діоксану, чи діетиленгліколю та перемішування суміш при температурі від 25°С до 250°С з утворенням карбонової кислоти формули (11); c) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу до суміші йодометану у розчиннику, що вибрано з дихлорметану, хлороформу, тетрагідрофурану, толуолу, чи 1,4-діоксану, до якого додано основу, як-то I,8діазадицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), триетиламін, чи 1,5-діазадицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN) та перемішуючи при температурі від -40°С до 110°С з утворенням естеру формули (11); чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу Ь) прикладу до суміші метанолу та концентрованої кислоти, як-то сульфатної кислоти чи гідрохлоридної кислоти при температурі в межах від 0°С до 100°С; чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу до триметилсилілдіазометану та метанолу у бензолі чи толуолі при температурі від -40°С до 100°С; чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу до діазометану у розчиннику, як-то бензол, толуол, дихлорметан, чи діетиловий етер при температурі від -40°С до 40°С; та d) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу с) прикладу до суміші тетрахлориду карбону чи етилацетату та ацетонітрилу, до якої додано воду, перйодат натрію та хлорид рутенію(ІII) та перемішуючи при температурі від -40°С до 80°С з утворенням карбонової кислоти формули (6). a) металоорганічний реагент, як-то хлорид чи бромід вініллітію чи вінілмагнію у розчиннику, як-то тетрагідрофуран чи діетиловий етер при температурі від -100°С до 0°С додають до ціаноестеру (2), одержавши (13); b) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу а) до суміші основи, що вибрано з гідроксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду літію чи гідроксиду цезію у розчиннику, що вибрано з етиленгліколю, 2метоксіетилового етеру, 1,4-діоксану, чи діетиленгліколю та перемішуючи суміш при температурі від 25°С до 250°С з утворенням карбонової кислоти формули (14); c) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу до суміші йодометану у розчиннику, що вибрано з дихлорметану, хлороформу, тетрагідрофурану, толуолу, чи 1,4-діоксану, до якого додано основу, як-то І,8діазадицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), триетиламін, чи 1,5-діазадицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), та перемішуючи при температурі від -40°С до 110°С з утворенням естеру формули (15); чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу Ь) прикладу до суміші метанолу та концентрованої кислоти, як-то сульфатної кислоти чи гідрохлоридної кислоти при температурі в межах від 0°С до 100°С; чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу вище до триметилсилілдіазометану та метанолу у бензолі чи толуолі при температурі від -40°С до 100°С; чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу вище до діазометану у розчиннику, як-то бензол, толуол, дихлорметан, чи, діетиловий етер при температурі від -40°С до 40°С; d) Продукт з етапу с) прикладу вище озонолізують у розчиннику, як-то хлороформ чи дихлорметан чи метанол, а потім додають гасник, як-то трифенілфосфін чи диметилсульфід при температурі від -100°С до 0°С, одержавши (16); e) Продукт з вищенаведеного етапу d) у розчиннику, як-то метанол чи етанол реагує з розчином аміаку чи газуватим аміаком, а потім його відновлюють, використовуючи борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію чи триацетоксиборогідрид натрію, або гідруванням у присутності каталізатору, як-то нікелю, паладію, чи платини, одержавши (17); та f) Продукт з вищенаведеного етапу є) далі гідролізують, використовуючи водну гідрохлоридну кислоту у концентрації of від 0,01Μ до 12Μ у присутності чи відсутності розчиннику, як-то 1,4-діоксан, оцтова кислота, чи вода з утворенням амінокислоти (9). Ненасичений естер та бензилтіоізоціанат перемішують у суміші розчинників, зробленій з тетрагідрофурану, діетилового етеру, чи 1,4-діоксану, координуючого розчиннику, як-то НМРА чи DMPU, та спирту, як-то трет-бутанол, з дійодидом самарію при температурі від -100°С до 0°С; утворений естер гідрують у розчиннику, як-то метанол, етанол, етилацетат, використовуючи каталізатор, як-то нікель, паладій, платину, чи родій при температурі від 20°С до 100°С, одержавши амінокислоту. a) Металоорганічний реагент, як-то хлорид чи бромід вініллітію чи вінілмагнію, змішують з диметилцинком, хлоридом цинку, йодидом купруму (І), диметилсульфідним комплексом броміду купруму (І), чи ціанідом купруму (І) у присутності льюїсівської кислоти, як-то етерату трифлуориду бору чи хлориду алюмінію у розчиннику, як-то тетрагідрофуран чи діетиловий етер при температурі від -100°С до 0°С та додають ненасичений естер (1), одержавши продукт додавання (2); b) Продукт з вищенаведеного етапу а) озонолізують у розчиннику, як-то хлороформ, дихлорметан чи метанол, а потім додають гасник, як-то трифенілфосфін чи диметилсульфід при температурі від -100°С до 0°С, одержавши (3); c) Продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу у розчиннику, як-то метанол чи етанол, реагує з розчином аміаку чи газуватим аміаком, а потім його відновлюють, використовуючи борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію чи триацетоксиборогідрид натрію, чи гідруванням у присутності каталізатору, як-то нікель, паладій, чи платина, одержавши (4); та d) Продукт з вищенаведеного етапу с) прикладу далі гідролізують, використовуючи водну гідрохлоридну кислоту у концентрації від 0,01Μ до 12Μ у присутності чи відсутності розчиннику, як-то 1,4-діоксан, оцтова кислота, чи вода з утворенням амінокислоти (5). а) Металоорганічний реагент, як-то хлорид чи бромід алілмагнію змішують з диметилцинком, хлоридом цинку, йодидом купруму (І), диметилсульфідним комплексом броміду купруму (І), чи ціанідом купруму (І) у присутності льюїсівської кислоти, як-то етерату трифлуориду бору чи хлориду алюмінію у розчиннику, як-то тетрагідрофуран чи діетиловий етер при температурі від -100°С до 0°С та додають ненасичений естер (1), одержавши продукт додавання (6); чи металоорганічний реагент, як-то хлорид чи бромід бензилмагнію змішують з диметилцинком, хлоридом цинку, йодидом купруму (І), диметилеульфідним комплексом броміду купруму (І), чи ціанідом купруму (І) у присутності льюїсівської кислоти, як-то етерату трифлуориду бору чи хлориду алюмінію у розчиннику, як-то тетрагідрофуран чи діетиловий етер при температурі від -100°С до 0°С та додають ненасичений естер (1), одержавши продукт додавання (7); b) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу а) до суміші тетрахлориду карбону чи етилацетату та ацетонітрилу, до якої додають воду, перйодат натрію та хлорид рутенію (III) та перемішуючи при температурі від -40°С до 80°С, одержують карбонову кислоту формули (8); c) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу до суміші основи, що вибрано з триетиламіну чи діізопропілетиламіну, та розчинник, що вибрано з толуолу, бензолу, ксилолів, тетрагідрофурану, діетилового етеру, чи н-гептану, до якого додають дифенілфосфорилазид (DPPA) та перемішуючи при температурі від 0°С до 150°С з утворенням ізоціанату формули (9); чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу до етилхлороформіату чи ізобутилхлороформіату та основи, як-то триетиламін чи діізопропілетиламін, у тетрагідрофурані чи ацетоні чи діетиловому етері при температурі від -40°С до 78°С, а потім додаючи азид натрію у воді та тетрагідрофурані чи ацетоні, а потім додаючи толуол чи бензол та гріючи під зворотним холодильником; d) Додаючи продукт з вищенаведеного етапу с) прикладу вище до розчиннику, що вибрано з толуолу, бензолу, ксилолів, чи н-гептану, до яких додано метанол чи трет-бутанол, одержавши (10), а далі додаючи (10) до водної гідрохлоридної кислоти у концентрації від 0,01Μ до 12Μ у присутності чи відсутності розчиннику, як-το 1,4-діоксан, оцтова кислота, чи вода з утворенням амінокислоти (5); чи додаючи продукт з вищенаведеного етапу с) прикладу вище до розчиннику, що вибрано з толуолу, бензолу, ксилолів, чи нгептану, до яких додано бензиловий спирт, одержавши (10) та далі гідруючи (10) над нікелем чи паладієм чи платиною, одержавши лактам, який далі гідролізують, використовуючи водну гідрохлоридну кислоту у концентрації від 0,01Μ до 12Μ у присутності чи відсутності розчиннику, як-то 1,4-діоксан, оцтова кислота, чи вода з утворенням амінокислоти (5). a) Сполуку (1) та ціанід калію чи ціанід натрію і воду та етанол чи метанол кип'ятять під зворотним холодильником разом з видаленням води, наприклад, використовуючи пастки Дина-Старка, одержавши (2); b) Продукт з етапу а) перемішують з етанолом та толуолом чи бензолом, а розчин насичують газуватим НСІ при температурі від -30°С до 40°С, одержавши (3); c) Продукт з вищенаведеного етапу b) прикладу гідрують у метанолі, етанолі, чи етилацетаті, використовуючи каталізатор, як-то нікель, паладій, платину, чи родій при температурі від 15°С до 60°С, одержавши (4); d) Продукт з вищенаведеного етапу с) прикладу далі гідролізують, використовуючи водну гідрохлоридну кислоту у концентрації від 0,01Μ до 12Μ у присутності чи відсутності розчиннику, як-то 1,4-діоксан, оцтова кислота, чи вода з утворенням амінокислоти (5).