Ацетильовані жирними кислотами саліцилати та їх застосування

Реферат: Винахід стосується ацетильованих жирними кислотами похідних саліцилату, композицій, які містять ефективну кількість ацетильованих жирними кислотами похідних саліцилату, і способів лікування та профілактики запальних процесів, які включають введення ефективної кількості ацетильованих жирними кислотами похідних саліцилату. UA 109395 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Дана заявка претендує на пріоритет Тимчасової Заявки США № 61/148,658, поданої 30 січня 2009 р., Тимчасової Заявки США № 61/104,363, поданої 10 жовтня 2008 р., Тимчасової Заявки США № 61/104,364, поданої 10 жовтня 2008 р., Тимчасової Заявки США № 61/104,366, поданої 10 жовтня 2008 р., і Тимчасової Заявки США № 61/078,983, поданої 8 липня 2008 р. Повний зміст вказаних заявок включений до даної заявки шляхом посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Винахід стосується ацетильованих жирними кислотами похідних саліцилату, ацетильованих жирними кислотами похідних дифлунізалу і ацетильованих жирними кислотами похідних трифлузалу ("сполуки за винаходом"); композицій, що містять ефективну кількість ацетильованих жирними кислотами похідних саліцилату, ацетильованих жирними кислотами похідних дифлунізалу та/або ацетильованих жирними кислотами похідних трифлузалу ("сполуки за винаходом"); і способів лікування або попередження запального захворювання, які включають введення ефективної кількості сполуки за винаходом. Всі патенти, патентні заявки і публікації, цитовані в даному описі, таким чином, включені шляхом посилання у всій їх повноті. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Запальні шляхи лежать в основі ключових патофізіологічних процесів багатьох хронічних і гострих захворювань. Недоліковане запалення відіграє важливу роль в багатьох хронічних розладах, зокрема, не обмежуючись ними, захворювання серця, атеросклероз, діабет типу 1 і типу 2, дисліпідемія, астма, артрит (зокрема, ревматоїдний артрит [РА]), остеоартрит, цистофіброз, виснажуюче захворювання м'язів (зокрема, м'язова дистрофія), біль, інсулінорезистентність, окиснювальний стрес, запальне захворювання кишечнику (ВЗК) (зокрема, коліт і хвороба Крона) і нейродегенеративне захворювання (зокрема, хвороба Альцгеймера). Останніми роками вивчення запалення проникало глибше в клітину. Ідентифіковані молекули проведення сигналу в клітині, які модулюють експресію генів, що управляють запальною реакцією, зокрема, прозапальною реакцією і протизапальною реакцією. Один з центральних регуляторів, які врівноважують гени, що кодують проти- і прозапальні фактори, - це ядерний фактор капа бета (NFkB). NFkB - це родина факторів транскрипції, які включають p50 (NFkB1), p52 (NFkB2), p65 (RelA), с-Rel і RelB. Ці ядерні фактори утримуються як комплекси або димерні пари в неактивному стані в цитоплазмі у вигляді комплексу NFkB інгібуючого фактора IkB. Білки IkB включають IkB IkBb і IkBẹ але також існують інші. Неактивний комплекс NFkB вивільняється з цитоплазми фосфорилуванням білка IkB під дією кіназ, таких як IKK Кінази, що регулюють активність NFkB, активуються імунними реакціями або клітинним стресом. Тому, в цитоплазматичному комплексі NFkB, такому як IkB/p65/p50, IkB фосфорилується під дією кіназ, таких як IKKb, і вивільняє димерні пари NFkB до ядра, наприклад, p65/p50. У ядрі, NFkB регулює генетичну експресію прозапальних факторів, таких як цитокіни, подібні до TNF IL-6 і IL-1B, на додаток до ферментів, таких як циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) - один з ферментів, що перетворюють арахідонову кислоту на простагландин H2 (PGH2). Вказані фактори індукують запалення в різноманітних тканинах. Крім того, в залежності від клітинного контексту і ядерних факторів NFkB, вивільнений NFkB може індукувати експресію протизапальних генів. Саліцилати та інші нестероїдні протизапальні препарати (НПВП) можуть впливати на шлях NFκB, дозволяючи людині одержувати полегшення і зменшення запалення в результаті застосування таких лікарських засобів. Дія аспірину та інгібіторів ЦОГ спрямована на зменшення запалення шляхом оборотної або необоротної блокади доступу до гідрофобного каналу шляхом ацетилювання серину 530 (ЦОГ-1) або серину 516 (ЦОГ-2). Для деяких селективних НПВП, що містять карбоксилатну групу, відбувається істотна взаємодія зарядзаряд з аргініном 120. Дане зв'язування або взаємодія блокує фермент циклооксигеназу, під дією якого утворюється PGH2. Саліцилат не інгібує необоротно циклооксигеназу, оскільки він не здатний ацилювати фермент ЦОГ і здійснює незначне, якщо взагалі здійснює пряму інгібуючу дію на фермент ЦОГ в концентраціях, в яких доречна його присутність in vivo. Показано, що саліцилат інгібує активність IKKb і, таким чином, інгібує NFkB, що веде до зменшення експресії при запальному стані, де експресія ЦОГ-2 індукована. Інший приклад НПВП - це дифлунізал: 1 UA 109395 C2 . Ще один приклад НПВП - це трифлузал: . 5 10 15 20 25 30 35 40 Дифлунізал і трифлузал звичайно застосовуються для полегшення болю, чутливості, опухання і тугорухливості, спричинених остеоартритом і ревматоїдним артритом, і загального полегшення легкої і помірної анальної інтраепітеліальної неоплазії. При лікуванні саліцилатом виникають проблеми через побічні ефекти, що вказує на необхідність розробки і розвитку альтернативних шляхів зменшення активності NFкB. Деякі саліцилати при прийомі всередину виявляють ключовий недолік індукування виразок шлунку при довгостроковому в хронічному введенні Крім того, саліцилати можуть бути сильними подразниками; вважається, що це пов'язано з високою місцевою концентрацією цих інгібіторів ЦОГ. Багато з побічних ефектів аспірину спричинені неналежним інгібуванням ЦОГ або шляху NFκB. Хоча НПВП інгібують ЦОГ і є ефективними як протизапальні засоби, побічні ефекти обмежують їх застосування. Інші протизапальні засоби, які модулюють активність NFκB, - це омега-3 поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК). Омега-3 жирні кислоти також зменшують кількість IL-1, який є активатором NFκB, і підвищують рівень протизапальних цитокінів, таких як IL-10, і адипокінів, таких як адипонектин. Жирні сорти холодноводої риби, такі як лосось, форель, оселедець і тунець, є джерелом дієтичних морських омега-3 жирних кислот, причому ейкозапентаєнова кислота (ЕПК) і докозагексаєнова кислота (ДГК) є ключовими омега-3 жирними кислотами морського походження. Листові зелені овочі і деякі боби, горіхи або масла, таких як соєва олія, олія волоських горіхів, льняна олія і олія каноли, - це також багаті дієтичні джерела омега-3 жирних кислот. Протизапальна дія омега-3 жирних кислот широко вивчена з позитивними результатами при декількох хронічних запальних захворюваннях TNFα та IL-6 - це цитокіни, рівень яких різко зростає в ході запальних процесів, і звичайно вимірюють їх вміст як маркерів запалення. Показано, що високе споживання омега-3 ПНЖК тісно пов'язане із зниженими рівнями TNFα і IL6 в кровотоку (Ferrucci і інші., 2006). До того ж, високе споживання омега-3 ПНЖК також пов'язане з підвищенням рівнів маркерів протизапальних процесів, зокрема добре описаного протизапального цитокіну IL-10 (Ferruccci і інші, 2006). Моделі коліту у тварин показують, що риб'ячий жир зменшує пошкодження і запалення ободової і товстої кишки, зниження маси тіла і смертність. Показано, що додавання риб'ячого жиру до раціону хворих на ВЗК модулює рівні медіаторів запалення і може бути придатним для індукції і підтримки ремісії при виразковому коліті. У питаннях контролю РА та інших запальних станів, побічні ефекти обмежують застосування НПВП. Клінічне випробування показало, що 39 % хворих РА при додаванні в раціон масла печінки тріски змогли зменшити щоденну потребу в НПВП більш, ніж на 30 %. Омега-3 жирні кислоти застосовують у вигляді харчових добавок для зниження ризику раптової смерті, спричиненої серцевими аритміями, та етилові естери омега-3 жирних кислот застосовують в комбінованій терапії дисліпідемії 2 UA 109395 C2 5 10 15 20 25 До того ж показано, що омега-3 жирні кислоти покращують чутливість до інсуліну і переносність глюкози у нормоглікемічних чоловіків і осіб з ожирінням. Також показано, що омега-3 жирні кислоти зменшують інсулінорезистентність у хворих із запальним фенотипом в присутності або за відсутності ожиріння. Показано, що метаболізм ліпідів, глюкози та інсуліну покращується у гіпертонічних суб'єктів з надмірною масою тіла при лікуванні омега-3 жирними кислотами. ДГК або ЕПК, C22 і C20 омега-3 жирні кислоти, метаболізуються до активних протизапальних метаболітів, деякі з яких включають резольвіни і протектини, та активізують різні протизапальні шляхи. Здатність одночасно пригнічувати прозапальні шляхи, наприклад, ті, що впливають на рівні C-реактивного білка (СРБ), цитокінів TNFα та IL-6, при стимуляції протизапальних шляхів паралельним введенням омега-3 жирних кислот, таких як ДГК і ЕПК, в метаболічні шляхи, що кінець кінцем веде до утворення резольвінів, протектинів та інших метаболітів, що усувають запалення, була б великою перевагою в лікуванні вищезазначених захворювань. Запалення може особливо реагувати на дію подвійного спрямування, інгібування прозапальних шляхів і регуляцію вгору протизапальних шляхів. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ Винахід частково базується на відкритті ацетильованих жирними кислотами похідних саліцилату та їх продемонстрованій дії у вигляді одночасної регуляції вгору протизапальних шляхів і регуляції вниз прозапальних шляхів. Винахід також частково базується на відкритті ацетильованих жирними кислотами похідних дифлунізалу та їх дії у вигляді регуляції вгору протизапальних шляхів і регуляції вниз прозапальних шляхів. Додатково, винахід частково базується на відкритті ацетильованих жирними кислотами похідних трифлузалу та їх дії у вигляді регуляції вгору протизапальних шляхів і регуляції вниз прозапальних шляхів. Вказані нові сполуки придатні для лікування або запобігання захворюванням, пов'язаним із запаленням. Відповідно, в одному з аспектів Формула I описує сполуки R1 O t R2 W1 R3 30 35 40 d o q n O R4 b a Q Формула I солі, гідрати, c p Z W2 та їх фармацевтично прийнятні сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH 2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; - - - - - зображує необов'язковий зв'язок, наявність якого вимагає, щоб Q був відсутній; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H або 3 UA 109395 C2 O t s r ; за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O t s r 5 в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; Q відсутній або являє собою C(O)CH3, Z, O W3 Z або e O O 10 15 T ; e являє собою H або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; W 3 відсутній або являє собою –O- або -N(R)-; R являє собою H або C1-C3 алкіл; та T являє собою H, C(O)CH3 або Z. В іншому аспекті Формула Ia описує сполуки R1 O R2 OH R3 O R4 O 20 r s Формула Ia та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH 2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 4 UA 109395 C2 5 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; r дорівнює 2 або 3; та s дорівнює 5 або 6. В іншому аспекті Формула Ib описує сполуки O R1 a c n p W2 R2 W1 q o b R3 Z d O R4 O R 1' R 2' OT R3 ' 10 15 R 4' Формула Ib та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3, R4, R1´, R2´, R3´ та R4´ незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, -O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H або O t s r 20 за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O t s r 25 в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; кожен t являє собою 0 або 1; та T являє собою H, C(O)CH3 або Z. В іншому аспекті Формула Ic описує сполуки 5 ; UA 109395 C2 O R1 a c n r p R2 W1 s W2 q o d b O R3 O R4 O 5 10 Формула Ic та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH 2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; Z являє собою H або O t s r 15 ; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та t являє собою 0 або 1. В іншому аспекті Формула Id описує сполуки O R1 a c n p W2 R2 W1 o b R3 r O R4 O 20 25 q Z d s Формула Id та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH 2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; 6 UA 109395 C2 5 кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; Z являє собою H або O t s r 10 ; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула Ie описує сполуки R1 Z R2 O R3 O R4 15 20 Z Формула Ie та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен Z незалежно являє собою H, -C(O)CH3 або O t s r за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O t s r 25 в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула If описує сполуки 7 ; UA 109395 C2 R1 O t R2 W1 R3 O b O d o q c a W2 p s r R4 5 10 Формула If та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH 2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; W 1 являє собою O або NH; W 2 відсутній або являє собою O або NH; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; Z являє собою H або O t s r 15 ; кожен o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула Ig описує сполуки R1 O R2 OH R3 O e r R4 O W3 O 20 25 s Формула Ig та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; W 3 відсутній або являє собою O або NR; 8 UA 109395 C2 5 R являє собою H або C1-C3 алкіл; e являє собою H або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; r дорівнює 2 або 3; та s дорівнює 5 або 6. В іншому аспекті Формула II описує сполуки R1 O t R2 W1 R3 10 15 20 d o q n O R4 b c a W2 p Q Формула II солі, гідрати, та їх фармацевтично прийнятні сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; - - - - - зображує необов'язковий зв'язок, наявність якого вимагає, щоб Q був відсутній; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H або O t s r за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O t s r 25 Z в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 7; кожен s незалежно дорівнює 3; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; Q відсутній або являє собою H, C(O)CH3, Z, O W3 Z або e 9 ; UA 109395 C2 O O 5 T ; e являє собою H або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; W 3 відсутній або являє собою -O- або –N(R)-; R являє собою H або C1-C3 алкіл; та T являє собою H, C(O)CH3 або Z. В іншому аспекті Формула III описує сполуки O b d R N W1 Z W2 o q c p a t u n W1 O a Q 15 t s r за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O 25 q c p Z W2 Формула III та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; - - - - - зображує необов'язковий зв'язок, наявність якого вимагає, щоб Q був відсутній; кожен з а та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; кожен b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; кожен d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H або O 20 d o n O 10 b t s r в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2, 3 або 7; кожен s незалежно дорівнює 3, 5 або 6; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; u дорівнює 0 або 1; за умови, що коли r дорівнює 7, s дорівнює 3; Q відсутній або являє собою C(O)CH3, Z, 10 ; UA 109395 C2 O W3 Z або e O O 5 T ; e являє собою H або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; W 3 відсутній або являє собою –O- або –N(R)-; R являє собою H або C1-C3 алкіл; та T являє собою H, C(O)CH3 або Z. Ще в одному аспекті Формула IIIa описує сполуки O t R N Q W1 b d o q n O a c p Q 10 15 Формула IIIa та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; - - - - - зображує необов'язковий зв'язок, наявність якого вимагає, щоб Q був відсутній; кожен з а та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; кожен b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; кожен d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H або O t s r 20 Z W2 за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O t s r 11 ; UA 109395 C2 5 в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2, 3 або 7; кожен s незалежно дорівнює 3, 5 або 6; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; за умови, що коли r дорівнює 7, s дорівнює 3; кожен Q відсутній або являє собою H, C(O)CH3, Z, O W3 Z або e O O 10 T ; e являє собою H або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; W 3 відсутній або являє собою –O- або –N(R)-; R являє собою H або C1-C3 алкіл; та T являє собою H, C(O)CH3 або Z. В іншому аспекті Формула IV описує сполуки O t F W1 b F O d o n a c p Q 15 20 Z W2 Формула IV та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; - - - - - зображує необов'язковий зв'язок, наявність якого вимагає, щоб Q був відсутній; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H або O t s r 25 q за умови, що присутній щонайменше один фрагмент 12 ; UA 109395 C2 O t s r 5 в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; Q відсутній або являє собою C(O)CH3, Z або O W3 Z 10 e ; e являє собою H, -C(O)OH або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; W 3 відсутній або являє собою -O-, -N(R)-; та R являє собою H або C1-C3 алкіл. В іншому аспекті Формула IVa описує сполуки F O OH F O O 15 s r Формула IVa та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де r дорівнює 2 або 3; та s дорівнює 5 або 6. В іншому аспекті Формула IVb описує сполуки F O a n c p W1 b F o r W2 d s q O O O 20 Формула IVb та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; 13 UA 109395 C2 d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; Z являє собою H або O t s r 5 ; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та t являє собою 0 або 1. В іншому аспекті Формула IVc описує сполуки F O a n c p W1 o b W2 q Z d F O Z 10 15 Формула IVc та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z незалежно відсутній або являє собою H або O t s r за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O 20 25 t s r в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула IVd описує сполуки 14 ; UA 109395 C2 F Z O F O Z Формула IVd та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен Z незалежно відсутній або являє собою H або O t s r 5 ; за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O t s r 10 в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула IVe описує сполуки F O t W1 b F O 15 20 d o c p a O q W2 r s Формула IVe та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де W 1 являє собою O або NH; W 2 відсутній або являє собою O або NH; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; Z являє собою H або 15 UA 109395 C2 O t s r 5 ; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула IVf описує сполуки F O OH F O e O r W3 s O 10 15 Формула IVf та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де e являє собою H, -C(O)OH або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; W 3 відсутній або являє собою –O-, –N(R)-; та R являє собою H або C1-C3 алкіл, r дорівнює 2 або 3; та s дорівнює 5 або 6. В іншому аспекті Формула IVg описує сполуки F O OR F O a n O c p W1 b o r W2 q d O 20 s Формула IVg та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де R являє собою H або C1-C3 алкіл; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; 16 UA 109395 C2 b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; Z являє собою H або O t s r 5 ; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. Ще в іншому аспекті Формула V описує сполуки F O t W1 b F O d o n a c p Q 10 15 Z W2 Формула V та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; - - - - - зображує необов'язковий зв'язок, наявність якого вимагає, щоб Q був відсутній; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z незалежно відсутній або являє собою H, або O t s r 20 за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O t s r 25 q в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 7; кожен s незалежно дорівнює 3; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; Q відсутній або являє собою C(O)CH3, Z або 17 ; UA 109395 C2 O W3 Z 5 e ; та W 3 відсутній або являє собою -O-, -N(R)-; R являє собою H або C1-C3 алкіл та e являє собою H, -C(O)OH або одну із сторін ланцюга амінокислот, що зустрічаються у природі. Ще в іншому аспекті Формула VI описує сполуки O t W1 b F 3C d o n O c a q W2 p Q 10 15 Формула VI та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; - - - - - зображує необов'язковий зв'язок, наявність якого вимагає, щоб Q був відсутній; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H або O t s r за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O t s r 20 в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 10; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; Q відсутній або являє собою C(O)CH3, Z або O W3 Z 25 Z e 18 ; ; UA 109395 C2 5 e являє собою H, -C(O)OH або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; W 3 відсутній або являє собою –O-, -N(R)-; та R являє собою H або C1-C3 алкіл. В іншому аспекті Формула VIa описує сполуки O OH F3 C O O 10 s r Формула VIa та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де r дорівнює 2 або 3; та s незалежно дорівнює 5 або 6. В іншому аспекті Формула VIb описує сполуки O a c p n W1 b F3C o r W2 q d s O O O 15 Формула VIb та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; Z являє собою H або O 20 t s r кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула VIc описує сполуки 25 19 ; UA 109395 C2 O an cp W1 Z d b F3C W2 q o O Z 5 Формула VIc та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z незалежно відсутній або являє собою H, або O t s r 10 ; за умови, що щонайменше один Z являє собою O t s r 15 ; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула VId описує сполуки Z O F3C O Z 20 Формула VId та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен Z незалежно являє собою H, -C(O)CH3 або O t s r за умови, що щонайменше один Z являє собою 20 ; UA 109395 C2 O t s r 5 ; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула VIe описує сполуки O t W1 b F3C O a d o c O q W2 p s r Формула VIe 10 15 та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де W 1 являє собою O або NH; W 2 відсутній або являє собою O або NH; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; Z являє собою H або O t s r 20 ; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула VIf описує сполуки O OH F3C O O e r W3 s O t Формула VIf та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де 21 UA 109395 C2 5 e являє собою H, -C(O)OH або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; W 3 відсутній або являє собою –O-, –N(R)-; та R являє собою H або C1-C3 алкіл, r дорівнює 2 або 3; s дорівнює 5 або 6; та t являє собою 0 або 1. В іншому аспекті Формула VIg описує сполуки O OR F3C O a O c p n W1 b 10 15 o d q s O Формула VIg та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де R являє собою H або C1-C3 алкіл; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; Z являє собою H або O t s r 20 r W2 ; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; та кожен t незалежно дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті Формула VII описує сполуки O t W1 b F3C n O a Q 25 d o c p q Z W2 Формула VII та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH; - - - - - зображує необов'язковий зв'язок, наявність якого вимагає, щоб Q був відсутній; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; 22 UA 109395 C2 b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H або O t s r 5 ; за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O t s r 10 в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 7; кожен s незалежно дорівнює 3; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; Q відсутній або являє собою C(O)CH3, Z або O W3 Z 15 e ; та W 3 відсутній або являє собою –O-, –N(R)-; R являє собою H або C1-C3 алкіл; та e являє собою H, -C(O)OH або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі. В додатковому аспекті Формула I’ описує сполуки R1 O t R2 W1 R3 O R4 20 25 30 b d o q n a c p Z W2 Q Формула I’ та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH 2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, , або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; - - - - - зображує необов'язковий зв'язок, наявність якого вимагає, щоб Q був відсутній; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; 23 UA 109395 C2 b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H, O t s r 5 або o R5 v s R6 за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O ; o t R5 v s r 10 15 s R6 або в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; кожен v дорівнює 1 або 2; кожен з R5 та R6 незалежно являє собою водень, дейтерій, C 1-C4 алкіл, галоген, -OH, C(O)C1-C4 алкіл, -O-арил, -O-бензил, -OC(O)C1-C4 алкіл, -C1-C3 алкен, -C1-C3 алкін, -C(O)C1-C4 алкіл, NH2, -NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -(C(O)C1-C3 алкіл)2, -SH, S(C1-C3 алкіл), -S(O)C1-C3 алкіл, -S(O)2C1-C3 алкіл; Q відсутній або являє собою C(O)CH3, Z, O W3 Z або e O O 20 25 T ; e являє собою H або будь-який з бічних ланцюгів амінокислот, що зустрічаються у природі; W 3 відсутній або являє собою –O- або –N(R)-; R являє собою H або C1-C3 алкіл; та T являє собою H, C(O)CH3 або Z. В іншому аспекті Формула Ia’ описує сполуки 24 UA 109395 C2 R1 O R2 OH R3 O R5 v R4 O s R6 5 10 Формула Ia’ та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH 2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; s дорівнює 5 або 6; v дорівнює 1 або 2; та кожен з R5 та R6 незалежно являє собою водень, дейтерій, C 1-C4 алкіл, галоген, -OH, C(O)C1-C4 алкіл, -O-арил, -O-бензил, -OC(O)C1-C4 алкіл, -C1-C3 алкен, -C1-C3 алкін, -C(O)C1-C4 алкіл, NH2, -NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -SH, S(C1-C3 алкіл), -S(O)C1-C3 алкіл, -S(O)2C1-C3 алкіл. В іншому аспекті Формула Ib’ описує сполуки O R1 a c n p W2 R2 W1 o b R3 q Z d O R4 O R 1' R 2' OT R3 ' 15 20 R 4' Формула Ib’ та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ та R4’ незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH2, -NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, -O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; 25 UA 109395 C2 b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H, O t s r 5 або o R5 v s R6 за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O ; o t R5 v s s r 10 15 R6 або в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; кожен v дорівнює 1 або 2; кожен з R5 та R6 незалежно являє собою водень, дейтерій, C 1-C4 алкіл, галоген, -OH, C(O)C1-C4 алкіл, -O-арил, -O-бензил, -OC(O)C1-C4 алкіл, -C1-C3 алкен, -C1-C3 алкін, -C(O)C1-C4 алкіл, NH2, -NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -SH, S(C1-C3 алкіл), -S(O)C1-C3 алкіл, -S(O)2C1-C3 алкіл; та T являє собою H, C(O)CH3 або Z. В іншому аспекті Формула Ic’ описує сполуки O R1 a c n r p R2 W1 s W2 q o d b O R3 O R4 O 20 25 Формула Ic’ та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH 2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; 26 UA 109395 C2 5 кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H, O t s r або o R5 v s R6 за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O ; o t R5 v s s r 10 15 R6 або в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; кожен v дорівнює 1 або 2; та кожен з R5 та R6 незалежно являє собою водень, дейтерій, C 1-C4 алкіл, галоген, -OH, C(O)C1-C4 алкіл, -O-арил, -O-бензил, -OC(O)C1-C4 алкіл, -C1-C3 алкен, -C1-C3 алкін, -C(O)C1-C4 алкіл, NH2, -NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -SH, S(C1-C3 алкіл), -S(O)C1-C3 алкіл, -S(O)2C1-C3 алкіл. В іншому аспекті Формула Id’ описує сполуки O R1 a c n p W2 R2 W1 o b R5 R3 O s R4 R6 O 20 25 Z q d v Формула Id’ та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен з W 1 та W 2 незалежно відсутній або являє собою O або NH, або якщо W 1 та W 2 обидва являють собою NH, то W 1 та W 2 разом можуть утворювати піперидиновий фрагмент; 27 UA 109395 C2 5 кожен із a та c незалежно являє собою H, CH3, -OCH3, -OCH2CH3 або C(O)OH; b являє собою H, CH3, C(O)OH або O-Z; d являє собою H або C(O)OH; кожен з n, o, p та q незалежно дорівнює 0 або 1; кожен Z являє собою H, O t s r або o R5 v s R6 за умови, що присутній щонайменше один фрагмент O ; o t R5 v s s r 10 15 R6 або в сполуці; кожен r незалежно дорівнює 2 або 3; кожен s незалежно дорівнює 5 або 6; кожен t незалежно дорівнює 0 або 1; кожен v дорівнює 1 або 2; та кожен з R5 та R6 незалежно являє собою водень, дейтерій, C 1-C4 алкіл, галоген, -OH, C(O)C1-C4 алкіл, -O-арил, -O-бензил, -OC(O)C1-C4 алкіл, -C1-C3 алкен, -C1-C3 алкін, -C(O)C1-C4 алкіл, NH2, -NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -SH, S(C1-C3 алкіл), -S(O)C1-C3 алкіл, -S(O)2C1-C3 алкіл. В іншому аспекті Формула Ie’ описує сполуки R1 Z R2 O R3 O R4 Z 20 25 Формула Ie’ та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, проліки, енантіомери та стереоізомери; де кожен з R1, R2, R3 та R4 незалежно вибраний з групи, що складається з H, Cl, F, CN, NH 2, NH(C1-C3 алкіл), -N(C1-C3 алкіл)2, -NH(C(O)C1-C3 алкіл), -N(C(O)C1-C3 алкіл)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 алкілу, -C(O)OC1-C3 алкілу, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 алкіл), -C(O)N(C1-C3 алкіл)2, -C1-C3 алкілу, O-C1-C3 алкілу, -S(O)C1-C3 алкілу та -S(O)2C1-C3 алкілу; кожен Z незалежно являє собою H, -C(O)CH3, 28