Інгібітори фосфоінозитид-3-кінази і їх застосування

Реферат: 3 Сполуки формули Ia-d, у яких X являє собою S або О, mor являє собою морфолінову групу і R являє собою моноциклічну гетероарильну групу, включаючи їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти і фармацевтично прийнятні солі, застосовні для модулювання активності ліпідних кіназ, включаючи РІ3К, і для лікування порушень, таких як рак, опосередкованих ліпідними кіназами. Розкриті способи застосування сполук формули Ia-d для діагностики in vitro, in situ i in vivo, профілактики або лікування таких порушень у клітинах ссавців або асоційованих патологічних станів. UA 98946 C2 mor R1 R2 X N R2 mor N N R1 R3 X , Ic N R3 . Id UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За даною попередньою заявкою, поданою згідно з 37 CFR § 1.53 (b), вимагається пріоритет згідно з 35 USC § 119 (e) відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США № 60/873448, поданої 7 грудня 2006 року, і попередньої заявки на видачу патенту США № 60/977257, поданої 3 жовтня 2007 року, зміст кожної з який включено у всій своїй повноті в даний документ за допомогою посилання. Загалом, даний винахід стосується сполук з протираковою активністю, і, більш конкретно, сполук, що інгібують активність PI3-кінази. Даний винахід також стосується способів застосування сполуки для проведення діагностики in vitro, in situ і in vivo або для лікування клітин ссавців або асоційованих патологічних станів. Фосфатидилінозитол (тут і далі в цьому документі позначуваний як «PI») є одним з цілого ряду фосфоліпідів, виявлених у клітинних мембранах. В останні роки стало зрозуміло, що PI відіграє важливу роль у передачі внутрішньоклітинних сигналів. Передача сигналів у клітинах за допомогою 3'-фосфорилованих фосфоінозитидів залучена в цілий ряд клітинних процесів, наприклад, у злоякісну трансформацію, передачу сигналу факторами росту, запалення й імунітет (Rameh et al. (1999) J Biol Chem, 274:8347-8350). Активність ферменту, що відповідає за утворення таких фосфорилованих сигнальних продуктів, фосфатидилінозитол-3-кінази (також називана PI3-кіназою або PI3K), була початково ідентифікована як асоційована з вірусними онкобілками і пов'язаними з рецепторами до факторів росту тирозинкіназами, які фосфорилують фосфатидилінозитол (PI) і його фосфориловані похідні по 3'-гідроксилу інозитольного кільця (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol 2:358-60). Фосфоінозитид-3-кінази (PI3K) являють собою ліпідні кінази, які фосфорилують ліпіди по 3гідроксильному залишку інозитольного кільця (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664). Утворені PI3-кіназами 3-фосфориловані фосфоліпіди (PIP3) діють як вторинні месенджери, рекрутуючи кінази з доменами зв'язування з ліпідами (включаючи ділянки гомології з плекстрином (PH)), такі як Akt і фосфоінозитидзалежна кіназа-1 (PDK1). Зв'язування Akt з мембранними PIP3 викликають транслокацію Akt у плазматичній мембрані, що приводить до входження Akt у контакт із PDK1, яка відповідає за активацію Akt. Фосфатаза, яка є пухлинним супресором, PTEN, дефосфорилує PIP3 і діє, тим самим, як негативний регулятор активації Akt. PI3-кінази Akt і PDK1 важливі для регуляції багатьох клітинних процесів, включаючи регуляцію клітинного циклу, проліферацію, виживання, апоптоз і рухливість клітин, і є важливими компонентами молекулярних механізмів захворювань, таких як рак, цукровий діабет і імунне запалення (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41). Основною ізоформою PI3-кінази при раку є PI3-кіназа класу I, p110 (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Інші ізоформи залучені в серцево-судинні й імунні запальні захворювання (Workman P. (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 2731, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W. J., Lane M. D. eds) Elsevier/Academic Press). Шлях передачі сигналу за допомогою PI3-кінази/Akt/PTEN являє собою привабливу мішень для розробки протиракових ліків, оскільки такі засоби, очевидно, можуть інгібувати проліферацію, обертати пригнічення апоптозу і долати резистентність ракових клітин до цитотоксичних засобів. Були опубліковані дані про інгібітори PI3-кінази (Yaguchi et al. (2006) J. Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; патент США № 7173029; патент США № 7037915; патент США № 6608056; патент США № 6608053; патент США № 6838457; патент США № 6770641; патент США № 6653320; патент США № 6403588; патент США № 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; заявка на видачу патенту США № 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; заявка на видачу патенту США № 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; заявка на видачу патенту США № 2003/158212; європейський патент № 1417976; заявка на видачу патенту США № 2004/053946; патент Японії № 2001247477; патент Японії № 08175990; патент Японії № 08176070). Деякі тієнопіримідинові сполуки мають зв'язування з p110, інгібуючою PI3-кіназу активністю і інгібують ріст ракових клітин (WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/122410; WO 2007/127183; WO 2007/127175; заявка на видачу патенту США № 11/789423, «PHARMACEUTICAL COMPOUNDS», Chuckowree et al., дата подачі 24 квітня 2007 року; і заявка на видачу патенту США № 60/873422, «PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE», Castanedo et al., дата подачі 7 грудня 2006 року). КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ Загалом, винахід стосується 2-моноциклічних гетероарильних, 4-морфолінозаміщених тієнопіримідинових і фуранопіримідинових сполук із протираковою активністю, і, більш 1 UA 98946 C2 5 10 конкретно, з інгібуючою PI3-кіназу активністю. Деякі гіперпроліферативні порушення характеризуються модулюванням функції PI3-кінази, наприклад, шляхом мутацій або надекспресії білків. Відповідно, сполуки за даним винаходом можуть бути застосовні при лікуванні гіперпроліферативних порушень, таких як рак. Сполуки можуть інгібувати ріст пухлини у ссавців і можуть бути застосовні для лікування хворих на рак людей. Даний винахід також стосується способів застосування сполук для проведення діагностики in vitro, in situ і in vivo або для лікування клітин ссавців, організмів або асоційованих патологічних станів. Більш конкретно, в одному аспекті даний винахід стосується 2-моноциклічних гетероарильних, 4-морфолінозаміщених тієнопіримідинових (X = S) і фуранопіримідинових (X = O) сполук формул Ia і Ib: , і формул Ic і Id: 15 20 25 30 35 40 45 , , і їх стереоізомерів, геометричних ізомерів, таутомерів, сольватів, метаболітів і 1 2 3 фармацевтично прийнятних солей. Значення груп R , R , R і mor визначені в цьому документі. В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить тієнопіримідинову або фуранопіримідинову сполуку формули Ia-d і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може додатково містити один або декілька інших терапевтичних засобів, вибраних з антипроліферативних засобів, протизапальних засобів, імуномодулюючих засобів, нейротропних факторів, засоби для лікування серцево-судинного захворювання, засоби для лікування захворювання печінки, противірусних засобів, засобів для лікування захворювань крові, засобів для лікування цукрового діабету і засобів для лікування імунодефіцитних порушень. В іншому аспекті даний винахід стосується способів інгібування активності PI3-кінази, які включають приведення в контакт PI3-кінази з ефективною інгібуючою кількістю сполуки формули Ia-d або її стереоізомера, геометричного ізомеру, таутомеру, сольвату, метаболіту або фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті даний винахід стосується способів профілактики або лікування модульованого PI3-кіназою захворювання або порушення, які включають введення потребуючому такого лікування ссавцю ефективної кількості сполуки формули Ia-d або її стереоізомера, геометричного ізомеру, таутомеру, сольвату, метаболіту або фармацевтично прийнятної солі або проліків. Приклади таких захворювань, станів і порушень включають, без обмеження, гіперпроліферативні порушення (наприклад, рак, включаючи меланому й інші види раку шкіри), нейродегенерацію, гіпертрофію серця, біль, мігрень, нейротравматичні захворювання, інсульт, цукровий діабет, гепатомегалію, серцево-судинне захворювання, хворобу Альцгеймера, муковісцидоз, вірусні захворювання, аутоімунні захворювання, атеросклероз, рестеноз, псоріаз, алергічні порушення, запалення, неврологічні порушення, опосередковані гормонами захворювання, асоційовані з трансплантацією органів стани, імунодефіцитні порушення, деструктивні порушення кісток, гіперпроліферативні порушення, інфекційні захворювання, асоційовані з загибеллю клітин стани, індуковану тромбіном агрегацію тромбоцитів, хронічний мієлолейкоз (CML), захворювання печінки, патологічні імунні стани, включаючи активацію T-клітин, і порушення ЦНС. В іншому аспекті даний винахід стосується способів профілактики або лікування гіперпроліферативного порушення, які включають введення потребуючому такого лікування 2 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ссавцю ефективної кількості сполуки формули Ia-d або її стереоізомера, геометричного ізомеру, таутомеру, сольвату, метаболіту або фармацевтично прийнятної солі або проліків, окремо або в поєднанні з одним або декількома додатковими сполуками, які мають антигіперпроліферативні властивості. У додатковому аспекті даний винахід стосується способу застосування сполуки за даним винаходом для лікування у ссавця захворювання або стану, модульованого PI3-кіназою. У додатковому аспекті даний винахід стосується використання сполуки за даним винаходом при приготуванні лікарського засобу для лікування або профілактики у ссавця захворювання або стану, модульованого PI3-кіназою. В іншому аспекті даний винахід стосується наборів, які включають сполуку формули Ia-d її його стереоізомер, геометричний ізомер, таутомер, сольват, метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль або проліки, контейнер і, необов'язково, вкладиш в упаковку або етикетку з інструкціями з лікування. В іншому аспекті даний винахід стосується способів одержання, способів розділення і способів очищення сполук формули Ia-d. В іншому аспекті даний винахід стосується нових проміжних продуктів, застосовних для одержання сполук формули Ia-d. Додаткові переваги і нові ознаки даного винаходу будуть частково представлені в наступному описі, а частково стануть очевидними для фахівців у даній галузі техніки після вивчення наступного опису або зможуть бути виявлені в практиці застосування даного винаходу. Переваги даного винаходу можуть бути реалізовані і досягнуті за допомогою способів, сполучень, композицій і методів, конкретно зазначених у прикладеній формулі винаходу. Докладний опис типових варіантів здійснення Далі наводиться докладне посилання на деякі варіанти здійснення даного винаходу, приклади яких проілюстровані в прикладених структурах і формулах. Хоча даний винахід буде описаний разом з перерахованими варіантами здійснення, варто розуміти, що вони не мають своєю метою обмежити даний винахід зазначеними варіантами здійснення. І навпаки, даний винахід має своєю метою охопити всі альтернативи, модифікації й еквіваленти, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу, визначений формулою винаходу. Фахівцю в даній галузі техніки можуть бути відомі багато які способи і матеріали, подібні або еквівалентні описаним у даному винаході, які можуть бути використані в практиці застосування даного винаходу. Даний винахід ніяким чином не обмежений описаними способами і матеріалами. Дана заявка враховує той випадок, коли одне або декілька процитованих літературних джерел, патентів або подібних матеріалів відрізняються від даної заявки або суперечать їй, включаючи без обмеження визначені терміни, застосування термінів, описані методики тощо. Визначення Використовувані в цьому документі терміни «алкіл» або «алк» стосуються насиченого нерозгалуженого або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю (C1-C12), де алкільний радикал може бути необов'язково і незалежно заміщений одним або декількома описаними нижче замісниками. В іншому варіанті здійснення алкільний радикал містить від 1 до 8 атомів вуглецю (C 1-C8) або від 1 до 6 атомів вуглецю (C1C6). Приклади алкільних груп включають, без обмеження, метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропіл (n-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr, ізопропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, нбутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, ізобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, вторбутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил тощо. Термін «алкеніл» стосується нерозгалуженого або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю (C 2-C8), принаймні з одним 2 ненасиченим зв'язком, тобто вуглець-вуглецевим sp -подвійним зв'язком, де алкенільний радикал може бути необов'язково і незалежно заміщений одним або декількома описаними в цьому документі замісниками, і включає радикали, що мають «цис» і «транс» орієнтацію або, як 3 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 альтернатива, «E» і «Z» орієнтацію. Приклади включають без обмеження етиленіл або вініл (CH=CH2), аліл (-CH2CH=CH2) тощо. Термін «алкініл» стосується нерозгалуженого або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю (C 2-C8), принаймні з одним ненасиченим зв'язком, тобто вуглець-вуглецевим sp-потрійним зв'язком, де алкінільний радикал може бути необов'язково і незалежно заміщений одним або декількома описаними в цьому документі замісниками. Приклади включають без обмеження етиніл (-C≡CH), пропініл (пропаргіл, -CH2C≡CH) тощо. Терміни «карбоцикл», «карбоцикліл», «карбоциклічне кільце» і «циклоалкіл» стосуються одновалентного неароматичного насиченого або частково ненасиченого кільця, що містить від 3 до 12 атомів вуглецю (C3-C12) у вигляді моноциклічного кільця або від 7 до 12 атомів вуглецю у вигляді біциклічного кільця. Біциклічні карбоцикли, що містять від 7 до 12 атомів, можуть бути розташовані, наприклад, у вигляді біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] систем, а біциклічні карбоцикли, що містять 9 або 10 атомів у кільці, можуть бути розташовані у вигляді біцикло [5,6] або [6,6] систем, або у вигляді зв'язаних місточковим зв'язком систем, таких як біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан і біцикло[3.2.2]нонан. Приклади моноциклічних карбоциклів включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2еніл, 1-циклогекс-3-еніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил, циклододецил тощо. Термін «арил» означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, що містить 620 атомів вуглецю (C6-C20), одержаний шляхом видалення одного атома водню від єдиного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Деякі арильні групи представлені в типових структурах як «Ar». Термін «арил» включає біциклічні радикали, що містять ароматичне кільце, конденсоване з насиченим, частково ненасиченим кільцем або з ароматичним карбоциклічним кільцем. Типові арильні групи включають без обмеження радикали, одержані з бензолу (феніл), заміщених бензолів, нафталіну, антрацену, біфенілу, інденілу, інданілу, 1,2дигідронафталіну, 1,2,3,4-тетрагідронафтилу тощо. Арильні групи необов'язково і незалежно заміщені одним або декількома описаними в цьому документі замісниками. Терміни «гетероцикл», «гетероцикліл» і «гетероциклічне кільце» використовуються в цьому документі взаємозамінно і стосуються насиченого або частково ненасиченого (тобто, що містить в кільці один або декілька подвійних і/або потрійних зв'язків) карбоциклічного радикала, що містить від 3 до 20 кільцевих атомів, в якому принаймні один кільцевий атом являє собою гетероатом, вибраний з азоту, кисню, фосфору і сірки, а кільцеві атоми, що залишилися, являють собою C, де один або декілька кільцевих атомів необов'язково і незалежно заміщені одним або декількома описаними нижче замісниками. Гетероцикл може являти собою моноцикл, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів (від 2 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, O, P і S), або біцикл, що містить від 7 до 10 кільцевих атомів (від 4 до 9 атомів вуглецю і від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з N, O, P і S), наприклад, біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] систему. Гетероцикли описані в Paquette, Leo A.; «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (W. A. Benjamin, New York, 1968), зокрема в главах 1, 3, 4, 6, 7 і 9; у «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, New York, з 1950 дотепер), зокрема в томах 13, 14, 16, 19 і 28; і в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термін «гетероцикл» включає гетероциклоалкокси. Термін «гетероцикліл» також включає радикали, у яких радикали гетероциклу конденсовані з насиченим, частково ненасиченим кільцем, або з ароматичним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем. Приклади гетероциклічних кілець включають без обмеження піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Hпіраніл, 4H-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолідиніл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикло[2.2.2]гексаніл, 3Hіндолілхінолізиніл і N-піридилсечовини. В обсяг даного опису також включені спірофрагменти. Прикладами гетероциклічної групи, у якій 2 кільцевих атоми вуглецю заміщені оксо (=O) фрагментами, є піримідиноніл і 1,1-діоксотіоморфолініл. Описані в цьому документі гетероциклічні групи необов'язково і незалежно заміщені одним або декількома описаними в цьому документі замісниками. Термін «гетероарил» стосується одновалентного ароматичного радикала, що містить 5-, 6або 7-членні кільця, і включає конденсовані кільцеві системи (принаймні одна з яких є 4 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ароматичною), що містять 5-20 атомів, які містять один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл (включаючи, наприклад, 2-гідроксипіридиніл), імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл (включаючи, наприклад, 4-гідроксипіримідиніл), піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цінолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. Гетероарильні групи необов'язково і незалежно заміщені одним або декількома описаними в цьому документі замісниками. Гетероциклічні або гетероарильні групи можуть бути зв'язані через атом вуглецю або азоту, де це можливо. Як приклад, але не обмеження, зв'язані через атом вуглецю гетероцикли або гетероарили зв'язані в положеннях 2, 3, 4, 5 або 6 піридину; у положеннях 3, 4, 5 або 6 піридазину; у положеннях 2, 4, 5 або 6 піримідину; у положеннях 2, 3, 5 або 6 піразину; у положеннях 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу; у положеннях 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу; у положеннях 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу; у положеннях 2 або 3 азиридину; у положеннях 2, 3 або 4 азетидину; у положеннях 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну; або в положеннях 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Як приклад, але не обмеження, зв'язані через атом азоту гетероцикли або гетероарили зв'язані в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1H-індазолу; у положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну; у положенні 4 морфоліну; і у положенні 9 карбазолу або -карболіну. Термін «моноциклічний гетероарил» (MoHy) стосується 5- або 6-членного незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероарильного радикала, що містить 1, 2, 3 або 4 кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S. Моноциклічний гетероарил може бути приєднаний до C-2 положення піримідинового кільця відповідно до формул Ia-d через будь-який атом 3 вуглецю або азоту моноциклічної гетероарильної R групи. Моноциклічні гетероарильні радикали включають без обмеження: 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 3-ізоксазоліл, 4ізоксазоліл, 5-ізоказоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 2-піримідиніл, 5піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 2-фураніл, 3фураніл, 2-тієніл, 3-тієніл, 3-триазоліл, 1-триазоліл, 5-тетразоліл, 1-тетразоліл і 2-тетразоліл. Моноциклічні гетероарили необов'язково і незалежно заміщені одним або декількома описаними в цьому документі замісниками. Терміни «лікувати» і «лікування» стосуються і терапевтичного лікування, і профілактичних або запобіжних заходів, коли для об'єкта необхідне попередження або затримка (зменшення) небажаної фізіологічної зміни або порушення, такого як розвиток або поширення раку. Для цілей даного винаходу сприятливі або бажані клінічні результати включають без обмеження пом'якшення симптомів, ослаблення ступеня захворювання, стабілізований (тобто, який не погіршується) стан захворювання, відстрочення або уповільнення прогресування захворювання, зменшення інтенсивності або тимчасове полегшення хворобливого стану і ремісію (часткову або повну), які виявляються або не виявляються. Термін «лікування» також може означати збільшення тривалості виживання в порівнянні з очікуваним виживанням за відсутності лікування. Суб'єкти, які потребують лікування, включають суб'єктів зі станом або порушенням, що вже виникли, а також суб'єктів зі схильністю до виникнення стану або порушення або суб'єктів, у яких виникнення стану або порушення повинно бути попереджене. Вираз «терапевтично ефективна кількість» означає кількість сполуки за даним винаходом, яка (і) лікує або попереджує конкретне захворювання, стан або порушення, (ii) ослабляє, зменшує інтенсивність або усуває один або декілька симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, або (iii) попереджує або відстрочує виникнення одного або декількох симптомів описаного в цьому документі конкретного захворювання, стану або порушення. У випадку раку терапевтично ефективна кількість ліків може зменшувати число ракових клітин; зменшувати розмір пухлини; інгібувати (тобто сповільнювати до деякої міри або, переважно, зупиняти) інфільтрацію раковими клітинами периферичних органів; інгібувати (тобто сповільнювати до деякої міри або, переважно, зупиняти) метастазування пухлини; інгібувати до деякої міри ріст пухлини і/або полегшувати до деякої міри один або декілька із симптомів, асоційованих з раком. Залежно від ступеня, з яким ліки можуть попереджувати ріст і/або знищувати існуючі ракові клітини, вони можуть бути цитостатичними і/або цитотоксичними. При 5 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапії раку ефективність може бути виміряна, наприклад, шляхом оцінки часу до прогресування захворювання (TTP) і/або визначення показника ефективності (RR). Терміни «рак» і «раковий» стосуються фізіологічного стану у ссавців, що звичайно характеризується неконтрольованим ростом клітин, або описують його. Термін «пухлина» включає одну або декілька ракових клітин. Приклади раку включають без обмеження карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз або лімфоїдні злоякісні новоутворення. Більш конкретні приклади таких видів раку включають плоскоклітинний рак (наприклад, плоскоклітинний рак епітелію); рак легені, включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені («NSCLC»), аденокарциному легені і плоскоклітинний рак легені; рак очеревини; гепатоцелюлярний рак; рак ШКТ або шлунка, включаючи гастроінтестинальний рак; рак підшлункової залози; гліобластому; рак шийки матки; рак яєчника; рак печінки; рак сечового міхура; гепатому; рак молочної залози; рак товстої кишки; рак прямої кишки; колоректальний рак; карциному ендометрія або матки; карциному слинної залози; рак нирки або нирковий рак; рак передміхурової залози; рак вульви; рак щитовидної залози; гепатокарциному; карциному анального отвору; карциному пеніса; а також рак голови і шиї. «Хіміотерапевтичний засіб» являє собою хімічну сполуку, застосовну при лікуванні раку. Приклади хіміотерапевтичних засобів включають ерлотиніб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезоміб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фульвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунітиб (SUTENT®, Pfizer/Sugen), летрозол (FEMARA®, Novartis), іматинібу мезилат (GLEEVEC®, Novartis), фіназунат (VATALANIB®, Novartis), оксаліплатин (ELOXATIN®, Sanofi), 5FU (5-фторурацил), лейковорин, рапаміцин (сиролімус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиніб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарніб (SCH 66336), сорафеніб (NEXAVAR, Bayer Labs) і гефітиніб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкілувальні агенти, такі як тіотепа і CYTOXAN® циклофосфамід; алкілсульфонати, такі як бісульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа й уредопа; етиленіміни і метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметиломеламін; ацетогеніни (особливо булатацин і булатацинон); камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан); бріостатин; калістатин; CC-1065 (включаючи його адозелезинові, карзелезинові і бізелезинові синтетичні аналоги); криптофіцини (зокрема криптофіцин 1 і криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги, KW2189 і CB1-TM1); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміноксиду гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, такі як енедіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, особливо каліхеаміцин гама1I і каліхеаміцин омегаІ1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динеміцин, включаючи динеміцин A; біфосфонати, такі як клодронат; еспераміцин; а також неокарциностатиновий хромофор і родинні хромофори з хромопротеїнів і енедіїнових антибіотиків), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, 6-діазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубіцин), морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, 2-піролінодоксорубіцин і дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марселоміцин, мітоміцини, такі як мітоміцин C, мікофенольна кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат і 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, 6-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксіуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калюстерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; антиадренергічні засоби, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; поповнювачі запасів фолієвої кислоти, такі як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфаміду глікозид; амінолевуленова кислота; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бізантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; ельфорнітин; еліптинію ацетат; епотилон; етоглюцид; галію нітрат; гідроксисечовину; лентинан; лонідаїнін; майтанзиноїди, такі як майтанзин і ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; подофілінову кислоту; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриетиламін; трихотецени (особливо T-2 токсин, веракурин A, роридин A і ангуїдин); уретан; відезин; дакарбазин; маномустин; 6 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид («Ara-C»); циклофосфамід; тіотепа; таксоїди, наприклад, TAXOL® (паклітаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (Cremophor-free), склади, що містять паклітаксел, на основі наночастинок з альбуміну (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) і TAXOTERE® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабін); 6-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин і карбоплатин; вінбластин; етопозид (VP-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; NAVELBINE® (вінорелбін); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (XELODA®); ібандронат; CPT-11; інгібітор топоізомерази RFS 2000; дифторметилорнітин (DMFO); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; і фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні кожного з перерахованих вище. Також у визначення «хіміотерапевтичного засобу» включені: (і) антигормональні агенти, які регулюють або інгібують дію гормонів на пухлині, такі як антиестрогени і селективні регулятори естрогенових рецепторів (SERM), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи NOLVADEX®; тамоксифену цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон і FARESTON® (тореміфіну цитрат); (ii) інгібітори ароматаз, які інгібують фермент ароматазу, що регулює вироблення естрогену наднирковими залозами, такі як, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглютетимід, MEGASE® (мегестролу ацетат), AROMASIN® (екземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) і ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і госерелін; а також троксацитабін (1,3діоксолановий аналог нуклеозиду цитозину); (iv) інгібітори протеїнкіназ; (v) інгібітори ліпідних кіназ; (vi) антисмислові олігонуклеотиди, зокрема інгібуючі експресію генів у шляхах передачі сигналів, залучених в аномальну проліферацію клітин, таких як, наприклад, PKC-, Ralf і H-Ras; (vii) рибозими, такі як інгібітори експресії VEGF (наприклад, ANGIOZYME®) і інгібітори експресії HER2; (viii) вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® і VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; інгібітор топоізомерази 1, такий як LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангіогенні засоби, такі як бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); і (x) фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні кожного з перерахованих вище. Використовуваний у даному описі термін «проліки» стосується попередника або похідної формі сполуки за даним винаходом, які можуть бути менш цитотоксичними відносно клітин у порівнянні з вихідною сполукою або ліками і здатні ферментативно або гідролітично активуватися або перетворюватися в більш активну похідну форму (дивіться, наприклад, Wilman, «Prodrugs in Cancer Chemotherapy» Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) і Stella et al., «Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,» Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)). Проліки за даним винаходом включають без обмеження проліки, що містять фосфат, проліки, що містять тіофосфат, проліки, що містять сульфат, проліки, що містять пептид, модифіковані D-амінокислотами проліки, глікозильовані проліки, проліки, що містять -лактам, необов'язково заміщені проліки, що містять феноксіацетамід, необов'язково заміщені проліки, що містять фенілацетамід, 5-фторцитозин і інші 5-фторуридинові проліки, які можуть бути перетворені в більш активні вільні від цитотоксичного ефекту ліки. Приклади цитотоксичних ліків, які можуть бути перетворені в пролікарську форму для застосування за даним винаходом, включають без обмеження сполуки за даним винаходом і хіміотерапевтичні засоби, такі як описані вище. «Метаболіт» являє собою продукт, одержаний в результаті метаболізму в організмі визначеної сполуки або її солі. Метаболіти сполуки можуть бути ідентифіковані з використанням стандартних методик, відомих у даній галузі техніки, а їх активність може бути визначена з використанням тестів, таких як описані в цьому документі. Такі продукти можуть бути результатом, наприклад, окислювання, відновлення, гідролізу, амідування, деамідування, естерифікації, деестерифікації, ферментативного розщеплення тощо введеної сполуки. Відповідно, даний винахід включає метаболіти сполук за даним винаходом, включаючи сполуки, одержані в результаті процесу, який включає приведення сполуки за даним винаходом в контакт з ссавцем протягом періоду часу, достатнього для одержання його метаболіту. «Ліпосома» являє собою утворену різними типами ліпідів, фосфоліпідів і/або поверхневоактивною речовиною невелику везикулу, яка застосовна для доставки ліків (таких, як розкриті в цьому документі інгібітори PI3-кінази і, необов'язково, хіміотерапевтичний засіб) ссавцю. Компоненти ліпосоми звичайно формують у двошарове утворення, подібне з розташуванням ліпідів у біологічних мембранах. Термін «вкладиш в упаковку» використовується для опису інструкцій, терапевтичних продуктів, що звичайно включаються в комерційні упаковки, які містять інформацію про 7 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 показання, застосування, дозування, введення, протипоказання і/або попередження, що стосуються застосування таких терапевтичних продуктів. Термін «хіральний» стосується молекул, які мають властивість не накладатися на дзеркальне зображення партнера, тоді як термін «ахіральний» стосується молекул, що мають властивість накладатися на дзеркальне зображення партнера. Термін «стереоізомери» стосується сполук, які мають ідентичну хімічну будову, але розрізняються по взаємному розташуванню атомів або груп у просторі. Термін «діастереоізомер» стосується стереоізомера з двома або більше хіральними центрами, молекули яких не є дзеркальними зображеннями один одного. Діастереоізомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості і реакційну здатність. Суміші діастереоізмерів можуть бути розділені аналітичними методами з високою розрізнювальною здатністю, такими як електрофорез і хроматографія. Термін «енантіомери» стосується двох стереоізомерів сполуки, які не є дзеркальними зображеннями один одного. Використовувані в цьому документі стереохімічні визначення й умовні позначення, як правило, відповідають S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGrawHill Book Company, New York; і Eliel, E. and Wilen, S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Сполуки за даним винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри, а тому існувати в різних стереоізомерних формах. Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполуки за даним винаходом, включаючи без обмеження діастереоізомери, енантіомери й атропоізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, складають частину даного винаходу. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки приставки D і L, або R і S, використовуються для позначення абсолютної конфігурації молекули в її хіральному центрі(ах). Приставки d і l, або (+) і (-), використовуються для позначення знака обертання плоскополяризованого світла сполукою, де (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з приставкою (+) або d є правообертальною. Для даної хімічної структури такі стереоізомери є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними зображеннями один одного. Визначений стереоізомер може також називатися енантіомером, а суміш таких ізомерів звичайно називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів у співвідношенні 50/50 називають рацемічною сумішшю або рацематом, який може утворюватися в тому випадку, якщо хімічна реакція або процес не є стереовибірними або стереоспецифічними. Терміни «рацемічна суміш» і «рацемат» стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерів, які не є оптично активними. Термін «таутомер» або «таутомерна форма» стосується структурних ізомерів з різною енергією, які взаємно перетворюються шляхом низькоенергетичного переходу. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємні перетворення за допомогою міграції протона, такі яккето-енольна і імін-енамінова форми ізомеризації. Валентні таутомери включають взаємні перетворення шляхом реорганізації деяких зі зв’язувальних електронів. Використовуваний в цьому докуенті вираз «фармацевтично прийнятна сіль» стосується фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки за даним винаходом. Типові солі включають без обмеження сульфати, цитрати, ацетати, оксалати, хлориди, броміди, йодиди, нітрати, бісульфати, фосфати, кислі фосфати, ізонікотинати, лактати, саліцилати, кислі цитрати, тартрати, олеати, танати, пантотенати, бітартрати, аскорбати, сукцинати, малеати, гентизинати, фумарати, глюконати, глюкуронати, сахарати, форміати, бензоати, глутамати, метансульфонати («мезилати»), етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати і памоати (тобто 1,1'-метиленбіс(2-гідрокси-3-нафтоати)). Фармацевтично прийнятна сіль може містити включення іншої молекули, таке як ацетат-іон, сукцинат-іон або інший протиіон. Протиіон може являти собою будь-який органічний або неорганічний фрагмент, який стабілізує заряд вихідної сполуки. Крім того, фармацевтично прийнятна сіль може містити більше одного зарядженого атома у своїй структурі. В окремих випадках, коли в фармацевтично прийнятній солі є декілька заряджених атомів, вона може містити декілька протиіонів. Отже, фармацевтично прийнятна сіль може містити один або декілька заряджених атомів і/або один або декілька протиіонів. Якщо сполука за даним винаходом являє собою основу, то бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути одержана будь-яким придатним способом, доступним у даній галузі техніки, наприклад, шляхом обробки вільної основи неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, метансульфонова кислота, фосфорна кислота тощо, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, 8 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, гідроксикислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, така як п-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота тощо. Якщо сполука за даним винаходом являє собою кислоту, то бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути одержана будь-яким придатним способом, наприклад, шляхом обробки вільної кислоти органічною або неорганічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксидом лужного металу або гідроксидом лужноземельного металу тощо. Ілюстративні приклади придатних солей включають без обмеження органічні солі, одержані з амінокислот, таких як гліцин і аргінін, аміаку, первинних, вторинних або третинних амінів і циклічних амінів, таких як піперидин, морфолін або піперазин, і неорганічні солі, одержані з натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію. Вираз «фармацевтично прийнятний» вказує на те, що речовина або композиція може бути сумісна хімічно і/або токсикологічно з іншими утворюючими склад інгредієнтами і/або з ссавцем, що піддається лікуванню ними. Термін «сольват» стосується сполуки або комплексу однієї або декількох молекул розчинника і сполуки за даним винаходом. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають без обмеження воду, ізопропанол, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтову кислоту і етаноламін. Термін «гідрат» стосується комплексу, де молекула розчинника являє собою воду. Термін «захисна група» стосується замісника, який звичайно використовується для блокування або захисту конкретної функціональної групи, залишаючи реакційноздатними інші функціональні групи сполуки за даним винаходом. Наприклад, «амінозахисна група» являє собою замісник, приєднаний до аміногрупи, який блокує або захищає аміногрупу в сполуці. Придатні амінозахисні групи включають ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбоніл (Bос), бензилоксикарбоніл (CBZ) і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). За аналогією, термін «гідроксизахисна група» стосується замісника гідроксигрупи, який блокує або захищає гідроксигрупу. Придатні захисні групи включають ацетил і силіл. Термін «карбоксизахисна група» стосується замісника карбоксигрупи, який блокує або захищає карбоксигрупу. Звичайні карбоксизахисні групи включають фенілсульфонілетил, ціаноетил, 2-(триметилсиліл)етил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, 2-(п-толуолсульфоніл)етил, 2-(п-нітрофенілсульфеніл)етил, 2(дифенілфосфіно)етил, нітроетил тощо. Для загального опису захисних груп і їх застосування дивіться T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Терміни «сполука за даним винаходом», «сполуки за даним винаходом» і «сполуки формули Ia-d» включають сполуки формул Ia-d і їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти і фармацевтично прийнятні солі і проліки. Термін «ссавець» включає без обмеження людей, мишей, щурів, морських свинок, мавп, собак, кішок, коней, корів, свиней і овець. ІНГІБІТОРИ PI3-КІНАЗИ Даний винахід стосується 4-морфолінозаміщених тієнопіримідинових і фуранопіримідинових сполук і фармацевтичних складів, що їх містять, які потенційно застосовні при лікуванні захворювань, станів і/або порушень, модульованих PI3-кіназами. Більш конкретно, даний винахід стосується сполук формул Ia і Ib: і їх стереоізомерів, геометричних фармацевтично прийнятних солей, де: X являє собою O або S; 1 R являє собою групу формули: , ізомерів, 9 таутомерів, , сольватів, метаболітів і UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , 2 R вибирають з H, F, Cl, Br, I і C1-C6алкілу; 3 R являє собою моноциклічну гетероарильну групу, вибрану з піридилу, ізоксазолілу, імідазолілу, піразолілу, піролілу, тіазолілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, оксазолілу, фуранілу, тієнілу, триазолілу, тетразолілу, де моноциклічна гетероарильна група необов'язково 10 11 10 10 заміщена однією або декількома групами, вибраними з F, Cl, Br, I, -CN, -NR R , -OR , -C(O)R , 10 11 11 10 10 11 12 10 10 10 11 -NR C(O)R , -N(C(O)R )2, -NR C(O)NR R , -NR S(O)2R , -C(=O)OR , -С(=O)NR R , C110 C12алкілу і (C1-C12алкіл)-OR ; 4 5 R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, групу, вибрану з піперазину, піперидину, піролідину, оксазолідинону, морфоліну, тіоморфоліну, діазепану і 2,5діазабіцикло[2,2,1]гептану, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, 10 10 10 11 незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R , -C(=Y)OR , -C(=Y)NR R , 14 15 10 11 14 15 12 10 14 15 10 10 11 12 10 (CR R )nNR R , -(CR R )nNR SO2R , -(CR R )nOR , -NR R , -NR C(=Y)R , 12 11 12 10 11 12 10 12 10 10 10 NR C(=Y)OR , -NR С(=Y)NR R , -NR SO2R , =NR , OR , -OC(=Y)R , -OC(=Y)OR , 10 11 10 10 11 10 11 10 10 10 OС(=Y)NR R , -OS(O)2(OR ), -OP(=Y)(OR )(OR ), -OP(OR )(OR ), SR , -S(O)R , -S(O)2R , 10 10 11 10 10 10 10 S(O)2-(C1-C6алкіл)-S(O)2R , -S(O)2NR R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), -SC(=Y)R , -SC(=Y)OR , 10 11 SC(=Y)NR R , необов'язково заміщеного C1-C12алкілу, необов'язково заміщеного C2C8алкенілу, необов'язково заміщеного C2-C8алкінілу, необов'язково заміщеного C3C12карбоциклілу, необов'язково заміщеного C2-C20гетероциклілу, необов'язково заміщеного C6C20арилу і необов'язково заміщеного C1-C20гетероарилу; 4 5 або один з R і R являє собою C1-C6алкіл, -(C1-C6алкіл)q-(C2-C20)гетероцикліл або -(C110 C6алкіл)q-OR , а інший являє собою піперазинову, піперидинову, піролідинову, сульфонілпіранову або -(алк)q-(C2-C20)гетероциклільну групу, де згаданий піперазин, піперидин, піролідин, сульфонілпіран або гетероцикліл є незаміщеним або заміщений C 1-C6алкілом, -(C110 10 C6алкіл)q-OR або -S(O)2R ; 10 11 12 R , R і R незалежно являють собою H, C1-C12алкіл, C2-C8алкеніл, C2-C8алкініл, C3C12карбоцикліл, C2-C20гетероцикліл, C6-C20арил або C1-C20гетероарил, 10 11 або R і R необов'язково утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, C 3C20гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або декілька додаткових кільцевих атомів, вибраних з N, O або S, де згадане гетероциклічне кільце необов’язкове заміщене однією 10 10 11 або декількома групами, незалежно вибраними з оксо, (CH 2)nOR , NR R , CF3, F, Cl, Br, I, 10 10 12 11 10 11 SO2R , C(=O)R , NR C(=Y)R , C(=Y)NR R , C1-C12алкілу, C2-C8алкенілу, C2-C8алкінілу, C3C12карбоциклілу, C2-C20гетероциклілу, C6-C20арилу і C1-C20гетероарилу; 14 15 R і R незалежно вибрані з H, C1-C12алкілу або -(CH2)nарилу, 14 15 або R і R утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, насичене або частково ненасичене C3-C12карбоциклічне кільце, 30 R являє собою H або C1-C6алкіл; 12 Y являє собою O, S або NR ; кожне q незалежно дорівнює 0 або 1; m дорівнює 0 або 1; r дорівнює 0 або 1. Даний винахід також стосується сполук формул Ic і Id: і їх стереоізомерів, геометричних фармацевтично прийнятних солей, де: X являє собою O або S; 1 R являє собою групу формули: , ізомерів, 10 таутомерів, , сольватів, метаболітів і UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 , 2 R вибирають з H, F, Cl, Br, I, C6-C20арилу, C1-C20гетероарилу, C1-C6алкілу, C2-C8алкенілу і C2-C8алкінілу; 3 R являє собою моноциклічну гетероарильну групу, вибрану з піридилу, ізоксазолілу, імідазолілу, піразолілу, піролілу, тіазолілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, оксазолілу, фуранілу, тієнілу, триазолілу, тетразолілу, де моноциклічна гетероарильна група необов'язково 10 11 10 10 заміщена однією або декількома групами, вибраними з F, Cl, Br, I, -CN, -NR R , -OR , -C(O)R , 10 11 11 10 10 11 12 10 10 10 -NR C(O)R , -N(C(O)R )2, -NR C(O)NR R , -NR SO2R , -NO2, -SR , -C(=O)OR , 10 11 10 C(=O)NR R , C6-C20арилу, C1-C12алкілу і (C1-C12алкіл)-OR ; 4 5 R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, групу, вибрану з піперазину, піперидину, піролідину, оксазолідинону, морфоліну, тіоморфоліну, діазепану і 2,5діазабіцикло[2,2,1]гептану, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами, 10 10 10 11 незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R , -C(=Y)OR , -С(=Y)NR R , 14 15 10 11 14 15 12 10 14 15 10 10 11 12 10 (CR R )nNR R , -(CR R )nNR SO2R , -(CR R )nOR , -NR R , -NR C(=Y)R , 12 11 12 10 11 12 10 12 10 10 10 NR C(=Y)OR , -NR C(=Y)NR R , -NR SO2R , =NR , OR , -OC(=Y)R , -OC(=Y)OR , 10 11 10 10 11 10 11 10 10 OC(=Y)NR R , -OS(O)2(OR ), -OP(=Y)(OR )(OR ), -OP(OR )(OR ), -SR , -S(O)R , -S(O)2-(C110 10 10 11 10 10 10 10 C6алкіл)-S(O)2R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), -SC(=Y)R , -SC(=Y)OR , 10 11 SC(=Y)NR R , C1-C12алкілу, C2-C8алкенілу, C2-C8алкінілу, C3-C12карбоциклілу, C2C20гетероциклілу, C6-C20арилу і C1-C20гетероарилу; 4 5 або один з R і R являє собою C1-C6алкіл, -(C1-C6алкіл)q-(C2-C20)гетероцикліл або -(C110 C6алкіл)q-OR , а інший являє собою піперазинову, піперидинову, піролідинову, сульфонілпіранову, -(C1-C6алкіл)-(C2-C20)гетероциклільну групу або -(C1-C6алкіл)-(C1C20)гетероарильну групу, де згадана піперазинова, піперидинова, піролідинова, сульфонілпіранова, гетероциклільна або гетероарильна група є незаміщеною або заміщена C 110 10 C6алкілом, -(C1-C6алкіл)q-OR або -S(O)2R ; 10 11 12 R , R і R незалежно являють собою H, C1-C12алкіл, C2-C8алкеніл, C2-C8алкініл, C3C12карбоцикліл, C2-C20гетероцикліл, C6-C20арил або C1-C20гетероарил; 10 11 або R і R необов'язково утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, C3C20гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або декілька додаткових кільцевих атомів, вибраних з N, O або S, де згадане гетероциклічне кільце необов’язкове заміщене однією 10 10 11 або декількома групами, незалежно вибраними з оксо, (CH2)nOR , NR R , CF3, F, Cl, Br, I, 10 10 12 11 10 11 SO2R , C(=O)R , NR C(=Y)R , C(=Y)NR R , C1-C12алкілу, C2-C8алкенілу, C2-C8алкінілу, C3C12карбоциклілу, C2-C20гетероциклілу, C6-C20арилу і C1-C20гетероарилу; 14 15 R і R незалежно вибрані з H, C1-C12алкілу або -(CH2)n-арилу, 14 15 або R і R утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, насичене або частково ненасичене C3-C12карбоциклічне кільце; 30 R являє собою H або C1-C6алкіл; mor являє собою морфолінову групу, необов'язково заміщену однією або декількома 10 11 14 15 10 11 групами, вибраними з F, Cl, Br, I, -C(C1-C6алкіл)2NR R , -(CR R )nNR R , 14 15 12 10 14 15 12 10 10 10 14 15 10 C(R R )nNR C(=Y)R , -(CR R )nNR S(O)2R , -CH(OR )R , -(CR R )nOR , 14 15 10 14 15 10 11 10 10 10 11 (CR R )nS(O)2R , -(CR R )nS(O)2NR R , -C(=Y)R , -C(=Y)OR , -C(=Y)NR R , 12 10 12 10 12 14 15 10 11 10 11 C(=Y)NR OR , -C(=O)NR S(O)2R , -C(=O)NR (CR R )mNR R , -NO2, -NR R , 12 11 12 11 12 10 11 12 10 12 10 11 10 NR C(=Y)R , -NR C(=Y)OR , -NR C(=Y)NR R , -NR S(O)2R , -NR SO2NR R , -S(O)2R , 10 11 10 10 S(O)2NR R , -SC(=Y)R , -SС(=Y)OR , C1-C12алкілу, C2-C8алкенілу, C2-C8алкінілу, C3C12карбоциклілу, C2-C20гетероциклілу, C6-C20арилу або C1-C20гетероарилу; де згаданий алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил необов'язково заміщені однією або декількома групами, незалежно вибраними з F, Cl, Br, I, -CN, 10 10 10 11 14 15 10 11 CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R , -C(=Y)OR , -C(=Y)NR R , -(CR R )nNR R , 14 15 12 10 14 15 10 10 11 12 10 12 11 (CR R )nNR SO2R , -(CR R )nOR , -NR R , -NR C(=Y)R , -NR C(=Y)OR , 12 10 11 12 10 12 10 10 10 10 11 NR C(=Y)NR R , -NR SO2R , =NR , OR , -OC(=Y)R , -OC(=Y)OR , -OC(=Y)NR R , 10 10 11 10 11 10 10 10 10 11 OS(O)2(OR ), -OP(=Y)(OR )(OR ), -OP(OR )(OR ), SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , 10 10 10 10 10 11 S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), -SC(=Y)R , -SC(=Y)OR , -SC(=Y)NR R , необов'язково заміщеного C1-C12алкілу, необов'язково заміщеного C2-C8алкенілу, необов'язково заміщеного C2-C8алкінілу, необов'язково заміщеного C3-C12карбоциклілу, необов'язково заміщеного C2-C20гетероциклілу, необов'язково заміщеного C6-C20арилу і необов'язково заміщеного C1-C20гетероарилу; 12 Y являє собою O, S або NR ; 11 UA 98946 C2 5 10 15 кожне q незалежно дорівнює 0 або 1; m дорівнює 0 або 1; і n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; за умови, що: 1 якщо у формулі (Ic) mor являє собою незаміщену групу морфоліно, X являє собою S, R 2 3 являє собою (4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)метильну групу і R являє собою H, то R не є групою, вибраною з імідазолу, який є незаміщеним або заміщений однією CH3-групою, піримідинілу, який є незаміщеним, і піридинілу, який є незаміщеним або заміщений однією Fгрупою; 1 якщо у формулі (Ic) mor являє собою незаміщену групу морфоліно, X являє собою S, R 2 3 являє собою (4-метилпіперазин-1-іл)метильну групу і R являє собою H, то R не є групою, вибраною з піразолілу, який є незаміщеним, і піридинілу, який заміщений однією OH-групою; і 1 якщо у формулі (Id) mor являє собою незаміщену групу морфоліно, X являє собою S, R 2 3 являє собою (4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)метильну групу і R являє собою H, то R не є групою, вибраною з піридинілу, який є незаміщеним, і піримідинілу, який є незаміщеним або заміщений однією -OCH3- або -N(CH3)2-групою. Сполуки формули Ia-d є регіоізомерами, тобто розрізняються по розташуванню атома X у тієнопіримідиновій (X = атом сірки) або фуранопіримідиновій (X = атом кисню) кільцевій системі. Вихідними молекулами сполук формули Ia-d є: тієно[3,2-d]піримідин, 20 тієно[2,3-d]піримідин, фуро[3,2-d]піримідин, фуро[2,3-d]піримідин. Таким чином, сполуки за даним винаходом включають обидва регіоізомери кожної з 4морфолінотієнопіримідинової і 4-морфолінофуранопіримідинової сполук, і заміщені форми, 1 2 3 описані в цьому документі для R , R і R : , 25 , У деяких варіантах здійснення mor вибирають зі структур: 12 . UA 98946 C2 , де хвиляста лінія вказує місце приєднання в 4-положенні піримідинового кільця. 1 У деяких варіантах здійснення R вибирають із груп: 5 10 , 1 де R є незаміщеним або заміщений однією або декількома групами, незалежно вибраними 10 10 10 11 14 15 10 11 з F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R , -C(=Y)OR , -C(=Y)NR R , -(CR R )nNR R , 14 15 12 10 14 15 10 10 11 12 10 12 11 (CR R )nNR SO2R , -(CR R )nOR , -NR R , -NR C(=Y)R , -NR C(=Y)OR , 12 10 11 12 10 12 10 10 10 10 11 NR C(=Y)NR R , -NR SO2R , =NR , OR , -OC(=Y)R , -OC(=Y)OR , -OC(=Y)NR R , 10 10 11 10 11 10 10 10 10 11 OS(O)2(OR ), -OP(=Y)(OR )(OR ), -OP(OR )(OR ), -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , 10 10 10 10 10 11 S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), -SC(=Y)R , -SC(=Y)OR , -SC(=Y)NR R , необов'язково заміщеного C1-C12алкілу, необов'язково заміщеного C2-C8алкенілу, необов'язково заміщеного C2-C8алкінілу, необов'язково заміщеного C3-C12карбоциклілу, необов'язково заміщеного C2-C20гетероциклілу, необов'язково заміщеного C6-C20арилу, необов'язково заміщеного C1-C20гетероарилу. 1 У деяких варіантах здійснення R вибирають із груп: 13 UA 98946 C2 14 UA 98946 C2 . 1 У деяких варіантах здійснення R вибирають із груп: 15 UA 98946 C2 . 2 У деяких варіантах здійснення R являє собою H або CH3. 3 У деяких варіантах здійснення R вибирають зі структур: 5 3 У деяких варіантах здійснення R вибирають зі структур: 16 UA 98946 C2 3 У деяких варіантах здійснення R вибирають зі структур: 5 10 У деяких варіантах здійснення моноциклічна гетероарильна група заміщена однією або декількома групами, вибраними з F, -NH2, -NHCH3, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(O)NH2 і -CH3. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом виключають 6-((4метилсульфонілпіперазин-1-іл)метил)-4-морфоліно-2-(піримідин-5-іл)тієно[2,3-d]піримідин; 2(1H-імідазол-1-іл)-6-((4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)метил)-4-морфолінотієно[3,2-d]піримідин; 5-(6-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)-4-морфолінотієно[3,2-d]піримідин-2-іл)піридин-3-ол; 6-((4метилпіперазин-1-іл)метил)-4-морфоліно-2-(1H-піразол-4-іл)тієно[3,2-d]піримідин; 6-((4метилсульфонілпіперазин-1-іл)метил)-4-морфоліно-2-(піримідин-5-іл)тієно[3,2-d]піримідин; 2-(6 17 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фторпіридин-3-іл)-6-((4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)метил)-4-морфолінотієно[3,2-d]піримідин; 2-(2-фторпіридин-3-іл)-6-((4-метилсульфонілпіперазин-1-іл)метил)-4-морфолінотієно[3,2d]піримідин; 6-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-2-(2-метоксипіримідин-5-іл)-4-морфолін4-ілтієно[2,3-d]піримідин; {5-[6-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-4-морфолін-4-ілтієно[2,3d]піримідин-2-іл]-піримідин-2-іл}диметиламін; 6-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-4морфолін-4-іл-2-піридин-3-ілтієно[3,2-d]піримідин; 6-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-4морфолін-4-іл-2-піридин-3-ілтієно[2,3-d]піримідин і 6-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-2(2-метилімідазол-1-іл)-4-морфолін-4-ілтієно[3,2-d]піримідин; а також їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти і фармацевтично прийнятні солі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул Ia і Ib, а також їх стереоізомерів, геометричних ізомерів, таутомерів, сольватів, метаболітів і фармацевтично прийнятних солей, за умови, що: 1 (i) якщо у формулі (Ia) X являє собою S, R являє собою (4-метилсульфонілпіперазин-12 3 іл)метильну групу і R являє собою H, то R не є групою, вибраною з імідазолілу, який є незаміщеним або заміщений однією -CH3-групою, піримідинілу, який є незаміщеним, і піридинілу, який є незаміщеним або заміщений однією F-групою; 1 (ii) якщо у формулі (Ia) X являє собою S, R являє собою (4-метилпіперазин-1-іл)метильну 2 3 групу і R являє собою H, то R не є групою, вибраною з піразолілу, який є незаміщеним, і піридинілу, який заміщений однією OH-групою; і 1 (iii) якщо у формулі (Ib) X являє собою S, R являє собою (4-метилсульфонілпіперазин-12 3 іл)метильну групу і R являє собою H, то R не є групою, вибраною з піридинілу, який є незаміщеним, і піримідинілу, який є незаміщеним або заміщений однією -OCH3- або -N(CH3)2групою. Сполуки за даним винаходом формули Ia-d можуть містити асиметричні або хіральні центри, а тому існувати в різних стереоізомерних формах. Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполуки за даним винаходом, включаючи без обмеження діастереоізомери, енантіомери й атропоізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, утворюють частину даного винаходу. Крім того, даний винахід охоплює всі геометричні і позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука формули Ia-d містить подвійний зв'язок або конденсоване кільце, то цис- і транс-форми, а також їх суміші, охоплюються обсягом даного винаходу. Під обсяг даного винаходу підпадають як окремі позиційні ізомери, так і суміші позиційних ізомерів. У представлених у цьому документі структурах, у яких стереохімія будь-якого конкретного хірального атома не зазначена, сполуки за даним винаходом передбачають і включають всі стереоізомери. Якщо стереохімія зазначена клиноподібною або пунктирною лінією, що представляє конкретну конфігурацію, то такий стереоізомер вважається вказаним і визначеним. Сполуки за даним винаходом можуть існувати як у несольватованій формі, так і в сольватованій формі з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо, і передбачається, що даний винахід охоплює і сольватовану, і несольватовану форми. Сполуки за даним винаходом можуть також існувати в різних таутомерних формах, і всі такі форми охоплюються обсягом даного винаходу. Термін «таутомер» або «таутомерна форма» стосується структурних ізомерів з різною енергією, які взаємно перетворюються шляхом низькоенергетичного переходу. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємні перетворення за допомогою міграції протона, такі як кетоенольна і імін-енамінова форми ізомеризації. Валентні таутомери включають взаємні перетворення шляхом реорганізації деяких зі зв’язувальних електронів. Даний винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, які ідентичні розкритим у цьому документі сполукам, але з урахуванням того факту, що один або декілька атомів замінені атомом, який має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічаються в природі. Передбачається, що всі ізотопи будьякого конкретно зазначеного атома або елемента підпадають під обсяг сполук за даним винаходом і їх застосувань. Типові ізотопи, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору і 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 32 33 35 18 36 123 125 йоду, такі як H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I і I. Деякі мічені 3 14 ізотопами сполуки за даним винаходом (наприклад, мічені H і C) застосовні при аналізі 3 14 розподілу сполуки і/або субстрату в тканинах. Мічені тритієм ( H) і вуглецем-14 ( C) сполуки застосовні для простоти їх одержання і виявлення. Крім того, заміщення більш важкими 2 ізотопами, таким як дейтерій (тобто H), можуть забезпечувати деякі терапевтичні переваги, які є результатом їх більшої метаболічної стабільності (наприклад, збільшення часу напіврозпаду in vivo або знижене необхідне дозування) і, отже, можуть бути переважними у певних обставинах. 18 UA 98946 C2 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 13 11 18 Ізотопи, що випромінюють позитрони, такі як O, N, C і F, застосовні для досліджень методом позитронно-емісійної томографії (PET) з метою вивчення ступеня заповненості рецепторів субстратом. Мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, як правило, можуть бути одержані методиками, аналогічними розкритим у схемах і/або в прикладах, представлених нижче, шляхом заміни неміченого реагенту міченим радіоізотопом реагентом. ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК ФОРМУЛИ Ia-d Тієнопіримідинові і фуранопіримідинові сполуки формули Ia-d можуть бути синтезовані шляхами синтезу, які включають процеси, аналогічні добре відомим в галузі хімії, зокрема у світлі опису, що міститься в цьому документі. Вихідні речовини, як правило, доступні з комерційних джерел, таких як Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), або легко можуть бути одержані з використанням способів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки (наприклад, одержані способами, як правило, описаними в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включаючи додатки (також доступні через он-лайн базу даних Beilstein)). У деяких варіантах здійснення сполуки формули Ia-d можуть бути легко одержані з використанням методик, добре відомих для одержання тіофенів, фуранів, піримідинів (патент США № 6608053; патент США № 6492383; патент США № 6232320; патент США № 6187777; патент США № 3763156; патент США № 3661908; патент США № 3475429; патент США № 5075305; патент США № 2003/220365; патент Великобританії № 1393161; WO 93/13664) і інших гетероциклів, таких як описані в Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984. Сполуки формули Ia-d можуть бути одержані окремо або у вигляді бібліотек сполук, що включають у себе принаймні 2, наприклад, від 5 до 1000 сполук або від 10 до 100 сполук. Бібліотеки сполук формули Ia-d можуть бути одержані шляхом комбінаторного "split and mix" підходу або шляхом множинних паралельних синтезів з використанням або хімії в розчинах, або твердофазної хімії, методиками, відомими фахівцям у даній галузі техніки. Таким чином, відповідно до додаткового аспекту даний винахід стосується бібліотеки сполук, яка включає в себе принаймні 2 сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі. Для ілюстративних цілей на схемах 1-4 представлені загальні способи одержання сполук за даним винаходом, а також ключові проміжні продукти. Для більш детального опису окремих реакційних стадій, дивіться представлений нижче розділ "Приклади". Фахівцям у даній галузі техніки потрібно розуміти, що для синтезу сполук за даним винаходом можуть бути використані інші шляхи синтезу. Хоча конкретні вихідні речовини і реагенти представлені на схемах і описані нижче, для забезпечення розмаїтості похідних і/або умов реакції можуть легко використовуватися інші вихідні речовини і реагенти. Крім того, багато які з одержаних описаними нижче способами сполук можуть бути додатково модифіковані у світлі даного опису з використанням стандартної хімії, добре відомої фахівцям у даній галузі техніки. При одержанні сполук формул Ia-d може вимагатися захист видаленої функціональної групи (наприклад, первинного або вторинного аміну) проміжних продуктів. Потреба в такому захисті варіює залежно від природи видаленої функціональної групи й умов способу одержання. Придатні амінозахисні групи включають ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбоніл (Bос), бензилоксикарбоніл (CBz) і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). Потреба в такому захисті легко визначається фахівцем у даній галузі техніки. Для загального опису захисних груп і їх застосування, див. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. 19 UA 98946 C2 Схема 1 5 10 15 На схемі 1 представлений загальний спосіб одержання тієнопіримідинових і фуранопіримідинових проміжних продуктів 55 і 56 з 2-карбоксіефіру, 3-амінотіофену (X = S) і фурану (X = O), і 2-аміно-3-карбоксіефіру тіофену (X = S) і фурану (X = O), відповідно 51 і 52, де 1 2 10 X являє собою O або S; Hal являє собою Cl, Br або I; і значення R , R і R визначені для сполук формули Ia-d або їх попередників або проліків. Схема 2 На схемі 2 представлений загальний спосіб селективного витіснення 4-галогеніду з бісгалогентієнопіримідинових і 4-морфолінофуранопіримідинових проміжних продуктів 57 і 58 морфоліном в лужних умовах в органічному розчиннику з одержанням 2-галогену, 4морфолінотієнопіримідинових і 4-морфолінофуранопіримідинових сполук 59 і 60, відповідно, де 1 2 X являє собою O або S; Hal являє собою Cl, Br або I; і значення R і R визначені для сполук формули Ia-d або їх попередників або проліків. 20 UA 98946 C2 Схема 3 5 10 15 20 На схемі 3 представлений загальний спосіб перетворення в 6-положенні 2-галогену, 41 морфоліно, 6-воднетієнопіримідинових і 4-морфолінофуранопіримідинових сполук 61 і 62, де R являє собою H. Шляхом обробки 61 або 62 літіювальним реагентом для видалення протона в 6 10 положенні, з наступним додаванням алкілувального реагенту R C(O)Z, де Z являє собою відхідну групу, таку як галогенід, NHS-ефір, карбоксилат або діалкіламіно, одержують 2-галоген, 4-морфоліно, 6-ацилтієнопіримідинові і 4-морфолінофуранопіримідинові сполуки 63 і 64, де X 2 10 являє собою O або S; Hal являє собою Cl, Br або I; і значення R і R визначені для сполук 10 формули Ia-d або їх попередників або проліків. Прикладом R C(O)Z для одержання 610 формільних сполук (R = H) є N,N'-диметилформамід (DMF). Схема 4 На схемі 4 представлений загальний спосіб сполучення Сузукі 2-галогенпіримідинового 15 проміжного продукту (65 і 66) з моноциклічною гетероарилбороновою кислотою (R = H) або її 15 складним ефіром (R = алкіл) (реагент 67) з одержанням 2-моноциклічного гетероарилу (MoHy), 4-морфолінотієнопіримідинових і 4-морфолінофуранопіримідинових сполук (68 і 69) формул Ia і 1 2 Ib, де X являє собою O або S; Hal являє собою Cl, Br або I; і значення R і R визначені для сполук формули Ia і Ib або їх попередників або проліків. Для оглядів реакції Сузукі дивіться: Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147168; Suzuki, A. у Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. Паладієвий каталізатор може бути будь-яким звичайно використовуваним для крос-сполучення Сузукі, таким як PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, 21 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (Owens et al. (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:41434145; Molander et al (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870; патент США № 6448433). СПОСОБИ РОЗДІЛЕННЯ У способах одержання сполук за даним винаходом може бути корисним розділення продуктів реакції одного від одного і/або від вихідних речовин. Бажані продукти кожної стадії або серії стадій розділяють і/або очищають (тут і далі в цьому документі розділяють) до бажаного ступеня гомогенності методами, відомими в даній галузі техніки. Звичайно такі розділення включають багатофазну екстракцію, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, перегонку, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яке число способів, включаючи, наприклад: методи й обладнання для оберненофазової і прямофазової хроматографії, ексклюзійної хроматографії розмірів, іонообмінної рідинної хроматографії, рідинної хроматографії високого, середнього і низького тиску; маломасштабну аналітичну хроматографію; хроматографію в псевдорухомому шарі (SMB) або препаративну тонкошарову або товстошарову хроматографію, а також методики маломасштабної тонкошарової і флеш-хроматографії. Інший клас способів розділення включає обробку суміші реагентом, вибраним для зв'язування або надання іншим способом здатності до розділення бажаного продукту, вихідної речовини, що не прореагувала, побічного продукту реакції тощо. Такі реагенти включають адсорбенти або поглиначі, такі як активоване вугілля, молекулярні сита, іонообмінні середовища тощо. Як альтернатива, реагенти можуть являти собою кислоти у випадку основної речовини, основи у випадку кислотної речовини, зв’язувальні реагенти, такі як антитіла, зв'язувальні білки, селективні хелатори, такі як краун-ефіри, реагенти для рідинної екстракції іонів (LIX) тощо. Вибір придатних способів розділення залежить від природи розділюваних речовин, наприклад, від точки кипіння і молекулярної маси при перегонці і сублімації, від присутності або відсутності полярних функціональних груп при хроматографії, від стабільності речовин у кислому і лужному середовищі при багатофазній екстракції тощо. Фахівець у даній галузі техніки може застосовувати методики, найбільш придатні для досягнення необхідного розділення. Діастереоізомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереоізомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей методами, добре відомими фахівцям у даній галузі техніки, такими як за методом хроматографії і/або фракційної кристалізації. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереоізомерну суміш шляхом здійснення взаємодії з придатною оптично активною сполукою (наприклад, з хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорид кислоти Мошера), розділення діастереоізмерів і перетворення (наприклад, шляхом гідролізу) окремих діастереоізмерів у відповідні чисті енантіомери. Крім того, деякі зі сполук за даним винаходом можуть являти собою атропоізомери (наприклад, заміщені діарили) і вважаються частиною даного винаходу. Енантіомери можуть бути також розділені з використанням хіральної ВЕРХ-колонки. Окремий стереоізомер, наприклад, енантіомер, по суті чистий від його стереоізомера, може бути одержаний шляхом розщеплення рацемічної суміші з використанням методу, такого як одержання діастереоізмерів з використанням оптично активних розщеплювальних агентів (Eliel, E. and Wilen, S. «Stereochemistry of Organic Compounds,» John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемічні суміші хіральних сполук за даним винаходом можуть бути розділені і виділені будь-яким придатним способом, включаючи: (1) утворення іонних діастереоізомерних солей з хіральними сполуками і розділення за методом фракційної кристалізації або іншими методами, (2) утворення діастереоізомерних сполук з хіральними дериватизуючими реагентами, розділення діастереоізмерів і перетворення в чисті стереоізомери, і (3) розділення по суті чистих або збагачених стереоізомерів безпосередньо в хіральних умовах (див. «Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,» Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)). За методом (1) діастереоізомерні солі можуть бути утворені шляхом здійснення взаємодії енантіомерно чистих хіральних основ, таких як бруцин, хінін, ефедрин, стрихнін, -метил-фенілетиламін (амфетамін) тощо, з асиметричними сполуками, що несуть кислотну функціональну групу, такими як карбонова кислота або сульфонова кислота. Діастереоізомерні солі можуть бути індуковані для розділення за методом фракційної кристалізації або іонної хроматографії. При розділенні оптичних ізомерів аміновмісних сполук додавання хіральних карбонових або сульфонових кислот, таких як камфорсульфонова кислота, винна кислота, мигдальна кислота або молочна кислота, може приводити до утворення діастереоізомерних солей. 22 UA 98946 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як альтернатива, за методом (2) здійснюють взаємодію субстрату, що підлягає розділенню, з одним енантіомером хіральної сполуки з одержанням діастереоізомерної пари (E. and Wilen, S. «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Діастереоізомерні сполуки можуть бути одержані шляхом здійснення взаємодії асиметричних сполук з енантіомерно чистими хіральними дериватизуючими реагентами, такими як ментолові похідні, з наступним розділенням діастереоізмерів і гідролізом з одержанням чистого або збагаченого енантіомера. Спосіб визначення оптичної чистоти включає одержання хіральних складних ефірів, таких як складний ментоловий ефір, наприклад, (-)ментилхлороформіату, у присутності основи або складного ефіру Мошера, -метокси--(трифторметил)фенілацетату 1 (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), рацемічної суміші й аналіз H-ЯМР спектра на наявність двох атропоізомерних енантіомерів або діастереоізмерів. Стабільні діастереоізмери атропоізомерних сполук можуть бути розділені і виділені за методом прямофазової або оберненофазової хроматографії з наступним розділенням атропоізомерних нафтилізохінолінів (WO 96/15111). За методом (3) рацемічна суміш двох енантіомерів може бути розділена за методом хроматографії з використанням хіральної нерухомої фази («Chiral Liquid Chromatography» (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Збагачені або очищені енантіомери можуть бути розпізнані методами, використовуваними для виявлення відмінностей між іншими хіральними молекулами з асиметричними атомами вуглецю, такими як оптичне обертання і круговий дихроїзм. БІОЛОГІЧНА ОЦІНКА Визначення активності сполуки формули Ia-d відносно PI3-кінази можливе рядом прямих і непрямих способів оцінки. Для деяких описаних у цьому документі типових сполук була проведена оцінка активності зв'язування з PI3K (приклад 347) і активність in vitro відносно ракових клітин (приклад 348). Діапазон величин активності зв'язування з PI3K складав менше ніж від 1 нМ (наномоль/літр) приблизно до 10 мкМ (мікромоль/літр). Для деяких типових сполук за даним винаходом значення IC50 при оцінці активності зв'язування з PI3K складали менше ніж 10 нМ. Для деяких сполук за даним винаходом значення IC50 при оцінці активності відносно ракових клітин складали менше 100 нМ. Цитотоксичну і цитостатичну активність типових сполук формули Ia-d вимірювали шляхом одержання проліферуючої пухлинної клітинної лінії ссавців у культуральному середовищі, додавання сполуки формули Ia-d, культивування клітин протягом приблизно від 6 годин приблизно до 5 діб і вимірювання виживаності клітин (приклад 348). Для оцінки виживаності використовували методи аналізу in vitro з використанням клітин, тобто аналіз проліферації (IC50), цитотоксичності (EC50) і індукції апоптозу (активація каспаз). Активність типових сполук формули Ia-d in vitro вимірювали за методом аналізу ® проліферації клітин, CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, комерційно доступним від Promega Corp., Madison, WI (приклад 348). Цей гомогенний метод аналізу оснований на рекомбінантній експресії люциферази Coleoptera (патент США № 5583024; патент США № 5674713; патент США № 5700670) і визначенні числа клітин, що вижили, у культурі на основі підрахунку вміщуваної АТФ, індикатора метаболічно активних клітин (Crouch et al. (1993) J. ® Immunol. Meth. 160:81-88; патент США № 6602677). Метод аналізу з CellTiter-Glo проводили в 96- або 384-ямковому форматі, роблячи його доступним для автоматизованого високопродуктивного скринінгу (HTS) (Cree et al. (1995) Anticancer Drugs 6:398-404). Методика ® гомогенного методу аналізу включає додавання єдиного реагенту (CellTiter-Glo Reagent) безпосередньо до клітин, культивованих у середовищі з додаванням сироватки. Відмивання клітин, видалення середовища і множинні стадії піпетування не вимагаються. Система виявляє всього 15 клітин на ямку в 384-ямковому форматі через 10 хвилин після додавання реагенту і змішування. Гомогенний «add-mix-measure» формат приводить до лізису клітин і генерації люмінесцентного сигналу, пропорційного кількості вміщуваної АТФ. Кількість АТФ пряма пропорційна числу клітин, присутніх у культурі. При аналізі з CellTiter-Glo® генерується «тліючий» люмінесцентний сигнал, продукований у люциферазній реакції, час напівжиття якого, як правило, перевищує 5 годин залежно від клітинної лінії і використовуваного середовища. Число життєздатних клітин виражають у відносних одиницях люмінесценції (RLU). Субстрат, люциферин жука, окиснювально декарбоксилується рекомбінантною люциферазою світлячка із супутнім перетворенням АТФ в АМФ і генерацією фотонів. Збільшений час напівжиття усуває необхідність в інжекторах реагентів і забезпечує свободу дій для обробки інформації в безперервному або пакетному режимах. Цей метод аналізу проліферації клітин може використовуватися в різних багатоямкових форматах, наприклад у 96- або 384-ямковому форматі. Дані можуть записуватися люмінометром або візуалізуючим пристроєм на основі CCD 23 UA 98946 C2 5 10 камери. Потужність люмінесценції представляють у відносних світлових одиницях (RLU), виміряних у часі. Антипроліферативні ефекти типових сполук формули Ia-d вимірювали за методом аналізу з ® CellTiter-Glo (приклад 348) відносно декількох ліній ракових клітин, включаючи PC3, Detroit 562 і MDAMB361.1. Для тестованих сполук визначали значення EC50. Діапазон активності in vitro відносно ракових клітин складав приблизно від 100 нМ приблизно до 10 мкМ. Деякі ADME властивості для деяких типових сполук вимірювали методами аналізу, які включають оцінку проникності клітинами Caco-2 (приклад 349), кліренсу гепатоцитами (приклад 350), інгібування цитохрому P450 (приклад 351), індукції цитохрому P450 (приклад 352), зв'язування з білками плазми крові (приклад 353) і блокади каналів hERG (приклад 354). Типові сполуки формули Ia-d (№№ 101-318 у таблиці 1 і №№ 319-429 у таблиці 2), які були одержані згідно зі способами за даним винаходом, мають наступні структури і відповідні їм назви (ChemDraw Ultra, Version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) у таблицях 1 і 2. Таблиця 1 Спол. № 101 Структура Назва 1-(4-((2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)піперазин-1-іл)-2(метилсульфоніл)етанон 102 1-(4-((2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)піперазин-1-іл)-2-гідрокси-2метилпропан-1-он 103 2-аміно-1-(4-((2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)піперазин-1-іл)-2-метилпропан-1он 104 (S)-2-аміно-1-(4-((2-(2-амінопіримідин-5іл)-4-морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)піперазин-1-іл)пропан-1-он 24 UA 98946 C2 105 1-(4-((2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)піперазин-1-іл)-2(диметиламіно)етанон 106 2-аміно-1-(4-((2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)піперазин-1-іл)етанон 107 5-(4-морфоліно-6-((4-(піперидин-1іл)піперидин-1-іл)метил)тієно[3,2d]піримідин-2-іл)піридин-2-амін 108 1-((2-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)-N-метилпіперидин-4карбоксамід 109 4-((2-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)-N,N-диметилпіперазин-1карбоксамід 25 UA 98946 C2 110 N-(2-метоксіетил)-4-((2-(2,4диметоксипіримідин-5-іл)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)-N-метилпіперазин-1карбоксамід 111 5-(4-морфоліно-6-((4-Nдиметиламіносульфонілпіперазин-1іл)метил)тієно[3,2-d]піримідин-2іл)піридин-2-амін 112 5-(4-морфоліно-6-((4-Nдиметиламіносульфонілпіперазин-1іл)метил)тієно[3,2-d]піримідин-2іл)піримідин-2-амін 113 2-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-4морфоліно-6-((4-Nдиметиламіносульфонілпіперазин-1іл)метил)тієно[3,2-d]піримідин 114 5-(4-морфоліно-6-((4-(піперидин-1іл)піперидин-1-іл)метил)тієно[3,2d]піримідин-2-іл)піримідин-2-амін 26 UA 98946 C2 115 1-((2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-6іл)метил)-N-метилпіперидин-4карбоксамід 116 5-(4-морфоліно-6-((4-Nізопропілсульфонілпіперазин-1іл)метил)тієно[3,2-d]піримідин-2іл)піримідин-2-амін 117 2-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-7-метил6-((4-(метилсульфоніл)-піперидин-1іл)метил)-4-морфолінотієно[3,2d]піримідин 118 5-(7-метил-6-((4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)метил)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-2іл)піридин-2-амін 119 5-(7-метил-6-((4-(метилсульфоніл)піперидин-1-іл)метил)-4морфолінотієно[3,2-d]піримідин-2іл)піримідин-2-амін 27 UA 98946 C2 120 5-(4-морфоліно-6-((4-Nфенілсульфонілпіперазин-1іл)метил)тієно[3,2-d]піримідин-2іл)піримідин-2-амін 121 5-(4-морфоліно-6-((піперазин-1іл)метил)тієно[3,2-d]піримідин-2іл)піридин-2-амін 122 5-(4-морфоліно-6-((4-Nциклопропілсульфонілпіперазин-1іл)метил)тієно[3,2-d]піримідин-2іл)піримідин-2-амін 123 5-(4-морфоліно-6-((4-Nциклопропілсульфонілпіперазин-1іл)метил)тієно[3,2-d]піримідин-2іл)піридин-2-амін 28