Похідні пірол-2,5-дитіону як модулятори х-рецептора печінки

Номер патенту: 82108

Опубліковано: 11.03.2008

Автор: Гольм Патрік

Є ще 13 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули І

, Формула І

де:

R1 вибирають з групи: феніл(1-4С)алкіл, де феніл, як варіант, заміщено замісником з групи: (1-4С)алкоксикарбоніл або NRaRb, де Ra та Rb незалежно представляють Н або (1-4С)алкіл; гетероарил(1-4С)алкіл, де гетероарил, як варіант, заміщено замісником з групи: (1-4С)алкіл або NRaRb, де Ra та Rb незалежно представляють Н або (1-4С)алкіл; або (1-6С)алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше з наступного: флуор, (1-4С)алкоксикарбоніл, (1-3С)алкілтіо або (1-3С)алкокси, що, як варіант, заміщені одним або більше флуором;

R2 - феніл;

R3 вибирають з групи: феніл, індоліл або бензофураніл, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи більше з наступного: (1-3С)алканоїл, (1-4С)алкокси, що, як варіант, заміщено одним або більше флуором; (1-3С)алкілтіо; або група формули NRaRb, де Ra та Rb незалежно представляють Н, (1-3С)алкіл або (1-3С)алканоїл, або Ra та Rb разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, представляють морфоліногрупу;

X - О або S;

або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі.

2. Сполука за п. 1, де X - О.

3. Сполука за п. 1, де X - S.

4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 вибирають з групи: метил, етил, пропіл, бутил, 2-метоксіетил, 2,2,2-трифлуоретил, бензил, 4-піридилметил, 3-піридилметил або 6-аміно-3-піридилметил.

5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 - 4-метоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл або 4-морфолінофеніл.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R1 вибирають з групи: метил, етил, 2,2,2-трифлуоретил, бензил, 3-піридилметил або 6-аміно-3-піридилметил;

R2 - феніл;

R3 вибирають з групи: 4-метоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл або 4-морфолінофеніл;

X - О чи S.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R1 вибирають з групи: етил, 2,2,2-трифлуоретил, бензил, 3-піридилметил або 6-аміно-3-піридилметил;

R2 - феніл;

R3 вибирають з групи: 4-метоксифеніл, 4-дифлуорметоксифеніл або 4-морфолінофеніл;

X - О чи S.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R1 вибирають з групи: метил, етил, 2,2,2-трифлуоретил, 2-піридилметил, 3-піридилметил або 4-піридилметил;

R2 - феніл;

R3 вибирають з 4-метоксифенілу;

Х - О чи S.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R1 вибирають з 2-метоксіетилу або 6-аміно-3-піридилметилу;

R2-феніл;

R3 вибирають з групи: 4-метоксифеніл або 4-дифлуорметоксифеніл;

X - О чи S.

10. Сполука, вибрана з одної або більше з групи:

1-(2-метоксіетил)-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он;

1-(2-метоксіетил)-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон;

4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он;

3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-дитіон;

4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-(піридин-4-ілметил)-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он;

3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(піридин-4-ілметил)-1Н-пірол-2,5-дитіон;

1-бутил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он;

1-бутил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон;

4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1-(2,2,2-трифлуоретил)-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он;

3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(2,2,2-трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-дитіон;

1-бензил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он;

1-бензил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон;

4-[(4-метоксифеніл)аміно]-1-метил-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он;

3-[(4-метоксифеніл)аміно]-1-метил-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон;

1-етил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он;

1-етил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон;

1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-4-{[4-(дифлуорметокси)феніл]аміно}-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он;

1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-3-{[4-(дифлуорметокси)феніл]аміно}-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон;

1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-4-[(4-морфолін-4-ілфеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он та

1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-3-[(4-морфолін-4-ілфеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон;

та її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі.

11. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 1-10, де R1, R2 та R3 визначено вище у п. 1, в якому піддають реакції сполуку формули II

 , ІІ

де R2 та R3 визначено у п. 1,

із засобом сульфурування, наприклад, реагентом Лоуссона, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, ароматичного вуглеводню, наприклад, толуолу, при температурі у межах 0°С-200°С.

12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 у суміші з фармацевтично прийнятними ад’ювантами, розріджувачами та/або носіями.

13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у терапії.

14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для виробництва медикаменту для модулювання рецепторів ядерних гормонів ХРП  та/або .

15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики серцево-судинних хвороб.

16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики атеросклерозу.

17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики гіперхолестеринемії.

18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину.

19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину.

20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину.

21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину.

22. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики запальних станів.

23. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики хвороби Альцгеймера.

24. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики артеріосклерозу.

25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики діабету типу 2.

26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ.

27. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики ліпідних розладів (дисліпідемії), асоційованих чи не асоційованих з резистентністю до інсуліну.

28. Спосіб попередження та/або лікування ліпідних розладів (дисліпідемії), асоційованих чи не асоційованих з резистентністю до інсуліну, який полягає у застосуванні сполуки за будь-яким з пп. 1-10 до ссавця, що потребує такого лікування.

29. Спосіб лікування та/або профілактики серцево-судинних хвороб, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

30. Спосіб попередження та/або лікування атеросклерозу, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-10 до ссавця, що потребує такого лікування.

31. Спосіб лікування та/або профілактики гіперхолестеринемії, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

32. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

33. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

34. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

35. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

36. Спосіб лікування та/або профілактики запальних станів, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

37. Спосіб лікування та/або профілактики хвороби Альцгеймера, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

38. Спосіб лікування та/або профілактики артеріосклерозу, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

39. Спосіб лікування та/або профілактики діабету типу 2, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

40. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10.

41. Фармацевтична композиція для застосування у лікуванні або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю модулювання рецепторів ядерних гормонів ХРП  та/або , що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 як активний інгредієнт у суміші з фармацевтично прийнятним ад’ювантом, розріджувачем або носієм.

42. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10, поєднану з ще одним терапевтичним засобом, що є корисною у лікуванні станів або розладів, асоційованих з розвитком та прогресуванням атеросклерозу, як-то гіпертензія, дисліпідемії, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, діабет типу 2, запалення, ожиріння, а також станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину та/або зменшення кишкового поглинання холестерину.

Текст

1. Сполука формули І R3NH R2 2 (19) 1 3 82108 X - О чи S. 10. Сполука, вибрана з одної або більше з групи: 1-(2-метоксіетил)-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-(2-метоксіетил)-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон; 4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-(піридин-3ілметил)-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(піридин-3ілметил)-1Н-пірол-2,5-дитіон; 4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-(піридин-4ілметил)-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(піридин-4ілметил)-1Н-пірол-2,5-дитіон; 1-бутил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-бутил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-дитіон; 4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1(2,2,2-трифлуоретил)-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(2,2,2трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-дитіон; 1-бензил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-бензил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-дитіон; 4-[(4-метоксифеніл)аміно]-1-метил-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-1-метил-4-феніл-1Нпірол-2,5-дитіон; 1-етил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-етил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-дитіон; 1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-4-{[4(дифлуорметокси)феніл]аміно}-3-феніл-5-тіоксо1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-3-{[4(дифлуорметокси)феніл]аміно}-4-феніл-1Н-пірол2,5-дитіон; 1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-4-[(4-морфолін-4ілфеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Нпірол-2-он та 1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-3-[(4-морфолін-4ілфеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон; та її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі. 11. Спосіб отримання сполуки за будьяким з пп. 1-10, де R1, R2 та R3 визначено вище у п. 1, в якому піддають реакції сполуку формули II R3NH R2 O N R1 O , ІІ де R2 та R3 визначено у п. 1, із засобом сульфур ування, наприклад, реагентом Лоуссона, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, ароматичного вуглеводню, наприклад, толуолу, при температурі у межах 0°С-200°С. 12. Фармацевтична композиція, що 4 містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 у суміші з фармацевтично прийнятними ад’ювантами, розріджувачами та/або носіями. 13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у терапії. 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для виробництва медикаменту для модулювання рецепторів ядерних гормонів ХРП a та/або b . 15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики серцево-судинних хвороб. 16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики атеросклерозу. 17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики гіперхолестеринемії. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину. 19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину. 20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину. 21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину. 22. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики запальних станів. 23. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики хвороби Альцгеймера. 24. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики артеріосклерозу. 25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики діабету типу 2. 26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ. 27. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики ліпідних розладів (дисліпідемії), асоційованих чи не асоційованих з резистентністю до інсуліну. 28. Спосіб попередження та/або лікування ліпідних розладів (дисліпідемії), асоційованих чи не асоційованих з резистентністю до інсуліну, який полягає у застосуванні сполуки за будь-яким з пп. 1-10 до ссавця, що потребує такого лікування. 29. Спосіб лікування та/або профілактики серцево-судинних хвороб, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що 5 82108 6 потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 30. Спосіб попередження та/або лікування атеросклерозу, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І за будьяким з пп. 1-10 до ссавця, що потребує такого лікування. 31. Спосіб лікування та/або профілактики гіперхолестеринемії, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 32. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 33. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 34. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 35. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 36. Спосіб лікування та/або профілактики запальних станів, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 37. Спосіб лікування та/або профілактики хвороби Альцгеймера, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 38. Спосіб лікування та/або профілактики артеріосклерозу, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 39. Спосіб лікування та/або профілактики діабету типу 2, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-10. 40. Спосіб лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ, що полягає у застосуванні до ссавця, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, визначеної у будьякому з пп. 1-10. 41. Фармацевтична композиція для застосування у лікуванні або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю модулювання рецепторів ядерних гормонів ХРП a та/або b , що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 як активний інгредієнт у суміші з фармацевтично прийнятним ад’ювантом, розріджувачем або носієм. 42. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10, поєднану з ще одним терапевтичним засобом, що є корисною у лікуванні станів або розладів, асоційованих з розвитком та прогресуванням атеросклерозу, як-то гіпертензія, дисліпідемії, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, діабет типу 2, запалення, ожиріння, а також станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину та/або зменшення кишкового поглинання холестерину. Заявлений винахід стосується деяких нових заміщених похідних 5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол2-ону та 1Н-пірол-2,5-дитіону, способів отримання таких сполук, їх застосування у модулюванні рецепторів ядерних гормонів Х-рецептору печінки (ХРП) α (NR1H3) та/або β (NR1H2), та у лікуванні клінічних станів, охоплюючи серцево-судинні хвороби, як-то атеросклероз; запальні хвороби, хворобу Альцгеймера, ліпідні розлади (дисліпідемії) асоційовані чи не асоційовані з резистентністю до інсуліну, діабет типу 2 та інші вияви метаболічного синдрому, способів їх терапевтичного застосування та фармацевтичних композицій, що їх містять. Анормальності гомеостазу холестерину та жирних кислот, що відображують як різноманітні дисліпідемії, є причиною атеросклерозу, а в результаті - серцево-судинних хвороб (ССХ). Ці хвороби є одною з головних проблем здоров'я в індустріальних країнах та поширені серед дорослих у націй, що розвиваються. Більшість досліджень показали, що ста тини зменшують холестерин ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) на 25-30% та відносний ризик коронарних випадків приблизно на 30%. Незважаючи на те, що цей цілющій ефект є значним, ефективно 70% лікованої групи залишається з незміненим ризиком. Це стимулювало інтенсивні дослідження для ідентифікації інших загальних анормальностей ліпідного метаболізму, що якщо його ефективно лікувати, могло б поліпшува ти результати сучасної ССХ-терапії. Рецептори ядерних гормонів ХРП α та β використовують оксистероли як природні ліганди. Вони діють як сенсори холестерину з цільовими генами, що є потрібними для витоку холестерину з макрофагів, типу касетного транспортеру зв'язування АТР АІ (АВС А1) та ароЕ а також продуктів гена, типу білку трансферази холестеринового естеру (БТХЕ) та білку 7 82108 транспорту фосфоліпіду (БТФЛ), що є потрібними для функції ліпопротеїну високої густини (ЛВГ) у зворотному транспорті холестерину. На додаток, ХРП регулює з підвищенням ліпазу ліпопротеїну у печінці та макрофагах, функцію, що може стимулювати поглинання жирних кислот та корекцію ліпопротеїну дуже низької густини (ЛДНГ). У печінці ХРП ліганди стосуються стимулювання гепатобіліарної секреції холестерину, шляху обміну, регульованого ABCG5 та ABCG8. Такі ж транспортери холестерину виявляють зменшення поглинання холестерину в ентероцитах, впливаючи тому на загальний баланс холестерину в організмі. Ці ефекти стимулювання ХРП могли б пояснити його помітні анти-атеросклеротичні властивості, що спостерігали у кількох тваринних моделях. Нещодавно було розкрито, що синтетичні ліганди ХРП GW3965 (Glaxo) та Т-G901317 (Tularik) підвищують толерантність до глюкози у гладких мишей, яких харчували жиром, що інтерпретували як результат зменшеного печінкового глюконеогенезу та збільшеного поглинання глюкози у адипоцитах Lafitte ΒΑ et al. (Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Apr 29; 100(9):541924). Активація ХРП поліпшує толерантність до глюкози узгодженою регуляцією метаболізму глюкози у печінці та жировій тканині. WO 00/21927 розкриває пірол-2,5-діони, котрі є інгібіторами GSK-3 та заявлені як корисні у лікуванні деменцій, як-то хвороба Альцгеймера, маніакальна депресія та діабет. Нема вказівок, що ці сполуки мають активність як модулятори ХРП. Термін "модулятор ХРП", застосований тут, означає невелику молекулу, що модулює біологічну активність ХРП α та/або ХРП β. Конкретніше, такий модулятор ХРП посилює або інгібує біологічну активність ХРП. Якщо такий модулятор частково або повністю посилює біологічну активність ХРП, він є частковим або повним агоністом ХРП, відповідно. Об'єктом винаходу є модулятори ХРП. Ще одним об'єктом цього винаходу є сполуки модуляторів ХРП, що є агоністами ХРП. Згідно з першим аспектом заявленого винаходу запропоновано сполуку формули І де: R1 вибирають з групи: феніл(1—4С)алкіл, де феніл, як варіант, заміщено замісником з групи: (14С)алкоксикарбоніл або NRaRb, де Ra та Rb незалежно представляють Η або (1-4С)алкіл; гетероарил(1-4С)алкіл, де гетероарил, як варіант, заміщено замісником з групи: (1-4С)алкіл або NRaRb, де Ra та Rb незалежно представляють Η або (1-4С)алкіл; або (1-6С)алкіл, який, як варіант, заміщено одним або більше з наступного: флуор, (1-4С)алкоксикарбоніл, (1-3С)алкілтіо або (1 8 3С)алкокси, що, як варіант, заміщені одним або більше флуором; R2 - феніл; R3 вибирають з групи: феніл, індоліл або бензофураніл, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи більше з наступного: (1-3С)алканоїл, (14С)алкокси, що, як варіант, заміщені одним або більше флуором; (1-3С)алкілтіо; або група формули NRaRb, де Ra та Rb незалежно представляють Н, (1-3С)алкіл або (1-3С)алканоїл, або Ra та Rb разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, представляють морфоліно; X - О чи S, або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі. Термін гетероарил означає піридил, фурил або ізоксазоліл, кожний з яких, як варіант, заміщено одним або більше з наступного: (14С)алкіл або NRaRb, де Ra та Rb незалежно представляють Η або (1-4С)алкіл. Наступні значення R1, R2, R3 та X у сполуках формули І представлено далі. Зрозуміло, що таку значення можуть бути застосованими у згоді з будь-чим з визначень, пунктів формули винаходу або втілень, визначених тут раніше або далі. У першій групі сполук формули І X - О. У другій гр упі сполук формули І X - S. У третій групі сполук формули І R1 вибирають з групи: метил, етил, пропіл, бутил, 2,2,2-трифлуоретил, бензил, 2-метоксіетил, 3-піридилметил, 4-піридилметил або 6-аміно-Зпіридилметил; R2 - феніл; R3 вибирають з групи: 4-метоксифеніл, 4дифлуорметоксифеніл або 4-морфолінофеніл; X - O aбo S. У четвертій групі сполук формули І R1 вибирають з групи: метил, етил, 2,2,2трифлуоретил, бензил, 3-піридилметил або 6аміно-3-піридилметил; R2 - феніл; R3 вибирають з групи: 4-метоксифеніл, 4дифлуорметоксифеніл або 4-морфолінофеніл; X - О чи S. У п'ятій групі сполук формули І R1 вибирають з групи: етил, 2,2,2трифлуоретил, бензил, 3-піридилметил, 6-аміно-Зпіридилметил; R2 - феніл; R3 вибирають з групи: 4-метоксифеніл, 4дифлуорметоксифеніл або 4-морфолінофеніл; X - О чи S. У шостій гр упі сполук формули І R1 вибирають з групи: метил, етил, 2,2,2трифлуоретил, 2-піридилметил, 3-піридилметил, 4-піридилметил; R2 - феніл; R3 вибирають з 4-метоксифенілу; X - O aбo S, у сьомій груп сполук формули І R1 вибирають з групи: 2-метоксіетил або 6аміно-3-піридилметил; R2 - феніл; R3 вибирають з групи: 4-метоксифеніл або 4дифлуорметоксифеніл; 9 82108 X - О або S. Сполуки формули І мають активність як медикаменти. Зокрема, сполуки формули І є агоністами ХРП. Конкретно заявлений винахід стосується сполуки, вибраної з групи: 1-(2-Метоксіетил)-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-(2-Метоксіетил)-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон; 4-[(4-Метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-(піридин3-ілметил)-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(піридин3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-дитіон; 4-[(4-Метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-(піридин3-ілметил)-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-(піридин3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-дитіон; 1-бутил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-бутил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1 Н-пірол-2,5-дитіон; 4-[(4-Метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1{2,2,2-трифлуоретил)-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-{2,2,2трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-дитіон; 1-бензил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-бензил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл1Н-пірол-2,5-дитіон; 4-[(4-Метоксифеніл)аміно]-1-метил-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-1-метил-4-феніл1Н-пірол-2,5-дитіон; 1-етил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-етил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1 Нпірол-2,5-дитіон; 1-[(6-Амінопіридин-3-іл)метил]-4-{[4(дифлуорметокси)феніл]аміно}-3-феніл-5-тіоксо1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он; 1-[(6-Амінопіридин-3-іл)метил]-3-{[4(дифлуорметокси)феніл]аміно}-4-феніл-1Н-пірол2,5-дитіон; 1-[(6-Амінопіридин-3-іл)метил]-4-[(4-морфолін4-ілфеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Нпірол-2-он та 1-[(6-Амінопіридин-3-іл)метил]-3-[(4-морфолін4-ілфеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон; та її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі. Деякі сполуки заявленого винаходу можуть існувати як таутомери. Зрозуміло, що заявлений винахід охоплює усі такі таутомери. Сполуки винаходу можна отримувати як описано нижче. Однак, винахід не обмежено цими способами. Сполуки можна також отримувати як описано для структурно споріднених сполук у попередньому рівні техніки. Реакції можна проводити звичайними способами, або як описано в експериментальному розділі. Сполуки формули І можна отримувати реакцією сполук формули II 10 де R1, R2 та R3 визначені вище із засобом сульфур ування, наприклад, реагентом Лоуссона, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, ароматичного вуглеводню, наприклад, толуолу, при температурі у межах 0°С200°С. Сполуки формули І, де X - О можна отримувати застосуванням приблизно молярного еквіваленту засобу сульфур ування. Сполуки формули І, де X - S, можна отримувати застосуванням приблизно 2 молярних еквівалентів засобу сульфур ування. Сполуки формули II можна отримувати реакцією сполуки формули III де R2 та R3 визначені вище, зі сполукою формули IV де R1 визначено вище, у присутності діалкіл азодикарбоксилату, наприклад, діетил азодикарбоксилату, та фосфін у, наприклад, трифенілфосфіну, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, етеру, наприклад, тетрагідрофурану при температурі у межах 0°С-200°С. Сполуки формули II можна також отримувати реакцією сполуки формули V де R1 та R2 визначені вище, a Y відщеплювана група, наприклад, галоген, наприклад, СІ, Вr або І, зі сполукою формули VI де R3 визначено вище, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, диметилформаміду, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, калій карбонат при температурі у межах 0°С-250°С. Сполуки формули III можна отримувати реакцією сполуки формули VII де R2 визначено вище, a Y - відщеплювана група, наприклад, галоген, наприклад, СІ, Вr або І, зі сполукою формули VI 11 82108 де R3 визначено вище, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, диметилформаміду, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, при температурі у межах 0°С-250°С. Сполуки формули IV та VI є комерційно доступними або їх можна отримувати способами, відомими фахівцям. Сполуки формули V можна отримувати реакцією сполуки формули VIII де R2 визначено вище, a Y - відщеплювана група, наприклад, галоген, наприклад, СІ, Вr або І, зі сполукою формули IX де R1 визначено вище, як варіант, у присутності органічної рідини, наприклад, льодяної оцтової кислоти при температурі у межах 0°С200°С. Сполуки формули V можна також отримувати реакцією сполуки формули VII зі сполукою формули XII де R1 визначено вище, a L - відщеплювана група, наприклад, галоген, наприклад, бром, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, диметилформаміду, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, калій карбонату при температурі у межах -78°С-200°С. Сполуки формули VII можна отримувати реакцією сполуки формули X де R2 визначено вище, із засобом галогенування, наприклад, оксалілхлоридом, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, дихлорметану, та, як варіант, у присутності каталітичної кількості диметилформаміду при температурі у межах 0°С200°C. Сполуки формули VIII можна отримувати реакцією сполуки формули XI де R2 визначено вище, із засобом галогенування, наприклад, тіонілхлоридом, як варіант, у присутності інертної органічної рідини, наприклад, дихлорметану, та, як варіант, у присутності основи, наприклад, піридину при температурі у межах 0°С-200°С. Сполуки формул IX, X, XI та XII є комерційно доступними або їх можна отримувати способами, відомими фахівцям. 12 Деякі сполуки формули III та V є корисними інтермедіатами при отриманні сполук формули І та, можна вважати, є новими, та заявлені тут як корисні інтермедіати при отриманні сполук формули І. Сполуки винаходу можна виділити з їх реакційної суміші застосуванням звичайних способів. Фахівці зрозуміють, що для отримання сполуки винаходу в альтернативних та деяких випадках більш зручним способом індивідуальні етапи способу, згадані тут раніше, можна проводити у відмінному порядку, та/або індивідуальні реакції можна проводити на відмінних етапах загального шляху (тобто хімічні перетворення можна проводити на інтермедіатах, відмінних від тих, що асоційованих тут раніше з окремими реакціями). Вираз "інертна органічна рідина" стосується рідини, що не реагує з ви хідними матеріалами, реагентами, інтермедіатами або продуктами таким чином, що шкідливо впливає на вихід потрібного продукту. Сполуки винаходу звичайно застосовують пероральним, парентеральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, підшкірним або іншими придатними для ін'єкцій шляхами, букальним, ректальним, вагінальним, трансдермальним та/або назальним шляхом та/або інгаляцією, у формі фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт як вільну кислоту, або фармацевтично прийнятну органічну або неорганічну основно-адитивну сіль у фармацевтично прийнятній дозованій формі. Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, та шляху застосування, композиції можна застосовувати у змінних дозах. Придатні добові дози сполук винаходу у терапевтичному лікуванні людей складають приблизно 0,0001-100мг/кг маси тіла, переважно 0,001-10мг/кг маси тіла. Пероральні композиції є переважними, особливо таблетки або капсули, котрі можна формувати способами, відомими фахівцям для забезпечення дози активної сполуки у межах 0,7мг-700мг, наприклад, 1мг, 3мг, 5мг, 10мг, 25мг, 50мг, 100мг та 250мг. Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано відтак фармацевтичну композицію, що містить будь-яку сполуку винаходу, або її фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами та/або ад'ювантами. Сполуки формули І є корисними для нормалізації гомеостазу холестерину, зменшення кишкового поглинання холестерину, поліпшення зворотного транспорту холестерину, поліпшення ЛВГ функціональності, збільшення рівнів ЛВГхолестерину, зменшення рівнів ЛНГ-холестерину, зменшення вмісту холестерину ароВ-вмісних ліпопроте-їнів, стимулюючи витік холестерину з клітин судин та/або зменшення запальної реакції оклітин судин. Як результат цих властивостей сполуки формули І, як можна очікувати, мають анти-атеросклеротичну дію. Сполуки формули І є корисними у попередженні чи лікуванні серцево-судинних 13 82108 хвороб у ссавця, особливо людини. Сполуки формули І є корисними у попередженні чи лікуванні атеросклерозу у ссавця, особливо людини. Серцево-судинна хвороба охоплює, але без обмеження, стани, асоційовані з атеросклерозом, артеріосклерозом, гіперхолестеринемією, та іншими видами дисліпідемій, що збільшують ризик серцевосудинних хвороб. Зокрема, сполуки формули 1 є корисними у попередженні чи лікуванні серцевосудинних хвороб, головним чином охоплюючи атеросклероз та гіперхолестеринемію. Сполуки формули І також попереджують накопичення ліпідів у тканинних відкладеннях або видаляють ліпіди з них, атеросклеротичні бляшки або ксантоми у пацієнта з атеросклеротичною хворобою виявляються за клінічними ознаками, якто стенокардія, кульгавість, шум, пацієнта, що потерпів від інфаркту міокарду або тимчасового ішемічного нападу, або пацієнта, якому діагноз поставлено ангіографією, сонографією або BMP (відображення магнітного резонансу). Сполуки формули І також попереджують або зменшують ризик розвитку атеросклерозу, а також затримують або уповільнюють прогресування атеросклеротичної хвороби у клінічному випадку, що полягає у застосуванні профілактично або терапевтично ефективної відповідної кількості сполуки формули І до ссавця, охоплюючи людину, яка має ризик розвитку атеросклерозу або вже має атеросклеротичну хворобу. Атеросклероз охоплює судинні хвороби та стани, що розпізнає та витлумачує лікар. Атеросклеротичні серцево-судинні хвороби, охоплюючи рестеноз після реваскуляризації, коронарну хворобу серця (також відому як хвороба коронарних артерій або ішемічна хвороба серця), цереброваскулярну хворобу, охоплюючи мультіінфарктну деменцію, та хворобу периферійних судин, охоплюючи еректильну дисфункцію є усі клінічними виявами атеросклерозу, а тому охоплені термінами "атеросклероз" та "атеросклеротична хвороба". Заявлені сполуки формули І є також корисними для профілактики та/або лікування клінічних станів, асоційованих з атеросклерозом, як-то уроджена або індукована гіперхолестеринемія а також уроджена або індукована зменшена чутливість до інсуліну (синдром резистентності до інсуліну, також відомий як метаболічний синдром) та асоційовані метаболічні розлади. Ці клінічні стани охоплюють, але без обмеження, загальне ожиріння, абдомінальне ожиріння, артеріальну гіпертензію, гіперінсулінемію, гіперглікемію, діабет типу 2 та дисліпідемію, що характеристично виявляється з резистентністю до інсуліну. Ця дисліпідемія, також відома як атерогенний ліпопротеїновий профіль, характеризується помірно підвищеними неестерифікованими жирними кислотами, підвищеними рівнями частинок ліпопротеїну дуже низької густини (ЛДНГ), збагаченими тригліцеридами, високими рівнями АроВ, низькими рівнями ліпопротеїну високої густини (ЛВГ), асоційованими з низькими рівнями частинок ароАІ 14 та високими рівнями АроВ при наявності невеликих щільних частинок ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) фенотипу В. Сполуки формули І, як можна очікувати, є корисними у лікуванні пацієнтів з комбінованими або змішаними гіперліпідеміями та дисліпідеміями з іншими виявами метаболічного синдрому або без них. Лікування заявленими сполуками, як очікувано, знижуватиме серцево-судинну захворюваність та смертність, асоційовані з атеросклерозом, внаслідок їх антидисліпідемічних, а також антизапапьних властивостей. Стани серцево-судинних хвороб охоплюють макроангіопатії різних внутрішніх органів, що викликають інфаркт міокарду, застійну серцеву нестачу, церебрально-васкулярну хворобу та периферійну артеріальну недостатність нижніх кінцівок. Внаслідок їх інсулін-сенсибілізуючої дії, як очікувано, також попереджатимуть або затримуватимуть розвиток діабету типу 2 з метаболічним синдромом та діабету вагі тних. Тому розвиток довготермінових ускладнень, асоційованих з хронічною гіперглікемією при цукровому діабеті, як-то мікро-ангіопатії, що викликають хворобу нирок, пошкодження сітчатки та хворобу периферійної васкулярної системи нижніх кінцівок, як очікувано, затримуватиметься. Сполуки формули І можуть також бути корисними для попередження або лікування запалення та нейродегенеративних хвороб або неврологічних розладів. Відповідно, цей винахід також стосується способу попередження або лікування запалення у ЦНС та спосіб для попередження або лікування нейродегенеративних хвороб або розладів, що характеризуються нейронною дегенерацією, нейронним пошкодженням або порушеною пластичністю або запалення у ЦНС. Нейродегенеративні хвороби або стани, що характеризуються нейронною дегенерацією та запаленням, охоплюють, але без обмеження, інсульт, хворобу Альцгеймера, лобно-скроневі деменції (таупатії), периферійну невропатію, хворобу Паркінсона, деменцію з тілами Леві, хворобу Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз та розсіяний склероз. Сполуки формули І є корисними у попередженні чи лікуванні запальних станів або хвороб. Ці хвороби або стани охоплюють, але без обмеження, атеросклеротичні хвороби, як-то стенокардію та інфаркт міокарду а також запальні хвороби або стани кишечнику, якто хворобу Крона, виразковий коліт та дистальний проктит. Сполуки формули І можна також застосовувати при інших запальних станах легень, охоплюючи астму, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хронічну обструктивну хворобу легень та пневмонійний бронхіт. Крім того сполуки формули І можуть бути корисними у лікуванні різних станів поза серцевосудинною системою, асоційованих чи не асоційованих з резистентністю до інсуліну, типу синдрому полікістозного яєчнику, ожиріння та раку. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування дисліпідемій, 15 82108 синдрому резистентності до інсуліну та/або метаболічних розладів (які визначено вище), що полягає у застосуванні сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування діабету типу 2, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування серцево-судинної хвороби, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування атеросклерозу, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування гіперхолестеринемії, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування запальних станів, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування хвороби Альцгеймера, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування артеріосклерозу, що полягає у застосуванні ефективної кількості 16 сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Заявлений винахід стосується способу попередження та/або лікування гіперліпідемічних станів, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І до ссавця (особливо людини), який має необхідність у цьому. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І як медикаменту. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики дисліпідемічних станів. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики синдрому резистентності до інсуліну та/або метаболічних розладів. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики серцево-судинних хвороб. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики атеросклерозу. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики гіперхолестеринемії. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з а. необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину. 17 82108 Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики запальних станів. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики хвороби Альцгеймера. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики артеріосклерозу. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики діабету типу 2. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули І у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули і у виробництві медикаменту для лікування та/або профілактики гіперліпідемічних станів. Сполуки винаходу можна комбінувати з іншим терапевтичним засобом, що є корисним у лікуванні розладів, асоційованих з розвитком та прогресом атеросклерозу, як-то гіпертензія, гіперліпідемії, дисліпідемії, діабет та ожиріння. Сполуку винаходу можна комбінувати з іншим терапевтичним засобом, що зменшує співвідношення ЛНГ:ЛВГ або засобом, що викликає зменшення циркуляційних рівнів ЛНГ-холестерину у пацієнтів з цукровим діабетом. Сполуку винаходу можна також комбінувати з терапевтичними засобами, застосовуваними для лікування ускладнень, асоційованих з мікро-ангіопатіями. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібіторами біосинтезу холестерину або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Придатні інгібітори біосинтезу холестерину охоплюють інгібітори HMG СоА-редуктази, інгібітори синтезу сквалену та інгібітор епоксидази сквалену. Придатним інгібітором синтезу сквалену є сквалестатин 1, а придатним інгібітором епоксидази сквалену є NB598. Згідно з цим аспектом винаходу сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором HMG СоАредуктази або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Відповідно інгібітором HMG СоАредуктази або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками є статини, добре відомі у рівні техніки. Конкретні статини вибирають з групи: 18 аторвастатин, флувастатин, пітавастатин, ловастатин, мевастатин, нікостатин, нівастатин, правастатин та симвастатин або їх фармацевтично прийнятну сіль, головним чином натрію або кальцію, сольват, сольват такої солі або проліки. Конкретним статином є аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Більш конкретним статином є сіль кальцію аторвастатину. Особливо кращим статином є, однак, розувастатин або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Переважним конкретним статином є сіль кальцію розувастатину. У цій патентній заявці, термін, "інгібітори біосинтезу холестерину" також охоплює хімічні модифікації інгібіторів HMG СоА-редуктази, інгібіторів синтезу сквалену та інгібітору епоксидази сквалену, як-то естери, проліки та метаболіти, активні або неактивні. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором системи транспорту жовчних кислот здухвинної кишки (інгібітор СТЖК) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Придатні сполуки, що виявляють активність інгібітору СТЖК описані, дивись, наприклад, сполуки, описані у WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, ЕР 864582, ЕР 489423, ЕР 549967, ЕР 573848, ЕР 624593, ЕР 624594, ЕР 624595 та ЕР 624596, вміст цих патентних заявок уведено як посилання. Наступні придатні сполуки, що виявляють активність інгібітору СТЖК описані у WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 03/02071,0, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482, JP 10072371, US 5070103, ЕР 251315, ЕР 417725, ЕР 869121, ЕР 1070703 та ЕР 597107, а вміст цих патентних заявок уведено тут як посилання. Конкретні класи інгібіторів СТЖК, придатних для застосування у заявленому винаході, є бензотіазепінами та сполуками, описаними у формулі винаходу, особливо п.1, WO 00/01687, WO 96/08484 та WO 97/33882, уведених тут як посилання. Інші придатні класи інгібіторів СТЖК є 1,2-бензотіазепінами, 1,4-бензотіазепінами та 1,5бензотіазепінами. Наступним придатним класом інгібіторів СТЖК є 1,2,5-бензотіадіазепіни. Одною конкретною придатною сполукою, що виявляє активність інгібітору СТЖК є (3R,5R)-3бутил-3-етил-1,1-діоксидо-5-феніл-2,3,4,5 19 82108 тетрагідро-1,4-бензотіазепін-8-іл β-Dглюкопіранозидуронова кислота (ЕР 864582). Наступною придатною сполукою, що виявляє активність інгібітору СТЖК є S-8921 (ЕР 597107). Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з антагоністом поглинання холестерину або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, азетидинони, як-то езетрол (зетіа, езетиміб) та описані у US 5,767,115, що уведено тут як посилання. Придатні сполуки, що виявляють активність антагоністу поглинання холестерину, описані, дивись, наприклад, сполуки, описані у WO 02/50027, WO 02/66464, WO 04/005247, WO 04/000803, WO 04/000804 та WO 04/000805, котрі уведені тут як посилання. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з поглиначем жовчних кислот або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Придатні поглиначі жовчних кислот охоплюють холестирамін, холестиполі та косевелам гідрохлорид. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з модулятором активованих проліфератором пероксизом рецепторів (АППР). Модулятори АППР охоплюють, але без обмеження, АППР альфа та/або гамма та/або дельта-агоніст або його фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або про-ліки. Придатні агоністи АППР альфа та/або гамма та/або дельта, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки добре відомі у рівні техніки. Вони охоплюють сполуки, описані у WO 01/12187, WO 01712612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051321, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/40172, J. Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (зокрема сполуки описані у патентних заявках на стор.634) та J Med Chern, 2000, 43, 527, котрі уведені тут як посилання. Особливо АППР-альфа та/або гамма та/або дельта-агоніст охоплює мураглітазар (BMS 298585), ривоглітазон (CS-011), нетоглітазон (МСС-555), балаглітазон (DRF-2593, NN-2344), клофібрат, фенофібрат, безафібрат, гемфіброзил, ципрофібрат, піоглітазон, розиглітазон, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY518674, LY-818, LY-929,641597, GW-590735, GW677954, GW-501516, МВХ-102, ONO-5129, KRP101, R-483 (BM131258), ТАК-559 або ТАК-654. Особливо АППР-альфа та/або гамма та/або дельта-агоніст охоплює тезаглітазар ((S)-2-етокси3-[4-(2-{4-метансульфоніл 20 оксифеніл}етокси)феніл]пропанова кислота) та його фармацевтично прийнятні солі. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором кінази піруват-дегідрогенази (КПД) або його фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом такої солі або проліками, або модуляторами ядерних рецепторів, як-то рецептор ретиноїду X (RXR), або його фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом такої солі або проліками. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором білку транспорту холестерилового естеру (БТХЕ) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, описаними у WO 00/38725 стор.7 ряд.22 - стор.10 ряд.17, що уведено тут як посилання. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором білку мікросомального транспорту (БМТ) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, імпліпатид, та описаними у WO 03/004020, WO 03/002533, WO 02/083658 та WO 00/242291, вміст цих патентних заявок уведено тут як посилання, або описаними у Science, 282, 75154, 1998, що уведено тут як посилання. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з похідним нікотинової кислоти або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, охоплюючи продукти з уповільненим вивільненням та комбіновані продукти, наприклад, нікотинова кислота (ніацин), аципімокс, нікофуранозу, NIASPAN® та та ніцеритрол. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з ацил-коферментом А: інгібітором Оацилтрансферази холестерину (АХАТ) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, CS-505, ефлуциміб (F-12511) та SMP797. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з модуляторами ядерних рецепторів, якто рецептор фарнезоїду X (РФХ) або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з фітостерольною сполукою або її фармацевтично прийнятними солями, сольватами, 21 82108 сольватами таких солей або проліками, наприклад, етанолами. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з іншими терапіями для лікування метаболічного синдрому або діабету типу 2 та ускладнень, асоційованих з цим, вони охоплюють бігуанідні ліки, наприклад, метформін, фенформін та буформін, інсулін (синтетичні аналоги інсуліну, амілін) та пероральні антигіперглікемічні засоби (що поділені на обідні регулятори глюкози та інгібітори альфаглюкозидази). Прикладом інгібітору альфаглюкозидази є акарбоза або воглібоза чи міглітол. Прикладом обіднього регулятору глюкози є репаглінід або натеглінід. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації із сульфонілсечовиною, як-то: глімепірид, глібенкламід (глібурид), гліклазид, гліпізид, гліквідон, хлорпропамід, толбутамід, ацетогексамід, глікопірамід, карбутамід, глібонурид, глізо-ксепід, глібутіазол, глібузол, глігексамід, глімідин, гліпінамід, фенбутамід, толциламід та толазамід. Переважно сульфонілсечовиною є глімепірид або глібенкламід (глібурид). Більш переважно сульфонілсечовиною є глімепірид. Тому заявлений винахід стосується застосування сполуки заявленого винаходу разом з одною, двома або більше існуючими терапіями, описаними у цьому розділі. Дози для інших існуючих терапій для лікування діабету типу 2 та асоційованих з ним ускладнень відомі у рівні техніки та затверджені для застосування регуляторними закладами, наприклад, FDA (Управління по контролю за продуктами та ліками), та їх можна знайти в Orange Book, опублікованій FDA. Альтернативно як результат корисності комбінування можна застосовувати менші дози. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з антигіпертензивною сполуки, наприклад, інгібітором ферменту перетворення ангіотензину (ФПА), антагоністом рецептору ангіотензину II, адренергічним блокатором, альфа-адренергічним блокатором, бета-адренергічним блокатором, наприклад, метопролол, змішаним альфа/бета-адренергічним блокатором, β-адренергічним стимулятором, блокатором каналу кальцію, блокатором АТ-1, салуретиком, діуретиком або судинорозширювачем, або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Конкретні інгібітори ФПА або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки, охоплюючи активні метаболіти, котрі можна застосовувати у комбінації зі сполукою формули І, охоплюють, але без обмеження, наступні сполуки: алацеприл, алалтриоприл, алтіоприл кальцій, 22 анковенін, беназеприл, беназеприл гідрохлорид, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеїн, каптоприл-глутатіон, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, делап-рил, делаприлдикислота, еналаприл, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксимітин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл натрій, фосиноприл, фосиноприл натрій, фосиноприлат, фосиноприлова кислота, глікоприл, геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолап-рил, індолаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліціумін А, ліціумін В, міксанприл, моексиприл, моексиприлат, мовелтиприл, мурацеїн А, мурацеїн В, мурацеїн С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, півалоприл, півоприл, квінаприл, квінаприл гідрохлорид, квінаприлат, раміприл, раміприлат, спіраприл, спіраприл гідрохлорид, спіраприлат, спіроприл, спіроприл гідрохлорид, темокаприл, темокаприл гідрохлорид, терпротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, забіциприлат, зофеноприл та зофеноприлат. Переважними інгібіторами ФПА для застосування у заявленому винаході є раміприл, раміприлат, лізиноприл, еналаприл та еналаприлат. Більш переважними інгібіторами ФПА для застосування у заявленому винаході є раміприл та раміприлат. Переважні антагоністи рецептору ангіотензину II, їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сольвати таких солей або проліки для застосування у комбінації зі сполукою винаходу охоплюють, але без обмеження, сполуки: кандесартан, кандесартан цилексетил, лосартан, валсартан, ірбесартан, тазосартан, телмісартан та епосартан. Особливо переважними антагоністами ангіотензину II або їх фармацевтично прийнятними похідними для застосування у заявленому винаході є кандесартан та кандесартан цилексетил. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації зі сполукою проти ожиріння або її фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, інгібітором панкреатичної ліпази, наприклад, орлістат (ЕР 129,748) або регулююча апетит (ситість) речовина, наприклад, сибутрамін (GB 2,184,122 та US 4,929,629); антагоністом канабіноїду або інверсивного агоністу СВ1 або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, римонабант (ЕР 656354) ,та як описано у WO 01/70700; або антагоністом гормону концентрування меланіну (ГКМ) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, наприклад, як описано у WO 04/004726. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з анти-запальним засобом, як-то глюкокотикоіди, нестероїдні антизапальні засоби (НСАЗЗ) або кишкові 23 82108 антизапальні засоби або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками. Придатні глюкокотикоїди охоплюють, але без обмеження, бетаметазон, дексаметазон, метил преднізолон, преднізолон, преднізон, триамцинолон, гідрокортизон, кортизон та будезонід. Придатні нестероїдніантизапальні засоби охоплюють, але без обмеження, індометацин, диклофенак, ібупрофен, а також ацетилсалицилову кислоту. Придатні кишкові анти-запальні засоби охоплюють, але без обмеження, аміносалицилати, як-то сульфасалазин, месалазин, олсалазин та балсалазид. Згідно з ще одним аспектом винаходу, сполук у формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, можна застосовувати в асоціації з інгібітором холінестерази або антагоністом рецептору Nметил-D-аспартату (Н МДА) або його фармацевтично прийнятними солями, сольватами, сольватами таких солей або проліками, як-то донепезил, ривастигмін або галантамін або мемантин. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики метаболічних розладів у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики дисліпідемії у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики синдрому резистентності до інсуліну у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Тому згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики діабету типу 2 та ускладнень, 24 асоційованих з цим, у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Тому згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики серцево-судинних хвороб у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості і сполуки формули І або її фармацевтично прийнятна сіль чи сольват або сольват такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики атеросклерозу у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики гіперхолестеринемії у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або 25 82108 лікування станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю зменшення рівнів ЛНГ-холестерину у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики запальних станів у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її 26 фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики хвороби Альцгеймера у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики артеріосклерозу теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з додатковою особливістю винаходу запропоновано спосіб попередження та/або лікування станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ у теплокровної тварини, як-то людини, що потребує такого лікування, котрий полягає у застосуванні до вказаної тварини ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням з ефективною кількістю одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, котра містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої солі та одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів таких солей або проліків в асоціації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано комплект, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі та одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділ, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано комплект, що містить: a) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, у першій одиничній дозованій формі; 27 82108 b) одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки у др угій одиничній дозованій формі; та c) контейнер, що вміщує вказані першу та другу дозовані форми. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано комплект, що містить: a) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват або сольват такої солі, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, у першій одиничній дозованій формі; b) одну з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват такої солі або проліки у др угій одиничній дозованій формі; та c) контейнер, що вміщує вказані першу та другу дозовані форми. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці метаболічних розладів у теплокровної тварини, якто людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництв медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці дисліпідемії у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці метаболічного синдрому або діабету типу 2 та ускладнень, асоційованих з цим, у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці гіперліпідемічних станів у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або 28 сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці серцево-судинних хвороб у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у лікуванні та/або профілактиці атеросклерозу у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці гіперхолестеринемії у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю поліпшення зворотного транспорту холестерину у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю зменшення кишкового поглинання холестерину у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю збільшення рівнів ЛВГ-холестерину у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю зменшення 29 82108 рівнів ЛНГ-холестерину у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці запальних станів у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці хвороби Альцгеймера у теплокровної тварини, якто людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьомукомбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці артеріосклерозу у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з ще одною особливістю винаходу запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі та одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні та/або профілактиці станів, асоційованих з необхідністю поліпшення функції ЛВГ у теплокровної тварини, як-то людини. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано комбіноване лікування, що полягає у застосуванні ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату або сольвату такої солі, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, з одночасним, послідовним чи роздільним застосуванням ефективної кількості одної з інших сполук, описаних у цьому комбінаційному розділі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату такої солі або проліків, як варіант, разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм до теплокровної тварини, як-то людини, що має необхідність у такому терапевтичному лікуванні. Скорочення ДМФ Ν,Ν-диметилформамід ДМСО диметил сульфоксид EtOAc етилацетат ЕtOН етанол ВЕРХ високо-ефективна рідинна 30 ЯМР ТГФ УФ br bs bt d dd m q s t хроматографія ядерний магнітний резонанс тетрагідрофуран ультрафіолет широкий широкий синглет широкий триплет дублет дублет дублеті в мультиплет квартет синглет триплет Загальні експериментальні способи У колонковій флеш-хроматографії застосовували колонку з нормально-фазовим силікагелем 60 (0,040-0,063мм, Merck) або колонку з нормально-фазовим силікагелем 1ST lsolute®SPE. Очистку проводили на системі препаративної ВЕРХ Gilson з УФ-керованим колектором фракцій, оснащеній колонкою АСЕ С8 5мкм 250мм×20мм, або на системі препаративної ВЕРХ Waters, оснащеній колонкою АСЕ CS 5мкм 250мм×50мм, або колонкою АСЕ С8 5мкм 250мм×20мм. Спектри 1Н ЯМР отримували на Varian Unity Plus, 400МГц, при 9,3Τ, оснащеній 5мм переключуваним детектором з внутрішньою Х-катушкою, для розчини у CDCI3 (залишковий СНСІ3 (δн 7,23чнм-1) як внутрішній стандарт) або ДМСО-4 (залишковий ДМСО (δн 2,50чнм -1) як внутрішній стандарт) при 300К. Хімічні зсуви надано у чнм-1. Мікрохвильове нагрівання проводили застосуванням одиничного вузла нагрівання у Smith Creator від Personal Chemistry, Uppsala, Sweden. Реагентом Лоуссона є 2,4-Біс(4метоксифеніл)-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4дисульфід. Синтез вихідних матеріалів та інтермедіатів 3-Хлор-4-фенілфуран-2,5-діон До охолодженого льодом розчину феніл малеїнового ангідриду (5,74ммоль, 1,0г) у тіонілхлорид (5,0мл) додавали краплями піридин (11,4ммоль, 0,9г). Реакційну суміш перемішували протягом 60 хвилин при 0°С, а потім нагрівали до 75°С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та тіонілхлорид видаляли у вакуумі. Сирий залишок суспендували у толуолі (10мл), гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 10 хвилин, супроводжуючи фільтруванням гарячої суміші. Фільтрат концентрували, отримуючи 1,15г (96%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 8,05-8,00 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 3Н). 3-Хлор-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5діон Розчин 3-хлор-4-фенілфуран-2,5-діону (0,20ммоль, 42мг) та 2-метоксіетиламіну (0,20ммоль, 15мг) у льодяній оцтовій кислоті (1мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 120°С протягом 2 хвилин. Після охолодження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Сирий продукт застосовували без очистки. 31 82108 1-(2-метоксіетил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4феніл-1Н-пірол-2,5-діон 3-Хлор-1-(2-метоксіетил)-4-феніл-1Н-пірол-2,5діон (0,20ммоль, 53мг) та 4-метоксіанілін (0,48ммоль, 59мг) розчиняли у ДМФ (1мл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 15мг (21%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,27 (bs, 1H), 7,137,04 (m, 3Н), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,61-6,50 (m, 4H), 3,30 (t, J=5,6Гц, 2Н), 3,67 (s, 3Н), 3,62 (t, 1=5,6Гц, 2Н), 3,36 (s, 3Н). 3-Хлор-4-феніл-1-(піридин-3-ілметил)-1Нпірол-2,5-діон Розчин 3-хлор-4-фенілфуран-2,5-діону (1,00ммоль, 209мг) та 3-(амінометил)піридину (1,00ммоль, 26мг) у льодяній оцтовій кислоті (4мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 120°С протягом 2 хвилин. Після охолодження розчинник випарювали під зменшеним тиском. Сирий продукт застосовували без очистки. 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(піридин3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон. До розчину 3-хлор-4-феніл-1-(піридин-3ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону (0,50ммоль, 149мг) у ДМФ (1мл) додавали 4-метоксіанілін (1,10ммоль, 135мг). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер 5% CH3CN®0 100% CH3CN), отримуючи 77мг (40%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 3,71 (d, 1=1,8Гц, 1H), 8,54 (dd, J1=4,7Гц, J2=1,6Гц, 1Н), 7,80-7,75 (є, 1Н), 7,35 (bs, 3Н), 1Н), 7,26 (dd, J1=7,8Гц, J2=4,7Гц, 1Н), 7,15-7,05 (m, 3Н), 6,98-6,94 (m, 2Н), 6,62-6,50 (m, 4Н), 4,78 (s, 2H), 3,68 (s, 3Н). 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(піридин4-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-діону (0,50ммоль, 147мг), 4гідроксиметилпіридину (0,75ммоль, 82мг), діетил азодикарбоксилату (0,75ммоль, 131мг) та трифенілфосфіну (0,75ммоль, 197мг) у сухому ТГФ (2мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 120°С протягом 5 хвилин. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 56мг (29%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 839 {bs, 2.H1 7,357,29 (m, br, 2H), 7,25 (s, br, 1H), 7,17-7,06 (m, 3H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,63-6,53 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). 1-бутил-3-хлор-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон До розчину 3-хлор-4-фенілфуран-2,5-діону (24,0ммоль, 5,0г) у льодяній оцтовій кислоті (60мл) додавали краплями бутиламін (24,0ммоль, 1,75г) протягом 10 хвилин, та реакційну суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 60 хвилин. Реакційну суміш концентрували та розподіляли між водою та EtOAc, та органічний 32 шар сушили безводним натрій сульфатом. Після видалення розчиннику, залишкове масло очищали застосуванням попередньо упакованої колонки з силікагелем (2×70г), елювали гептаном (300мл), сумішшю гептан:ЕtOАс (95:5,450мл), та кінцево сумішшю гептан:ЕtOАс (9:1, 450мл), отримуючи 2,67г (42%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,96-7,90 (m, 2H) 7,51-7,45 (m, 3Н), 3,63 (t, J=7,2Гц, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H) 1,41-1,30 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,3Гц, 3Н). 1-бутил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-діону До розчину 1-бутил-3-хлор-4-феніл-1Н-пірол2,5-діону (10,1ммоль, 2,7г) в абсолютному EtOH (30мл) додавали п-метоксіанілін (20,2ммоль, 2,49г) одною порцією та суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, осад відфільтровували та промивали кількома порціями охолодженого льодом ЕtOН, та твердий продукт кінцево сушили СаСІ2, отримуючи 2,37г (80%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,18 (bs, 1H), 7,137,05 (m, 3Н), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,62-6,52 (m, 4H), 3,69 (s, 3Н), 3,61 (t, J=7,2Гц, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,3Гц, 3Н). 3-Гідрокси-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон Отримано згідно з літературним способом: С.S. Rooney, et al; I Med. Chem., Vol.26 (1983) pp.700-714. 3-Хлор-4-феніл-1 Н-пірол-2,5-діон До суспензії 3-гідрокси-4-феніл-1Н-пірол-2,5діону (25,0г, 0,13моль) у дихлорметані (600мл) в атмосфері азоту додавали диметилформамід (36мл). Суспензію охолоджували до температури льоду та обробляли оксалілхлоридом (40,0г, 0,32моль). Реакційну суміш далі гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури додавали силікагель та реакційну суміш випарювали до сухого стану та флеш-хроматографували (гексапе:ЕЮАс 80:20). Розтирання з дихлорметаном, фільтрування та сушка дали 17,6г (64%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,96-7,89 (m, 2Н), 7,88-7,77 (bs, 1Н), 7,55-7,45 (m, 3Н). 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол2,5-діон До розчину 3-хлор-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (4,84ммоль, 1,0г) у сухому диметилформаміді (5мл) додавали 4-метоксіанілін (4,87ммоль, 600мг) та реакційну суміш піддавали одновузловому мікрохвильовому нагріванню 150°С, 15 хвилин, а потім 150°С, 10 хвилин. Розчинник випарювали, та сиру суміш розподіляли між дихлорметаном та водою. Органічну фазу сушили безводним натрій сульфатом, концентрували та залишок очищали на силікагелі (Гептан:ЕЮАс 3:1®2:1), отримуючи 457мг (32%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 10,62 (s, 1Н), 9,27 (s, 1Н), 7,09-6,99 (m, 3Н), 6,87-6,83 (m, 2Н), 6,65-6,60 (m, 2Н), 6,52-6,47 (m, 2Н) 3,58 (s, 3Н). I:J 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(2,2,2трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-діон 33 82108 Розчин 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-діону (2,11ммоль, 620мг), діетил азодикарбоксилату (2,11ммоль, 367мг) та трифенілфосфіну (2,11ммоль, 553мг) у сухому ТГФ (2мл) отримували у герметичній реакційній посудині. 2,2,2-трифлуоретанол (2,11ммоль, 211мг) додавали. Суміш перемішували при 40°С протягом 19 годин. Ацетонітрил додавали, частково осаджувався трифенілфосфін оксид. Реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 260мг (33%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,30 (bs, 1H), 7,187,06 (m, 3Н), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,64-6,52 (m, 4H), 4,23 (q, J=8.S Гц, 2Н), 3,70 (s, 3Н). 1-бензил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл1Н-пірол-2,5-діон Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-діону (0,17ммоль, 50мг), бензилового спирту (0,17ммоль, 18мг), діетил азодикарбоксилату (0,17ммоль, 30мг) та трифенілфосфіну (0,17ммоль, 45мг) у сухому ТГФ (1мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С протягом 6мм. Після охолодження реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 32мг (49%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,46-7,42 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 3Н), 7,17 (bs, 1H), 7,14-7,05 (m, 3Н), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,61-6,51 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 3,69 (s, 3Н). 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-1-метил-4-феніл1Н-пірол-2,5-діон Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-діону (0,17ммоль, 50мг), метанол (0,17ммоль, 5мг), діетил азодикарбоксилату (0,17ммоль, 30мг) та трифенілфосфіну (0,17ммоль, 45мг) у сухому ТГФ (1мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С протягом 6 хвилин. Після охолодження, реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 34мг (65%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,21 (s, br, 1Η), 7,16-7,05 (m, 3Н), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,62-6,52 (m, 4Н), 3,69 (s, 3Н), 3,12 (s, 3Н). 3-Хлор-1-етил-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон Суміш 3-хлор-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (3,00ммоль, 623мг), етилйодид (3,30ммоль, 515мг) та калій карбонат (3,30ммоль, 456мг) в ацетонітрилі (10мл) гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Суміш випарювали до сухого стан у. Залишок переносили в етилацетат, промивали 1Μ розчином калій карбонату та розсолом. Сушка натрій сульфатом та випарювання під зменшеним тиском дали 537мг (83%) потрібного продукту. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,97-7,89 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 3Н), 3,68 (q, J=7,1Гц, 2Н), 1,25 (t, J=7,1Гц, 3Н). 1-етил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-діон 34 3-Хлор-1-етил-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (1,34ммоль, 315мг), 4-метоксіанілін (1,47ммоль, 181мг) та триетиламін (147ммоль, 149мг) розчиняли в ацетонітрилі (4мл). Суміш нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С до завершення реакції. Після охолодження реакційну суміш концентрували та фільтр ували. Очистка за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер. 5% CH3CN®100% CH3CN) дала 310мг (72%) заголовної сполуки 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,2! (be, 1H), 7,157,06 (m, 3Н), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,63-6,55 (m, 4H), 3,69 (s, 3Н), 3,67 (q, J=7,2Гц, 2Н), 1,27 (t, J=7,2Гц, 3Н). трет-бутил [5-(бромметил)піридин-2іл]карбамат Отримано літературним способом: WO 0066557 Linschoten, Μ. et al, Astrazeneca AB, Nov.9, 2000. трет-бутил {5-[(3-хлор-2,5-діоксо-4-феніл-2,5дигідро-1Н-пірол-1-іл)метил]піридин-2-іл}карбамат 3-Хлор-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон (1,55г, 7,47ммоль) розчиняли у ДМФ (25мл) в атмосфері азоту та о холоджували у льодяній бані. Трет-бутил [5-(бромметил)піридин-2-іл]карбамат (2,14г, 7,47ммоль) додавали, супроводжуючи безводним калій карбонатом (1,03г, 7,47ммоль). Суміш перемішували протягом 1,5 годин, далі баню для охолодження видаляли та суміш перемішували ще 2 години та тоді нейтралізували 1% НСІ. Воду (100мл) додавали та суміш екстрагували СН 2СІ2 (50мл×3). Екстракти поєднували, промивали водою (100мл×2), сушили магній сульфатом, фільтрували та випарювали. Сирий продукт (3,41г) застосовували у наступному етапі без подальшої очистки. 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 8,32 (d, J=2Гц, 1Н), 7,92-7,89 (m, 3Н), 7,83 (bs, 1H), 7,72 (dd, J=9,2Гц, 1Н), 7,49-7,47 (m, 0 3Н), 4,71 (s, 2H) та 1,52 (s, 9H). 1-[(6-Амінопіридин-3-іл)метил]-3-{[4(дифлуорметокси)феніл]аміно}-4-феніл-1Н-пірол2,5-діон Суміш трет-бутил {5-[(3-хлор-2,5-діоксо-4феніл-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)метил]піридин-2іл}карбамату (0,70г, 1,7ммоль) та 4(дифлуорметокси)аніліну (0,54г, 3,4ммоль) у ДМФ (4мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С протягом 8 хвилин. Розчинник випарювали та залишок очищали на попередньо упакованій колонці силікагелю (Isolute® SI, 10г/70мл) застосуванням СН2СІ2, а тоді СН 3ОН/СН2СІ2 (1:99, 2:98 та тоді 5:95) як елюенту, о тримуючи 0,4г (54%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDQ3) δ 7,99 (bs, 1H), 7,677,62 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 3Н), 6,91 (d, J=3Гц, 2H), 6,78 (d, 1=8Гц, 1Н), 6,72 (d, J=9Гц, 2Н), 6,63 (d, J=9Не, 2Н), 6,33 (1, J=74Γц, 1Η) та 4,60 (s, 2H). 1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-3-[(4-морфолін4-ілфеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діон Суміш трет-бутил {5-[(3-хлор-2,5-діоксо-4феніл-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)метил]піридин-2іл}карбамату (0,85г, 2,06ммоль) та 4морфоліноаніліну (0,73г, 4,12ммоль) у ДМФ (4мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С протягом 10 хвилин. Очистка застосуванням 35 82108 препаративної ВЕРХ (С18, 50×250мм, 60% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 40% CH3CN®100% CH3CN ) дала 0,39г (42%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 8,14 (bs, 1H), 7,55 (dd, J=8,2Гц, 1H), 7,28-7,23 (br, 1H), 7,13-7,04 (m, 3Н), 6,95 (dd, J=8,2Гц, 2H), 6,57-6,51 (m, 4H), 6,44 (d, J=8Гц, 1Н), 4,62 (s, 2H), 4,62-4,53 (brs, 2H) 3,813,79(m, 4H) та 3,01-2,98 (m, 4H). Приклад 1 1-(2-Метоксіетил)-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он Суміш 1-(2-метоксіетил)-3-[(4метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,071ммоль, 25мг) та реагенту Лоуссона (0,071ммоль, 29мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 140°С протягом 15 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 15мг (61%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, СDCI3) δ 7,78 (bs, 1H), 7,136,96 (m, 5H), 6,65-6,60 (m, 2H), 6,56-6,51 (m, 2Н), 4,16 (t, J=5,9, 2H), 3,72 (t, J=5,9, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). Приклад 2 1-(2-Метоксіетил)-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4феніл-1Н-пірол-2,5-діон Суміш 1-(2-метоксіетил)-3-[(4метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,071ммоль, 25мг) та реагенту Лоуссона (0,14ммоль, 58мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 180°С протягом 60 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер; 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 14мг (37%) заголовної сполуки 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,41 (s, br, 1H), 7,13-6,93 (m, 5H), 6,64-6,57 (m, 2H), 6,48-6,42 (m, 2H), 4,58 (t, 1=6,2, 2H), 3,75 (t, J=6,2, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (s, 3H). Приклад 3 4-[(4-Метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-(піридин3-ілметил)-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміноН-феніл-1(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону (0,065ммоль, 25мг) та реагенту Лоуссона (0,065ммоль, 26мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 140°С протягом 15 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 19мг (73%) заголовної сполуки. 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 8,76 (bs, 1H), 8,53 (d, br, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,75 (bs, 1H), 7,287,23 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 3H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,63-6,59 (m, 2H), 6,55-6,50 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,68 (s, 3H). Приклад 4 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(піридин3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1(піридин-3-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону 36 (0,065ммоль, 25мг) та реагенту Лоуссона (0,14ммоль, 58мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 180°С протягом 60 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 23мг (85%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 8,74 (d, br, 1H), 8,53-8,50 (m, 1H) 7,81-7-76 (m, 1H), 7,41 (s, br, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,63-6,57 (m, 2H), 6,48-6,42 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,67 (s, 3H). Приклад 5 4-[(4-Метоксифеніл)аміно]-3-феніл-1-(піридин4-ілметил)-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1(піридин-4-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діону (0,073ммоль, 28мг) та реагенту Лоуссона (0,073ммоль, 29мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 140°С протягом 15 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 9мг (31%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 8,57 (s, br, 2H), 7,76 (s, br, 1H), 7,32 (d, br, 2H), 7,14-7,05 (m, 3H), 7,016,97 (m, 2H), 6,65-6,60 (m, 2H), 6,56-6,51 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,69 (s, 3H). Приклад 6 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(піридин4-ілметил)-1Н-пірол-2,5-діон Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1 (піридин-4-ілметил)-1 Н-пірол-2,5-діону (0,073ммоль, 28мг) та реагенту Лоуссона (0,14ммоль, 59мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 180°С протягом 60 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 4мг (13%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 8,55 (dd, L=6,1Гц, J2=4,4Гц, 2H), 7,41 (s, br, 1H), 7,28 (dd, J1=6,1Гц, J2=4,4Гц, 2H), 7,14-7,03 (m, 3Н), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,65-5,59 (m, 2H), 6,49-6,43 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,67 (s, 3Н). Приклад 7 1-бутил-4[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он Суміш 1-бутил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,12ммоль, 42мг) та реагенту Лоуссона (0,14ммоль, 58мг) у толуолі (1,7мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 12°С протягом 5 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Очистка за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер 5% CH3CN®100% CH3CN) дала 28мг (64%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,79 (s, br, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,51-6,46 (m, 4H), 3,94 (t, J=7,5Гц, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,3Гц, 3H). Приклад 8 37 82108 1-бутил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-дитіон Суміш 1-бутил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,12ммоль, 42мг) та реагенту Лоуссона (0,26ммоль, 107мг) у толуолі нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 160°С протягом 25 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Очистка за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN) дала 28мг (61%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,42 (s, br, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,63-6,57 (m, 2H), 6,47-6,43 (m, 2H), 4,36-4,30 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,48-1,37 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,7Гц, 3Н). Приклад 9 4-[(4-Метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1(2,2,2-трифлуоретил)-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1(2,2,2-трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-діону (0,053ммоль, 2Gмг) та реагенту Лоуссона (0,053ммоль, 21мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 140°С протягом 15 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 12мг (58%) заголовної сполуки. 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,74 (s, br, 1H), 7,15-7,05 (m, 3H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,67-6,61 (m, 2H), 6,57-6,52 (m, 2H), 4,59 (q, J=8,6Гц, 2H), 3,69 (s, 3H). Приклад 10 3-{(4-Метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1-(2,2,2трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-дитіон Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1(2,2,2-трифлуоретил)-1Н-пірол-2,5-діону (0,053ммоль, 20мг) та реагенту Лоуссона (0,11ммоль, 43мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 180°С протягом 60 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 11мг (51%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,40 (β, 1Н), 7,157,02 (m, 3Н), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,64-6,59 (m, 2Н), 6,48-6,43 (m, 2Н), 5,08 (q, J=8,4Гц, 2Н), 3,68 (s, 3Н). Приклад 11 1-Бензил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он Суміш 1-бензил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,075ммоль, 29мг) та реагенту Лоуссона (0,075ммоль, 31мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 140°С протягом 15 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 15мг (50%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,77 (s, br, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 3H), 7,14-7,04 (m, 3H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,64-6,59 (m, 2H), 6,56-6,50 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,69 (s, 3H). 38 Приклад 12 1-бензил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл1Н-пірол-2,5-дитіон Суміш 1-бензил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,075ммоль, 29мг) та реагенту Лоуссона (0,15ммоль, 61мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 180°С протягом 60 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском, Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 18мг (57%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,46-7,41 (m, 2H), 7,40 (s, br, 1H), 7,34-7,22 (m, 3H), 7,13-7,02 (m, 3H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,63-6,57 (m, 2H), 6,43-6,42 (m, 2H), 5,59 (s, 2H),3,67(s, 3H). Приклад 13 4-[(4-Метоксифеніл)аміно]-1-метил-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-1-метил-4феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,088ммоль, 27мг) та реагенту Лоуссона (0,088ммоль, 35мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 140°С протягом 15 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер 5% CH 3CN®100% CH3CN), отримуючи 20мг (70%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,78 (s, br, 1H), 7,13-7,03 (m, 3Н), 7,00-6,96 (m, 2H); 6,64-6,60 (m, 2H), 6,56-6,51 (m, 2H), 3,69 (s, 3Н), 3,40 (s, 3Н). Приклад 14 3-[(4-Метоксифеніл)аміно]-1-метил-4-феніл1Н-пірол-2,5-дитіон Суміш 3-[(4-метоксифеніл)аміно]-1-метил-4феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,088ммоль, 27мг) та реагенту Лоуссона (0,17ммоль, 71мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 180°С протягом 60 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 26мг (87%) заголовної сполуки 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,41 (s, br, 1Н), 7,13-7,02 (m, 3Н), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,63-6,57 (m, 2H), 6,4S-6,42 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,67 (s, 3H). Приклад 15 1-етил-4-[(4-метоксифеніл)аміно]-3-феніл-5тіоксо-1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он Суміш 1-етил-3-[(4-метоксифеніл)аміно1-4феніл-1Н-пірол-2,5-діон (0,40ммоль, 128мг) та реагенту Лоуссона (0,40ммоль, 161мг) у толуолі (2,0мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 160°С протягом 15 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% СН3СМ), отримуючи 95мг (71%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,80 (s, br, 1H), 7,13-7,04 (m, 3H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,65-6,60 (m 2H), 6,56-6,51 (m, 2H), 4,0! (q, J=7,1Гц, 2Н), 3,69 (3, 3E), 1,31 (t, 1=7,1Гц, 3Н). 39 82108 Приклад 16 1-етил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4-феніл-1Нпірол-2,5-дитіон Суміш 1-етил-3-[(4-метоксифеніл)аміно]-4феніл-1Н-пірол-2,5-діону (0,09ммоль, 29мг) та реагенту Лоуссона (0,18ммоль, 73мг) у толуолі (2,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 180°С протягом 60 хвилин. Розчинник випарювали під зменшеним тиском. Залишок знов розчиняли у ТГФ та очищали за допомогою ВЕРХ (95% 0,1Μ амоній ацетатний буфер: 5% CH3CN®100% CH3CN), отримуючи 15мг (48%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,42 (s, br, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,63-6,57 (m 2H), 6,47-6,42 (m, 2H), 4,41 (q, J=7,1Гц, 2Н), 3,67 (s, 3H),1,31 (t, J=7,1Гц, 3Н). Приклад 17 1-[(6-Амінопіридин-3-іл)метил]-4-{[4(дифлуорметокси)феніл]аміно}-3-феніл-5-тіоксо1,5-дигідро-2Н-пірол-2-он Суміш 1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-3-{[4(дифлуорметокси)феніл]аміно}-4-феніл-1Н-пірол2,5-діону (128мг, 0,29ммоль) та реагенту Лоуссона (119мг, 0,29ммоль) у толуолі (4мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С протягом 35 хвилин. С уміш випарювали до сухого стану. Хроматографія залишку на колонці (Isolute® FLASH SI, 70г/150мл), застосуванням СН 2СІ2, а тоді СН3ОН/СН2СІ2 (2:98, тоді 4:96) як елюенту, дала суміш. Повторна хроматографія суміші на колонці (Isolate® SI, 5г/25мл), застосуванням СН2СІ2, а тоді CH3CN/CH2CI2 (10:90 та тоді 20:80) як елюенту, дала 51мг (38%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 8,23 (d, J=2Гц, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,59 (dd, J=8,5, 2Гц, 1H), 7,15-7,06 (m, 3Н), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,77-6,73 (m, 2H), 6,666,6£(m, 2H), 6,44 (d, J=8,5Гц, 1H), 6,33 (t, J=74Гц, 1H), 4,98 (s, 2H) та 4,46 (bs, 2H). Приклад 18 1-[(6-Амінопіридин-3-іл)метил]-3-{[4(дифлуорметокси)феніл]аміно}-4-феніл-1Н-пірол2,5-дитіон Суміш 1-[(6-Амінопіридин-3-іл)метил]-3-{[4{дифлуорметокси)феніл]аміно}-4-феніл-1Н-пірол2,5-діону (128мг, 0,29ммоль) та реагенту Лоуссона (119мг, 0,29ммоль) у толуолі (4мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С протягом 35 хвилин. С уміш випарювали до сухого стану. Хроматографія залишку на колонці (Isolute® FLASH SI, 70г/150мл), застосуванням СН2СІ2 та тоді СН3ОН/СН2СІ2 (2:98, тоді 4:96) як елюенту, дала масляну суміш. Повторна хроматографія масла на колонці (Isolute® SI 5г/25мл), застосуванням СН2СІ2 та тоді CH3CN/CH2CI2 (10:90 та тоді 20:80) як елюенту, дала два продукти. Один з них далі очищали колонковою хроматографією (Isoltite® SI 1г/6мл, елювали з CH3CN/CH2CI2 (10:90)), отримуючи 5мг (4%) заголовної сполуки. 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 8,25 (d, J=2Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,5, 2Гц, 1Н), 7,33 (bs, 1H), 7,13-7,03 (m, 3Н), 6,95-6,92 (m, 2H), 6,68-6,62 (m, 4H), 6,43 (d, J=8,4Гц, 1Н), 6,31 (t, J=74Гц, 1H), 5,44 (s, 2H) та 4,41 (bs, 2H). 40 Приклад 19 1-[(6-Амінопіридин-3-іл)метил]-4-[(4-морфолін4-ілфеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Нпірол-2-он Суміш 1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-3-[(4морфолін-4-ілфеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5діону (130мг, 0,28ммоль) та реагенту Лоуссона (115мг, 0,28ммоль) у толуолі (50мл) в атмосфері азоту гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 3 діб та тоді випарювали до сухого стан у. Хроматографія залишку на колонці (Isolute® FLASH SI, 50г/150мл), застосуванням СН2СІ2 та тоді СН3ОН/СН2СІ2 (2:93, тоді 4:96 та тоді 8:92) як елюенту, дала суміш. Повторна хроматографія суміші на колонці (Isolute® SI 20г/70мл), застосуванням CH3CN/CH2CI2 (20:80, тоді 50:50) як елюенту, дала 47мг (35%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 3,23 (d, J=2Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (dd, J=8, 2Гц, 1H), 7,09-7,03 (m, 3Н), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,58-6,49 (m, 4H), 6,42 (d, J=8Гц, 1Н), 4,97 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H) 3,81-3,78(m, 4H) та 2,99-2,97 (m, 4H). Приклад 20 1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-3-[(4-морфолін4-ілфеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5-дитіон Суміш 1-[(6-амінопіридин-3-іл)метил]-3-[(4морфолін-4-ілфеніл)аміно]-4-феніл-1Н-пірол-2,5діону (140мг, 0,31ммоль) та реагенту Лоуссона (249мг, 0,61ммоль) у толуолі (4,5мл) нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 150°С протягом 20 хвилин, та тоді випарювали до сухого стану. Хроматографія залишку на колонці (Isolute® FLASH SI, 50г/150мл), застосуванням СН2СІ2 та тоді СН3ОН/СН2СІ2 (2:98, тоді 4:96 та тоді 8:92) як елюенту, дала суміш, що містить 1-[(6амінопіридин-3-іл)метил]-4-[(4-морфолін-4ілфеніл)аміно]-3-феніл-5-тіоксо-1,5-дигідро-2Нпірол-2-он та слідову кількість потрібного продукту. Цю суміш обробляли реагентом Лоуссона (30мг) у толуолі (4мл) та нагрівали у мікрохвильовому реакторі при 160°С протягом 30 хвилин, а тоді випарювали до сухого стану. Хроматографія залишку на колонці (Isolute® FLASH SI, 20г/70мл)у застосуванням СН2СІ2 та тоді СН3ОН/СН2СІ2 (2:98, та тоді 4:96) як елюенту, дала 4мг продукту. Повторна хроматографія цього на колонці (Isolute® FLASH SL 20г/70мл), застосуванням СН2СІ2 та CH3CN/CH2CI2 (25:75, тоді 50:50) як елюенту, дала 3мг продукту. Повторна хроматографія цього знов на колонці (Isolute® SL 1г/6мл), застосуванням СН2СІ2 та тоді СН3ОН/СН2СІ2 (1:99) як елюенту, дала 2мг (1%) заголовної сполуки. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 8,25 (d, J=2Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=8,5, 2,2Гц, 1Н), 7,44 (bs, 1Н), 7,10-7,01 (m, 3Н), 6,95-6,92 (m, 2Н), 6,57-6,53 (m, 2Н), 6,446,41 (m, 3Н), 5,44 (s, 2Н), 4,44 (bs, 2Н) 3,81-3,78(m, 4Н) та 2,99-2,96 (m, 4H). Біологічна активність Аналіз коактиваторного поповнення Домен зв'язування ліганду (ДЗЛ) ХРПальфа (амінокислоти 205-447) та ХРПбета (амінокислот 216-461) людини отримували рекомбінантними способами у Ε coil. Фрагмент коактиватору-1 41 82108 стероїдного рецептору людини (КСР-1) отримували як синтетичний пептид. Ан ти-3Ніsантитіло, сполучене з європієм (Еu3+), застосовували для розпізнавання His-закінчення на ХРП-ДЗЛ та алофікоціанін (АФЦ), сполучений зі стрептавідином, застосовували для розпізнавання біотинілованого КСР-1. Агоніст зв'язування з ХРПальфа або ХРПбета посилює афінитет ХРП стосовно КСР-1 та тим приводить Еu3+ та АФЦ у сполучення. Еu3+ збуджується при 337нм та випромінює світло при 620нм. Ця емісія при сполученні, збуджує АФЦ для випромінювання світла при 665нм. Планшети для розбавлення зі сполуками у ДМСО далі розбавляли у буфері {20мМ [Трис(гідроксиметил)амінометан] рН 7,5, 0,125% CHAPS {3-[(3-холамідопропіл)диметиламіноніо]-1пропансульфонат}, 2мМ ДТТ (Дитіотреїтол) та 0,05% BSA (альбумін бичачої сироватки)} для зменшення концентрації ДМСО з 0,5мкл до 13,5мкл. До цього додавали 6мкл суміші для аналізу та планшети (384-коміркові V-жолобкові планшети) інкубували при кімнатній температурі протягом 60-80 хвилин. С уміш для аналізу має наступні кінцеві концентрації: суміш ХРПальфа: 0,06мкг/мл міченого Еu анти-6xНіs-Аb, 1,15мкг/мл Стрептавідин АФЦ, 30нМ пептид КСР-1 та 0,9мкг/мл ХРПальфа у буфері, та суміш ХРПбета: 0,06мкг/мл міченого Еu анти-6хНіs-Аb, 1,15мкг/мл Стрептавідин АФЦ, 90нМ пептид КСР-1 та 0,2мкг/мл ХРПбета у буфері. Розділені у часі зчитування флуоресценції були надані у зчитувачі Wallac Victor при 665нм, а потім зчитування при 615нм. ХРП ліганд, 22-R Гідроксихолестерин при 50мкМ застосовували як 100% контроль. Аналіз трансактивації Експресійні вектори отримували вставкою домену зв'язування ліганду кДНК (комплементарна ДНК) ХРПальфа (амінокислота 205-447) та ХРПбета (амінокислота 216-461) людини у рамці з, 3’ стосовно GAL4-домену зв'язування фактору транскрипції ДНК дріжджів та ядерного сигналу локалізації від Т-антигену вірусу поліоми в евкаріотному експресійному векторі pSG5 (Stratagene). Утворені експресійні вектори pSGGAL-ХРПальфа та pSGGAL-ХРПбета застосовували в експериментах котрансфекції разом з репортерною люциферазною плазмідою pGL3, що містить мінімальний промотер SV40 та п'ять копій сайтів розпізнавання UAS GAL4. 2,5мкг pSGGAL-ХРПальфа або бета були змішані з 25мкг pGL3 5×UAS та 22,5мкг pBluscript у 0,95мл охолодженого PBS, що вмістить приблизно 4-9milj клітин остеосаркоми U2/OS. Після п'яти хвилин інкубації на льоді суміш клітини/ДНК було електропоровано у кюветі 0,4см при 960мкФ. 230V застосуванням електропоратора BioRad та розбавлено до 0,32milj клітин/мл у повному середовищі МДСІ (модифіковане Дульбекко середовище Ігла) (Glbco 31966-021), Клітини від принаймні двох електропорацій об'єднували для запобігання варіацій між різними електропораціями, 25мкл розбавлених електропорованих клітин засівали на 384-коміркові планшети (0,8×104клітини/комірку) та клітинам 42 давали прилипати протягом 2 годин при 37°С, 5% СО2 в інкубаторі культивування клітин. Планшети для розбавлення зі сполуками у ДМСО далі розбавляли МДСІ без фенол-червоного (Gibco 11880-028), з вмістом 10% СЗТ (сироватка зародка теляти), 1% ПЕСТ (Пеніцилін-Стрептоміцин), 20мМ Гепес, 2мМ L-Глутамін та 0,36% Глюкоза (2,5мкл 97,5мкл) для зменшення концентрації ДМСО. 7мкл цього додавали до електропорованих клітин у 384коміркових планшетах та інкубацію продовжували протягом 48 годин в інкубаторі культивування клітини, після чого клітини лізували додаванням 32мкл/комірку субстрату люци ферази LacLite. Люциферазну активність вимірювали застосуванням протоколу "Luminescence 384 protocol" у зчитувачі Wallac Victor після 15 хвилин, інкубації при кімнатній температурі. ХРП ліганд, TularikT0901317, при 1мкМ застосовували як 100% контроль. Сполуки формули І мають ЕК50 менше мкмоль/л для ХРПальфа та/або бета у аналізах коактиваторного поповнення та/або аналізах репортерних генів, наприклад, сполуки з прикладів 7 та 18 мали ЕК50 0,09мкмоль/л та 0,14мкмоль/л у аналізах коактиваторного поповнення, відповідно. На додаток, сполуки заявленого винаходу виявляють поліпшені фізичні та/або хімічні та/або властивості МЛФК (метаболізм ліків та фармакокінетика), наприклад, вони виявляють поліпшену метаболічну стабільність in vitro, та/або виявляють сприятливу фармакологічну дію in vivo. Сполуки також мають багатообіцяючий токсикологічний профіль.

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Pyrrole-2,5-dithione derivatives as liver x receptor modulators

Автори англійською

Holm Patrik

Назва патенту російською

Производные пиррол-2,5-дитиона как модуляторы х-рецептора печени

Автори російською

Голм Патрик

МПК / Мітки

МПК: C07D 207/36, A61P 3/10, A61K 31/4439, A61K 31/4025, A61P 25/28, C07D 403/06

Мітки: похідні, модулятори, пірол-2,5-дитіону, печінки, х-рецептора

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/21-82108-pokhidni-pirol-25-ditionu-yak-modulyatori-kh-receptora-pechinki.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні пірол-2,5-дитіону як модулятори х-рецептора печінки</a>

Подібні патенти