Біциклічні гетероцикли та лікувальний засіб на їх основі

Даний винахід відноситься до біциклічних гетероциклів загальної формули (I) їх таутомерів, їхніх стереоізомерам та їхніх солей, насамперед їх фізіологічно прийнятних солей з неорганічними або органічними кислотами або основами, які мають цінні фармакологічні властивості, насамперед інгібувальну дію на опосередковувану тирозинкіназами передачу сигналів, до їхнього застосування для лікування різних захворювань, насамперед пухлинних захворювань, легеневих захворювань та захворювань легеневих шляхів, та до способу їхнього одержання. У приведеній вище загальній формулі І замісники мають наступні значення: Ra позначає бензильну або 1-фенілетильну гр упу або заміщену залишками R1 та R2 фенільну гр упу, при цьому R1 являє собою атом водню, фтору, хлору або брому, метальну, трифторметильну, ціано- або етинільну груп у, а R2 являє собою атом водню або фтору, і один із замісників Rb або Rc позначає R3-(CH2)m-O-групу, а інший з замісників Rb або Rc позначає метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропілметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-3-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси-, тетрагідрофуранілметоксиабо тетрагідропіранілметоксигрупу, при цьому R3 являє собою N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)метиламіноабо N-(2-оксотетрагідрофуран-4іл)етиламіногрупу, заміщену в метиленових групах однією або двома метильними або етильними групами груп у R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, де R4 позначає атом водню або С1-4алкільну груп у, або являє собою заміщену однією або двома метильними або етильними групами 2-оксоморфолін-4-ільну груп у, а m позначає число 2, 3 або 4, за винятком наступних сполук: 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-(2-{N-(2-гідрокси-2-метилпроп-1-іл)-N[(етоксикарбоніл)метил]аміно}етокси)хіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну та 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7-метоксихіназоліну. До кращих сполук приведеної вище загальної формули І відносяться сполуки, у яких Ra позначає бензильну або 1-фенілетильну гр упу або заміщену залишками R1 та R2 фенільну гр упу, при цьому R1 являє собою атом водню, фтору, хлору або брому, метальну, трифторметильну, ціано- або етинільну груп у, а R2 являє собою атом водню або фтору, та один із замісників Rb або Rc позначає R3-(CH2)m-O-груп у, а інший з замісників Rb або Rc позначає метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропілметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-3-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси-, тетрагідрофуранілметоксиабо тетрагідропіранілметоксигрупу, при цьому R3 являє собою N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)метиламіноабо N-(2-оксотетрагідрофуран-4іл)етиламіногрупу, заміщену в метиленових групах однією або двома метильними або етильними групами груп у R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, де R4 позначає атом водню або С 1-4алкІльну групу, або являє собою заміщену однією або двома метильними або етильними групами 2-оксоморфолін-4-ільну груп у, а m позначає число 2, 3 або 4, за винятком наступних сполук: 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-(2-{N-(2-гідрокси-2-метилпроп-1іл)-N[(етоксикарбоніл)метил]аміно}етокси)хіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси} -7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-{N-(2-гідрокси-2-метилпроп-1-іл)-N-[(етоксикарбоніл)метил]аміно}етокси)-7метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-циклобутилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопропілметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл]аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7 циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно] етокси} -7метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилметоксихіназоліну, (R)-4-[(1-фенілетил)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-циклобутилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопропілметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл]аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-6метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно] етокси}-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно] етокси}-6циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6циклопентилметоксихіназоліну та (R)-4-[(1-фенілетил)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6циклопентилоксихіназоліну, насамперед кращими є сполуки, у яких Ra позначає 1-фенілетильну гр упу або заміщену залишками R1 та R2 фенільну гр упу, при цьому R1 являє собою атом фтору, хлору або брому, метальну або етинільну гр упу, а R2 являє собою атом водню або фтор у, та один із замісників Rb або Rc позначає R3-(CH2)m-O-груп у, а інший з замісників Rb або Rc позначає метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропілметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-3-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси-, тетрагідрофуранілметокси- або тетрагідропіранілметоксигрупу, при цьому R3 являє собою N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)метиламіногрупу, заміщену в метиленових гр упах однією або двома метальними групами групу R4-O-CO-CH2-N-CH2CH2-OH, де R4 позначає С1-4алкільну групу, або являє собою заміщену однією або двома метильними групами 2-оксоморфолін-4-ільну груп у, а m позначає число 2, 3 або 4, за винятком наступних сполук: 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-(2-{N-(2-гідрокси-2-метилпроп-1-іл)-N[(етоксикарбоніл)метил]аміно}етокси)хіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-{N-(2-гідрокси-2-метилпроп-1-іл)-N-[(етоксикарбоніл)метил]амiно}етокси)-7метокеихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-циклобутилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопропілметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл]аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)амiно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилметоксихіназоліну, (R)-4-[(1-фенілетил)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-циклобутилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопропілметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл]аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циішопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-6метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-6циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6циклопентилметоксихіназоліну та (R)-4-[(1-фенілетил)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6циклопентилоксихіназоліну, їх та утомери, їхні стереоізомери та їхні солі. До більш переважних сполук загальної формули І відносяться сполуки, у яких Ra позначає 1-фенілетильну гр упу або заміщену залишками R1 та R2 фенільну гр упу, при цьому R1 являє собою атом фтору, хлору або брому, а R2 являє собою атом водню або фтор у, та один із замісників Rb або Rc позначає R3-(CH2)m-O-груп у, а інший з замісників Rb або Rc позначає метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропілметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тетрагідропіран-3-ілокси-, тетрагідропіран-4-ілокси-, тетрагідрофуранілметокси- або тетрагідропіранілметоксигрупу, при цьому R3 позначає N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)метиламіногрупу або заміщену однією або двома метильними групами 2-оксоморфолін-4-ільну групу, а m позначає число 2, 3 або 4, за винятком наступних сполук: 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолш-4іл)етокси]хіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-циклобутилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопропілметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл]аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-7циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилметоксихіназоліну, (R)-4-[(1-фенілетил)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокcи]-6-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-циклобутилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопропілметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл]аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно] етокси}-6метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]етокси}-6циклопентилметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6циклопентилметоксихіназоліну і (R)-4-[(1-фенілетил)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6циклопентилоксихіназоліну, їх та утомери, їхні стереоізомери та їхні солі. До особливо кращих сполук загальної формули І відносяться сполуки, у яких Ra позначає 1-фенілетильну, 3-бромфенільну або 3-хлор-4-фторфенільну груп у, Rb позначає R3-(CH2)m-O-групу, де R3 являє собою заміщену однією або двома метильними групами 2-оксоморфолін-4-ільну гр упу, а m позначає число 2 або 3, та Rс позначає метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропілметокси, тетрагідрофуран-3-ілоксиабо тетрагідрофуранілметоксигрупу, за винятком наступних сполук: 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-циклобутилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопропілметоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопентилоксихіназоліну та (R)-4-[(1-фенілетил)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-цикл опентилоксихіназоліну, їх таутомери, їхні стереоізомери та їхні солі. До особливо кращих сполук загальної формули І відносяться також сполуки, у яких Ra позначає 3-хлор-4-фторфенільну груп у, Rb позначає цикл опентилокси-, циклопропілметокси-, циклопентилметокси-, тетрагідрофуран-3-ілоксиабо тетрагідрофуранілметоксигрупу і Rc позначає R3-(CH2)m-O-rpyny, де R3 являє собою заміщену однією або двома метильними групами 2-оксоморфолін-4-ільну гр упу, а m позначає число 2, за винятком наступних сполук: 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопентилоксихіназоліну, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопропілметоксихіназоліну і 4-[(3-хлор-4-фторфеніл]аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6циклопентилметоксихіназоліну, їх та утомери, їхні стереоізомери та їхні солі. Як приклад найбільш переважних сполук варто назвати наступні: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназолін, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-Nметиламіно]етокси}хіназолін, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназолін, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклобутилокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4іл)пропілокси]хіназолін, (5) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклопропілметокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4іл)пропілокси]хіназолін, (6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-Nметиламіно]етокси}хіназолін, (7) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, (8) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, (9) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, (10) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін, (11) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-[3-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін, (12) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін та (13) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси] -7-метоксихіназолін, їх та утомери, їхні стереоізомери та їхні солі. Сполуки загальної формули І можна одержувати, наприклад, наступними методами: а) У цьому варіанті сполуку загальної формули (II) у якій Ra має вищевказані значення, один із замісників Rb' або Rc' позначає метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропілметокси-, циклобутилметокси- або циклопентилметоксигрупу, а інший із замісників R b' або Rc' позначає Z1-(CH2)m-Oгруп у, де m має вищевказані значення та Ζ1 являє собою групу, яка видаляється, таку як атом галогену, наприклад атом хлору або брому, або сульфонілоксигрупу, метансульфонілокси- або n-толуолсульфонілоксигрупу, піддають взаємодії зі сполукою формули Η-R3 (III) у якій R3 має вищевказані значення. Цю взаємодію необов'язково проводять у розчиннику або у суміші розчинників, наприклад у метиленхлориді, ацетонітрилі, диметилформаміді, диметилсульфоксиді, сульфолані, бензолі, толуолі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, бензолі/тетрагідрофурані або діоксані, переважно в присутності третинної органічної основи, такої як триетиламін або N-етилдіізопропіламін, при цьому такі органічні основи одночасно можуть служити розчинником, або в присутності неорганічної основи, такої як карбонат натрію або карбонат калію, переважно при температурі від -20 до 200°С, переважно при температурі від 0 до 150°С. б) У цьому варіанті передбачена циклізація сполуки загальної формули (IV), яка утворилася при визначених умовах у реакційній суміші, (IV) у якій Ra має вищевказані значення, один із замісників Rb" або Rc" позначає метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропілметокси, циклобутилметокси- або циклопентилметоксигрупу, а інший із замісників Rb" або Rc" позначає R3'-(CH2)m-Oгруп у, де m має вищевказані значення та R3' являє собою заміщену в метиленових групах однією або двома метильними або етильними групами груп у R4-O-CO-CH2-N-СН2СН2-ОН, у якій R4 позначає атом водню або С1-4алкільну груп у. Цю реакцію необов'язково проводять у розчиннику або суміші розчинників, наприклад у метиленхлориді, ацетонітрилі, диметилформаміді, диметилсульфоксиді, сульфолані, бензолі, толуолі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, бензолі/тетрагідрофурані або діоксані, переважно в присутності безводної кислоти, такої як трифтороцтова кислота, метансульфонова кислота або сірчана кислота, або в присутності агента, що зневоднює, наприклад у присутності ізобутилового ефір у хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, трихлориду фосфору, пентаоксиду фосфору, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодііміду, Ν,Ν'дициклогексилкарбодііміду/Ν-гідроксисукциніміду або 1-гідроксибензотриазола, Ν,Ν'-карбонілдіімідазолу або трифенілфосфіну/чотирьоххлористого вуглецю, при температурі від -20 до 200°С, переважно, однак, при температурі від -10 до 160°С. При проведенні описаних ви ще реакцій присутні за певних умов реакційноздатні групи, такі як гідрокси- , карбокси- або іміногрупи, можна захищати на час протікання реакції звичайними захисними групами і знову відщеплювати ці захисні групи по завершенні реакції. Як приклад захисної групи для гідроксигрупи можна назвати триметилсилільну, ацетильну, бензоїльну, метальну, етильну, трет-бутильну, тритильну, бензильну або тетрагідропіранільну груп у, як приклад захисної групи для карбоксигрупи можна назвати триметилсилільну, метальну, етильну, трет-бутильну, бензильну або тетрагідропіранільну груп у, а як приклад захисної групи для іміногрупи можна назвати формільну, ацетильну, трифторацетильну, етоксикарбонільну, трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бензильну, метоксибензильну або 2,4-диметоксибензильну груп у. При необхідності наступне відщіплення захисної групи, яка використовувалася, здійснюють, наприклад, гідролітичним шляхом у водному розчиннику, наприклад у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді або діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності лужної основи, такої як гідроксид натрію або гідроксид калію, або апротонним шляхом, наприклад у присутності йодтриметилсилану, при температурі від 0 до 120°С, переважно при температурі від 10 до 100°С. Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну груп у відщеплюють, наприклад, шляхом гідрогеноліза, зокрема з використанням водню в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у придатному для цієї мети розчиннику, такому як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоти або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, при температурі від 0 до 100°С, переважно, однак, при близьких до кімнатної температурах від 20 до 60°С, і при тиску водню від 1 до 7бар, але переважно від 3 до 5бар. 2,4-диметоксибензильну групу переважно відщеплюють, однак, у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу. трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну групу переважно відщеплюють обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота, або обробкою йодтриметилсиланом, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий ефір. Трифторацетильну груп у переважно відщеплюють обробкою кислотою, такою як соляна кислота, необов'язково в присутності розчинника, такого як оцтова кислота, при температурі від 50 до 120°С, або обробкою їдким натром, необов'язково в присутності розчинника, такого як тетрагідрофуран, при температурі від 0 до 50°С. Крім того, отримані сполуки загальної формули І можна розділяти, як вже вказувалося вище, на їхні енантіомери та/або діастереомери. Так, наприклад, цис-/транс- суміші можна розділяти на їхні окремі цис- і транс-ізомери, а сполуки щонайменше з одним оптично активним атомом вуглецю можна розділяти на їхні енантіомери. Так, зокрема, отримані цис-/транс- суміші можна розділяти шляхом хроматографії на їхні окремі цис- і транс- ізомери, отримані сполуки загальної формули І, які утворюються у вигляді рацематів, можна розділяти згідно відомих методів [див. Allinger N.L. та Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", т.6, вид-во Wiley Interscience, 1971] на їхні оптичні антиподи, а сполуки загальної формули І щонайменше з 2 асиметричними атомами вуглецю можна розділяти на підставі відмінностей їхніх фізико-хімічних властивостей згідно відомих методів, наприклад хроматографією та/або фракціонованою кристалізацією, на їхні діастереомери, які при їхньому утворенні в рацемічній формі в подальшому можна розділяти, як це описано вище, на енантіомери. Поділ на енантіомери переважно здійснювати шляхом колонкового поділу на хіральних фазах або шля хом перекристалізації з оптично активного розчинника або взаємодією з оптично активною речовиною, яка з рацемічною сполукою утворює солі або похідні, такі як складні ефіри або аміди, насамперед взаємодією з кислотами та їх активованими похідними або спиртами, і поділом отриманої в результаті суміші діастереомерних солей або похідних, наприклад на основі відмінностей у їхній розчинності, при цьому з чистих діастереомерних солей або похідних можна вивільняти вільні антиподи впливом придатного для цієї мети засобу. Як приклад найбільш часто використовуваних у вищевказаних цілях оптично активних кислот можна назвати D- та L-форми винної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, ди-о-толілвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдальної кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти або хінної кислоти. Прикладом оптично активного спирту служить (+)- або (-)-ментол, а як приклад оптично активного ацильного фрагмента в амідах можна назвати (+)- або (-)- ментилоксикарбонільний фрагмент. Крім цього отримані сполуки формули І можна переводити в їхні солі, насамперед у їхні придатні для фармацевтичного застосування фізіологічно прийнятні солі, з неорганічними або органічними кислотами. Як приклад придатних для цієї мети кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, фосфорну кислоту, фумарову кислоту, янтарну кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту або малеїнову кислоту. Крім того, отримані таким шляхом нові сполуки формули І, якщо вони містять карбокси-, гідроксифосфорильну, сульфо- або 5-тетразолільну групу, у подальшому при необхідності можна переводити в їхні солі з неорганічними або органічними основами, насамперед у їхні придатні для фармацевтичного застосування фізіологічно прийнятні солі. Як приклад придатних для цієї мети основ можна назвати гідроксид натрію, гідроксид калію, аргінін, циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін та триетаноламін. Сполуки загальних формул II-IV, які використовують як вихідні продукти, частково відомі з літератури, або їх одержують згідно відомих з літератури методів (див. приклади I-XIV). Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І та їх фізіологічно прийнятні солі мають, як уже вказувалося вище, цінні фармакологічні властивості, насамперед володіють інгібувальною дією на опосередковувану рецептором епідермального фактора росту (EGF-R) передачу сигналів, яка може бути викликана, наприклад, інгібуванням зв'язування лігандів, димеризації рецепторів або самої тирозинкінази. Крім цього передача сигналів може також блокуватися компонентами, розташованими на більш глибокому рівні. Біологічні властивості нових сполук досліджували згідно із описаною нижче методикою. Інгібування опосередковуваної рецептором EGF-R передачі сигналів можна підтвердити, наприклад, на клітинах, які експресують людський рецептор EGF-R та виживання і проліферація яких залежить від стимуляції фактором EGF, відповідно фактором TGF-α. З цією метою використовували залежну від інтерлейкіну-3 (IL-3) клітинну лінію мишачого походження, яку генетично модифікували таким чином, щоб вона експресувала функціональний людський рецептор EGF-R. Тому проліферацію таких позначених як F/L-HERc клітин можна стимулювати або за допомогою мишачого IL-3, або за допомогою фактора EGF [див. Ruden Т. та ін., ЕМВО J. 7, стор.2749-2756 (1988), а також Pierce J.H. та ін., Science 239, стор.628-631 (1988)]. Вихідним матеріалом для клітин F/L-HERc служили клітини лінії FDC-Р1, одержання якої описано в Dexter Т.М. та ін. у J. Exp. Med. 152, стор.1036-1047 (1980). В іншому варіанті можна також використовувати інші залежні від фактора росту клітини [див., наприклад, Pierce J. Η. та ін., Science 239, стор.628-631 (1988), Shibuya Η. та ін., Cell 70, стор.57-67 (1992), а також Alexander W.S. та ін., ЕМВО J. 10, стор.3683-3691 (1991)]. Для експресії кДНК людського рецептора EGF-R [див. Ullrich А. та ін., Nature 309, стор.418-425 (1984)] використовували отримані шляхом рекомбінації ретровіруси, описані у von Ruden Т. та ін., ЕМВО J. 7, стор.2749-2756 (1988), з тією відмінністю, що для експресії кДНК рецептора EGF-R використовували ретровірусний вектор LXSN (див. Miller A.D. та ін., BioTechniques 7, стор.980-990 (1989)), а в якості "упаковки" служили клітини лінії GP+E86 (див. Markowitz D. та ін., J. Virol. 62, стор.1120-1124 (1988)]. Дослід проводили в такий спосіб. Клітини F/L-HERc культивували при 37°С в атмосфері з 5%-вим вмістом СО2 у середовищі RPMI/1640 (фірма BioWhittaker), доповненим 10% фетальної телячої сироватки (ФТС, фірма Boehringer Mannheim), 2мМ глутаміном (фірма BioWhittaker), стандартними антибіотиками та 20нг/мл людського фактора EGF (фірма Promega). Для дослідження інгібувальної активності запропонованих у винаході сполук клітини в трьох повторностях культивували в середовищі зазначеного вище складу (200мкл) у 96-лункових планшетах з розрахунку 1,5 ´104 клітин на лунку, при цьому проліферацію клітин стимулювали або фактором EGF (20нг/мл), або мишачим IL-3. Джерелом IL-3 служили супернатанти культуральних середовищ, у яких к ультивували клітини лінії Х63/0 mIL-3 [див. Karasuyama Η. та ін., Eur. J. Immunol. 18, стор.97-104 (1988)]. Запропоновані у винаході сполуки розчиняли в 100%-вому диметилсульфоксиді (ДМСО) та в різних розведеннях додавали до культур, при цьому максимальна концентрація ДМСО складала 1%. Культури інкубували протягом 48 год. при 37°С. Інгібувальну активність запропонованих у винаході сполук визначали визначенням відносної кількості клітин в одиницях оптичної густини (ОГ), використовуючи для цієї мети набір для нерадіоактивного аналізу проліферації клітин Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (фірма Promega). Відносну кількість клітин розраховували у відсотках щодо контролю (клітини F/L-HERc без інгібітору) та визначали ту концентрацію діючої речовини, при якій проліферація клітин інгібується на 50% (ІС50). При цьому одержали наступні результати: Сполука (із приклада №) 1 1(1) 1(2) 2(1) Інгібування залежної від EGF проліферації ІС50 [н М] 59 29 29 36 З приведених ви ще результатів випливає, що запропоновані у винаході сполуки загальної формули І інгібують опосередковувану тирозинкіназами передачу сигналів, як це проілюстровано на прикладі рецептора людського EGF, і тому придатні для лікування патофізиологічних процесів, які обумовлені гіперфункцією тирозинкіназ. Як приклад подібних процесів можна назвати утворення добро- та злоякісних пухлин, насамперед пухлин епітеліального і нейроепітеліального походження, метастазування, а також аномальну проліферацію судинних ендотеліальних клітин (неоангіогенез). Запропоновані у винаході сполуки придатні також для профілактики і лікування захворювань дихальних шляхів та легень, пов'язаних з надлишковим або зміненим слизеутворенням, обумовленим стимуляцією тирозинкіназ, наприклад при запальних захворюваннях дихальних шляхів, таких як хронічний бронхіт, хронічний обструктивний бронхіт, астма, бронхіектазія, алергійний або неалергічний риніт або синусит, кістозному фіброзі, дефіциті α1- або антитрипсину при кашлі, емфіземі легень, фіброзі легень та підвищеній реактивності дихальних шляхів. Сполуки згідно винаходу придатні далі для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, а також жовчних проток та жовчного міхура, пов'язаних з порушенням активності тирозинкіназ, як це має місце, наприклад, при хронічних запальних змінах, таких як холецистит, хвороба Крона, виразковий коліт та виразки в шлунково-кишковому тракті, або як це має місце при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, пов'язаних з гіперсекрецією, таких як хвороба Менетріє, аденома секреторних залоз та синдром втрати білка, і крім цього придатні для лікування поліпів носа та поліпів шлунково-кишкового тракту різного генеза, таких, наприклад, як ворсинкові або аденоматозні поліпи товстої кишки, а також поліпів при вродженому сімейному кишковому поліпозі, поліпів кишки при синдромі Гарднера, поліпів у всьому шлунково-кишковому тракті при синдромі Пейтца-Єгєрса, псевдополіпів, юнацьких поліпів, кістозного коліту (Colitis cystica profunda) та кістозного пневматозу кишечнику. Сполуки загальної формули І та їх фізіологічно прийнятні солі можуть застосовуватися, крім того, для лікування захворювань нирок, насамперед при кістозних змінах, як, наприклад, при кістозних нирках, для лікування кісти нирок, яка може бути ідіопатичного генеза або спостерігатися при різних синдромах, наприклад при туберозному склерозі, при хворобі Гіпеля-Ліндау, при нефронофтизі та спонгіозній (губчатій) нирці, а також інших захворювань, обумовлених аберантною функцією тирозинкіназ, таких, наприклад, як епідермальна гіперпроліферація (псоріаз), запальні процеси, захворювання імунної системи, гіперпроліферація кровотворних клітин і т.д. Запропоновані у винаході сполуки завдяки їхнім біологічним властивостям можуть застосовуватися або індивідуально в поєднанні з іншими фармакологічно активними сполуками, наприклад для терапевтичного лікування пухлин при монотерапії або в поєднанні з іншими протипухлинними лікувальними засобами, наприклад у поєднанні з інгібіторами топоізомерази (наприклад етопозидом), з антимітотичними засобами (наприклад вінбластином), із взаємодіючими з нуклеїновими кислотами сполуками (наприклад цис-платином, циклофосфамідом, адріаміцином), з антагоністами гормонів (наприклад тамоксифеном), з інгібіторами метаболічних процесів (наприклад 5- FU та т.д.), з цитокінами (наприклад інтерферонами), з антитілами і т.д. Для лікування захворювань дихальних шляхів ці сполуки можуть застосовуватися індивідуально або в поєднанні з іншими призначеними для лікування дихальних шляхів лікарськими засобами, як такими, наприклад, що володіють відхаркувальною, бронхолітичною та/або дією, яка пригнічує запальний процес, речовинами. Для лікування захворювань в області шлунково-кишкового тракту ці сполуки також можна призначати індивідуально або в поєднанні з речовинами, які впливають на перистальтику або секрецію або такими, що пригнічують запальні процеси. У подібних поєднаннях діючі речовини можна вводити або одночасно, або послідовно. Запропоновані у винаході сполуки індивідуально або в поєднанні з іншими діючими речовинами можна вводити вн утрівенно, підшкірно, внутрішньом'язово, ректально, внутрішньоочеревинно, назально, шляхом інгаляції або через шкіру або перорально, причому для інгаляції придатні насамперед аерозольні препарати. При фармацевтичному застосуванні запропоновані у винаході сполуки вводять, як правило, теплокровній хребетній тварині, насамперед людині, у дозах від 0,01 до 100мг/кг маси тіла, переважно від 0,1 до 15мг/кг. Для приготування лікарських препаратів такі сполуки перероблюють разом з одним або декількома звичайними інертними носіями та/або розріджувачами, наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, очеретяним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, стеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або речовинами, які містять жири, такими як затверділий жир, або їх прийнятними сумішами, у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, спреї або супозиторії. Нижче винахід проілюстрований на прикладах, які не обмежують його обсяг. Одержання вихідних сполук Приклад І 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилметокси-7-(2-брометокси)-хіназолін До 3,50г 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилметокси-7-гідроксихіназоліну та 6,89мл 1,2диброметану у 40мл Ν,Ν-диметилформаміду додають 4,84г карбонату калію. Реакційну суміш протягом 1,5год. перемішують в атмосфері азоту при 80°С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Маслянистий коричневий залишок охолоджують на льодяній бані та розтирають з невеликою кількістю метанолу, при цьому викристалізовується жовтувата тверда речовина. Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, після чого промивають холодним метанолом та сушать у вакуумному ексикаторі. Вихід: 2,60г (58% від теорії), Rf-значення: 0,82 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=494, 496, 498 [М+Н]+. Аналогічно до прикладу І одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-(2-бромет-окси)хіназолін (реакцію проводять в ацетонітрилі як розчиннику): Rf-значення: 0,72 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0.1), мас-спектр (ESI-): m/z=464, 466, 468 [М-Н]-; (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-(2-брометокси)-хіназолін: Rf-значення: 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0.1), мас-спектр (ESI-): m/z=478, 480, 482 [М-Н]-; (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклобутилокси-6-(3-бромпропіл-окси)хіназолін (реакцію проводять в ацетонітрилі як розчиннику): Rf-значення: 0,62 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESІ-): m/z=478, 480, 482 [М-Н]-; (4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклопропілметокси-6-(3-бром-пропілокси)хіназолін (реакцію проводять в ацетонітрилі як розчиннику): Rf-значення: 0,74 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1) мас-спектр (ESI-): m/z=478, 480, 482 [М-Н]-; (5) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-брометокси)-7-метоксихіназолін: температура плавлення: 244°С, мас-спектр (ESI+): m/z=452, 454, 456 [М+Н]+; (6) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-(3-бромпропілокси)-7-метоксихіназолін (реакцію проводять у присутності трет-бутилату калію як основи): Rf-значення: 0,60 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (7) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-(2-брометокси)-7-метоксихіназолін (реакцію проводять у присутності третбутилату калію як основи): температура плавлення: 255°С, мас-спектр (ESI+): m/z=402, 404 [М+Н]+; (8) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-гідроксипропілокси)-7-цикло-бугилоксихіназолін: Rf-значення: 0,50 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 90:10), мас-спектр (ESI+): m/z=418, 420 [M+H]+; (9) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-гідроксипропілокси)-7-цикло-пропілметоксихіназолін: Rf-значення: 0,21 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 95:5), мас-спектр (ESI+): m/z=418, 420 [М+Н]+; (10) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-брометокси)-7-циклопентил-оксихіназолін: Rf-значення: 0,67 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 90:10), мас-спектр (ESI+): m/z=480, 482, 484 [М+Н]+; (11) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-брометокси)-7-циклопропіл-метоксихіназолін: Rf-значення: 0,68 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 90:10), мас-спектр (ESI+): m/z=466,468,470 [М+Н]+; (12) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-(3-гідрокси-пропілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 90:10), мас-спектр (ESI+): m/z=418, 420 [М+Н]+; (13) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(4-гідроксибутилокси)-7-цикло-пентилоксихіназолін: Rf-значення: 0,46 (силікагель, етилацетат); (14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-брометокси)-7-((R)-тетрагідро-фуран-3-ілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,37 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI"): m/z=480, 482, 484 [М-Н]-; (15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-брометокси)-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: мас-спектр (ΕSI-): m/z=494, 496, 498 [М-Н]-; (16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-(2-брометокси)-6-[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: мас-спекір (ESІ-): m/z=494, 496, 498 [М-Н]-. Приклад II 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилметокси-7-гідрокси-хіназолін 4,99г 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонілоксихіназоліну суспендують у 80мл метанолу і змішують з 1,80мл концентрованого водного розчину аміаку. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Для переробки реакційну суміш розбавляють 500мл метиленхлориду, промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію та концентрують. Таким шляхом одержують 4,30г коричнюватої твердої речовини. Сирий продукт розмішують із mpem-бутилметиловим ефіром, відокремлюють вакуум-фільтрацією, потім промивають невеликою кількістю трет-бутилметилового ефіру та сушать у вакуумі при кімнатній температурі. Вихід: 3,59г (80% від теорії), Rf-значення: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI+): m/z=388, 340 [М+Н]+. Аналогічно до прикладу II одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-гідроксихіназолін: Rf-значення: 0,56 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI-): m/z=358, 360 [М-Н]-; (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-гідрокси-хіназолін: Rf-значення: 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI+): m/z=374, 376 [М+Н]+; (3)6-бензюіокси-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-гідроксихіназолін: Rf-значення: 0,54 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI+): m/z=396, 398 [М+Н]+; (4) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-гідрокси-7-метоксихіназолін (реакцію проводять у присутності їдкого натру в етанолі як розчиннику): Rf-значення: 0,23 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=346, 348 [М+Н]+; (5) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-гідрокси-6-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,57 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=376, 378 [М+Н]+; (6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-гідрокси-6-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: Rf-значення: 0,42 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1). Приклад III 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилметокси-7-метил-карбонілоксихіназолін 4,03г 4-хлор-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонілоксихіназоліну суспендують у 70мл ізопропанолу та змішують з 1,95г 3-хлор-4-фтораніліну. Реакційну суміш протягом двох годин кип'ятять зі зворотним холодильником в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури світлий осад, який утворився, відокремлюють вакуум-фільтрацією, потім промивають невеликою кількістю ізопропанолу та сушать на повітрі. Вихід: 4,99г (92% від теорії), Rf-значення: 0,80 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI+): m/z=430, 432 [М+Н]+. Аналогічно до прикладу III одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-метил-карбонілоксихіназолін: Rf-значення: 0,86 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=402, 404 [М+Н]+; (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-метилкарбоніл-оксихіназолін: Rf-значення: 0,73 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI+): m/z=416, 418 [М+Н]+; (3) 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-метилкарбонілокси-хіназолін: Rf-значення: 0,76 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI+): m/z=438, 440 [М+Н]+; (4) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-метилкарбонілокси-7-метоксихіназолін: Rf-значення: 0,50 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=388, 390 [М+Н]+; (5) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-гідрокси-7-метоксихіназолін (ацетоксизахисну групу відщеплюють вже в реакційних умовах): Rf-значення: 0,46 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=296 [М+Н]+; (6) 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклопентилокси-хіназолін (додають піридин як допоміжну основу): Rf-значення: 0,51 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 95:5), мас-спектр (ESI+): m/z=464, 466 [М+Н]+; (7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-метилкарбонілокси-6-((S)-тетра-гідрофуран-3-ілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,67 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESr): m/z=416, 418 [М-Н]-; (8) гідрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-метилкарбонілокси-6-[(S)-(тетрагідрофуран-2іл)метокси]хіназоліну: температура плавлення: 274-276°С, мас-спектр (ESI+): m/z=432, 434 [М+Н]+. Приклад IV 4-хлор-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонілоксихіназолін 3,80г 4-гідрокси-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонілоксихіназоліну суспендують у 90мл тіонілхлориду та нагрівають до кипіння в атмосфері азоту. Після додавання чотирьох крапель Ν,Ν-диметилформаміду реакційну суміш ще протягом двох годин кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури надлишок тіонілхлориду відганяють у вакуумі, який створюють водоструминним насосом. Коричнюватий залишок розмішують з 30мл толуолу. Після відгону розчинника залишається 4,30г сіро-коричневої твердої речовини, яку без додаткового очищення використовують у наступній реакції. Rf-значення: 0,89 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1). Аналогічно до прикладу IV одержують наступні сполуки: (1) 4-хлор-6-циклопропілметокси-7-метилкарбонілоксихіназолін: Rf-значення: 0,84 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1); (2) 4-хлор-6-циклопентилокси-7-метилкарбонілоксихіназолін: Rf-значення: 0,69 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1); (3) 6-бензилокси-4-хлор-7-метилкарбонілоксихіназолін: Rf-значення: 0,77 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1); (4) 6-бензилокси-4-хлор-7-циклопентилоксихіназолін: Rf-значення: 0,91 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1); (5) 4-хлор-7-метилкарбонілокси-6-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-хіназолін: Rf-значення: 0,83 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); (6) 4-хлор-7-метилкарбонілокси-6-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]-хіназолін: Rf-значення: 0,48 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). Приклад V 4-гідрокси-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонілоксихіназолін 4,30г 4,7-дигідрокси-6-циклопентилметоксихіназоліну в 100мл піридину нагрівають в атмосфері азоту до 80°С. Далі до темно-коричневої суспензії додають 1,80мл оцтового ангідриду. Реакційну суміш перемішують протягом трьох годин при 80°С, при цьому повністю утворюється розчин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш зливають приблизно на 800мл суміші води з льодом. Осад, що утворився, відокремлюють вакуум-фільтрацією та ретельно промивають водою. Отриману світло-сіру тверду речовину сушать у вакуумному ексикаторі. Вихід: 3,82г (77% від теорії), Rf-значення: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI-): m/z=301 [М-Н]Аналогічно до прикладу V одержують наступні сполуки: (1) 4-гідрокси-6-циклопропілметокси-7-метилкарбонілоксихіназолін: Rf-значення: 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI-): m/z=273 [М-Н]-; (2) 4-гідрокси-6-циклопентилокси-7-метилкарбонілоксихіназолін: температура плавлення: 209-212°С, мас-спектр (ESI-): m/z=287 [М-Н]-; (3) 6-бензилокси-4-гідрокси-7-метилкарбонілоксихіназолін: Rf-значення: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI-): m/z=309 [М-Н]-; (4) 4-гідрокси-7-метилкарбонілокси-6-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-хіназолін: Rf-значення: 0,62 (готова пластина для ТСХ зі зверненою фазою (фірма Е.Merck), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ESI+): m/z=291 [М+Н]+; (5) 4-гідрокси-7-метилкарбонілокси-6-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: Rf-значення: 0,50 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=305 [М+Н]+. Приклад VI 4,7-дигідрокси-6-пиклопентилметоксихіназолін 5,76г 2-аміно-5-циклопентилметокси-4-гідроксибензойної кислоти та 6,52г формамідинацетату в 140мл етанолу протягом приблизно трьох годин кип'ятять зі зворотним холодильником. Для переробки реакційну суміш концентрують до об'єму 100мл та змішують зі 300мл суміші води з льодом, при цьому випадає сірий осад. Цей осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать у вакуумному ексикаторі. Вихід: 4,57г (77% від теорії), Rf-значення: 0,25 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 95:5), мас-спектр (ESI-): m/z=259 [М-Н]-; Аналогічно до прикладу VI одержують наступні сполуки: (1) 4,7-дигідрокси-6-циклопропілметоксихіназолін: Rf-значення: 0,45 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI-): m/z=231 [М-Н]-; (2) 4,7-дигідрокси-6-циклопентилоксихіназолін: Rf-значення: 0,42 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (El): m/z=246 [М]+; (3) 6-бензилокси-4,7-дигідроксихіназолін, Rf-значення: 0,44 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI-): m/z=267 [М-Н]-; (4) 6-бензилокси-7-циклопентилокси-4-гідроксихіназолін: температура плавлення: 221-223°С, мас-спектр (ESI+): m/z=337 [М+Н]+; (5) 4,7-дигідрокси-6-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,69 (готова пластина для ТСХ зі оберненою фазою (фірма Е.Merck), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ESI-): m/z=247 [М-Н]-; (6) 4,7-дигідрокси-6-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: Rf значення: 0,56 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI-): m/z=261 [М-Н]-. Приклад VII 2-аміно-5-циклопентилметокси-4-гідроксибензойна кислота 6,50г 5-циклопентилметокси-4-гідрокси-2-нітробензойної кислоти розчиняють у 130мл метанолу, змішують з 2,00г нікелю Ренея та при кімнатній температурі гідрують при тиску водню 50фунтів/кв.дюйм протягом приблизно трьох годин до поглинання розрахункової кількості водню. Після цього каталізатор відфільтровують та промивають гарячим метанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі. В результаті залишається коричнювата тверда речовина, яку без додаткового очищення використовують у наступній реакції. Вихід: 5,79г (100% від теорії), Rf-значення: 0,67 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESІ-): m/z=250 [М-Н]-. Аналогічно до прикладу VII одержують наступні сполуки: (1) 2-аміно-5-циклопропілметокси-4-гідроксибензойна кислота: Rf-значення: 0,51 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESІ-): m/z=222 [М-Н]-; (2) 2-аміно-5-циклопентилокси-4-гідроксибензойна кислота: Rf-значення: 0,38 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI+): m/z=238 [М+Н]+; (3) 2-аміно-5-бензилокси-4-гідроксибензойна кислота: Rf-значення: 0,52 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESІ-): m/z=258 [М-Н]-; (4) циклопентиловий ефір 2-аміно-5-бензилокси-4-циклопентил-оксибензойної кислоти (реакцію проводять у суміші метанолу та тетрагідрофурану в співвідношенні 1:1): Rf-значення: 0,84 (силікагель, етилацетат/циклогексан у співвідношенні 1:1), мас-спектр (ESI+): m/z=396 [М+Н]+; (5) 2-аміно-4-гідрокси-5-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензойна кислота: Rf-значення: 0,70 (готова пластина для ТСХ з оберненою фазою (фірма Е.Merck), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ESI-): m/z=238 [М-Н]-; (6) 2-аміно-4-гідрокси-5-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]бензойна кислота: Rf-значення: 0,59 (готова пластина для ТСХ з оберненою фазою (фірма Е.Merck), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ESI-): m/z=252 [М-Н]Приклад VIII 5-циклопентилметокси-4-гідрокси-2-нітробензойна кислота 15,37г 4,5-метилендіокси-2-нітробензойної кислоти та 51,84мл циклопентилметанолу розчиняють у 100мл диметилсульфоксиду та охолоджують в атмосфері азоту в льодяній бані. Далі порціями додають 3,90г натрію. Реакційну суміш перемішують протягом 30хв. при охолодженні на льодяній бані, після чого короткочасно нагрівають до 35-40°С та потім ще протягом трьох годин перемішують при охолодженні на льодяній бані. Далі льодяну баню видаляють і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Темнобурий реакційний розчин зливають приблизно в 800мл ацетону, при цьому випадає темно-коричневий осад. Цей осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають ацетоном, розчиняють у 300-400мл води та значення рН встановлюють приблизно на 2 додаванням 60мл 2Н соляної кислоти. Водний розчин кілька разів екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Темно-коричневий маслянистий осад на дні колби розчиняють у 800мл метиленхлориду й очищають через силікагельну насадку з використанням метиленхлориду/метанолу (у співвідношенні 9:1). Таким шляхом одержують коричневе масло яку кристалізують шля хом розмішування з водою при охолодженні на льодяній бані. Коричнюватий осад, який утворився, відокремлюють вакуумфільтрацією, промивають невеликою кількістю води та сушать у вакуумному ексикаторі. Вихід: 9,55г (47% від теорії), Rf-значення: 0,67 (силікагель, толуол/діоксан/етанол/льодяна оцтова кислота в співвідношенні 90:10:10:6), мас-спектр (ESI-): m/z=280 [М-Н]-. Аналогічно до прикладу VIII одержують наступні сполуки: (1) 5-циклопропілметокси-4-гідрокси-2-нітробензойна кислота: Rf-значення: 0,61 (силікагель, толуол/діоксан/етанол/льодяна оцтова кислота в співвідношенні 90:10:10:6), мас-спектр (ESI-): m/z=252 [М-Н]-; (2) 5-циклопентилокси-4-гідрокси-2-нітробензойна кислота: Rf-значення: 0,62 (силікагель, толуол/діоксан/етанол/льодяна оцтова кислота в співвідношенні 90:10:10:6), мас-спектр (ESI-): m/z=266 [М-Н]-; (3) 5-бензилокси-4-гідрокси-2-нітробензойна кислота: температура плавлення: 176-178°С, мас-спектр (ESI-): m/z=288 [M-H]-; (4) 4-гідрокси-2-нітро-5-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензойна кислота: Rf-значення: 0,58 (готова пластина для ТСХ з оберненою фазою (фірма Е.Merck), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ESI-): m/z=268 [M-H]-; (5) 4-гідрокси-2-нітро-5-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]бензойна кислота: Rf-значення: 0,53 (готова пластина для ТСХ з оберненою фазою (фірма Е.Merck), ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в співвідношенні 50:50:1), мас-спектр (ESI-): m/z=282 [M-H]-. Приклад IX Етиловий ефір (2-гідрокси-2-метилпропіламіно)оцтової кислоти До 50,00г гідрохлориду етилового ефіру гліцину в 100мл насиченого розчину карбонату калію при охолодженні додають 100,00г карбонату натрію. Отриману масу кілька разів екстрагують діетиловим ефіром загальною кількістю порядку 600мл. Об'єднані ефірні екстракти суша ть над сульфатом натрію і концентрують до суха. В результаті залишається 28,60г етилового ефіру гліцину. Цей продукт змішують з 26,00мл ізобутиленоксиду та 40мл абсолютного етанолу, після чого нагрівають у посудині високого тиску Рота до 90°С та витримують при цій температурі протягом шести годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрують, та одержують в результаті як залишок рідке масло. Вихід: 45,80г (73% від теорії), мас-спектр (ESI+): m/z=176 [М+Н]+. Приклад X 4-метиламінодигідрофуран-2-он 2,00г 4-(N-бензил-N-метиламіно)дигідрофуран-2-ону в 25мл метанолу при кімнатній температурі гідрують у присутності 250мг паладію (10%-вого на активованому вугіллі) при тиску водню 50фунтів/кв.дюйм протягом приблизно двох годин до поглинання розрахункової кількості водню. Для переробки каталізатор відфільтровують та фільтрат концентрують у вакуумі. В результаті як залишок утворюється безбарвне масло, яке без додаткового очищення безпосередньо використовують у наступній реакції. Вихід: 1,20г, Rf-значення: 0,13 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=116 [М+Н]+Приклад XI 4-(N-бензил-N-метиламіно)дигідрофуран-2-он До 15,00г 5H-фуран-2-она в 150мл метиленхлориду додають 23,20мл N-метилбензиламіну. Реакційну суміш перемішують протягом приблизно 48год. при кімнатній температурі. Для переробки реакційну суміш концентрують та порціями хроматографують на силікагельній колонці з використанням етилацетату/петролейного ефіру (у співвідношенні 3:1) у якості елюенту. Цільовий продукт одержують у вигляді жовтуватого масла. Вихід: 19,77г (54% від теорії), Rf-значення: 0,67 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=228 [M+Na]+. Приклад XII 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно1-7-циклобутилокси-6-гідроксихіназолін До 5,60г 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-цикло-бутилоксихіназоліну при перемішуванні по краплях додають 10мл трифтороцтової кислоти. При цьому реакційна суміш нагрівається до приблизно 40°С. Після 20-годинного перемішування при кімнатній температурі повторно додають 3мл трифтороцтової кислоти. Оскільки, однак, і після перемішування протягом наступних трьох годин при кімнатній температурі взаємодія між реагентами практично відсутня, реакційну суміш нагрівають до 50°С. Через чотири години, після закінчення яких взаємодія завершується цілком, надлишок трифтороцтової кислоти практично цілком відганяють на роторному випарнику. Залишок змішують з водою та додаванням концентрованого водного розчину аміаку рН встановлюють на лужне значення. Світло-коричневий осад, який утворився, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають великою кількістю води та сушать у ексикаторі. Отриманий таким шляхом продукт все ще містить трифтороцтову кислоту. Вихід: 5,82г, Rf-значення: 0,61 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=360, 362 [М+Н]+. Аналогічно до прикладу XII одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклопропілметокси-6-гідрокси-хіназолін: Rf-значення: 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=360, 362 [М+Н]+; (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклопентилокси-6-гідрокеи-хіназолін: Rf-значення: 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=374, 376 [М+Н]+; (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-гідрокси-7-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,32 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1); (4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-гідрокси-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: мас-спектр (ESI-): m/z=388, 390 [М-Н]Приклад XIII 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклобутилоксихіназолін До 7,00г 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-гідроксихіназоліну в 60мл Ν,Ν-диметилформаміду додають 7,50г карбонату калію та 4,50г циклобутилового ефіру метансульфонової кислоти. Реакційну суміш перемішують протягом двох годин при 80°С. Потім повторно додають 2,00г циклобутилового ефіру метансульфонової кислоти та 3,00г карбонату калію та суміш перемішують протягом вихідних днів при 60°С. Оскільки, однак, після закінчення цього періоду часу взаємодія між реагентами все ще не завершилася, знову додають 3,50г циклобутилового ефіру метансульфонової кислоти та 5,00г карбонату калію. Після закінчення наступних 20 год., протягом яких суміш витримували при 80°С, взаємодія завершилася практично цілком. Для переробки реакційну суміш змішують з 300мл етилацетату та промивають водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію та концентрують. Залишок розмішують з метанолом, при цьому утворюється коричнюватий осад. Цей осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають метанолом та сушать у ексикаторі. Вихід: 5,10г (64% від теорії), Rf-значення: 0,69 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI*): m/z=448, 450 [М-Н]* Аналогічно до прикладу XIII одержують наступні сполуки: (1) 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклопропілметокси-хіназолін (використовують бромметилциклопропан): Rf-значення: 0,72 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI-): m/z=448,450 [М-Н]-; (2) 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклопентилокси-хіназолін (використовують бромциклопентан): Rf-значення: 0,78 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=464, 466 [М+Н]+. Приклад XIV трет-бутиловий ефір (S)-(2-гідроксипропіламіно)оцтової кислоти 15,00г (S)-(+)-1-аміно-2-пропанолу розчиняють у 100мл Ν,Ν-диметилформаміду та змішують з 6,97мл діізопропілетиламіну. Потім при охолодженні на льодяній бані по краплях протягом 30хв. додають 5,91мл mpew-бутилового ефіру бромоцтової кислоти. Баню для охолодження видаляють та реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Для переробки реакційну суміш концентрують у вакуумі. Залишок на дні колби розчиняють у 50мл води та насичують 15г хлориду натрію. Водний розчин кілька разів екстрагують етилацетатом. Об'єднані екстракти промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі, одержуючи як залишок жовтувате масло. Вихід: 7,36г (97% від теорії), Rf-значення: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=190 [М+Н]+. Аналогічно до прикладу XIV одержують наступні сполуки: (1) трет-бутиловий ефір (R)-(2-гідроксипропіламіно)оцтової кислоти: Rf-значення: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=190 [М+Н]+; (2) трет-бутиловий ефір (1,1-диметил-2-гідроксиетиламіно)оцтової кислоти: мас-спектр (ESI+): m/z=204 [М+Н]+, Rf-значення: 0,47 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1). Приклад XV 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-метансульфонілоксипротлокси)-7-циклобутилоксихіназолін Зазначену в заголовку сполуку одержують взаємодією 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3гідроксипропілокси)-7-циклобутилоксихіназоліну з хлорангідридом метансульфонової кислоти в метиленхлориді в присутності діізопропілетиламіну при кімнатній температурі. Rf-значення: 0,37 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 95:5), мас-спектр (ESI-): m/z=494, 496 [М-Н]-. Аналогічно до прикладу XV одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-метансульфонілоксипропілокси)-7-циклопропілметоксихіназолін: Rf-значення: 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 90:10), мас-спектр (ESI-): m/z=494, 496 [М-Н]-; (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-(3-метан-сульфонілоксипропілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,73 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 90:10), мас-спектр (ESI+): m/z=496, 498 [М+Н]+; (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(4-метансульфонілоксибутилокси)-7-циклопентилоксихіназолін Rf-значення: 0,76 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 90:10) мас-спектр (ESI+): m/z=524, 526 [М+Н]+. Приклад XVI 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-гідрокси-7-циклопропілметоксихіназолін Зазначену в заголовку сполуку одержують гідруванням 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7циклопропілметоксихшазоліну в присутності 10%-вого Pd/C у суміші метиленхлориду, етанолу а концентрованої соляної кислоти (у співвідношенні 500:210:3,5) в апараті Парра. Вихід: 73% від теорії, мас-спектр (ESI+): m/z=360, 362 [М+Н]+. Приклад XVII Циклопентиловий ефір 5-бензилокси-4-циклопентилокси-2-нітробензойної кислоти Зазначену в заголовку сполуку одержують взаємодією 5-бензилокси-4-гідрокси-2-нітробензойної кислоти з 2,2 еквівалентами бромциклопентану в присутності карбонату калію як допоміжної основи в диметилсульфоксиді при кімнатній температурі. Вихід: 87% від теорії, Rf-значення: 0,92 (силікагель, етилацетат/циклогексан у співвідношенні 1:1), мас-спектр (ESI+): m/z=426 [M+H]+. Приклад XVIII 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-бензилокси-7-((R)-тетрагідро-фуран-3-ілокси)хіназолін До розчину 8,00г 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-бензилокси-7-гідроксихіназоліну [див. WO 00/55141А1], 2,42мл (S)-(+)-3-гідрокситетрагідрофурану та 7,95г трифенілфосфіну в 160мл тетрагідрофурану по краплях додають 5,03мл діетилового ефіру азодикарбонової кислоти. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім концентрують на роторному випарнику. Залишок на дні колби очищають хроматографією на силікагельній колонці з використанням метиленхлориду/етилацетату (градієнт від 2:1 до 1:2) у якості елюенту. Вихід: 7,34г (78% від теорії), температура плавлення: 165-168°С, мас-спектр (ESI+): m/z=466, 468 [М+Н]+. Аналогічно до прикладу XVIII одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-бензилокси-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: мас-спектр (ESI+): m/z=480, 482 [М+Н]+, Rf-значення: 0,38 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 15:1); (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-(2-брометокси)-6-((S)-тетрагідро-фуран-3-ілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,35 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 20:1). Одержання кінцевих сполук Приклад 1 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилметокси-7-(2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4іл)стокси]хіназолін 250мг 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилметокси-7-(2-брометокси)хіназоліну та 341мг етилового ефіру (2-гідрокси-2-метилпропіламіно)оцтової кислоти розчиняють у 20мл ацетонітрилу та змішують з 50мг йодиду натрію, 275мг карбонату калію та 0,70мл діізопропілетиламіну. Реакційну суміш протягом приблизно 90год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок на дні колби хроматографують на силікагельній колонці з використанням петролейного ефіру/етилацетату (у співвідношенні 50:50, а потім 0:100) у якості елюенту. Таким шляхом одержують циклізований продукт у вигляді бежевої твердої речовини. Вихід: 62мг (23% від теорії), Позначення: 0,29 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI-): m/z=541, 543 [М-Н]Аналогічно до прикладу 1 одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназолін: Rf-значення: 0,58 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI-): m/z=513, 515 [М-Н]-; (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклобутилокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4іл)пропілокси]хіназолін: температура плавлення: 212-214°С, мас-спектр (ESI-): m/z=527, 529 [М-Н]-; (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-циклопропілметокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4іл)пропілокси]хіназолін: температура плавлення: 200-202°С, мас-спектр (ESI-): m/z=527, 529 [М-Н]-; (4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(2,2-диметил-6-оксо-морфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін: температура плавлення: 222-224°С, мас-спектр (ESI-): m/z=487, 489 [М-Н]-. Приклад 2 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-{2-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-Nметиламіно]етокси)хіназолін 300мг 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-(2-брометокси)хіназоліну та 400мг 4метиламінодигідрофуран-2-ону в 20мл ацетонітрилу змішують з 240мг карбонату калію та 70мг йодиду натрію та протягом 24год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують та фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок на дні колби хроматографують на силікагелевій колонці з використанням метиленхлориду/метанолу/концентрованого водного розчину аміаку (у співвідношенні 97:3:0,05) у якості елюенту. Зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді світло-бежевої твердої речовини. Вихід: 70мг (22% від теорії), Rf-значення: 0,47 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI+): m/z=501, 503 [М+Н]+. Аналогічно до прикладу 2 одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-{2-[N-(2-оксотеірагідрофуран-4-іл)-Nметиламіно]етокси}хіназолін: Rf-значення: 0,42 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI+): m/z=515, 517 [М+Н]+; (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{3-[N-(2-оксотетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]пропілокси}-7циклобутилоксихіназолін: температура плавлення: 147,5-151°С, мас-спектр (ESI+): m/z=515, 517 [М+Н]+. Приклад 3 4-[(3-бромфеніл)аміно1-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін До 380мг 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(трет-бутилокси-карбоніл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)-7-метоксихіназоліну в 8мл ацетонітрилу додають 90мкл метансульфонової кислоти. Реакційну суміш протягом приблизно трьох годин кип'ятять зі зворотним холодильником, після чого знову додають один еквівалент метансульфонової кислоти та кип'ятіння зі зворотним холодильником продовжують до повного завершення реакції. Для переробки реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію та насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Залишок на дні колби розмішують з діетиловим ефіром та відокремлюють вакуум-фільтрацією. Таким шляхом одержують зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 280мг (85% від теорії), температура плавлення: 190°С, мас-спектр (ESI-): m/z=485, 487 [М-Н]-. Аналогічно до прикладу 3 одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[2-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін: температура плавлення: 193°С, мас-спектр (ESI+): m/z=487, 489 [М+Н]+; (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 208°С, мас-спектр (ESI-): m/z=459, 461 [М-Н]-; (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,33 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI-): m/z=473,475 [М-Н]-; (4) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-[3-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,41 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI-): m/z=449 [M-H]-; (5) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі), Rf-значення: 0,49 (силікагель, етилацетат/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 9:1:0,1), мас-спектр (ESI-): m/z=435 [М-Н]-; (6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклобутилоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 185,5-189,5°С, мас-спектр (ESI+): m/z=515, 517 [М+Н]+; (7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклобутилоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 214-216°С, мас-спектр (ESI-): m/z=527, 529 [М-Н]-; (8) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопропілметоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 160,5-163°С, мас-спектр (ESI+): m/z=515, 517 [М+Н]+; (9) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7циклопропілметоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 160-162°С, мас-спектр (ESI+): m/z=515, 517 [М+Н]+; (10) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопентилоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,31 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=515, 517 [М+Н]+; (11) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((R)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)етокси]-7циклопентилоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 176-178°С, мас-спектр (ESI+): m/z=515, 517 [М+Н]+; (12) 4-[(3-хлор-4-фторфеіл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)етокси]-7циклопропілметоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,37 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=501, 503 [М+Н]+; (13) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7циклопропілметоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,37 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=501, 503 [М+Н]+; (14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,48 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=501, 503 [М+Н]+; (15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-[2-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): мас-спектр (ESI+): m/z=501, 503 [М+Н]+; (16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-[3-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4іл)пропілокси]хіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,67 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESІ-): m/z=513, 515 [М-Н]-; (17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-[3-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4іл)пропілокси]хіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,67 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI-): m/z=513, 515 [М-Н]-; (18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксо-морфолін-4-іл)етокси]-7циклопентилоксихіназолш (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,56 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=529, 531 [М+Н]+; (19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,60 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=515, 517 [М+Н]+; (20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-[2-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4іл)етокси]хіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): мас-спектр (ESI+): m/z=515, 517 [М+Н]+; (21) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[4-((S)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)бутилокси]-7циклопентилоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,51 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=543, 545 [М+Н]+; (22) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[4-((R)-6-метил-2-окcо-морфолін-4-іл)бутилокси]-7циклопентилоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): мас-спектр (ESI+): m/z=543, 545 [М+Н]+; (23) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-((S)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 183-186°С, мас-спектр (ESI+): m/z=475, 477 [М+Н]+; (24) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(5,5-диметил-2-оксо-морфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): Rf-значення: 0,43 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI-): m/z=487, 489 [М-Н]-; (25) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксо-морфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 212-213°С, мас-спектр (ESI+): m/z=461, 463 [М+Н]+; (26) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[N-(карбоксиметил)-N-((S)-2-гідроксипропіл)аміно]етокси}-7метоксихіназолін (побічний продукт при одержанні сполуки 3(25)): температура плавлення: 187-190°С, мас-спектр (ESI+): m/z=479, 481 [М+Н]+; (27) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксо-морфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 229-232°С, мас-спектр (ESI-): m/z=473, 475 [М-Н]-; (28) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-((R)-тетрагідрофуран3-ілокси)хіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 195-196°С, мас-спектр (ESI+): m/z=531, 533 [М+Н]+; (29) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-[(R)-(теірагідрофуран2-іл)метокси]хіназолін (реакцію проводять із трифтороцтовою кислотою в ацетонітрилі): температура плавлення: 184°С, мас-спектр (ESI+): m/z=545, 547 [М+Н]+; (30) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-((S)-тетрагідрофуран3-ілокси)хіназолін: температура плавлення: 202-205°С, мас-спектр (ESI+): m/z=531, 533 [М+Н]+; (31) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксо-морфолін-4-іл)етокси]-6-[(S)(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: температура плавлення: 182°С, мас-спектр (ESI+): m/z=545, 547 [М+Н]+. Приклад 4 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((S)-2-гідроксипропіл)аміно}етокси)-7метоксихіназолін До 650мг 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-брометокси)-7-метоксихіназоліну і 1,10г трет-бутилового е фіру (S)(2-гідроксипропіламіно)оцтової кислоти в 15мл ацетонітрилу додають 0,25мл діізопропілетиламіну. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при 50°С. Оскільки при цьому не спостерігається ніякої реакції, реакційну суміш концентрують, змішують з 20мл Ν,Ν-диметилформаміду та перемішують протягом восьми годин при 60°С. Після цього температуру підвищують до 80°С. Після закінчення наступних восьми годин взаємодія завершується цілком. Реакційну суміш концентрують та хроматографують на силікагельній колонці з використанням етилацетату в якості елюенту. Таким шляхом одержують цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 410мг (51% від теорії), Rf-значення: 0,27 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI-): m/z=559, 561 [М-Н]Аналогічно до прикладу 4 одержують наступні сполуки: (1) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((R)-2-гідроксипропіл)аміно}етокси)7-метоксихіназолін: температура плавлення: 130°С, мас-спектр (ESI-): m/z=559, 561 [М-Н]-; (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(трет-бутилокси-карбоніл)метил]-N-((R)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)-7-метоксихіназолін (реакцію проводять у Ν,Ν-диметилформаміді): Rf-значення: 0,40 (силікагель, етилацетат/петролейний ефір у співвідношенні 4:1); (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-{N-[(трет-бутилокси-карбоніл)метил]-N-((R)-2гідроксипропіл)аміно}пропілокси)-7-метоксихіназолін (реакцію проводять у Ν,Ν-диметилформаміді): Rf-значення: 0,37 (силікагель, етилацетат/петролейний ефір у співвідношенні 4:1), мас-спектр (ESI-): m/z=547, 549 [М-H]-; (4) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-(3-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}пропілокси)-7-метоксихіназолін (реакцію проводять у Ν,Ν-диметилформаміді): Rf-значення: 0,65 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (El): m/z=524 [М]+; (5) 4-[(R)-(1-фeнiлeтил)aмiнo]-6-(2-{N-[(трет-бyтилoкcикapбoнiл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)-7-метоксихіназолін (реакцію проводять у Ν,Ν-диметилформаміді): Rf-значення: 0,57 (силікагель, етилацетат/метанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні 9:1:0,1); (6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((R)-2гідроксипропіл)аміно}пропілокси)-7-циклобутилокси-хіназолін: Rf-значення: 0,31 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 95:5); (7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-(1,1-диметил-2гідроксиетил)аміно}пропілокси)-7-циклобутилоксихіназолін: Rf-значення: 0,29 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 95:5), мас-спектр (ESI+): m/z=603, 605 [М+Н]+; (8) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл) метил]-N-((R)-2 гідроксипропіл)аміно}пропілокси)-7-циклопропілметоксихіназолін: Rf-значення: 0,37 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 95:5); (9) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-{N-[(трет-бутилокси-карбоніл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}пропілокси)-7-циклопропілметоксихіназолін: Rf-значення: 0,50 (силікагель, етилацетат); (10) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(трет-бутилокси-карбоніл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)-7-циклопентилоксихіназолін: Rf-значення: 0,54 (силікагель, етилацетат/циклогексан у співвідношенні 9:1); (11) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((R)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)-7-циклопентилоксихіназолін; Rf-значення: 0,66 (силікагель, етилацетат): (12) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(трет-бутилокси-карбоніл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)-7-циклопропілметоксихіназолін: Rf-значення: 0,60 (силікагель, етилацетат); (13) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(трет-бутилокси-карбоніл)метил]-N-((R)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)-7-циклопропілметоксихіназолін: Rf-значення: 0,60 (силікагель, етилацетат); (14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-(2-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((S)2-гідроксипропіл)аміно}етокси)хіназолін: Rf-значення: 0,30 (силікагель, етилацетат); (15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопротлметокси-7-(2-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((R)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)хіназолін: Rf-значення: 0,30 (силікагель, етилацетат); (16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-(3-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((R)2-гідроксипропіл)аміно}пропілокси)хіназолін: Rf значення: 0,35 (силікагель, етилацетат); (17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопропілметокси-7-(3-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((S)2-гідроксипропіл)аміно} пропілокси])хіназолін: Rf-значення: 0,35 (силікагель, етилацетат); (18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(етоксикарбоніл)метил]-N-(2-гідрокси-2метилпропіл)аміно}етокси)-7-цикло-пентилоксихіназолін: Rf-значення: 0,64 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=575, 577 [М+Н]+; (19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-(2-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)хіназолін: Rf-значення: 0,51 (силікагель, етилацетат); (20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-циклопентилокси-7-(2-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((R)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)хіназолін: Rf-значення: 0,51 (силікагель, етилацетат); (21) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(4-{N-[(трет-бутилокси-карбоніл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}-бутилокси)-7-циклопентилоксихіназолін: Rf-значення: 0,61 (силікагель, етилацетат); (22) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(4-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((R)-2-гідроксипропіл)аміно}бутилокси)-7-циклопентилоксихіназолін: Rf-значення: 0,61 (силікагель, етилацетат); (23) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(3-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}пропілокси)-7-метоксихіназолін: Rf-значення: 0,46 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI-): m/z=547, 549 [М-Н]-; (24) 4-[(3-хлор4-фторфеніл)аміно]-6-(3-{N-[(трет-бутилокси-карбоніл)метил]-N-(1,1-диметил-2гідроксиетил)аміно}пропілокси)-7-метоксихіназолін: мас-спектр (ESI+): m/z=563, 565 [М+Н]+; (25) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(трет-бутилоксикарбоніл)метил]-N-((S)-2гідроксипропіл)аміно}етокси)-7-метоксихіназолін: Rf значення: 0,66 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), мас-спектр (ESI+): m/z=535, 537 [М+Н]+; (26) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(етоксикарбоніл)метил]-N-(2-гідрокси-2метилпропіл)аміно}етокси)-7-метоксихіназолін (у вигляді суміші з вже циклізованою речовиною): Rf-значення: 0,44 (силікагель, етилацетат), мас-спектр (ESI+): m/z=521, 523 [М+Н]+; (27) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(етоксикарбоніл)метил]-N-(2-гідрокси-2метилпропіл)аміно}етокси)-7-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін (у вигляді суміші з вже циклізованою речовиною): Rf-значення: 0,30 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1); (28) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2-{N-[(етоксикарбоніл)метил]-N-(2-гідрокси-2метилпропіл)аміно}етокси)-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл) метокси]хіназолін: мас-спектр (ESI-): m/z=589, 591 [М-Н]-; (29) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-(2-{N-[(етоксикарбоніл)метил]-N-(2-гідрокси-2метилпропіл)аміно}етокси)-6-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,16 (силікагель, метиленхлорид/метанол у співвідношенні 20:1); (30) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-(2-{N-[(етоксикарбоніл)метил]-N-(2-гідрокси-2метилпропіл)аміно}етокси)-6-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: Rf-значення: 0,68 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 15:1). Аналогічно приведеним вище прикладам та iншим відомим з літератури методам можна також одержати наступні сполуки: (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-метоксихіназолін, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6-метоксихіназолін, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-((S)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін, (5) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін, (6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, (7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(3-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін, (8) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, (9) 4[(R)-(1-фенілетил)амінo]-6-[3-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін, (10) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-[2-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, (11) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[4-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-6-метоксихіназолін, (12) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6-метоксихіназолін, (13) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[4-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-7-метоксихіназолін, (14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-(тетрагідрофуран-3ілокси)хіназолін, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-(тетрагідропіран-3ілокси)хіназолін, (16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-(тетрагідропіран-4ілокси)хіназолін, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-(тетрагідрофуран-2ілметокси)хіназолін, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-(тетрагідрофуран-4ілметокси)хіназолін, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-(тетрагідрофуран-3ілокси)хіназолін, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-(тетрагідрофуран3-ілокси)хіназолін, (21) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-7-(тетрагідрофуран3-ілокси)хіназолін, (22) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-(тетрагідрофуран-2ілметокси)хіназолін, (23) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-7-(тетрагідрофуран2-ілметокси)хіназолін, (24) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-7-(тетрагідрофуран2-ілметокси)хіназолін, (25) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-(тетрагідрофуран-3ілокси)хіназолін, (26) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-(тетрагідропіран-3ілокси)хіназолін, (27) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-(тетрагідропіран-4ілокси)хіназолін, (28) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-(тетрагідрофуран-2ілметокси)хіназолін, (29) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-(тетрагідропіран-4ілметокси)хіназолін, (30) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-(тетрагідрофуран-3ілокси)хіназолін, (31) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6-(тетрагідрофуран3-ілокси)хіназолін, (32) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-6-(тетрагідрофуран3-ілокси)хіназолін, (33) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-(тетрагідрофуран-2ілметокси)хіназолін, (34) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)пропілокси]-6-(тетрагідрофуран2-ілметокси)хіназолін, (35) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-6-(тетрагідрофуран2-ілметокси)хіназолін. Приклад 5 Драже із вмістом діючої речовини 75мг Склад з розрахунку на 1 ядро драже: діюча речовина 75,0мг фосфа т кальцію 93,0мг кукурудзяний крохмаль 35,5мг полівінілпіролідон 10,0мг гідроксипропілметилцелюлоза 15,0мг стеарат магнію 1,5мг 230,0мг Одержання: Діючу речовину змішують з фосфатом кальцію, кукурудзяним крохмалем, полівінілпіролідоном, гідроксипропілметилцелюлозою та половиною від зазначеної кількості стеарату магнію. З отриманої суміші на таблетувальній машині одержують пресовані продукти діаметром приблизно 13мм, які протирають на відповідній машині через сито з розміром отворів 1,5мм та змішують з іншою кількістю стеарату магнію. З цього гранулята на таблетувальній машині пресують таблетки заданої форми. Маса ядра: 230мг, Пуансон: діаметр 9мм, з ввігнутою робочою поверхнею. На отримані таким шляхом ядра драже наносять покриття, яке складається в основному з гідроксипропілметилцелюлози. Готові драже з покриттям полірують бджолиним воском. Маса драже: 245мг. Приклад 6 Таблетки із вмістом діючої речовини 100мг Склад з розрахунку на 1 таблетку діюча речовина 100,0мг лактоза 80,0мг кукурудзяний крохмаль 34,0мг полівінілпіролідон 4,0мг стеарат магнію 2,0мг 220,0мг Одержання: Діючу речовину змішують з лактозою та крохмалем і рівномірно зволожують водним розчином полівінілпіролідону. Після продавлювання вологої маси через сито (розмір комірки 2,0мм) і сушіння в ґратчастій сушильній шафі при 50°С продукт повторно просівають через сито (з розміром комірок 1,5мм) та домішують речовину, що змащує. Готову до пресування суміш переробляють у таблетки. Маса таблетки: 220мг. Діаметр таблетки: 10мм, плоска з обох боків з двосторонньою фасеткою та розділювальною насічкою з однієї сторони. Приклад 7 Таблетки із вмістом діючої речовини 150мг Склад з розрахунку на 1 таблетку: діюча речовина 150,0мг лактоза, порошкова 89,0мг кукурудзяний крохмаль 40,0мг колоїдна кремнієва кислота 10,0мг полівінілпіролідон 10,0мг стеарат магнію 1,0мг 300,0мг Одержання: Суміш діючої речовини з лактозою, кукурудзяним крохмалем та кремнієвою кислотою зволожують 20%вим водним розчином полівінілпіролідону та продавлюють через сито з розміром комірок 1,5мм. Висушений при 45°С гранулят ще раз протирають через те ж саме сито і змішують із зазначеною кількістю стеарату магнію. З цієї суміші пресують таблетки. Маса таблетки: 300мг. Пуансон: діаметр 10мм, із плоскою робочою поверхнею. Приклад 8 Тверді желатинові капсули із вмістом діючої речовини 150мг Склад з розрахунку на 1 капсулу: діюча речовина 150,0мг кукурудзяний крохмаль, висушений приблизно 180,0мг лактоза, порошкова приблизно 87,0мг стеарат магнію 3,0мг приблизно 420,0мг Одержання: Діючу речовину змішують з допоміжними речовинами, просівають через сито з розміром комірок 0,75мм та змішують до гомогенності у відповідному апараті. Отриману суміш розфасовують у тверді желатинові капсули розміру 1. Маса вмісту капсули: приблизно 320мг. Оболонка капсули: тверда желатинова капсула розміру 1. Приклад 9 Супозиторії із вмістом діючої речовини 150мг Склад з розрахунку на 1 свічку: діюча речовина 150,0мг поліетиленгліколь 1500 550,0мг поліетиленгліколь 6000 460,0мг поліоксіетиленсорбітанмоностеарат 840,0мг 2000,0мг Одержання: Після розплавлювання маси для супозиторіїв у ній гомогенно диспергують діючу речовину та розплавлену масу розливають у попередньо охолоджені форми. Приклад 10 Суспензія із вмістом діючої речовини 50мг Склад з розрахунку на 100мл суспензії: діюча речовина 1,00г Na-сіль карбоксиметилцелюлози 0,10г метиловий ефір n-гідроксибензойної кислоти 0,05г пропіловий ефір nгідроксибензойної кислоти 0,01г очеретяний цукор 10,00г гліцерин 5,00г розчин сорбіту, 70%-вий 20,00г ароматизатор 0,30г вода, дистильована до 100мл Одержання: Дистильовану воду нагрівають до 70°С. Далі в ній при перемішуванні розчиняють метиловий та пропіловий ефіри n-гідроксибензойної кислоти, а також гліцерин та натрієву сіль карбоксиметилцелюлози. Розчин охолоджують до кімнатної температури, при перемішуванні додають діючу речовина та диспергують до гомогенності. Після додавання та розчинення цукру, розчину сорбіту й ароматизатора суспензію для видалення з неї повітря піддають впливу вакууму при перемішуванні. У 5мл суспензії вміст діючої речовини складає 50мг. Приклад 11 Ампули із вмістом діючої речовини 10мг Склад: діюча речовина 10,0мг 0,01Н соляна кислота s-q· двічі дистильована вода до 2,0мл Одержання: Діючу речовину розчиняють у необхідній кількості 0,01H НСl, розчин доводять до ізотонічного додаванням повареної солі, стерилізують фільтрацією та розфасовують у 2-мілілітрові ампули. Приклад 12 Ампули із вмістом діючої речовини 50мг Склад: діюча речовина 50,0мг 0,01Н соляна кислота s-q· двічі дистильована вода до 10,0мл Одержання: Діючу речовину розчиняють у необхідній кількості 0,01Н НСl, розчин доводять до ізотонічного додаванням кухонної солі, стерилізують фільтрацією і розфасовують у 10-мілілітрові ампули. Приклад 13 Капсули для порошкової інгаляції із вмістом діючої речовини 5мг Склад з розрахунку на 1 капсулу: діюча речовина 5,0мг лактоза для інгаляції 15,0мг 20,0мг Одержання: Діючу речовину змішують з лактозою для інгаляції. Отриману суміш розфасовують у капсули (маса порожньої капсули близько 50мг) у машині для заповнення капсул. Маса капсули: 70,0мг. Розмір капсули: 3. Приклад 14 Розчин для інгаляції, що містить 2,5мг діючої речовини, для ручного інгалятора Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається при однократному натисканні на голівку інгалятора: діюча речовина 2,500мг бензалконійхлорид 0,001мг 1H соляна кислота q.s. етанол/вода (50:50) до 15,000мг Одержання: Діючу речовину та бензалконійхлорид розчиняють у етанолі/воді (у співвідношенні 50:50). Значення рН розчину встановлюють на нейтральне додаванням 1Н соляної кислоти. Отриманий розчин фільтрують та розфасовують у змінні балончики (патрони), які призначені для ручного інгалятора. Маса вмісту балончика: 4,5г.