Похідні сульфонаміду як модулятори рецептора хемокіну

1. Сполука формули (1), її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу in vivo естер: 2 (19) 1 (13) (54) ПОХІДНІ СУЛЬФОНАМІДУ ЯК МОДУЛЯТОРИ РЕЦ ЕПТОРА ХЕМОКІНУ 3 80283 4 (b) 3-8-членного кільця, що містить, як варіант, 1, 2 -COOR 7, -NR8COR9, -SR10 , -SO 2R10 , -SO 2NR5R6, або 3 атоми, вибрані з О, S, -NR 8, та у відповідносNR8SO2R9, С 1-6алкілу або трифлуорметилу; ті з чим кільце, як варіант, заміщено С 1-3алкілом або Rx вибрано з груп: С3-7карбоцикліл, С1-8алкіл, або флуором; або С2-6алкеніл та С2-6алкініл, групу, як варіант, замі(c) фенілу або гетероарилу, кожний з яких, як варіщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраниант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно ми з галогену, -OR 4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR 7 , 4 5 6 вибраними з галогену, ціано, нітро, -OR , -NR R , COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, CONR5R6, -NR8COR9, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9 , С1NR8SO2R9, фенілу або гетероарилу; де кожний феніл або гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 6алкілу та три флуорметилу; або R2 вибрано з груп: С1-8алкіл, С2-6алкеніл або або 3 замісниками, незалежно вибраними з галоС2-6алкініл, де група є заміщеною 1, 2 або 3 замісгену, ціано, нітро, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6 , -COR 7, никами, незалежно вибраними з гідрокси, аміно, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, SO2NR5R6, С1-6алкокси, С1-6алкіламіно, ді(С1-6алкіл)аміно, NNR8SO2R9, С 1-6алкілу або трифлуорметилу; (С1-6алкіл)-N-(феніл)аміно, N-С1-6алкілкарбамоїлу, або Rx та X разом утворюють 4-8-членне сульфоN,N-ді(С1-6алкіл)карбамоїлу, N-(С1-6алкіл) -Nнамідне кільце, як варіант, заміщене 1, 2 або 3 (феніл)карбамоїлу, карбокси, феноксикарбонілу, замісниками, незалежно вибраними з галогену, NR8COR9, -SО2R 10, -SO2NR5R6 тa -NR8SO 2R9; OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10, де R3 - гідроген або незалежно R2; -SO2R10 , -SO 2NR5R6, NR8SO2R 9, фенілу або гете4 R - гідроген або його вибрано з груп: С1-6алкіл та роарилу; де феніл та гетероарил, як варіант, зафеніл, де групу, як варіант, заміщено 1 або 2 заміміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибрасниками, незалежно вибраними з галогену, феніними з галогену, ціано, нітро, -OR4, -NR5R6, 11 12 13 лу, -OR та -NR R ; CONR5R6, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10, -SО 2R10, 5 6 R та R незалежно представляють гідроген або їх SO2NR5R6, -NR8SO2R9 , С1-6алкілу та трифлуормевибрано з груп: С1-6алкіл та феніл, де групу, як тилу. варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незале2. Сполука, її фармацевтичнo прийнятна сіль, сожно вибраними з галогену, фенілу, -OR14, льват або здатний до гідролізу in vivo естер за п. 1, NR15R16, -COOR 14 , -CONR15R 16, -NR15COR16, де R2 представляє С 1-8алкіл, що, як варіант, замі10 15 16 15 16 SO2R , -SONR R та NR SO2R , щений 1 або 2 гідроксизамісниками. або 3. Сполука, її фармацевтичнo прийнятна сіль, соR5 та R6 разом з атомом нітрогену, до котрого вони льват або здатний до гідролізу in vivo естер за п. 1, приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетеде R1 представляє бензил, що, як варіант, заміщероциклічну кільцеву систему, що містить, як варіний 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними ант, ще один гетероатом, вибраний з атомів оксиз флуору, хлор у, брому, метокси, метилу та трифгену та нітрогену, це кільце, як варіант, заміщене луорметилу. 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 4. Сполука, її фармацевтичнo прийнятна сіль, софенілу, -OR 14, -COOR 14, -NR15R16, -CONR15R16, льват або здатний до гідролізу in vivo естер за п. 1, NR15COR16, -SO2R10, -SONR 15R16, NR15SO2R16 або де R3 представляє гідроген. С1-6алкілу (що, як варіант, заміщений 1 або 2 замі5. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сосниками, незалежно вибраними з галогену, льват або здатний до гідролізу in vivo естер за п. 1, NR15R16 та -OR17); де Х представляє гідроген, R10 представляє гідроген або його вибрано з груп: 6. Сполука, її фармацевтичнo прийнятна сіль, соС1-6алкіл або феніл, де групу, як варіант, заміщено льват або здатний до гідролізу in vivo естер за п. 1, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з де Rx представляє метил, 1-метилімідазоліл, 1,2галогену, фенілу, -OR17 та –NR15R16 ; a кожний з R7, диметилімідазоліл, N,N-диметиламіно, азетидиніл, R8, R9, R11, R12 , R13 , R14 R15, R16, R17 незалежно піролідиніл, морфолініл та піперидиніл. представляє гідроген, С1-6-алкіл або феніл; 7. Сполука за п. 1, вибрана з групи: Х представляє гідроген, галоген, ціано, нітро, гідN-(2-[(3-хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2рокси, С1-6алкокси (що, як варіант, заміщено 1 або гідрокси-1-метилетил]аміно}-піримідин-42 замісниками, вибраними з галогену, -OR11 та – іл)метансульфонамід; NR12R13), -NR5R6, -COOR 7, -NR8COR9 , тіо, С1N-[2-[(3-хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-[(2-гідрокси-1метилетил)аміно]-4-піримідиніл]-46алкілтіо (що, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, -OR17 , -NR15R16), морфолінсульфонамід; SO2R10 або групу, вибрану з: С3-7карбоциклілу, С1N-[2-[[(3-хлор-2-флуорфеніл)метил]тіо]-6-[(2гідрокси-1-метилетил)аміно]-4-піримідиніл]-1,28алкілу, С 2-6алкенілу або С 2-6алкінілу, де група, як варіант, заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незаледиметил-1Н-імідазол-4-сульфонамід; жно вибраними з галогену, -OR4, -NR5R6, N-(2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2-гідрокси-1CONR5R6, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10, -SO 2R10, метилетил]аміно}піримідин-4-іл)піперидин-1SO2NR5R6 та -NR8SO2R9 ; сульфонамід; Rx представляє трифлуорметил, -NR5R6, феніл, N-(2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2-гідрокси-1нафтил, моноциклічний або дициклічний гетерометилетил]аміно}піримідин-4-іл)піролідин-1арил, де гетерокільце може бути частково або посульфонамід; вністю насиченим, а один чи більше кільцевих N-(2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2-гідрокси-1атомів карбону утворюють карбоніл, де кожний метилетил]аміно}піримідин-4-іл)азетидин-1феніл або гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 сульфонамід; або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6 , -COR 7, 5 80283 6 2 R3 N-{6-{[(1R)-2-гідрокси-1-метилетил]аміно}-2-[(2,3,4NR трифлуорбензил)тіо]-піримідин-4-іл}морфолін-4X сульфонамід; N N-(2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2-гідрокси-1метилетил]аміно}піримідин-4R1 H2N N S іл)морфолін-4-сульфонамід; , (2) N-(2-[(3-хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-21 2 3 де R , R , R та X визначено у п. 1, сульфонілхлогідрокси-1-метилетил]аміно}-піримідин-4-іл) азетиридами (RxSO2Cl, де R x визначено у п. 1); дин-1-сульфонамід; або N-{6-{[(1R)-2-гідрокси-1-метилетил]аміно}-2-[(2,3,4b) обробки сполуки формули (7): трифлуорбензил)тіо]-піримідин-4-іл}азетидин-1сульфонамід; L N'-(2-[(3-хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2X гідрокси-1-метилетил]аміно}-піримідин-4-іл)-N,NO N диметилсульфамід; N-[2-[[(3-хлор-2-флуорфеніл)метил]тіо]-6-[(R)-(2R1 Rx гідрокси-1-метилетил)аміно]-4-піримідиніл]-1S N S N метил-1Н-імідазол-4-сульфонамід; , (7) та її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або Y O здатний до гідролізу in vivo естер. 1 x де R , R та Х визначено у формулі (1), L предста8. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, совляє галоген, a Y представляє гідроген або захисльват або здатний до гідролізу in vivo естер за ну гр уп у, н уклеофільними амінами типу NR2R3, які будь-яким з пп. 1 - 7 для застосування як медикавизначено у формулі (1), у присутності або відсутменту. ності придатних основи та розчиннику; або 9. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сос) обробки сполуки формули (8): льват або здатний до гідролізу in vivo естер за NR2 R3 будь-яким з пп. 1 - 7 для застосування як медикаменту для лікування астми, алергічного риніту, X ХОХЛ, запальної хвороби кишечнику, остеоартриN ту, остеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу. R1 L N S 10. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, , (8) сольват або здатний до гідролізу in vi vo естер за 1 x де R , R та Х визначено у формулі (1), а L предбудь-яким з пп. 1 - 7, для застосування як медикаставляє галоген, сульфонамідами формули менту для лікування раку. RxSO2NH2 , де Rx визначено у формулі (1), за виня11. Застосування сполуки, її фармацевтично притком NR5R6, у присутності придатних основи та йнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу in розчинника, vi vo естеру за будь-яким з пп. 1 - 7 у виробництві та медикаменту для лікування хвороби або стану незалежно для кожного з варіантів а), b) або с) людини, при котрих корисною є модуляція активспособу, як варіант, після цього етапи (1), (іі), (ііі), ності рецептора хемокіну. (iv) або (v) у будь-якому порядку: 12. Застосування сполуки, її фармацевтично приі) видалення будь-яких захисних гр уп; йнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу in іі) перетворення сполуки формули (1) у ще одну vi vo естеру, за будь-яким з пп. 1 - 7 у виробництві сполуку формули (1); медикаменту для лікування астми, алергічного ііі) утворення солі; риніту, ХОХЛ, запальної хвороби кишечнику, синiv) утворення проліків; дрому подразненого кишечнику, остеоартриту, v) утворення здатного до гідролізу in vi vo естер у. остеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу. 16. Спосіб лікування шляхом комбінованої терапії, 13. Застосування сполуки, її фармацевтично прив якому вводять сполуку формули (1), або її фарйнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу in мацевтично прийнятну сіль, сольват або здатний vi vo естеру, за будь-яким з пп. 1 - 7 у виробництві до гідролізу in vivo естер, або фармацевтичну коммедикаменту для лікування раку. позицію або композицію, що містить сполуку фор14. Фармацевтична композиція, що містить сполумули (1), одночасно або послідовно з іншою тераку, її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або пією та/або іншим фармацевтичним засобом. здатний до гідролізу in vi vo естер за будь-яким з 17. Спосіб за п. 16 для лікування астми, алергічнопп. 1 - 7; та фармацевтично прийнятний розріджуго риніту, ХОХЛ, запальної хвороби кишечнику, вач або носій. синдрому подразненого кишечнику, остеоартриту, 15. Спосіб отримання сполуки за п. 1, який вклюостеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу. чає етапи: 18. Спосіб за п. 16 для лікування раку. а) обробки сполуки формули (2): 19. Фармацевтична композиція, котра містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або здатний до гідролізу in vi vo естер, у сполученні з іншим фармацевтичним засобом. 7 80283 8 20. Фармацевтична композиція за п. 19 для лікучнику, остеоартриту, остеопорозу, ревматоїдного вання астми, алергічного риніту, ХОХЛ, запальної артриту або псоріазу. хвороби кишечнику, синдрому подразненого кише21. Фармацевтична композиція за п. 19 для лікування раку. Представлений винахід стосується деяких гетероциклічних сполук, способів та інтермедіатів, корисних для їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування у терапії. Хемокіни грають важливу роль в імунних та запальних реакціях у різноманітних хворобах та розладах, залучаючи астму та алергічні хвороби, а також аутоімунні патології, як-то ревматоїдний артрит та атеросклероз. Ці малі секретовані молекули є збільшуваною надродиною білків розміром 8-14кДа, охарактеризованою збереженою цистеїновою функціональною послідовністю. Зараз надродина хемокінів складається з трьох головних груп, що виявляють характеристичні структурні функціональні послідовності, С-Х-С, С-С та С-Х3С. Родини С-Х-С та С-С мають подібність послідовностей та відрізняються одна від одної одиничної амінокислотної вставки між NH-проксимальною парою цистеїнових залишків. Родина С-Х3-С відрізняється від інших дво х родин потроєними амінокислотними вставками між NH-проксимальною парою цистеїнових залишків. Хемокіни С-Х-С залучають кілька потужних хемоатрактантів та активаторів нейтрофілів, як-то інтерлейкін-8 (IL-8) та нейтрофіл-активувальний пептид 2 (NAP-2). Хемокіни С-С залучають потужні хемоатрактанти моноцитів та лімфоцитів, але не нейтрофіли. Приклади охоплюють хемотактичні білки 1-3 моноцитів людини (МСР-1, МСР-2 та МСР-3), RANTES (регульовані на активування, нормальне Т-експресування та секретування), еотаксин та запальні білки макрофагів 1a та 1b (ΜΙΡ-1a та МІР-1b). Хемокін С-Х3-С (також відомий як фракталкін) є потужним хемоатрактантом та активатором мікроглії у центральній нервовій системі (ЦНС), а також моноцитів, Т-клітин, ΝΚ-клітин та тучних клітин. Дослідження продемонстрували, що дія хемокінів опосередкована підродинами сполучених з білком G рецепторів, серед яких є рецептори CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 та CCR11 (для родини С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 та CXCR5 (для родини С-Х-С) та CX3CR1 для родини С-Х3-С. Ці рецептори представляють гарні цілі для розробки ліків, оскільки засоби, які модулюють ці рецептори, могли б бути корисними у лікуванні розладів та хвороб, як-то вищезгаданих. Представлений винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу in vivo естеру: де R1 вибрано з груп: С3-7карбоцикліл, С1-8алкіл, С2-6алкеніл та С 2-6алкініл; де групу, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з флуор у, нітриту, -OR4, -NR5R6, -CONFER 6 , COOR7, -NR8COR9, -SR10 -SO 2R10 , -SO2NR5R6 , NR8SO2R9, фенілу або гетероарилу; де феніл та гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR 7, NR8COR9, -SR10, -SO 2R10 , -SO2NR5R6, -NR8SO 2R9, С1-6алкілу та трифлуорметилу; R2 представляє С 3-7карбоцикпіл, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи: (a) флуор, -OR4, -NR5R6 -CONRV, -COOR 7, 8 NR COR9, -SR10 , -SO 2R10 , -SO 2NR5R6, -NR 8SO 2R9; (b) 3-8-членне кільце, що як варіант, містить 1,2 або 3 атоми, вибрані з О, S, -NR8, та у відповідності з чим кільце, як варіант, заміщено С 13алкілом або флуором; або (c) феніл або гетероарил, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -OR4, NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SO2NR5R6, NR8SO2R9, С 1-3алкілу та трифлуорметилу; або R2 вибрано з груп: С1-8алкіл, С2-6алкеніл або С2-6алкініл, де група є заміщеною 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з груп: гідрокси, аміно, С1-6алкокси, С1-6алкіламіно, ди(С16алкіл)aміно, N-(С 1-6-алкіл)-N-(феніл)аміно, N-С 16алкілкарбамоїл, N,N-ди(С 1-6алкіл)арбамоїл, N-(С 16алкіл)-N-(феніл)карбамоїл, карбокси, феноксикарбоніл, -NR8COR9, -SO2R10 , -SO2NR5R6Ta NR8SO2R9; де R3 - гідроген або незалежно R2; R4 - гідроген або його вибрано з групи: С16алкіл та феніл, де гр упу, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з груп: галоген, феніл, -OR11 та -NR 12R13 ; R5 та R6, незалежно, - гідроген або його вибрано з групи: С1-6алкіл та феніл, де гр упу, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з груп: галоген, феніл, -OR14, -NR15R 16, -COOR 14, -CONR15R16, -NR15COR16 , -SO2R10 , SONR15R16 та NR15SO2R16 або R5 та R6 разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклічну кільцеву систему, що містить, як 9 80283 10варіант, крім того гетероатом, вибраний з атомів добре відомими у рівні техніки, наприклад, синтеоксигену та нітрогену, це кільце, як варіант, замізом з оптично активних вихідних матеріалів або щено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибранирозділенням рацемічних форм. Подібно, вищезгами з групи: феніл, -OR 14, -COOR 14, -NR15R16, дану активність можна оцінювати, застосовуючи CONR15R16,-NR15COR 16, -SO2R10, -SONR 15R 16, стандартні лабораторні способи, що наведено NR15SO2R16 або С1-6алкіл (що, як варіант, заміщенижче. но 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з В рамках представленого винаходу слід розугалогену, -NR15R16 та -OR17); міти, що сполука формули (1) або її сіль, сольват R10 - гідроген або його вибрано з групи: С1або здатний до гідролізу in vi vo естер виявляють алкіл або феніл, де групу, як варіант, заміщено таутомерію, та що малюнки формул в цьому описі 6 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з можуть представляти тільки одну з можливих таугалогену, фенілу, -OR17 та -NR15R16; а кожний з R7, томерних форм. Слід розуміти, що винахід охопR8, R9, R11, R12 , R13 , R14 R15, R16, R17 незалежно лює будь-яку та утомерну форму та їх суміші і не представляють гідроген, С1-6алкіл або феніл; обмежений будь-якою одною таутомерною форX - гідроген, галоген, ціано, нітро, гідрокси, С1мою, представленою на малюнках формул. Малюнки формул у цьому описі можуть представляти 6алкокси (що, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, -OR11 та -NR12R 13), тільки одну з можливих таутомерних форм, і слід -NR5R6, -COOR 7, -NR8COR9, тіо, С1-6алкілтіо (що, розуміти, що опис охоплює усі можливі таутомерні як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, вибраформи сполук, а не тільки тих форм, котрі показані ними з галогену, -OR 17 , -NR15R16), -SO 2R10 , або тут графічно. його вибрано з групи: С3-7карбоцикпіл, С1-8алкіл, Слід також розуміти, що деяк сполуки формуС2-6алкеніл або С2-6алкініл, де групу, як варіант, ли (1) та солі їх можуть існувати у сольватованій, а заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибтакож несольватованій формах як-то, наприклад, раними з галогену, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, гідратовані форми. Слід розуміти, що винахід о хоCOOR7 -NR8COR9, -SR10, -SO 2R10 , -SO2NR5R та плює усі такі сольватовані форми. NR8SO2R9; Представлений винахід стосується сполук фоRx представляє трифлуорметил, -NR5R6, фермули (1), яку наведено вище, а також їх солей. ніл, нафтил, моноциклічний або дицик-лічний геСолі для застосування у фармацевтичних компотероарил де гетерокільце може бути частково або зиціях повинні бути фармацевтично прийнятними повністю насиченим, а один чи більше кільцевих солями, але інші солі можуть бути корисними у атомів карбону утворюють карбоніл, де кожний продукуванні сполук формули (1) та їх фармацевфеніл або гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 тично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятабо 3 замісниками, незалежно вибраними з галоні солі винаходу можуть, наприклад, залучати кисгену, ціано, нітро, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6 , -COR 7, лотно-адитивні солі сполуки формули (1), яку -COOR 7, -NR8COR9, -SR10 , -SO 2R10 , -SO 2NR5R6, наведено вище, яка є достатньо основною для NR8SO2R9, С 1-6алкілу або трифлуорметилу; утворенням таких солей. Такі кислотно-адитивні або Rx вибрано з групи: С3-7карбоцикліл, С1солі залучають наприклад солі з неорганічними або органічними кислотами, що мають фармацев8алкіл, С 2-6алкеніл та С 2-6алкініл, які, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибтично прийнятні аніони як-то з гідрогалогенідами раними з галогену, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, (особливо хлоридною або бромідною кислотами, з COR7, -COOR 7 , -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, котрих хлоридна кислота є особливо кращою) або SO2NR5Re, -NR8SO2R9 , фенілу або гетероарилу; де з сульфатною або фосфа тною кислотами, або з кожний феніл або гетероарил, як варіант, заміщетрифлуороцтовою, лимонною або малеїновою но 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з кислотами. Придатні солі залучають гідрохлориди, галогену, ціано, нітро, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, гідроброміди, фосфати, сульфа ти, гідросульфати, COR7, -COOR 7 , -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, алкілсульфонати, арилсульфонати, ацетати, бенSO2NR5R6, -NR8SO 2R9, С1-6алкілу або трифлуорзоати, цитрати, малеати, фумарати, сук-цинати, метилу; лактати, тартрати, оксалати, метансульфонати чи або Rx та X разом утворюють 4 - 8-членне суп-толуолсуль фонати. Фармацевтично прийнятні льфонамідне кільце, як варіант, заміщене 1, 2 або солі винаходу також залучають основно-адитивні 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, солі сполук формули (1), які тут визначено вище, OR4, -NR5R6, -CONR5R6,-COOR 7, -NR8COR9, -SR10, котрі є достатньо кислотними для утворення таких -SO2R10 , -SO 2NR5R6, -NR8SO 2R9, фенілу або гетесолей. Такі солі можна створювати з неорганічнироарилу; де феніл та гетероарил, як варіант, зами або органічними основами, котрі мають фарміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибрамацевтично прийнятний катіон. Такі солі з неорганими з галогену, ціано, нітро, -OR4, -NR5R6, нічними або органічними основами залучають CONR5R6, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10, -SO 2R10, наприклад сіль лужного металу, як-то літій, сіль SO2NR5R6, -NR8SO2R9 , С1-6алкілу та трифлуорменатрію або калію, сіль лужноземельного металу тилу. як-то сіль магнію або кальцію, сіль амонію або сіль Деякі сполуки формули (1) можуть існувати у органічного аміну, наприклад сіль метиламіну, стереоізомерних формах. Слід розуміти, що винадиметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, піпехід охоплює усі геометричні та оптичні ізомери ридину, морфоліну або трис-(2-гідроксіетил)аміну. сполук формули (1) та суміші їх, залучаючи рацеІнші основно-адитивні солі залучають солі алюмімати. нію, цинку, бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаСинтез оптично активних форм можна провоноламіну, етаноламіну, етилдіаміну, меглуміну, дити стандартними способами органічної хімії, трометаміну чи прокаїну. 11 80283 12 Представлений винахід крім того стосується метилбутил та гексил. Приклади «С1-10алкілу» заздатних до гідролізу in vi vo естерів сполук формулучають приклади «С1-6алкілу» та інші алкіли з ли (1). Здатним до гідролізу in vivo естером сполулінійним та розгалуженим ланцюгом. Аналогічно ки формули (1), котра містить карбокси або гідрослід розуміти інші загальні терміни, наприклад, ксигрупу, є, наприклад фармацевтично «С2-4алкеніл» залучає вініл, аліл та 1-пропеніл, а прийнятний естер, котрий розкладається в органіприклади «С2-6алкенілу» залучають приклади «С2змі людини або тварини з утворенням вихідних 4алкенілу», а крім того 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3кислоти або спирту. Такі естери можна ідентифікубутеніл, 2-метилбут-2-еніл, 3-метилбут-1-еніл, 1вати застосуванням, наприклад, внутрішньовенно, пентеніл, 3-пентеніл та 4-гексеніл. Приклади «С2до тест-тварини тест-сполуки та далі досліджен4алкінілу» залучають етиніл, 1-пропініл та 2ням тест-рідини організму тварини. пропініл, а приклади «С2-6алкінілу» залучають приПридатні фармацевтично прийнятні естери клади «С2-4алкінілу» та крім того 3-бутиніл, 2для карбоксигрупи залучають С 1-6алкоксиметилові пентиніл та 1-метилпент-2-ініл. естери наприклад метоксиметилові, С1«С3-7карбоциклiл» є насиченим, частково насиченим або ненасиченим моноциклічним кільцем, 6алканоїлоксиметилові естери наприклад півалоїлоксиметилові, фталідилові естери, С3що містить 3-7 кільцевих атомів карбону, де гр упа -СН2- може, як варіант, бути заміщеною -С(О)-. 8циклоалкоксикарбонілоксиС 1-6алкілові естери наприклад 1-циклогексилкарбонілоксіетилові; 1,3Придатними прикладами «карбоциклілу» є циклодіоксолен-2-онілметилові естери наприклад 5пропіл, циклопентил, циклобутил, циклогексил, метил-1,3-діоксолен-2-онілметилові; та С1циклогексеніл, 4-оксоциклогекс-1-іл та 3оксоциклогепт-5-ен-4-іл. 6алкоксикарбонілоксіетилові естери наприклад 1метоксикарбонілоксіетилові, і їх можна створювати Термін «галоген» стосується флуору, хлору, на будь-якій карбоксигрупі у сполуках цього винаброму та йоду. ходу. Приклади «С1-6алкокси» залучають метокси, Придатні фармацевтично-прийнятні естери етокси, пропокси, ізопропокси, бутилокси, пентидля гідроксигрупи залучають неорганічні естери локси, 1-етилпропокси та гексилокси. Приклади як-то фосфатні естери (залучаючи фосфорамідні «С1-6алкіламіно» залучають метиламіно, етиламіно, пропіламіно, бутиламіно та 2циклічні естери) та a-ацилоксіалкілові етери та метилпропіламіно. Приклади «ди(С1-6алкіл)аміно» споріднені сполуки, котрі в результаті гідролізу залучають диметиламіно, N-метил-N-етиламiно, естеру in vivo розкладаються з отриманням вихіддіетиламіно, N-пpoпiл-N-3-мeтилбyтилaмiнo. Приної гідроксигрупи. Приклади a-ацилоксіалкілових клади N-(С1-6алкіл)-N-(феніл)аміно» залучають Nетерів залучають ацетоксиметоксилові та 2,2метил-N-феніламіно, N-пpoпiл-N-феніламіно та Nдиметилпропіонілоксиметоксилові. Вибрані для (2-мeтилбyтил)-N-фeнiлaмiнo. Прикладами N-(С1утворення здатного до гідролізу in vi vo естеру грує N-метилкарбамоїл, N6алкіл)арбамоїлу» пи для гідроксигрупи залучають С 1-10алканоїл, наетилкарбамоїл та N-(2-етилбутилкарбамоїл. Приприклад, ацетил; бензоїл; фенілацетил; заміщені клади «N-(С1-6алкіл)-N-(феніл)арбамоїлу» залучабензоїл та фенілацетил, С1-10алкоксикарбоніл (з ють N-метил-N-фенілкарбамоїл, N-бутил-Nутворенням алкілкарбонатних естерів), наприклад, фенілкарбамоїл та N-(3-метилпентил)-Nетоксикарбоніл; дi-(С1-4)алкілкарбамоїл та N-(ді(феніл)карбамоїл. Приклади N,N-ди(С1(С1-4)алкіламіноетил)-N-(С1-4)алкілкарбамоїл (з залучають Ν,Ν6алкіл)карбамоїлу» утворенням карбаматів); ді-(С1диметилкарбамоїл, N-метил-N-етилкарбамоїл та С4)алкіламіноацетил та карбоксіацетил. Приклади N-пропіл-N-(2-метилбутил)карбамоїл. Приклади замісників на кільцях фенілацетилу та бензоїлу «С1-6алкілтіо» залучають метилтіо, етилтіо, пропілзалучають амінометил, (С1-4)алкіламінометил та тіо, бутилтіо та 2-метилбутилтіо. ді-((С1-4)алкіл)амінометил та морфоліно або піпе«Гетероарил» представляє моноциклічне або разиногрупи, зв'язані через кільцевий атом нітродициклічне арильне кільце, що містить 5-10 кільгену метиленовою групою до 3- або 4- позиції бенцевих атомів, з котрих 1, 2, 3 або 4 кільцеві атоми зоїльного кільця. Інші здатні до гідролізу in vivo вибрано з нітрогену, суль фуру або оксигену. Приестери залучають, наприклад, RAC(O)O(С1-6)алкілклади гетероарилу залучають піроліл, фураніл, СО-, де RA представляє, наприклад, бензилокситієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, (С1-4)алкіл, або феніл). Придатні замісники на феімідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, піринілі у таких естерах залучають, наприклад, 4-(С1дил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, 4)піперазино-(С 1-4)алкіл, піперазино-(С 1-4)алкіл та бензфураніл, бензтієно, індоліл, бензімідазоліл, морфоліно-(С1-4)алкіл. бензоксазоліл, бензтіазоліл, індазоліл, бензизокУ цьому описі загальний термін «алкіл» залусазоліл, бензизотіазоліл, бензтриазоліл, хінолініл, чає алкіли з лінійним та розгалуженим ланцюгом. ізохінолініл та нафтиридиніл. Підхожий гетероарил Однак посилання на індивідуальні алкіли, як-то вибирають з групи: імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, «пропіл» є специфічними тільки для лінійного ланізоксазоліл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, або індацюга, а посилання на індивідуальні алкіли з розгазоліл. луженим ланцюгом, як-то трет-бутил, є специфічПриклади «3-8-членного кільця, що містить, як ними тільки для розгалуженого ланцюга, варіант, 1, 2 або 3 атоми, вибрані з О, S та NR8» наприклад, «С1-3алкіл» залучає метил, етил, прозалучають оксетаніл, азетидиніл, бензодіазоліл, піл та ізопропіл, приклади «С1-4алкілу» залучають піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеприклади «С1-3алкілу», бутил та трет-бутил, а приніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піперазиніл, клади «С1-6алкілу» залучають приклади «С1морфолініл, гомопіперидиніл та гомопіперазиніл 4алкілу, а крім того пентил, 2,3-диметилпропіл, 3 13 80283 14 тетрагідродіоксаніл., як-то оксетаніл, азетидиніл, Згідно з одним аспектом винаходу R10 - гідропіролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, ген, С1-4алкіл або феніл. піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, гомопіпериЗгідно з одним аспектом винаходу X - гідроген, диніл та гомопіперазиніл, крім того такі, як піролігалоген, ціано, нітро, гідрокси, тіо, С1-6алкілтіо (що, диніл, тетрагідропіридиніл, піперидиніл, піперазияк варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, вибраніл, та морфолініл. ними з галогену, -OR 17 , -NR15R16), С1-8алкілу (що, Приклади «4 - 7-членного насиченого гетерояк варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незациклічного кільця» залучають азетидиніл, піролілежно вибраними з галогену, -OR4, -NR5R6, диніл, піперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл та CONR5R6, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10, -SO 2R10, морфолініл. SO2NR5R6 та -NR8SO2R9). Коли довільні замісники вибрано з «1, 2 або 3» Згідно з подальшим аспектом X - гідроген, гагруп, слід розуміти, що це визначення залучає усі логен, ціано, нітро, гідрокси, тіо, С1-4алкіл або С 1замісники, що вибрано з одної з обговорених гр уп, 4алкокси (що, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 заміабо замісники, що вибрано з двох або більше обсниками, незалежно вибраними з галогену, -OR4, говорених груп. Аналогічна умова стосується заміNR5R6, -CONR5R6, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10 , сників, що вибрано з «1 або 2» груп. SO2R10 , -SO2NR5R6 та -NR8SO2R9), С1-4алкілтіо або 1 2 3 x Кращі значення R , R , R , X та R наведено С1-4алкіламіно (що, як варіант, заміщено 1 або 2 нижче. Такі значення можна застосовувати, де замісниками, вибраними з галогену, -OR17, прийнятно, з будь-яких визначень, пунктів формуNR15R16). ли винаходу або втілень, що визначено тут ви ще Згідно з подальшим аспектом X - гідроген, гаабо далі. логен або С 1-4алкіл (що, як варіант, заміщено 1,2 Згідно з одним аспектом представленого виабо 3 замісниками, незалежно вибраними з галонаходу запропоновано сполуку формули (1), яку гену, -OR4, -NR5R6, -CONFER 6, -COOR 7 , -NR8COR9, 1 описано вище, де R представляє С 1-8алкіл, що, як -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6 та -NR8SO2R 9). варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалеЗгідно з подальшим аспектом X - гідроген. жно вибраними з групи: нітрил, феніл або гетероЗгідно з одним аспектом винаходу R x предстаарил, де феніл та ге тероарил, як варіант, заміщевляє трифлуорметил, -NR5R6, феніл, нафтил, моно 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ноциклічний або дициклічний гетероарил, де гетегалогену, ціано, -OR4, -SR10, С1-6алкілу та трифлурокільце може бути частково або повністю орметилу. насиченим, а один чи більше кільцевих атомів каЗгідно з подальшим аспектом винаходу R1 рбону утворюють карбоніл, де кожний феніл або представляє бензил, що, як варіант, заміщено 1, 2 гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісабо 3, як-то 1 або 2 замісниками, незалежно вибниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, раними з групи: флуор, хлор, бром, метокси, менітро, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR 7, -COOR 7, тил та трифлуорметил. Згідно з подальшим аспекNR8COR9, -SR10, -SO 2R10 , -SO2NR5R6, -NR8SO 2R9, 1 том R представляє бензил. С1-6алкілу або трифлуорметилу; Згідно з наступним аспектом R1 представляє або Rx вибрано з групи: С3-7карбоцикліл, С1монофлуорбензил, як-то 2-флуорбензил, моно8алкіл, С 2-6алкеніл та С 2-6алкініл, визначену гр упу, хлорбензил, як-то 3-хлорбензил, дифлуорбензил, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незаяк-то 2,3-дифлуорбензил, флуорхлорбензил, як-то лежно вибраними з галогену, -OR4, -NR5R6, 3-хлор-2-флуорбензил, трифлуорбензил, як-то CONR5R6, -COR 7, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10, 2,3,4-трифлуорбензил. SO2R10 , -SO 2R5R6, -NR8SO 2R9, фенілу або гетеро2 Згідно з ще одним аспектом винаходу R арилу; де кожний феніл або гетероарил, як варіпредставляє С 1-8алкіл, заміщений 1,2 або 3 замісант, заміщено 1,2 або 3 замісниками, незалежно никами, незалежно вибраними з гідрокси, аміно, вибраними з галогену, ціано, нітро, -OR4, -NR5R6, С1-6алкокси, С1-6алкіламіно, ди(С1-6алкіл)аміно, NCONR5R6, -COR 7, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10, (С1-6алкіл)-N-(феніл)аміно, N-C1-6алкілкарбамоіл, SO2R10 , -SO 2NRSR6, -NR8SO 2R9, С1-6алкілу або N,N-ди(С1-6алкіл)карбамоїл, N-(С1-6алкіл)-Nтрифлуорметилу; (феніл)карбамоїл, карбокси, феноксикарбоніл, Згідно з наступним аспектом винаходу R x 8 9 10 5 6 8 9 NR COR , -SO2R , -SO2NR R тa -NR SO 2R . представляє феніл, гетероарил, -NR5R6, або його 2 Згідно з подальшим аспектом R представляє вибрано з групи: С1-8алкіл, визначену групу, як С^алкіл, заміщений 1 або 2 гідроксигрупами, підваріант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалехоже, 1 гідроксигрупою. жно вибраними з галогену, -OR4, -NR5R6, Згідно з подальшим аспектом R2 представляє CONR5R6, -COOR 7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10 2-гідрокси-1-метилетил, 1-(гідроксиметил)пропіл, SO2NR5R6, -NR8SO2R9 , фенілу або гетероарилу; де 2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етил, або 2-гідроксикожний феніл або гетероарил, як варіант, заміще1,1-диметилетил, особливо 2-гідрокси-1но 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з метилетил галогену, ціано, нітро, - · OR4, -NR5R6, -CONR5R6, Згідно з одним аспектом винаходу R3 - гідроCOOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, ген. NRSSO2R9, С1- 6алкілу або трифлуорметилу. Згідно з одним аспектом винаходу R4 - гідроЗгідно з подальшим аспектом Rx представляє ген, С1-4алкіл, наприклад, метил або феніл. метил, феніл, 1-метилімідазоліл, 1,2Згідно з одним аспектом винаходу R5 - гідродиметилімідазоліл, або ізоксазоліл. ген, С1-4алкіл або феніл. Згідно з подальшим аспектом Rx представляє 6 Згідно з одним аспектом винаходу R - гідрометил, феніл або 1-метилімідазоліл або 1,2ген, С1-4алкіл або феніл. диметилімідазоліл. 15 80283 16 Згідно з наступним аспектом Rx представляє дифлуор або 2,3,4-трифлуор NR5R6, як-то азетидиніл, піролідиніл, піперазиніл R2 представляє 2-гідрокси-1-метилетил або морфолініл. R3 - гідроген Кращим є клас сполук формули (1) де: X - гідроген R1 представляє С 1-8алкіл, що, як варіант, заRx представляє азетидиніл, піролідиніл або міщено 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраморфолініл, Ν,Ν-диметиламіно, піперидиніл, меними з нітрит, феніл або гетероарил, де феніл та тил, 1-метилімідазоліл та 1,2-диметилімідазоліл. гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісПридатні сполуки винаходу залучають кожну никами, незалежно вибраними з галогену, ціано, показану сполуку, кожну з яких вибрано незалежOR4, -SR10, С 1-6алкілу та трифлуорметилу; но, та її фармацевтично прийнятні солі та здатні R2 представляє С 1-8алкіл, заміщений 1, 2 або 3 до гідролізу in vivo естери замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, Придатні сполуки винаходу залучають: аміно, С1-6алкокси, С1-6алкіламіно, ди(С1N-[2-[(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-{[(1Р)-2N-(С1-6алкіл)-N-(феніл)аміно, N-C1гідрокси-1-метилетил)аміно]-4-піримідиніл]-46алкіл)аміно, іл)метансульфонамід 6алкілкарбамоїл, N,N-ди(С 1-6алкіл)карбамоїл, N(С1-6алкіл)-N-(феніл)карбамоїлу, карбокси, фенокN-[2-[(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-[(2сикарбонілу, -NR8COR9, -SO2R10 , -SO2NR5R6 та гідрокси-1-метилетил)аміно]-4-піримідиніл]-4NR8SO2R9; морфолінсульфонамід R3-гідроген; N-[2-[[(3-Хлор-2-флуорфеніл)метил]тіо]-6-[(2R4, R5, R6, R7 , R3, R9 , R10 , R11, R 12, R13, R14 R15 , гідрокси-1-метилетил)аміно]-4-піримідиніл]-1,2R16 та R17 незалежно представляють гідроген, С1диметил-1Н-імідазол-4-сульфонамід Ν-(2-[(2,3-Дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-24алкіл або феніл; а Χ - гідроген, галоген, ціано, нітро, гідрокси, тіо, гідрокси-1-метилетил]аміно}піримідин-4С1-6алкілтіо (що, як варіант, заміщено 1 або 2 замііл)піперидин-1-сульфонамід сниками, вибраними з галогену, -OR17, -NR15R 16), N-(2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2С1-8алкілу (що, як варіант, заміщено 1,2 або 3 загідрокси-1-метилетил]аміно}піримідин-4місниками, незалежно вибраними з галогену, -OR4, іл))піролідин-1-сульфонамід -NR5R6, -CONR5R6, -COOR 7, -NR8COR9, -SR 10, N-(2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-210 5 6 8 9 SO2R , -SO 2NR R тa -NR SO2R ); гідрокси-1-метилетил]аміно}піримідин-4Rx представляє -NR5R6, феніл, нафтил, моноіл)азетидин-1-сульфонамід циклічний або дициклічний гетероарил, де гетероN-(6-{[(1R)-2-Гідрокси-1-метилетил]аміно}-2кільце може бути частково або повністю насиче[(2,3,4-трифлуорбензил)тіо]піримідин-4ним, а один чи більше кільцевих атомів карбону іл}морфолін-4-сульфонамід можуть утворювати карбоніл, де кожний феніл або N-(2-[(2,3-Дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісгідрокси-1-метилетил]аміно}піримідин-4никами, вибраними з галогену, ціано, нітро, -OR4, іл)морфолін-4-сульфонамід NR5R6, -CONR5R6, -COR 7, -COOR 7, -NR8COR9, N-(2-[(3-Xлop-2-флyopбeнзил)тio]-6-{[(1R)-2SR10, -SO 2R10 , -SO 2NR5R6, -NR8SO 2R9, С 1-6алкілу гiдpoкcи-4-iл)aзeтидин-1-cyльфoнaмiд або трифлуорметилу; N-(6-{[(1R)-2-Гідрокси-1-метилетил]аміно}-2або Rx представляє С^алкіл, що, як варіант, [(2-[(2,3,4-трифлуорбензил)тіо]піримідин-4заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибіл}азетидин-1-сульфонамід раними з галогену, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, N'-(2-[(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2COR7, -COOR 7 , -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, гідрокси-1-метилетил]аміно}піримідин-4-іл)-N,NSO2NR5R6, -NR8SO2R, фенілу або гетероарилу; де дiметилсульфамід, та кожний феніл або гетероарил, як варіант, заміщеN-[2-[[(3-Xлop-2-флyopфeнiл)мeтил]тіo]-6но 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з [(1R)-(2-гiдpoкcи-1-мeтилeтил)aмiнo]-4галогену, ціано, нітро, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, піримідиніл]-1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонамід COR7, -COOR 7 , -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, та їх фармацевтично прийнятні сіл, сольвати SO2NR5R6, -NR8SO 2R9, С1-6алкіл або трифлуормеабо здатні до гідролізу in vivo естери. Кожна з витил; щезазначених сполук та її фармацевтично прийнІншим кращим є клас сполук формули (1) де; ятна сіль, сольват або здатний до гідролізу in vi vo R1 представляє бензил, що, як варіант, заміестер, індивідуально є кращим аспектом винаходу. щено 1, 2 або 3, як-то 1 або 2 замісниками, незаНаступні конкретні сполуки винаходу залучалежно вибраними з групи: флуор, хлор, бром, меють: токси, метил та трифлуорметил; N-(2-[(2,3-дифлyopбeнзил)тio]-6-{[(1R)-2R2 представляє С 1-4алкіл, заміщений 1 або 2 гiдpoкcи-1-мeтилeтил]aмiнo}пipимιдин-4гідроксигрупами; іл)метансульфонамід; R3-гідроген; N-(2-[(2,3-дифлyopбeнзил)тio]-6-{[(1R)-2X - гідроген; а гiдpoкcи-1-мeтилeтил]aмiнo}пipoлiдин-4-іл)-1Rx представляє метил, феніл, 1метил-1Н-імідазол-4-сульфонамід; метилімідазоліл, 1,2-диметилімідазоліл, ізоксазоN-(2-(бензилтіо)-6-{[(1R)-2-гідрокси-1ліл чи Ν,Ν-диметиламіно. Альтернативно Rx предметилетил]аміно}піримідин-4-іл)ставляє -NR5R6-, як-то азетидиніл, піролідиніл, метансульфонамід; та піперазиніл, піперидиніл або морфолініл N-(2-(бeнзилтio)-6-{[(1R)-2-гiдpoкcи-1В іншому класі R1 представляє бензил, що, як мeтилeтил]aмiнo}пipимiдин-4варіант, заміщено групами: 3-хлор-2-флуор, 2,3іл)бензолсульфонамід; 17 80283 18 та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати 120°С. Сполуки формули (3), де R1 та X визначено або здатні до гідролізу in vivo естери. Кожна з виу формулі (1), а L представляє галоген, можна щезазначених сполук та її фармацевтично прийнотримувати обробкою сполуки формули (3), де R1 ятна сіль, сольват або здатний до гідролізу in vi vo та X визначено у формулі (1), a L представляє ОН, естер, індивідуально є кращим аспектом винаходу. галогенувальним засобом, як-то фосфор оксихлоПредставлений винахід крім того стосується рид. Реакцію можна проводити у присутності N.Nспособів отримання сполук формули (1), які визнадіалкіланіліну, як-то Ν,Ν-диметиланілін, при кипінні чено вище, котрий полягає в етапах: під зворотним холодильником. Спосіб 1 Сполуки формули (3), де R1 та X визначено у (а) обробка сполуки формули (2): формулі (1), a L представляє ОН; де R1, R2 та R3 визначено у формулі (1), а X гідроген, сульфонілхлоридами (RxSO2CI), де Rx визначено у формулі (1). та, як варіант, після цього (і), (іі), (ііі), (iv), або (ν) у будь-якому порядку і) видалення будь-яких захисних гр уп; іі) перетворення сполуки формули (1) у наступну сполуку формули (1) ііі) утворення солі iv) утворення проліків ν) утворення здатного до гідролізу in vivo естеру. Реакцію сполуки формули (2), де R1, R2 та R3 визначено у формулі (1), а X - гідроген, з сульфонілхлоридами (RxSO2CI) можна проводити у присутності придатних основи та розчиннику. Приклади придатних основ залучають триалкіламіни, якто триетиламін або Ν,Ν-діізопропілетиламін, або піридин (як варіант, у присутності каталізатору, якто 4-диметиламінопіридин). Придатні розчинники залучають дихлорметан, піридин, Ν,Νдиметиламіди, 1-метил-2-піролідон, та етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім. Переважно використовують Ν,Ν-диметилформамід. Температура реакції може бути між -10°С та 100°С. Переважно застосовують Ν,Νдіізопропілетиламін у дихлорметан або піридин з 4-диметиламінопіридином при температурі довкілля. Сполуки формули (2), де R1, R2 та R 3 та X визначено у формулі (1), можна отримувати зі сполук формули (3), де R1 та X визначено у формулі (1), a L представляє галоген, обробкою нуклеофільними амінами NR2R3, які визначено у формулі (1), у присутності придатних основи та розчиннику. Приклади придатних основ залучають триалкіламіни, як-то триетиламін та Ν,Νдіізопропілетиламін. Придатні розчинники залучають Ν,Ν-диметиламіди, 1-метил-2-піролідон, та етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім. Температура реакції може бути між 0°С та 150°С. Переважно використовують Ν,Νдіізопропілетиламін у 1-метил-2-піролідинон при можна отримувати зі сполук формули (4), де X визначено у формулі (1) реакцією з алкілгалогенідами (R1A), де R1 визначено у формулі (1), а А представляє галоген, у присутності придатних основи та розчиннику. Приклади придатних основ залучають гідроксиди лужних металів, як-то Li, Na або К, або карбонати металів, як-то Li, Na, К або Cs, або ацетати металів, як-то Li, Na К або Cs, або алкоксиди металів, як-то Li, Na, К-трет-бутоксид. Придатні розчинники залучають Ν,Ν-диметиламіди, 1-метил-2піролідинон, етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4діоксан, глім та диглім та спирти, як-то метанол, етанол та трет-бутанол. Переважно використовують калій гідроксид у Ν,Ν-диметилформаміді при температурі довкілля. Сполуки формули (3), де R1 та X визначено у формулі (1), a L представляє галоген; можна також отримувати зі сполук формули (5), де R1 та X визначено у формулі (1), а L представляє галоген, реакцією з концентрованим розчином амоній гідроксиду у присутності придатного розчиннику. Придатні розчинники залучають Nметил-2-піролідон, ацетонітрил та етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім. Температура реакції може бути між 0°С та 150°С. Переважно використовують ацетонітрил при 60°С. Сполуки формули (5), де R1 та X визначено у формулі (1), a L представляє галоген, можна отримувати зі сполук формули (5), де R1 та X визначено у формулі (1), a L представляє ОН, реакцією з галогенувальним засобом, як-то фосфор оксихлорид. Реакцію можна проводити у присутності Ν,Ν-диметиланіліну при кипінні під зворотним холодильником. Сполуки формули (5), де R1 та X визначено у формулі (1), a L представляє ОН; 19 80283 20 можна отримувати зі сполук формули (6), де X Приклади придатних основ залучають гідриди визначено у формулі (1), a L представляє ОН реалужних металів, як-то Na або К. кцією з алкілгалогенідами (R1A), де R1 визначено у Придатні розчинники залучають Ν,Νформулі (1), а А представляє галоген, у присутнодиметиламіди, 1-метил-2-піролідон, етери, як-то сті придатних основи та розчиннику тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім. ТемПриклади придатних основ залучають гідропература реакції може бути між 0°С та 100'С. Пексиди лужних металів, як-то Li, Na або К, або карреважно використовують натрій гідрид у Ν,Νбонати металів, як-то Li, Na, К або Cs, або ацетати диметилформаміді при температур довкілля. металів, як-то Li, Na К або Cs, або алкоксиди меСполуки формули (5) можна отримувати, як талів, як-то Li, Na, К-трет-бутоксид. Придатні розописано у способі (1). чинники залучають Ν,Ν-диметиламіди, 1-метил-2Сполуки формули RxSO2NH2, де R x - NR5R6 , піролідон, етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4можна отримувати з сульфаміду у присутності діоксан, глім та диглім та спирти, як-то метанол, придатного розчиннику. Придатні розчинники заетанол та трет-бутанол. Переважно використовулучають Ν,Ν-диметиламіди, 1-метил-2ють калій гідроксид у Ν,Ν-диметилформаміді при піролідинон, дихлорметан, хлорформ, етери, як-то температурі довкілля. тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім та Сполуки формул (4) та (6) комерційно доступспирти, як-то метанол, етанол та трет-бутанол. ні, добре відомі з літератури або їх можна легко Переважно використовують 1,4-діоксан при 110°С. отримати відомими способами. Спосіб 3 Спосіб 2 (с) обробка сполуки формули (8): (b) обробка сполуки формули (7): де R1, Rx та X визначено у формулі (1), L представляє галоген, a Y представляє гідроген або захисну груп у, з нуклеофільними амінами типу NR2R3, як визначено у формулі (1) у присутності або відсутності придатних основи та розчиннику. та, як варіант, після цього (і), (іі), (ііі), (iv) або (ν) у будь-якому порядку: і) видалення будь-яких захисних гр уп; іі) перетворення сполуки формули (1) у наступну сполуку формули (1) ііі) утворення солі iv) утворення проліків ν) утворення здатного до гідролізу in vivo естеру. Приклади придатних основ залучають триалкіламіни, як-то триетиламін або Ν,Νдіізопропілетиламін. Придатні розчинники залучають Ν,Ν-диметиламіди, 1-метил-2-піролідон, та етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім. Температура реакції може бути між 0°С та 150°С. Переважно використовують 1-метил-2піролідинон при 80°С. Сполуки формули (7), де R1, R x та X визначено у формулі (1), a L представляє галоген, та Υ представляє захисну груп у або гідроген; можна отримувати зі сполук формули (5), де X та R1 визначено у формулі (1), a L представляє галоген, реакцією з сульфонамідами або сульфамідами формули RxSO2NH2, де Rx визначено у формулі (1), у присутності придатних основи та розчиннику. де R1, R2, R3, R x та X визначено у формулі (1), a L представляє галоген, з сульфонаміди формули RxSO2NH2 , де Rx визначено у формулі (1), за винятком NR5R6 у присутності придатних основи та розчиннику. та, як варіант, після цього (і), (іі), (ііі), (iv) або (ν) у будь-якому порядку: і) видалення будь-яких захисних гр уп; іі) перетворення сполуки формули (1) у наступну сполуку формули (1) ііі) утворення солі iv) утворення проліків ν) утворення здатного до гідролізу in vivo естеру. Приклади придатних основ залучають гідриди лужних, як-то Na або К, або алкоксиди металів, якто Li, Na або К-трет-бутоксид, або карбонати металів, як-то Na, K, Cs. Придатні розчинники залучають Ν,Ν-диметиламіди, 1-метил-2-піролідинон, етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім. Переважно використовують натрій гідрид у Ν,Ν-диметилформаміді при температурі довкілля. Сполуки формули (8), де R1, R2, R3 та X визначено у формулі (1), a L представляє галоген; можна отримувати зі сполук формули (5), де X та R1 визначено у формулі (1), a L представляє галоген, реакцією з нуклеофільними амінами NR2R3, які визначено у формулі (1) у присутності придатних основи та розчиннику. Приклади придатних основ залучають триалкіламіни, як-то триетиламін або Ν,Ν-діізопропілетиламін. Придатні розчинники залучають Ν,Ν-диметиламіди, 1-метил-2піролідон, та етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4 21 80283 22 діоксан, глім та диглім. Температура реакції може чи крупозний, фібринозний та псевдомембранний бути між 0°С та 150сС. Переважно використовують риніт та золотушний риніт; сезонний риніт, залуΝ,Ν-діізопропілетиламін у N-метилпіролідинон при чаючи анафілактичний риніт (сінна лихоманка) та кімнатній температурі. вазомоторний риніт; саркоїдоз, легені фермера та Сполуки формули (5) можна отримувати, як споріднені хвороби, фіброїдні легені та ідіопатичну описано у способі (1). інтерстиціальну пневмонію; Сполуки формули RxSO2NH2, де Rx визначено (2) (кістки та суглоби) ревматоїдний артрит, у формулі (1), за винятком NR5R6, комерційно досеронегативні спондилоартропатії (залучаючи анступні, добре відомі з літератури або їх можна кілозний спондиліт, псоріатичний артрит та хвороотримувати з відповідних комерційно доступних ба Рейтера), хвороба Бекхета, сухий синдром, або добре відомих з літератури сульфонілхлориксеродерматоз та системний склероз; дів RxSO 2CI. (3) (шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контаСлід приймати до уваги фа хівцям, що у спосоктний дерматит та інші екзематозні дермітиди, бах представленого винаходу деякі функціональні себорейний дерматит, пемфігоїдний плоский лигрупи, як-то гідрокси або аміно групи у вихідних шай, пухирчатка, булезна пухирчатка, булезний реактивах або інтермедіатах, треба захищати заепідермоліз, кропивниця, ангіодерміт, васкуліт, хисними групами. Відтак, отримання сполук фореритема, шкірні еозинофілії, увеїти, плішивість та мули (1) залучає, на прийнятному етапі, видаленвесняний кон'юнктивіт; ня одної чи більше захисних груп. Захист та зняття (4) (шлунково-кишковий тракт) черевнозахисту з функціональних груп повністю описано у порожнинна хвороба, проктит, еозинофільний гас['Protective Groups у Organic Chemistry', ed. J. W. F. троентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразкоMcOmie, Plenum Press (1973), та 'Protective Groups вий коліт, невизначуваний коліт, мікроскопічний у Organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene & P. коліт, запальна хвороба кишечнику, синдром поG. M. Wuts, Wney-hiterscience (1991)]. дразненого кишечнику, незапальна діарея, спорідСполуки формул (2), (3), (4) та (5), (6), (7) та нені з їжею алергії, на які впливає харчовий тракт, (8) комерційно доступні, добре відомі з літератури наприклад, мігрень, риніт та екзема; або їх можна легко отримати відомими способами. (5) (центральна та периферійна нервова сисСполуку формули (1) можна отримувати з інтема) Нейродегенеративні хвороби та деменційні шої сполуки формули (1) хімічною модифікацією. розлади, наприклад, хвороба Альцгеймера, бічний Приклади хімічних модифікацій залучають стандааміотрофічний склероз та інші хвороби моторних ртне алкілування, арилування, гетероарилування, нейронів, хвороба Крейтцфельба-Якоба та інші ацилування, сульфонілування, фосфорилування, пріонні хвороби, ВІЧ-енцефалопатія (СНІДароматичне галогенування та реакції сполучення. деменційний комплекс), хвороба Гентингтона, лоЦі реакції можна застосовувати для додавання бово-скронева деменція, деменція тілець Леві та нових замісників або для модифікації існуючих судинна деменція; полінейропатії, наприклад синзамісників. Альтернативно, існуючі замісники у дром Гійєна-Барре, хронічна запальна демієлінусполуках формули (1) можна модифікувати, навальна полірадікулонейропатія, мультифокальна приклад, окисненням, відновленням, елімінуванмоторна нейропатія, плексопатії; ЦНСням, гідролізом або іншими реакціями розкладу демієлінування, наприклад розсіяний склероз, госдля отримання інших сполук формули (1). трий диссемінований/геморагічний енцефаломієНові інтермедіати є кращим аспектом винахоліт, та підгострий склерозивний паненцефаліт; ду. нейром'язові розлади, наприклад важка міастенія Сполуку формули (1) можна перетворювати в та синдром Ламберта-Ітона; спінальні розлади, її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або наприклад тропічний спастичний парапарез, та здатний до гідролізу in vivo естер, як обговорено ригідно-чоловічий синдром; паранеопластичні сивище. Сіллю є переважно основно-адитивна сіль. ндроми, наприклад мозжечкова дегенерація та Сполуки формули (1) мають активність, як фаенцефаломієліт; травма ЦНС; мігрень; та напад. рмацевтичні засоби, зокрема, як модулятори акти(6) (інші тканини та системні хвороб) атеровності рецептору хемокіну (особливо CXCR2), та їх склероз, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), можна застосовувати у лікуванні (терапевтичному червоний вовчак, системний вовчак, еритематоз, або профілактичному) станів/хвороб людини та тіроїдит Хашимото, діабет типу І, невротичний тварин, котрі є гострими або спричиненими надсиндром, еозинофільний фасцит, синдром гіпер лишковим або розрегульованим виробленням хеІgЕ, лепра, ретикулярна еритродермія та ідіопатимокінів. Приклади таких станів/хвороб залучають чна тромбоцитопенічна пурпура; пост-оперативні (кожне незалежно): спайки, та сепсис. (1) (респіраторний тракт) хвороби дихальних (7) (відторгнення алотрансплантату) гостре та шляхів, залучаючи хронічну обструктивну хворобу хронічне після, наприклад, трансплантації нирок, легенів (ХОХЛ), як-то необоротну ХОХЛ; астму, яксерця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри та то бронхіальну, алергічну, притаманну, набуту та роговиці; та хронічна хвороба трансплантат проти пилову астму, особливо хронічну або застарілу хазяїна; астму (наприклад, пізня астма та гіперреактивність (8) рак, особливо рак немалих клітин легенів дихальних шляхів); бронхіт; гострий, алергічний, (РНМКЛ), злоякісна меланома, рак простати та атрофічний риніт та хронічний риніт, залучаючи сквамозна саркома; та метастаз пухлин, немелахронічний риніт з утворенням казеозних мас, гіперномний рак шкіри та хемопопередження метастатрофічний риніт, риніт гнійний, сухий риніт та мезів; дикаментозний риніт; мембранний риніт, залучаю(9) хвороби, в яких ангіогенез асоційований зі 23 80283 24 збільшеними рівнями хемокіну (наприклад, (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольваCXCR2, діабетична ретинопатія); ту або здатного до гідролізу in vivo естеру, як тут (10) кістозний фіброз; вище визначено у виробництві медикаменту для (11) Опіки та хронічні виразки шкіри; лікування хвороб або станів людини, у котрих мо(12) репродуктивні хвороби (наприклад розладуляція активності рецептору хемокіну є благотводи овуляції, менструації та імплантування, передрною. часні пологи, ендометріоз); Згідно з ще одним аспектом представлений (13) реперфузійні ушкодження серця, мозку, винахід стосується застосування сполуки формули периферійних кінцівок та інших органів, інгібування (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольваатеросклерозу. ту або здатного до гідролізу in vivo естеру, як тут Відтак, представлений винахід стосується визначено вище, у виробництві медикаменту для сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнлікування астми, алергічного риніту, раку, ХОХЛ, ятної солі, сольвату або здатного до гідролізу in ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної хвороvi vo естеру, як тут визначено вище, для застосуби кишечнику, остеоартриту або остеопорозу. вання у терапії. У контексті представленого опису, термін «теПереважно сполуки винаходу застосовують рапія» також залучає «профілактику», якщо це не для лікування хвороби, у котрій рецептор хемокіну визначено інакше. Терміни «терапевтичне» та належить до підродини рецепторів хемокіну СХС, «терапевтично» слід розуміти відповідно. кращий цільовий рецептор хемокіну представляє Винахід подалі стосується способу лікування рецептор CXCR2. опосередкованої хемокіном хворобі, де хемокін Конкретні стани, котрі можна лікувати сполуприєднується до рецептору хемокіну (особливо ками винаходу, є рак, хвороби, у котрих ангіогенез, CXCR2), спосіб залучає вживання пацієнтом тераасоційований зі збільшеними рівнями хемокіну певтично ефективної кількості сполуки формули, CXCR2, та запальні хвороби, як-то астма, алергічабо фармацевтично прийнятної солі, сольвату або ний риніт, хронічне обструктивне захворювання здатного до гідролізу in vivo естеру, як тут визналегенів (ХОХЛ), ревматоїдний артрит, псоріаз, чено вище. запальна хвороба кишечнику, остеоартрит або Винахід також стосується способу лікування остеопороз. запальної хвороби, особливо астми, алергічного Як наступний аспект представленого винахориніту, раку, ХОХЛ, ревматоїдного артриту, псоріду, деякі сполуки формули (1) є корисними як аназу, запальної хвороби кишечнику, остеоартриту тагоністи рецептору C X3CR1. Такі сполуки, як очіабо остеопорозу, у пацієнта, що потерпає від вкакують, є особливо корисними у лікуванні розладів заної хвороби, чи при ризику її виникнення, спосіб центральної та периферійної нервової системи та залучає вживання пацієнтом терапевтично ефекінших станів, що характеризуються активацією тивної кількості сполуки формули (І), або її фармікроглій та/або інфільтрування лейкоцитів (намацевтично прийнятної солі, сольвату або здатноприклад, напад/ішемія та травма голови). го до гідролізу in vivo естеру, як тут визначено Згідно з наступним аспектом представлений вище. винахід стосується сполуки формули (І), або її фаДля вищезгаданих терапевтичних застосувань рмацевтично прийнятної солі, сольвату або здатвикористовуване дозування безумовно залежатиного до гідролізу in vi vo естеру, як тут визначено ме від використовуваної сполуки, способу застосувище, для застосування як медикаменту. вання, потрібного лікування та визначеного розлаЗгідно з ще одним аспектом, представлений ду. винахід стосується застосування сполуки формули Сполуки формули (1) та їх фармацевтично (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольваприйнятні солі, сольвати або здатні до гідролізу in ту або здатного до гідролізу in vivo естеру, як тут vi vo естери можна застосовувати самі по собі, але визначено вище, для застосування як медикаменвзагалі слід застосовувати у формі фармацевтичту для лікування хвороб або станів людини, у котної композиції, у котрій сполука/сіль/сольват/естер рих модуляція рецептору хемокіну активність є формули (1) (активний інгредієнт) є у суміші з фаблаготворною. рмацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджуваЗгідно з ще одним аспектом, представлений чем або носієм. Залежно від способу застосуванвинахід стосується застосування сполуки формули ня, фармацевтична композиція переважно (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольваміститиме від 0,05 до 99мас% (процент за масою), ту або здатного до гідролізу in vivo естеру, як тут краще від 0,05 до 80мас%, ще краще від 0,10 до визначено вище, для застосування як медикамен70мас%, та найкраще від 0,10 до 50мас%, активту для лікування астми, алергічного риніту, раку, ного інгредієнту, усі проценти за масою представХОХЛ, ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної лено на основі загальної композиції. хвороби кишечнику, остеоартриту або остеопороПредставлений винахід також стосується фазу. рмацевтичної композиції, що містить сполуку фоЗгідно з наступним аспектом, представлений рмули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль, винахід стосується застосування сполуки формули сольват або здатний до гідролізу in vivo естер, як (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольватут визначено вище, у суміші з фармацевтично ту або здатного до гідролізу in vivo естеру, як тут прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носівизначено вище, у виробництві медикаменту для єм. застосування у терапії. Винахід крім того стосується способу отриЗгідно з ще одним аспектом, представлений мання фармацевтичної композиції винаходу, сповинахід стосується застосування сполуки формули сіб залучає змішування сполуки формули (І), або її 25 80283 26 фармацевтично прийнятної солі, сольвату або го 5-ліпоксигеназу білку (FLAP), як-то зилейтон; здатного до гідролізу in vivo естеру, як тут визнаАВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Abbott-79175; чено вище, з фармацевтично прийнятним ад'юваAbbott-85761; N-(5-заміщено-тіофен-2нтом, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні алкілсульфонаміди; 2,6-ди-треткомпозиції можна застосовувати місцево (наприбутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, клад до легенів та/або дихальних шляхів або до як-то Zeneca ZD-2138; сполука SВ-210661; піридишкіри) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралніл-заміщені 2-ціаноанонафталінові сполуки, як-то канових аерозолів та сухих порошкових компози1-739,010; 2-ціанохінолінові сполуки, як-то 1цій; або системно, наприклад пероральним засто746,530; індол та хінолінові сполуки, як-то МК-591, суванням у формі таблеток, капсул, сиропів, МК-886, та BAYx 1005. порошків або гранул, або парентеральним застоПредставлений винахід подалі стосується суванням у формі розчинів або суспензій, або підкомбінації сполуки винаходу разом з антагоністом шкірним застосуванням або ректальним застосурецептору лейкотриєнів LTB.sub4., LTC.sub4., ванням у формі супозиторіїв або трансдермально. LTD.sub4., та LTE.sub4., вибраним з групи: феноПереважно у формі супозиторіїв або трансдерматіазин-3-они, як-то 1-651,392; амідино-сполуки, якльно. Переважно сполуки винаходу застосовують то CGS-25019c; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; перорально. бензолкарбоксимідаміди, як-то BIIL 284/260; та такі На додаток до їх застосування, як терапевтичсполуки, як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, них засобів сполуки формули (1) та їх фармацевпранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Roтично прийнятні солі, сольвати або здатні до гід245913, іралукаст (CGP 45715А), та BAY x 7195. ролізу in vivo естери є також корисними, як Представлений винахід подалі стосується фармакологічні знаряддя у розвитку та стандартикомбінації сполуки винаходу разом з інгібітором зації тест-систем in vitro та in vivo для оцінки ефекPDE4, залучаючи інгібітори ізоформи PDE4D. ту активності модуляції хемокіну у лабораторних Представлений винахід подалі стосується тварин, як-то котів, собак, кролів, мавп, щурів та комбінації сполуки винаходу разом з антагоністами мишей, як частину дослідження нових терапевтичантигістамінового рецептору H.subl., як-то цетриних засобів. зин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, Винахід крім того стосується комбінаційної теастемізол, азеластин, та хлорфенігамін. рапії, де сполуку формули (1) та її фармацевтично Представлений винахід подалі стосується прийнятну сіль, сольват або здатний до гідролізу комбінації сполуки винаходу разом з гастрозахисin vivo естер, або фармацевтичну композицію або ним антагоністом рецептору H.sub2. композицію, що містить сполуку формули (1) заПредставлений винахід подалі стосується стосовують одночасно або послідовно з терапією комбінації сполуки винаходу разом з інгібітором та/або засобом для лікування будь-чого з астми, біосинтезу лейкотриєнів, інгібітором 5алергічного риніту, раку, ХОХЛ, ревматоїдного ліпоксигенази (5-LO) або антагоністом активуючоартриту, псоріазу, запальної хвороби кишечнику, го 5-ліпоксигеназу білку (FLAP), як-то зилейтон; остеоартриту або остеопорозу. АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Abbott-79175; Зокрема, для лікування запальних хвороб, реAbbott-85761; N-(5-заміщено-тіофен-2вматоїдного артриту, псоріазу, запальної хвороби алкілсульфонаміди; 2,6-ди-треткишечнику, синдрому подразненого кишечнику, бутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, ХОХЛ, астми та алергічного риніту сполуки винаяк-то Zeneca ZD-2138; сполукаЭВ-210661; піридиходу можна комбінувати із засобами, як-то інгібітоніл-заміщені 2-ціаноанонафталінові сполуки, як-то 1- 739,010; 2-ціанохінолінові сполуки, як-то 1ри TNF-a, наприклад, анти-ТNF-моноклональн 746,530; індолові та хінолінові сполуки, як-то МКантитіла (наприклад, Remicade, CDP-870 та 591, МК-886, та ВАYх 1005. D.sub2. E.sub7.) та імуноглобулінові молекули реПредставлений винахід подалі стосується цептору TNF (як-то EnbreLreg.), неселективні інгікомбінації сполуки винаходу разом з антагоністом бітори СОХ-1/СОХ-2 (як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, рецептору лейкотриєнів LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., та LTE.sub4., вибраним з групи: фенофлубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібуптіазин-3-они, як-то 1-651,392; амідино-сполуки, якрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, то CGS-25019c; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; індометацин, суліндак, апазон, піразолони, як-то бензолкарбоксимідаміди, як-то BIIL 284/260; та такі фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин), інгібітори СОХ-2 (як-то мелоксикам, целекоксиб, рофекоксполуки, як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Roсиб, валдекоксиб та еторикоксиб) низькодозово 245913, іралукаст (CGP 45715А), та BAY x 7195. метотрексат, лефуномід; циклезонід; гідроксихлоПредставлений винахід подалі стосується роквін, d-пеніциламін, ауранофін або парентеракомбінації сполуки винаходу разом з інгібітором льне або пероральне золото. Для запальної хвороби кишечнику та розладу подразненого PDE4, залучаючи інгібітори ізоформи PDE4D. Представлений винахід подалі стосується кишечнику наступні підхожі засоби залучають сукомбінації сполуки винаходу разом з антагоністами льфозалазин та 5-ASA, місцеві та системні стероїантигістамінового рецептору H.subl., як-то цетриди, імуномодулятори та імуносупресанти, антибіозин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, тики, пробіотики та анти-інтегрини. Представлений винахід подалі стосується астемізол, азеластин, та хлорфенірамін. Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з інгібітором комбінації сполуки винаходу разом з гастрозахисбіосинтезу лейкотриєнів, інгібітором 5ним антагоністом рецептору H.sub2. ліпоксигенази (5-LO) або антагоністом активуючо 27 80283 28 Представлений винахід подалі стосується тори, інгібітори ресорбції допаміну, антагоністи комбінації сполуки винаходу разом з судиноскороNMDA, агоністи нікотину, агоністи допаміну та інгічувальним симпатоміметичним засобом агоністу бітори нейронної нітроген-оксид-синтази), та ліки проти хвороби Альцгецмера, як-то донепезил, такa.sub1.- та a.sub2.-адреноцепторів, як-то пропілгерин, інгібітори СОХ-2, пропентофілін або метрикседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, псевфонат. доефедрин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін Представлений винахід подалі стосується гідрохлорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид, та етилнорепінефрин гідкомбінації сполуки винаходу разом з (і) інгібіторами триптази; (іі) фактором активування тромбоцирохлорид. тів (PAF) антагоністи; (ііі) інгібіторами ферменту Представлений винахід подалі стосується перетворення інтерлейкіну (ICE); (i v) інгібіторами комбінації сполуки винаходу разом з антихолінерIMPDH; (ν) інгібіторами злипання молекул, залугічними засобами, як-то іпратропіум бромід; тіотропіум бромід; окситропіум бромід; пірензепін; та чаючи антагоністи VLA-4; (vi) катепсини; (vii) Інгібіторами МАР-кінази; (viii) інгібіторами глюкоза-6телензепін. фосфа т-дегідрогенази; (іх) антагоністами кінінПредставлений винахід подалі стосується B.sub1. та В.sub2.-рецепторів; (х) засобами проти комбінації сполуки винаходу разом з агоністами подагри, наприклад, колхіцином; (хі) інгібіторами b.sub1.- b.sub4.-адреноцепторів, як-то метапротооксидази ксантину, наприклад, алопуринол; (хіі) ренол, ізопроторенол, ізопреналін, албутерол, сечогінні засоби, наприклад, пробенецид, сульфісалбутамол, формотерол, салметерол, тербутанпіразон, та бензбромарон; (хііі) стимулятори секлін, оркіпреналін, бітолтерол мезилат, та пірбутереції гормону росту; (xi v) фактором трансформурол; або метилксантаніни, залучаючи теофілін та вання росту (ΤGFb); (xν) похідним від тромбоцитів амінофілін; натрій кромоглікат; або антагоніст мусфактором росту (PDGF); (xvi) фактором росту фібкаринового рецептору (М1, М2 та М3). робластів, наприклад, основним фактором росту Представлений винахід подалі стосується фібробластів (bFGF); (xvii) фактором стимулюванкомбінації сполуки винаходу разом з міметиком ня колоній гранулоцитів-макрофагів (GM-CSF); інсуліноподібного фактору росту тип у 1 (IGF-1). (xviii) капсаїциновим кремом; (хі х) антагоністами Представлений винахід подалі стосується рецепторів тахікініну NК.sub1. та NК.sub3., вибракомбінації сполуки винаходу разом з інгаляційним ними з групи: NKP-608C; SB-233412 (талнентант); глюкокортикоїдом зі зниженою системною побічта D-4418; (хх) інгібіторами еластази, вибраними з ною дією, як-то преднізон, преднізолон, флунізогрупи: UT-77 та ZD-0892; (ххі) інгібіторами фермелід, триамцинолон ацетонід, беклометазон дипронту перетворення TNF5 (ТАСЕ); (ххіі) індукованими піонат, будезонід, флутиказон пропіонат та інгібіторами нітроген-оксид-синтази (iNOS) або мометазон фуроат. (ххііі) хемоатрактантною гомологічною рецептору Представлений винахід подалі стосується молекулою, експресованою на клітинах ТН2, (анкомбінації сполуки винаходу разом з інгібітором тагоністи CRTH2). матричних металопротеаз (ММР), тобто, стромеліСполуки представленого винаходу можна тазини, колагенази, та желатинази, а також агрекакож застосовувати у комбінації із засобами проти наза; особливо колагеназа-1 (ММР-1), колагеназаостеопорозу, як-то ролоксифен, дролоксифен, 2 (ММР-8), колагеназа-3 (ММР-13), стромелізин-1 лазофоксифен або фосомакс та імуносупресив(ММР-3), стромелізин-2 (ММР-10), та стромелізинними засобами, як-то FК-506, рапаміцин, циклос3 (ММР-11) та ММР-12. порин, азатіоприн, та метотрексат;. Представлений винахід подалі стосується Сполуки винаходу можна також застосовувати комбінації сполуки винаходу разом з іншими модуу комбінації з існуючими терапевтичними засобаляторами функцій рецепторів хемокіну, як-то ми для лікування остеоартриту. Придатні засоби CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CGR4, для застосування у комбінації залучають стандарCCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 та тні нестероїдні анти-запальні засоби (далі NSAID), CCR11 (для С-С родини); CXCR1, CXCR3, CXCR4 як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, та CXCR5 (для С-Х-С родини) та CX3CR1 для Сяк-то напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, цеХ3-С родини. топрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенаПредставлений винахід подалі стосується мінова кислота, індометацин, суліндак, апазон, комбінації сполуки винаходу разом з антивіруснипіразолони, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то ми засобами, як-то Viracept, AZT, ацикловір та аспірин, інгібітори СОХ-2, як-то целекоксиб, валфамцикловір, та антисептиками, як-то Valant. декоксиб, рофекоксиб та еторикоксиб, аналгетики Представлений винахід подалі стосується та внутрішньосуглобові терапевтичні засоби, як-то комбінації сполуки винаходу разом з серцевокортикостероїди та гіалуронові кислоти, як-то хіалсудинними засобами, як-то блокатори кальцієвих ган та синвіск та антагоністи рецептору Р2Х7. каналів, засоби зниження рівня ліпідів, як-то стаСполуки винаходу можна також застосовувати тини, фібрати, бета-блокатори, інгібітори Асе, ану комбінації з існуючими терапевтичними засобатагоністи рецептору ангіотензину-2 та інгібітори ми для лікування раку. Придатні засоби для застоагрегації тромбоцитів. сування у комбінації залучають: Представлений винахід подалі стосується (і) антипроліферативні/антинеопластичні ліки комбінації сполуки винаходу разом з ЦНСта комбінації їх, які застосовують у медичній онкозасобами, як-то антидепресанти (як-то сертралін), логії, як-то алкілувальні засоби (наприклад цисліки проти Паркінсонізму (як-то депреніл, 1-допа, платин, карбоплатин, цикпофосфамід, нітрогенРеквіп, Мірапекс, інгібітори МАОВ, як-то селегін та мустард, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан та расагілін, інгібітори comP, як-то Тасмар, А-2 інгібі 29 80283 30 нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад анто аберантний р53 або аберантні BRCA1 або тифолати, як-то флуорпіримідини типу 5BRCA2, GDEPT (ген-спрямована ферментна терафлуорурацил та тега фур, ралтитрексед, метотрепія проліками) підходи, як-то ті, що застосовують ксат, цитозин арабінозид, гідроксисечовина, гемцитозин-деаміназу, тимідин-кіназу або бактеріальцитабін та паклітаксел (TaxoKD); антипухлинні ний фермент нітроредуктазу, та підходи для збіантибіотики (наприклад антрацикліни типу: адріальшення толерантності пацієнта до хемотерапії міцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епіабо радіотерапії, як-то генна терапія резистентнорубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин та сті до багатьох ліків; та мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад ал(іх) імунотерапевтичні підходи, залучаючи накалоїди вінка типу: вінкристин, вінбластин, віндеприклад підходи ex-vivo та in vivo для збільшення зин та вінорелбін та таксоїди типу: таксол та такімуногенності клітин пухлини пацієнта, як-то сотер); та інгібітори топоізомерази (наприклад трансфекція цитокінами, як-то інтерлейкін 2, інепіподофілотоксини типу: етопозид та теніпозид, терлейкін 4 або фактор стимулювання колоній амзакрин, топотекан та камптотецин); (іі) цитостагранулоцитів-макрофагів, підходи для зменшення тичні засоби, як-то антіестрогени (наприклад тамоТ-клітинної анергії, підходи, застосовуючи трансксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен та фектовані імунні клітини, як-то цитокініодоксифен), понижувальні регулятори рецептору трансфектовані дендритні клітини, підходи, застоестрогену (наприклад фулвестрант), антіандрогесовуючи лінії цитокін-трансфектованих клітин пухни (наприклад бікалутамід, флутамід, пілутамід та лин та підходи, застосовуючи анти-ідіотипові антиципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністіла. ти LHRH (наприклад госерелін, лейпрорелін та Фармакологічні дані бусерелін), прогестогени (наприклад мегестрол ЇАналіз приєднання лігандів ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, як ана[125І]ІL-8 (людини, рекомбінантний) отримано строзол, летрозол, воразол та екземістан) та інгівід Amersham, U.K. зі специфічною активністю 2,000Кі/ммоль. Усі інші хімікалії є чистими для бітори 5a-редуктази, як-то фінастерид; (ііі) Засоби, аналізу. Високі рівні hrCXCR2 експресуються у котрі інгібують інвазію ракових клітин (наприклад клітинах НЕК 293 (клітини нирок ембріону людини інгібітори мета-лопротеїнази типу маримістату та інгібітори функції рецептору активатору плазміно293 ЕСАСС No. 85120602) [Lee et al. (1992) J. Biol Chem. 267pp 16283-16291]. hrCXCR2 кДНК амплгену урокінази); (iv) інгібітори функції фактору росфіфк ують та клонують з мРНК нейтрофілів людиту, наприклад так інгібітори залучають фактор росни. ДНК клонують у PCRScript (Stratagene) та клоту антитіл, фактор росту рецепторних антитіл ни ідентифікують, застосовуючи ДНК. Кодувальну (наприклад анти-еrbb2-антитіло трастуз умаб послідовність субклонують в еукаріотний вектор [HerceptinÔ ] та анти-еrbb1-антитіло цеміксимаб експресії RcCMV (In vitrogen). Плазмідну ДНК [С225]), інгібітори фарнезил-трансферази, інгібітоотримано, застосовуючи Quiagen Megaprep 2500 ри тирозин-кінази та інгібітори серин/греонінта трансфектовано у клітини НЕК 293, застосовукінази, наприклад інгібітори родини епідермальноючи реагент Ліпофектамін (Gibco BRL). Клітини, го фактору росту (наприклад, інгібітори EGFRщо найвище експресують клон, збирають у буферодини тирозин-кінази, як-то N-(3-хлор-4рований фосфатом фізіологічний розчин, що місфлуорфенiл)-7-метокси-6-(3тить 0,2%(за масою/об'ємом) етилендіамінтетраоморфолiнопропокси)хiназолiн-4-амiн (гефітиніб, цтової кислоти (ЕДТА) та центрифугують (200г, 5 AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2хвилин). Клітинну гранулу ресуспендують у льодяметоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSIному гомогенізаційному буфері [10мМ ГЕПЕС (рН 774) та 6-афиламідо-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-77,4), 1мМ дитіотреїтол, 1мМ ЕДТА та панель інгібі(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (С11033)), торів протеаз (1мМ фенілметилсульфонілфлуонаприклад, інгібітори родини похідного від тромрид, 2мкг/мл трипсиновий інгібітор сої, 3мМ бенбоцитів фактору росту та, наприклад, інгібітори замідин, 0,5мкг/мл лейпептин та 100мкг/мл родини фактору росту гепатоцитів; бацитрацин)] та клітини залишають набухати про(ν) антіангіогенні засоби, як-то ті, котрі інгібутягом 10 хвилин. Препарат клітин руйнують, зають дію ендотеліального фактору росту судин, стосовуючи ручний гомогенізатор зі скляною ступ(наприклад антитіло проти фактору росту ендотекою/PTFE маточкою та мембрани клітин збирають ліальних клітин судин бевацизумаб [AvastinÔ ], центрифугуванням (45 хвилин, 100000g, 4°С). сполуки, як-то розкриті у [Міжнародних Патентних Препарат мембран зберігають при -70°С у гомогезаявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 нізаційному буфері, доповненому розчином солі та WO 98/13354]), та сполуки, що діють за іншими Тирода (137мМ NaCI, 2,7мМ KCL, 0,4мМ механізми (наприклад ліномід, інгібітори функції NaH2PO4), 0,1% (за масою/об'ємом) желатину та інтегрину avp3 та ангіостатин); 10об'ємн% гліцерину. (vi) засоби судинної пошкоджуваності, як-то Усі аналізи проводять у 96-коміркових планкомбретастатин А4 та сполуки, розкриті у [Міжнашетах Multiscreen для фільтрування по 0,45мкм родних Патентних заявках WO 99/02166, WO (Millipore, U.K.). Кожний аналіз містить приблизно 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 50нМ [125l]IL-8 та мембрани (еквівалентні приблиз02/04434 та WO 02/08213];. но 200000 клітин) у буфері для аналізу [розчин (vii) антисенсові терапії, наприклад, спрямовасолі Тирода, доповнений 10мМ ГЕПЕС (рН 7,4), ні на вищезазначені цілі, як-то ISIS 2503, анти-рас 1,8мМ СаСІ2, 1мМ МgСІ2 , 0,125мг/мл бацитрацин антисенс; та 0,1% (за масою/об'ємом) желатин]. На додаток, (viii) генно-терапевтичні підходи, залучаючи сполуку формули (І) згідно з прикладами поперенаприклад підходи для заміни аберантних генів як 31 80283 32 дньо розчиняють у ДМСО та додають до кінцевої Development Inc, Canada. концентрації ДМСО 1об'ємн%. аналіз починають (iv) Звичайно-фазову хроматографію на колододаванням мембран та після 1,5 годин при кімнанці та звичайно-фазову ВЕРХ проводять, застосотній температурі мембрани збирають фільтруванвуючи колонку з оксидом силіцію. Зворотноням, застосовуючи вакуумну магістраль Millipore фазову ВЕРХ проводять, застосовуючи Waters Multiscreen та промивають двічі буфером для анаMiromass LCZ з керуючим насосом Waters 600, лізу (без бацитрацину). Підтримувальний планшет детектор Waters 2487 та збирач фракцій Gilson видаляють зі скомпонованого планшету FC024 або систему автоочистки Waters Delta Prep MultiScreen, фільтри сушать при кімнатній темпе4000 чи Gilson, застосовуючи симетричну зворотратурі, вибивають, а тоді підраховують на лічильно-фазову колонку з оксидом силіцію NovaPak або нику Cobra D. Ex-Terra, Сполуки формули (І) згідно з прикладами 1(ν) застосовують такі скорочення: 138, як виявлено, мають значення рІК50 більше 5,0. АсОН оцтова кислота Наприклад, Приклади 3,4 та 116, як виявлено, маСНСІ3 хлороформ ють значення рІК50 7,10, 7,10 та 6,80 відповідно. ДХМ ди хлорметан Аналіз мобілізації інтрацелюлярного кальцію ДМФ Ν,Ν-диметилформамід Нейтрофіли людини отримано з обробленої ДМСО диметилсульфоксид ЕДТА периферійної крові, як раніше описано [Baly Et2O діетиловий етер et al. (1997) Methods in Enzymology 287 рр.70-72], у EtOAc етилацетат буфері для зберігання [розчин солі Тирода (137мМ MgSO4 магній сульфат NaCI, 2,7мМ КСІ, 0,4мМ NaH2PO4), доповненому ΝΜΠ 1-метилпіролідин-2-он 5,7мМ глюкози та 10мМ ГЕПЕС (рН 7,4)]. ТГФ тетрагідрофуран Хемокін GR08 (людини, рекомбінантний) Приклад 1 отримано від R&D Systems (Abingdon, U.K.). Усі N-(2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2інші хімікалії є чистими для аналізу. Зміни інтрацегідрокси-1-метилетил]аміно}піримідин-4люлярного вільного кальцію вимірюють флуороіл)метансульфонамід метрично завантаженням нейтрофілів чутливим до кальцію флуоресцентним барвником, fiuo-3, як описано раніше [Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp.513-519]. Клітини завантажують протягом 1 години при 37°С у буфер для завантаження (буфер для зберігання з 0,1%(за масою/об'ємом) желатину), що містить 5мкМ естеру fluo-3 AM, проми вають буфером для завантаження, а тоді ресуспендують у розчині солі Тирода, доповненоМетансуль фонілхлорид (0,16мл) додають до му 5,7мМ глюкозою, 0,1% (за масою/об'ємом) альрозчину підзаголовного продукту з етапу i v) (0,40г) буміном коров'ячої сироватки (BSA), 1,8мМ СаСІ2 та Ν,Ν-діізопропілетиламіну (0,5мл) у ДХМ (15мл) та 1мМ МgСІ 2. Клітини піпетують у 96-коміркові та перемішують протягом 2 годин. Реакційний розмікропланшети з чорними стінками та прозорим чин екстрагують ефіром (2x20мл) та органічні продном, (Costar, Boston, U.S.A.) та центрифугують дукти поєднують, сушать магній сульфатом та (200g, 5 хвилин, кімнатна температура). концентрують для отримання коричневого масла. Сполуку формули (І) згідно з прикладами поЗалишок розбавляють ТГФ (10мл) та обробляють передньо розчиняють у ДМСО та додають до кін1Μ тетрабутиламоній флуоридом у ТГФ (2мл) процевої концентрації ДМСО 0,1об'ємн%. Аналізи тягом 30хвил при кімнатній температурі. Летючі починають додаванням концентрації Або GRO5 та продукти видаляють у вакуумі та залишок розподівідстежують тимчасове збільшення флуоресценції ляють між EtOAc (30мл) та насиченим розчином fluo-3 dзбуд=490нм та dеміс=520нм), застосовуючи амоній хлориду (30мл). Водний шар тоді екстрагузчитувач FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, ють EtOAc (2 x20мл), органічні продукти поєднуU.S.A.). ють, сушать магній сульфатом та концентрують Сполуки формули (І) згідно з прикладами тесдля отримання білого твердого продукту. Цей матовано та виявлено як антагоністи рецептору теріал тоді очищають хроматографією на силікаCXCR2 у нейтрофілах людини. гелі, а тоді зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетонітВинахід далі ілюстровано необмежувальними рил/0,02Μ амоній гідроксид (90% - 5% водної прикладами, у котрих, якщо це не визначено інакфази) для отримання заголовної сполуки, як білого ше: твердого продукту. Ви хід: 25мг. МС ХІАТ (+ve) 405 (і) спектри ЯМР вимірюють на спектрометрі [М+Н]+ Varian Unity Inova 300 або 400 МГЦ. Результати 1Н 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,41-7,12 (3Н, m), 5,79 (1Н, ЯМР надано у формі значень дельта для головних s), 4,70 (1Н, br. s), 4,38 (2Н, s), 3,41-3,25 (2Н, m), діагностичних протонів у частинах на мільйон 3,22 (3H, s), 1,05 (3Н, d). (млн.-1) відносно тетраметилсилану (ТМС), як внуІнтермедіати для цієї сполуки отримують так: трішнього стандарту, і) 6-Аміно-2-[(2,3(іі) Мас-спектри (МС) вимірюють на спектромедифлуорбензил)тіо]піримідин-4(3Н)-он трі Finnigan Mat SSQ7000 або Micromass Platform. Водний розчин калій гідроксиду (4,61г) у воді (ііі) заголовні та підзаголовні сполуки прикла(25мл) додають до суспензії 4-аміно-6-гідрокси-2дів та способи названо, застосовуючи програму меркаптопіримідин моногідрату (11,26г) у ДМФ ACD/Name (версія 4,55) від Advanced Chemical 33 80283 34 (50мл). Перемішують 30хвил, протягом чого отри1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлорид домують розчин, перед додаванням краплями роздають до розчину підзаголовного продукту причину 2,3-дифлуорбензилброміду (14,46г) у ТГФ кладу 1 етап iv) (0,40г) та 4-диметиламінопіридину (10мл). Після перемішування протягом 20 годин (0,12г) у піридині (10мл) при кімнатній температурі кашку розбавляють водою (500мл) та перемішута перемішують протягом 20 годин. Реакційну сують протягом 30хвил перед фільтруванням. Фільтміш розподіляють між ДХМ (50мл) та розчином рат промивають водою (4x100мл) та ізогексаном купрум (II) сульфату (60мл). Водний шар екстра(4x100мл) перед сушкою у вакуумі протягом 24 гують ДХМ, органічні продукти поєднують, сушать годин, отримуючи підзаголовну сполуку як білий магній сульфатом та концентрують у вакуумі. твердий продукт. Вихід: 14,1г. Утворене масло розбавляють ТГФ (10мл) та оброМС ХІАТ (+ve) 309 [М+СН3СОО-] бляють тетрабутиламоній флуоридом (1Μ у ТГФ, іі) 6-Хлор-2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]піримідин2мл) протягом 30 хвилин при кімнатній температу4-амін рі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залиΝ,Ν-диметиланілін (5мл) додають до розчину шок розподіляють між EtOAc (20мл) та насиченим підзаголовного продукту з етапу і) у фосфор оксирозчином амоній хлориду (20мл). Водний шар ексхлориді (50мл) та нагрівають при кипінні під зворотрагують EtOAc (2x20мл), органічні продукти поєдтним холодильником протягом 2 годин. Реакційній нують, сушать магній сульфатом та концентрують суміші дають охолонути перед виливанням у гарядля отримання сирого білого твердого продукту. чий ефір (500мл) та перемішуванням суміші протяЦей матеріал тоді очищають зворотно-фазовою гом 2 годин. Цю суміш екстрагують ДХМ (3x250мл) ВЕРХ (ацетонітрил/0,02Μ амоній гідроксид (90% та органічні продукти поєднують, сушать магній 5% водної фази)) для отримання заголовної спосульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи луки як білого твердого продукту. Вихід: 60мг. МС підзаголовну сполуку як зелену піну. Цей сирий ХІАТ (+ve) 471 [М+Н]+ 1 продукт застосовують безпосередньо на етап ііі). Н ЯМР d (ДМСО) 7,83 (m, 1Н), 7,75 (s, 1Н), Вихід: 12,3г. 7,33 (m, 3Н), 7,11 (m, 2Н), 5,92 (s, 1H), 4,69 (S, 1Н), МС: ХІАТ (+ve) 329 [М+СН3СОО-]+ 4,32 (S, 2Н), 3,96 (S, 1Н), 3,66 (s, 3Н), 3,40-3,20 (m, ііі) (2R)-2-({6-Аміно-2-[(2,32Н), 1,03 (d, 3Н) дифлуорбензил)тіо]піримідин-4-іл}аміно)пропан-1Приклад 3 ол Ν-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-2-гідрокси-1Ν,Ν-діізопропілетиламін (1,92мл) додають до метилетил]аміно}піримідин-4-іл)розчину R-аланінолу (2,0мл) та підзаголовного метансульфонамід продукту з етапу іі) (1,9г) у ΝΜΠ (10мл) та перемішують при 100°С протягом 5 діб перед виливанням у воду (200мл) та фільтруванням осаду. Цей твердий продукт сушать у -вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як жовтий твердий продукт. Вихід: 1,80г. МС: ХІАТ (+ve) 327 [М+Н]+ іv) N-((1R)-2-{[трет-Бутил(диметил)силіл]окси}1-метилетил)-2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]піримідин-4,6-діамін Розчин підзаголовного продукту з етапу ііі) Імідазол (1,2г) додають до розчину трет(0,18г) у ТГФ (10мл) обробляють тетрабутиламоній бутилдиметилсилілхлориду (2,83г) та підзаголовфлуорид (1Μ у ТГФ, 2мл) протягом 2 годин при ного продукту з етапу ііі) (1,8г) у ДМФ (10мл). Реакімнатній температурі. Летючі продукти видаляють кційну суміш перемішують протягом 20 годин пеу вакуумі та залишок розподіляють між EtOAc ред розподілом між EtOAc (100мл) та водою (20мл) та насиченим розчином амоній хлориду (200мл). Водний шар екстрагують EtOAc (20мл). Водний шар тоді екстрагують EtOAc (2x100мл), органічні продукти поєднують, проми(2x20мл), органічні продукти поєднують, сушать вають водою (100мл), розсолом (100мл), сушать магній сульфатом та концентрують для отримання магній сульфатом та концентрують у вакуумі до сирого білого твердого продукту. Цей матеріал сирого твердого продукту. Цей матеріал очищають тоді очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетоніхроматографією на колонці (50% ефір/ізогексан), трил/0,02Μ амоній гідроксид (90% - 5% водної фаотримуючи підзаголовну сполуку як жовте масло. зи)) для отримання заголовної сполуки як білого Вихід: 1,80г. МС: ХІАТ (+ve) 441 [М+Н]+ твердого продукту. Ви хід: 25мг. МС ХІАТ (+ve) 369 Приклад 2 [М+Н]+ 1 N-(2-[(2,3-Дифлуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2Н ЯМР d (ДМСО) 7,41 (d, 2Н), 7,30 (t, 2Н), 7,23 гідрокси-1-метилетил]аміно}піримідин-4-іл)-1(t, 2Н), 5,78 (S, 1Н), 4,71 (t, 1Н), 4,32 (s, 2Н), 3,40 метил-1Н-імідазол-4-сульфонамід (dt, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,18 (s, 3Н), 1,07 (d, 3Н). Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: і) (2R)-2-{[6-Аміно-2-(бензилтіо)піримідин-4іл]аміно}пропан-1-ол Ν,Ν-діізопропілетиламін (6,0мл) додають до розчину R-аланінолу (12,0мл) та 2-(бензилтіо)-6хлорпіримідил-4-аміну (1,9г) [Nugent, RA, et al. PCT Int. Appl. 1996. 252рр. W0 9635678-А1] у Ν ΜΠ (6мл) та перемішують при 100°С протягом 3 діб перед виливанням уводу (200мл) та фільтр ування 35 80283 36 осаду. Цей твердий продукт сушать у вакуумі, чиняють у ТГФ (10мл) та обробляють тетрабутиотримуючи підзаголовну сполуку як блідоламоній флуоридом (1Μ у ТГФ, 5мл) протягом рудуватий жовтий твердий продукт. Вихід: 4,1г. 15хвил при кімнатній температурі. Реакційну суміш МС: ХІАТ (+ve) 291 [М+Н]+ гасять 1Μ хлоридною кислотою (10мл) та водний ii) 2-(Бeнзилтio)-N-((1R)-2-{[тpeтшар екстрагують EtOAc (2x20мл). Органічні продубyтил(димeтил)cилiл]oкcи}-1-мeтилeтил)кти тоді поєднують, промивають розсолом (50мл), піримідин-4,6-діамін сушать магній сульфатом та концентрують для Імідазол (0,29г) додають до розчину третотримання сирої смоли, котру очищають хроматобутилдиметилсилілхлориду (0,34г) та підзаголовграфією на колонці (2% метанол/ДХМ), отримуючи ного продукту з етапу і) (0,6г) у ДМФ (10мл). Реаксмолу. Цей матеріал обробляють етанолом (25мл) ційну суміш перемішують протягом 24 годин перед та водою (5мл) та летючі продукти видаляють під додаванням наступного еквіваленту третзниженим тиском для отримання заголовної спобутилдиметилсилілхлориду та імідазолу. Після луки як білого твердого продукту. Ви хід: 0,39г. МС перемішування протягом ще 24 годин реакційну ХІАТ (+ve) 431 [M+H]+ 1 суміш розподіляють між EtOAc (100мл) та Н2О Н ЯМР d (ДМСО) 7,87 (d, 2Н), 7,60 (m, 3Н), (200мл). водний шар екстрагують EtOAc 7,35 (d, 2Н), 7,28 (t, 2Н), 7,22 (m, 1Н), 5,89 (s, 1Н), (3x100мл), органічні продукти поєднують, проми4,70 (S, 1Н), 4,21 (s, 2Н), 4,01 (S, 1Н), 3,40 - 3,21 вають водою (100мл), розсолом (100мл), сушать (m, 2Н), 1,04 (d, 3Н). магній сульфатом та концентрують до сирого Приклад 5 твердого продукту. Цей матеріал очищають хроN-(2-(бензилтіо)-6-{[(1R)-1матографією на колонці (1:1 ефір/ізо-гексан), метилпропіл]аміно}піридин-4-іл)-3,5отримуючи підзаголовну сполуку як жовте масло. диметилізоксазол-4-сульфонамід Вихід: 0,50г. МС: ХІАТ (+ve) 405 [M+H]+ ііі) N-ді{2-(Бензилтіо)-6-[((15)-2-{[третбутил(диметил)силіл]окси}-1-метилетил)аміно]піримідин-4-іл}метансульфонамід Метансуль фонілхлорид (85мкл) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу іі) (0,20г) та Ν,Ν-діізопропілетиламіну (0,26мл) у ДХМ (10мл) при 0°С. Льодяну баню видаляють та перемішують 3,5-Диметилізоксазол-4-сульфонілхлорид протягом 2 годин. Реакційний розчин екстрагують (0,60г) додають до розчину підзаголовного продукефіром (2x20мл) та органічні продукти сушать мату прикладу 3 етап іі) (50мг) у піридині (0,5мл) та гній сульфатом та концентрують для отримання Ν,Ν-диметиламінопіридині (16мг). Реакційну суміш коричневого масла. Залишок розбавляють метаперемішують протягом ночі. Додають надлишок нолом (10мл) та обробляють калій карбонатом водної хлоридної кислоти (1М) та перемішують (0,15г) протягом 2 годин при кімнатній температурі. протягом 1 години. Розчинник випарюють та заЛетючі продукти видаляють у вакуумі та залишок лишок розбавляють EtOAc (100мл). Це промиварозподіляють між EtOAc (20мл) та Н2О (20мл). ють водою (2x20мл) та розсолом (10мл). ОрганічВодний шар тоді екстрагують EtOAc (2x20мл), орний шар сушать магній сульфатом та ганічні продукти поєднують, сушать магній сульконцентрують для отримання білого твердого профатом та концентрують для отримання підзаголодукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою вної сполуки як сирого білого твердого продукту. ВЕРХ (градієнт 90% - 5% 0,02Μ амоній гідроЦей матеріал застосовують безпосередньо у наксид/ацетонітрил) для отримання заголовної споступному етапі. Вихід: 0,23г. МС ХІАТ (+ve) 483 луки як твердого продукту. Ви хід: 24мг. МС ХІАТ [М+Н]+ (+ve) 450 [М+Н]+ Приклад 4 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,26-7,30 (5Н, m), 5,73 (1Н, N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-2-гідрокси-1s),5,30 (1Н, bs), 4,30 (2Н, S), 4,0 (1Н, br. S), 3,66 метилетил]аміно}піримідин-4(1Н, m), 3,54-3,59 (1Н, m), 2,65 (3Н, S), 2,39 (3Н, s), іл)бензолсульфонамід 1,21 (3Н, d). Приклад 6 N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1метилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-1фенілметансульфонамід Фенілсульфонілхлорид (0,20г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 3 етап іі) (0,40г) та 4-диметиламінопіридину (0,17г) у піридині (10мл), перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять 10% розчином калій карбонату (10мл) та водний шар екстрагують EtOAc (2 x20мл). Сирий матеріал роз Фенілметансульфонілхлорид (0,28г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 3 етап іі) (0,1г) у піридині (1мл) та Ν,Ν 37 80283 38 диметиламінопіридині (30мг). Реакційну суміш перемішують протягом 6 годин. До реакційної суміші додають тетрабутиламоній флуорид (7мл, 1Μ у ТГФ) та перемішують протягом 16 годин. Розчинник випарюють та залишок розбавляють EtOAc (100мл) та хлоридною кислотою (1М). Це промивають водою (2x20мл) та розсолом (10мл). Органічні продукти сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Цей Заголовну сполуку синтезують способом приматеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90% кладу 6, застосовуючи 4-хлорбензолсульфоніл - 5% 0,02Μ амоній гідроксид/ацетонітрил) для хлорид (0,31г), підзаголовний продукт прикладу 3 отримання заголовної сполуки як твердого продукетап іі) (0,1г), Ν,Ν-диметиламінопіридин (30мг) та ту. Ви хід: 30мг. тетрабутиламоній флуорид (4мл, 1Μ у ТГФ) для МС ХІАТ (+ve) 445 [М+Н]+ отримання заголовної сполуки як білого твердого 1 Н ЯМР d (CDCI3) 7,24-7,40 (10Н, m), 5,76 (1H, продукту. Ви хід: 18мг. s), 5,02 (1H, bs), 4,43 (2H, s), 4,31 (2H, s) 4,02 (1H, МС ХІАТ (+ve) 465 [М+Н]+ 1 br. s), 3,65-3,70 (1H, m), 3,51-3,56 (1H, m), 1,21 (3H, Н ЯМР d (CDCI3) 7,80 (2Н, d),7,40 (2Н, d), d). 7,20-7,40 (5Н, m), 5,90 (1Н, s), 5,15 (1Н, bs), 4,20 . Приклад 7 (2Н, s), 4,00 (1Н, bs) 3,60-3,80 (1Н, m), 3,42-3,60 N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1 (1Н, m), 1,21 (3Н, d). метилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-2Приклад 10 хлорбензолсульфонамід N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1Заголовну сполуку синтезують способом приметилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-2кладу 6, застосовуючи 2ціанобензолсульфонамід хлорбензолсульфонілхлорид (0,31г), підзаголовний продукт прикладу 3 етап іі) (0,1г), Ν,Νдиметиламінопіридин (30мг) та тетрабутиламоній флуорид (4мл, 1Μ у ТГФ) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту Вихід: 30мг. МС ХІАТ (+ve) 465 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (CDCI3) 8,14 (1Н, d), 7,48 (2Н, bs),7,22-7,35 (6Н, m), 5,84 (1Н, s), 5,03 (1Н, bs), 4,25 (2Н, s), 3,98 (1Н, bs) 3,54-3,66 (1Н, m), 3,492-Ціанобензолсульфонілхлорид (0,30г) дода3,54 (1Н, m),1,21 (3Н, d). ють до розчину підзаголовного продукту прикладу Приклад 8 3 етап іі) (0,1г) у піридині (1мл) та Ν,ΝN-ді(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1диметиламінопіридині (30мг). Реакційну суміш пеметилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-4ремішують протягом 4 годин. До реакційної суміші ціанобензолсульфонамід додають трет-бутиламоній флуорид (4мл, 1Μ у ТГФ) та перемішують протягом 16 годин. Додають водну хлоридну кислоту (1 Μ, 30мл). Розчинник випарюють та залишок розбавляють EtOAc (100мл). Це промивають водою(3х20мл) та розсолом (10мл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Залишок очищають хроматографією на колонці (EtOAc/ізо-гексан 7:3), а потім хроматографією на колонці (EtOAc) для отримання заголоЗаголовну сполуку синтезують способом привної сполуки. Вихід: 30мг. МС ХІАТ (+ve) 456 кладу 6, застосовуючи 4[М+Н]+ 1 ціанобензолсульфонілхлорид (0,30г), підзаголовН ЯМР d (CDCI3) 8,20 (1Н, d), 7,58-7,62 (1Н, ний продукт прикладу 3 етап іі) (0,1г), Ν,Νm), 7,62-7,78 (1Н, m), 7,78-8,00 (1Н, m), 7,19-7,35 диметиламінопіридин (30мг) та тетрабутиламоній (5Н, m), 5,80 (1Н, s), 5,48 (1Н, bs), 4,25 (2H, s), флуорид (4мл, 1Μ у ТГФ) для отримання заголов3,50-3,80 (2Н, m), 1,21 (3Н, d). ної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: Приклад 11 + 45мг. МС ХІАТ (+ve) 456 [М+Н] Ν-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-11 Н ЯМР d (CDCI3) 8,05 (2Н, d), 7,74 (2Н, метилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-3d),7,19-7,34 (5Н, m), 5,85 (1Н, s), 5,44 (1Н, d), 4,13 ціанобензолсульфонамід (2Н, s), 4,00 (1Н, bs), 3,68-3,73 (1Н, m), 3,54-3,59 (1Н, m), 1,21 (3Н, d). Приклад 9 N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1метилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-4хлорбензолсульфонамід 39 80283 40 3-Ціанобензолсульфонілхлорид (0,30г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 3 етап іі) (0,1г) у піридині (1мл) та Ν,Νдиметиламінопіридин (30мг). Реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. До реакційної суміші додають тетрабути-ламоній флуорид (4мл, 1Μ у ТГФ) та перемішують протягом 16 годин. До цього додають водну хлоридну кислоту (1М, 30мл). Розчинник випарюють та залишок розбавляють EtOAc (100мл). Це промивають водою (3x20мл) та розсо2-(Ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-сульфонілхлорид лом (10мл). Органічний шар сушать магній суль(0,19г) додають до розчину підзаголовного продукфатом та концентрують для отримання твердого ту прикладу 3 етап іі) (0,2г) у піридині (4мл) та Ν,Νпродукту. Залишок очищають хроматографією на диметиламінопіридині (60мг). Реакційну суміш пеколонці (EtOAc/ізо-гексан 7:3 до 1:1) для отриманремішують протягом 4 діб. До цього ще додають ня заголовної сполуки як білого твердого продукту. сульфонілхлорид (0,75г) та перемішують протягом Вихід: 45мг. 2 діб. До цього додають водну хлоридну кислоту МС ХІАТ (+ve) 456 [М+Н]+ (1М, 20мл) та ТГФ (20мл). Це перемішують протя1 Н ЯМР d (CDCI3) 8,20 (1Н, s), 8,15 (1Н, d), 7,80 гом 18 годин, а потім розчинник випаоюють та за(1Н, d), 7,60 (1Н, t), 7,20-7,40 (6Н, m), 5,90 (1Н, s), лишок розбавляють EtOAc (100мл). Це промива5,50 (1Н, d), 4,32 (2Н, s), 3,50-3,80 (2Н, m), 1,21 ють водою (3x20мл) та розсолом (10мл). (3Н, d). Органічний шар сушать магній сульфатом та конПриклад 12 центрують для отримання твердого продукту. Цей N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90% метилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-3- 5% 0,02Μ амоній гідроксид/ацетонітрил) для хлорбензолсульфонамід отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Ви хід: 20мг. МС ХІАТ (+ve) 509 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,20-7,37 (5Н, m), 5,75 (1Н, bs), 4,69 (1Н, bs), 4,27 (2Н, bs), 3,31-3,39 (2Н, m), 2,50 (3Н, s), 2,12 (3Н, s), 1,21 (3Н, d). Приклад 14 N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1метилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-2(метилсульфоніл)бензолсульфонамід 3-Хлорбензолсульфонілхлорид (0,50г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 3 етап іі) (0,1г) у піридині (1мл) та Ν,Νдиметиламінопіридині (30мг). Реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. До реакційної суміші додають тетрабутиламоній флуорид (4мл, 1Μ у ТГФ) та перемішують протягом 16 годин. До цього додають водну хлоридну кислоту (1М, 30мл). Розчинник випарюють та залишок розбавляють EtOAc (100мл). Це промивають водою (3x20мл) та розсолом (10мл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотнофазовою ВЕРХ (90% - 5% 0,02Μ амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Ви хід: 30мг. МС ХІАТ (+ve) 465 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (CDCI3) 7,93 (1Н, m), 7,80 (1Н, d), 7,55 (1Н, m), 7,45 (1Н, t), 7,20-7,40 (5Н, m), 5,90 (1Н, s), 5,20 (1Н, bd), 4,32 (2Н, S), 4,00 (1Н, bs), 3,60-3,70 (1Н, m), 3,45-3,60 (1Н, m), 1,21 (3H, d). Приклад 13 Ν-(5-{[(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1метилпропіл]аміно}піримідин-4іл)аміно]сульфоніл}-4-метил-1,3-тіазол-2іл)ацетамід 2-(Метилсульфоніл)бензолсульфонілхлорид (0,19г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 3 етап іі) (0,2г) у піридині (4мл) та Ν,Νдиметиламінопіридині (59мг). Реакційну суміш перемішують протягом 4 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляють, додають ТГФ (2мл) та натрій гідроксид (10%, 3мл) та перемішують протягом 2 годин. Летючі продуксги видаляють у вакуумі та водний залишок екстрагують EtOAc (2 x20мл) та випарюють. До цього залишку додають водну хлоридну кислоту (1М, 30мл) та ТГФ (10мл). Це перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш екстрагують EtOAc (2 x30мл). Це промивають водою (2x20мл) та розсолом (20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90% - 5% 0,02Μ амоній гідроксцц/ацетонiтрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Ви хід: 30мг. МС ХІАТ (+ve) 510 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (СDCІ3) 8,31-8,34 (1Н, dd), 8,23-8,26 (1Н, dd),7,30-7,40 (2Н, d), 7,18-7,30 (3Н, m), 6,18 (1Н, s), 4,90 (1Н, d), 4,20 (2Н, s), 4,00 (1Н, bs), 3,61 41 80283 42 3,65 (1Н, m), 3,45-3,60 (1Н, m), 3,45 (3Н, S), 1,21 (1Н, m), 3,53-3,60 (1Н, m), 3,16-3,21 (2Н, t), 1,77(3H,d). 1,90 (2Н, m), 1,21 (3Н, d), 1,00 (3Н, t). Приклад 15 Приклад 17 N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1метилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-4метилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-5-хлор-N,N(метилсульфоніл)бензолсульфонамід диметил-1Н-піразол-4-сульфонамід Заголовну сполуку синтезують способом прикладу 14, застосовуючи 4метилсульфонілбензолсульфонілхлорид (0,19г), підзаголовний продукт прикладу 3 етап іі) (0,2г) та Ν,Ν-диметиламінопіридині (60мг) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 60мг. МС ХІАТ (+ve) 510 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (CDCI3) 8,09-8,12 (1Н, d), 7,97-8,00 (2Н, d), 7,20-7,30 (5Н, m), 5,90 (1Н, s), 5,65 (1Н, bs), 4,28 (2Н, s), 4,00 (1Н, bs), 3,69-3,71 (1Н, m), 3,493,60 (1Н, m), 3,05 (3Н, s), 1,17-1,19 (3Н, d). Приклад 16 N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1метилпропіл]аміно}піримідин-4-іп)пропан-1сульфонамід Пропан-1-сульфонілхлорид (0,14г) у ДХМ (1мл) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 3 етап іі) (0,2г) у ДХМ (3мл) та Ν,Νдіізопропілетиламіні (0,14г) при 0°С. Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. До реакційної суміші ще додають Ν,Ν-діізопропілетиламін (0,14г) та реакційну суміш перемішують протягом ще 24 годин. ДХМ видаляють під зниженим тиском та залишок розчиняють у ТГФ (2мл). У цю суміш додають натрій гідроксид (10%, 2мл) та перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють EtOAc (50мл). Органічний шар відокремлюють від водного шару та випарюють досуха . До залишку додають водну хлоридну кислоту (1 М, 30мл) та ТГФ (10мл). Це перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Суміш екстрагують EtOAc (2 x50мл). Органічні продукти промивають розсолом (30мл). Поєднані органічні шари сушать магній сульфатом та концентрують. Цей матеріал очищають зворотнофазовою ВЕРХ (90% - 5% 0,02Μ амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 30мг. МС ХІАТ (+ve) 397 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (CDCI3) 7,21-7,41 (5Н, m), 5,94 (1Н, s), 5,05 (1Н, d) 4,30 (2Н, s), 4,10 (1Н, bs), 3,68-3,73 3-Хлор-1,5-диметил-1Н-піразол-4сульфонілхлорид (0,34г) додають до підзаголовного продукту прикладу 3 етап іі) (0,1г) у піридині (1мл) та Ν,Ν-диметиламінопіридин (30мг). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. До цього додають тетрабутиламоній флуорид (4мл, 1Μ у ТГФ) та перемішують протягом 3 годин. У цю суміш додають водну хлоридну кислоту (30мл, 1М) та екстрагують EtOAc (2x30мл), а тоді розсолом (20мл). Поєднані органічні шари суша ть магній сульфатом та концентрують. Цей матеріал очищають хроматографією на колонці (EtOAc/ізо-гексан (1:1) до EtOAc), отримуючи заголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 30мг. МС ХІАТ (+ve) 484 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (CDCI3) 7,22-7,37 (5Н, m), 5,87 (1Н, s), 4,95 (1Н, br, s), 4,27 (2Н, m), 4,0 (1Н, br. S), 3,80 (3H, s), 3,66-3,70 (1H, m), 3,52-3,56 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,20 (3H, d). Приклад 18 N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1метилпропіл]аміно}піримідин-4-іл)-1,3,5триметил1Н-піразол-4-сульфонамід Заголовну сполуку синтезують способом прикладу 17, застосовуючи 1,3,5-триметил-1Нпіразол-4-сульфонілхлорид (0,30г), підзаголовний продукт прикладу 3 етап іі) (0,1г), Ν,Νдиметиламінопіридин (30мг) та тетрабутиламоній флуорид (4мл, 1Μ у ТГФ) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 20мг. МС ХІАТ (+ve) 463[М+Н]+ 1 Н ЯМР d (СDCІ3) 7,21-7,36 (5Н, m), 5,79 (1Н, s), 4,95 (1Н, d), 4,27 (2Н, s), 4,0 (1Н, br. s), 3,70 (3Н, s), 3,64-3,68 (1Н, m), 3,50-3,54 (1Н, m), 2,41 (3Н, s), 2,39 (3Н, s),1,20 (3Н, d). Приклад 19 N-{2-(Бензилтіо)-6-[(2гідроксіетил)аміно]піримідин-4іл}метансульфонамід 43 80283 44 1,60г. МС ХІАТ (+ve) 330 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,40-7,42 (2Н, d), 7,20-7,40 (3Н, m), 6,70 (1Н, s), 4,38 (2Н, s), 3,30 (3Н, s). Приклад 20 N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-1(гідроксиметил)пропіл]аміно}піримідин-4До підзаголовного продукту з етапу ііі) (0,20г) іл)метансульфонамід додають етаноламін (3,0мл) та реакцію нагрівають при 100°С протягом 1 години. До реакції додають EtOAc (50мл) та ефір (50мл). Органічний шар відокремлюють та промивають водою (2х20мл) та розсолом (20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом, тверді продукти фільтрують та розчинник видаляють під зниженим тиском для отримання твердого продукту. Це очищають хроматографією на колонці (EtOAc/ізо-гексан 1:1) для отримання заголовної сполуки як твердого продукДо підзаголовного продукту прикладу 19 етап ту. Ви хід: 3 мг. + ііі) (0,20г) у ΝΜΠ (1мл) додають (2R)-2-амінобутанМС ХІАТ (+ve) 355[M+H] 1-ол (1,0г) та реакційну суміш нагрівають при 1 Н ЯМР d (СDCІ3) 7,19-7,40 (5Н, m), 5,91 (1Н, 100°С протягом 2 діб. До реакційної суміші додаs), 5,45 (1Н, t), 4,33 (2Н, s), 3,77 (2Н, t), 3,52 (2Н, ють EtOAc (50мл) та воду (50мл). Органічний шар m), 3,13 (3Н, s). відокремлюють та промивають водою (2x20мл) та Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: розсолом (20мл). Органічний шар є поєднують, і) 2-(Бензилтіо)піримідин-4,6-діол сушать магній сульфатом та розчинник видаляють Розчин натрій гідроксиду (3,30г) в етанолі/воді під зниженим тиском, отримуючи твердий продукт. (60мл/60мл) додають до 2-меркаптопіримідин-4,6Це очищають хроматографією на колонці діолу (10,00г) та суміш перемішують протягом 10 (EtOAc/ізо-гексан 1:1) для отримання заголовної хвилин. Бензилб-ромід (13,45г) тоді додають крапсполуки як твердого продукту. Ви хід: 15мг. лями та суміш нагрівають при 60°С протягом 2 МС ХІАТ (+ve) 382 [М+Н]+ годин. Реакційну суміш охолоджують до 0°С про1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,2-7,40 (2Н, m), 7,20-7,30 тягом 1 години, а потім осад фільтрують та проми(3Н, m), 5,80 (1Н, bs), 4,80 (1Н, bs), 4,30 (2Н, S), вають водою (100мл), а тоді суша ть у вакуумі, 3,85 (1Н, bs), 3,30-3,45 (2Н, m),3,20 (3Н, s), 1,41отримуючи підзаголовну сполуку як кремовий тве1 1,64 (1Н, m), 1,3-1,42 (1Н, m), 0,83 (3Н, t). рдий продукт. Вихід: 15,0г. Н ЯМР d (ДМСО) 7,41Приклад 21 7,46 (2Н, m), 7,20-7,40 (4Н, m), 4,39 (2H, s). N-(2-(Бензилтіо)-6-{[2-гідрокси-1іі) 2-(Бензилтіо)-4,6-дихлорпіримідин (гідроксиметил)етил]аміно}-піримідин-4Ν,Ν-Диметиланілін (7мл) додають до кашки іл)метансульфонамід підзаголовного продукту з етапу і) (5,0г) у фосфор оксихлориді (35мл) та нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 10 годин. Реакційній суміші дають охолонути та надлишок фосфор оксихлориду видаляють у вакуумі перед виливанням на лід. Цю суміш екстрагують EtOAc (200мл) та промивають розсолом (2х100мл), сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи сирий продукт. Цей сирий продукт очищають хроматографією на колонці (EtOAc/ізоДо розчину підзаголовного продукту прикладу гексан (10 до 20%)) для отримання заголовної 19 етап ііі) (0,20г) у ΝΜΠ (0,5мл) додають 2сполуки. Вихід: 4,10г. 1Н ЯМР d (CDCI3) 7,40-7,42 амінопропан-1,3-діол (1,0г) та реакційну суміш на(2Н, m), 7,20-7,30 (4Н, m), 4,38 (2Н, s). грівають при 100°С протягом 2 діб. До реакційної ііі) N-ді[2-(Бензилтіо)-6-хлорпіримідин-4суміші додають EtOAc (50мл) та воду (50мл). Оріл]метансульфонамід ганічний шар відокремлюють промивають водою До метансульфонаміду (1,47г) у ДМФ (30мл) (2x20мл) та розсолом (20мл). Органічний шар судодають 60% натрій гідрид (0,59г) при кімнатній шать магній сульфатом та розчинник видаляють температурі та перемішують протягом 1 години. У під зниженим тиском для отримання твердого процю суміш тоді додають підзаголовний продукт з дукту. Це очищають хроматографією на колонці етапу іі) та суміш перемішують при кімнатній тем(1:1 EtOAc/ізо-гексан тоді EtOAc) для отримання пературі протягом 6 годин. До реакційної суміші заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: додають EtOAc (50мл) та водну хлоридну кислоту 20мг. (50мл, 1М). Органічний шар відокремлюють та МС ХІАТ (+ve) 385 [М+Н]+ промивають розсолом (20мл), поєднують, сушать 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,40-7,42 (2Н, m), 7,20-7,30 магній сульфатом та випарюють досуха під зниже(3Н, m), 5,85 (1Н, s), 4,63 (1Н, s), 4,32 (2Н, S), 3,40 ним тиском. Залишок очищають хроматографією (4Н, bs), 3-20 (3Н, s). на колонці (20 до 50% EtOAc/ізо-гексан), отримуюПриклад 22 чи підзаголовну сполуку як жовте масло. Вихід: 45 N-(2-(Бeнзилтio)-6-{[(2R)-2гiдpoкcипpoпiл]aмiнo}пipимiдин-4iл)мeтaнcyльфoнaмiд 80283 До підзаголовного продукту прикладу 19 етап ііі) (0,20г) у Ν ΜΠ (2мл) додають (2R)-1-аміно-2пропанол (0,46г) та реакційну суміш нагрівають при 80°С протягом 6 годин. До реакційної суміші додають EtOAc (50мл) та воду (20мл). Цей розчин підкислюють водною хлоридною кислотою. Органічний шар відокремлюють та промивають ефіром (2x20мл), розсолом (20мл) та органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник видаляють під зниженим тиском для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90% - 5% 0,02Μ амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Ви хід: 20мг. МС ХІАТ (+ve) 370 [M+H]+ 1 Н ЯМР d (СDCІ3) 7,2-7,47 (5Н, m), 5,90 (1Н, s), 5,40 (1Н, bs), 4,32 (2Н, s), 3,90-4,10 (1Н, m), 3,403,50 (1Н, m), 3,21 (1Н, m), 3,10 (3Н, bs), 1,20 (3Н, d). Приклад 23 N-(2-(Бензилтіо)-6-{[(2R)-2-гідрокси-1метилетил]аміно}піримідин-4-іл)-N,Nдиметилсульфамід До підзаголовного продукту з етапу і) (0,20г) додають (R)-аланінол (2,0мл) та суміш нагрівають при 80°С протягом 2 діб. Реакційну суміш розбавляють EtOAc (50мл) та підкислюють водною хлоридною кислотою (1М, 20мл). Водний шар екстрагують EtOAc (50мл). Поєднані органічні шари промивають водою (3x20мл) та розсолом (20мл). Органічний шар відокремлюють, а тоді промивають водою (2x20мл), розсолом (20мл) та органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють під зниженим тиском для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90% - 5% 0,02Μ амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Ви хід: 20мг. МС ХІАТ (+ve) 398 [M+H]+ 1 Н ЯМР d (CDCI3) 7,2-7,40 (5Н, m), 5,92 (1Н, s), 4,98 (1Н, bd), 4,32 (2Н, s), 4,07 (1Н, bs), 3,68-3,75 (1Н, t), 3,50-3,60 (1Н, t), 2,87 (6Н, s), 1,20 (3Н, d). Інтермедіати для заголовної сполуки отримують так: і) N'-[2-(Бензилтіо)-6-хлорпіримідин-4-іл]-N,Nдиметилсульфамід 46 До Ν,Ν-диметилсульфонаміду (1,0г) у ДМФ (10мл) додають 60% натрій гідрид (0,22г) при кімнатній температурі та реакційну суміш нагрівають до 50°С протягом 1 години. Цій суміші тоді дають охолонути до кімнатної температури та додають підзаголовний продукт прикладу 19 етап іі) у ДМФ (1мл). До реакційної суміші додають EtOAc (50мл) та водну хлоридну кислоту (50мл, 1М). Органічний шар відокремлюють та промивають розсолом (20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом та випарюють досуха під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці (EtOAc/ізо-гексан 1:4), отримуючи заголовну сполуку як жовту смолу. Вихід: 0,48г. МС ХІАТ (+ve) 359 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (CDCI3) 7,40-7,42 (2Н, m), 7,20-7,40 (3Н, m), 6,80 (1Н, s), 4,38 (3Н, s), 2,92 (6Н, s). Приклад 24 N-ді(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-2-гідрокси-1метилетил]аміно}піримідин-4-іл)-1-метил-2оксоіндолін-6-сульфонамід 1-метил-2-оксоіндолін-5-сульфонілхлорид (0,74г) додають до охолодженого розчину підзаголовного продукту прикладу 3 етап іі) (0,25г) у піридині (5мл) та Ν,Ν-диметиламінопіридині (75мг). Реакційну суміш перемішують протягом 3 діб при кімнатній температурі. У цю суміш додають водну хлоридну кислоту (30мл, 1М) та екстрагують EtOAc (2x30мл), розсолом (20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90% 5% 0,02Μ амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: 10мг. МС ХІАТ (+ve) 500 [M+H]+ 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,80 (1Н, d), 7,70 (1Н, s), 7,19-7,32 (5Н, m), 7,06 (1Н, d), 5,82 (1Н, s), 4,65 (1Н, t), 4,20 (2Н, s), 3,95 (1Н, bs), 3,57 (2Н, s), 3,203,41 (2Н, m), 3,10 (3Н, s), 1,21 (3Н, d). Приклад 25 1-{[(2-(бензилтіо)-6-{[(1R)-2-гідрокси-1метилетил]аміно}піримідин-4-іл)аміно]сульфоніл}N,N-диметил-2-пролінамід До підзаголовного продукту з етапу i v) (0,50г) додають (R)-аланінол (2мл) та суміш нагрівають при 80-90°С протягом 3 діб. Реакційну суміш відбирають у EtOAc (1л) та підкислюють водною хло 47 80283 48 ридною кислотою (1М, 20мл). Водний шар випаприкладу 19 етап іі) (1,60г) у ДМФ (5мл) краплями. рюють для отримання залишку, котрий очищають Суміші дають досягти кімнатної температури та хроматографією на колонці (2% метанол/EtOAc) перемішують протягом 3 діб. У суміш додають водля отримання заголовної сполуки, котру тоді дну хлоридну кислоту (1М) та екстрагують EtOAc очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90% - 5% (2x100мл). Органічний шар промивають водою 0,02Μ амоній гідроксид/ацетонітрил), отримуючи (2x50мл), органічний шар збирають та концентрузаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: ють, призводячи до осадження підзаголовної спо20мг. МС ХІАТ (+ve) 495 [M+H]+ луки. Це фільтрують та промивають EtOAc (20мл). 1 Вихід: 1,10г. Н ЯМР d (ДМСО) 7,39-7,42 (2Н, m), 7,19-7,32 МС ХІАТ (+ve) 455 [M+H]+ (3Н, m), 5,70 (1Н, s), 5,16 (1Н, bs), 4,70 (1Н, t), 4,30 1 (2Н, m), 4,32 (2Н, s), 3,38-3,45 (1Н, m), 3,20-3,38 Н ЯМР d (CDCI3) 7,42-7,46 (2Н, m), 7,20-7,32 (3Н, m), 3,04 (3Н, s), 2,80 (3Н, s), 1,95-2,10(1 Η, m), (3Н, m), 7,02 (1Н, s), 4,85-4,89 (1Н, m), 4,32 (2Н, s), 1,80-1,92 (1 Η, m), 1,62-1,80 (2Н, m), 1,07 (3Н, d). 3,55- 3,60 (2Н, m), 3,05 (3Н, s), 3,02 (3Н, s), 2,33-2,4 Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: (1Н, m), 1,94-2,13 (3Н, m). і) 1-(трет-Бутоксикарбоніл)-N,N-диметил-LПриклад 26 пролінамід 1-{[(2-(Бензилтіо)-6-{[(1R)-2-гідрокси-1До 1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-проліну (5,0г) у метилетил]аміно}піримідин-4-іл)аміно]сульфоніл}ДХМ (50 мл) при 5°С додають дицикN,N-диметил-D-пролінамід логексилкарбодіімід (5,22г) та N-гідроксисукцинімід (2,91г). Суміш перемішують при цій температурі протягом 16 годин. Твердий продукт фільтрують та фільтрат охолоджують до 5°С. У цю суміш додають триетиламін (9,80мл) та диметиламін гідрохлорид (2,80г). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 діб, додають ефір (50мл) та фази відокремлюють і органічні продукти промивають насиченим натрій карбонатом (2x20мл) До підзаголовного продукту з етапу iv) (1,0г) та розсолом (20мл). Це тоді сушать магній сульдодають R-аланінол (3мл) та суміш нагрівають при фатом та випарюють досуха, отримуючи заголов80-90°С протягом 4 діб. Реакційну суміш обробляну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 6,0г. 1 ють EtOAc (100мл) та підкислюють водною хлориН ЯМР d (СDCІ3) 4,62470 (1/2Н, m), 4,50-4,60 дною кислотою (1М, 100мл). Водний шар відокре(1/2Н, m), 3,38-3,65 (2H, m), 3,15 (3Н, 2s), 2,98 (3Н, млюють та випарюють для отримання залишку, 2s), 1,90-2,21 (2H, m),1,78-1,90 (2H, m),1,40-1,42 котрий очищають хроматографією на колонці (10% (9H, 2s). метанол/EtOAc) для отримання заголовної сполуii) N,N-диметил-L-пролінамід гідрохлорид ки як білого твердого продукту Цей матеріал тоді До підзаголовного продукту з етапу і) (5,0г) очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90% - 5% додають хлоридну кислоту (20мл, 4М). Суміш пе0,02Μ амоній гідроксид/ацетонітрил). Вихід: 70мг. ремішують при кімнатній температурі протягом 3 МС ХІАТ (+ve) 495 [M+H]+ годин, а потім розчинник випарюють, отримуючи 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,36-7,41 (2Н, m), 7,20-7,30 підзаголовну сполуку як безбарвний твердий про(3Н, m), 5,70 (1Н, s), 5,23 (1Н, bd), 4,70 (1Н, t), 4,27дукт. Ви хід: 3 ,50г. 1 4,37 (2Н, m), 3,15-3,31 (4Н, m), 3,04 (3Н, s), 2,80 Н ЯМР d (ДМСО) 9,90 (1Н, s, br), 8,40 (1Н, S, (3Н, s), 2,00-2,10 (1Н, m),1,80-2,00 (1Н, m), 1,62br), 4,50-4,56 (1Н, m), 3,00 -3,30 (2Н, m), 3,04 (3Н, 1,80 (2Н, m), 1,07 (3Н, d). s), 2,90 (3Н, s), 2,21-2,44 (1Н, m), 1,71-1,95 (3Н, m). Інтермедіати для вищезазначеної сполуки ііі) 1-(Аміносульфоніл)-N,N-диметил-Lотримують так: пролінамід і) 1-(Бензилоксикарбоніл)-N,N-диметил-DДо розчину підзаголовного продукту з етапу іі) пролінамід (3,70г) у діоксані (50мл) додають триетиламін Підзаголовну сполуку отримують способом (2,02г) та сульфамід (9,96г). Суміш нагрівають при прикладу 25 етап і), застосовуючи 1кипінні під зворотним холодильником протягом 3 (бензилоксикарбоніл)-D-пролін (3,90г) у ДХМ діб, а потім реакційну суміш охолоджують, фільт(50мл). Вихід: 4,45г. МС ХІАТ (+ve) 276 [М+Н]+ рують та промивають метанолом (50мл). Розчиніі) N,N-Диметил-D-пролінамід ник випарюють та залишок очищають хроматогДо підзаголовної сполуки з етапу і) (4,45г) дорафією на колонці (2% метанол/EtOAc), дають паладій гідроксид (0,20г) та метанол (50мл). отримуючи підзаголовну сполуку як масло. Вихід: Суміш перемішують в атмосфері водню (4бар) при 1,70г. + кімнатній температурі протягом 3 годин, а потім МС ХІАТ (+ve) 222[M+H] 1 каталізатор фільтрують через броунмілерит та Н ЯМР d (ДМСО) 6,63 (2Н, bs), 4,58-4,61 (1Н, розчинник випарюють, отримуючи підзаголовну m), 3,18-3,34 (2Н, m), 3,04 (3Н, s), 2,80 (3Н, s), сполуку як твердий продукт Вихід: 2,25г. 2,00-2,10 (1Н, m), 1,68-1,92 (3H, m). 1 Н ЯМР d (CDCI3) 3,81-3,90 (1Н, m), 3,13 -3,22 іv) 1-({[бензилтіо)-6-хлорпіримідин-4(1Н, m), 3,00 (3Н, s), 2,98 (3Н, s), 2,74-2,87 (1Н, m), іл]аміно}сульфоніл)-N,N-диметил-L-пролінамід 2,50 (1Н, bs), 2,05-2,20 (1Н, m), 1,59-1,90 (3Н, m). 60% Натрій гідрид (0,42г) додають до розчину iii) 1-(Амiносульфоніл)-N,N-диметил-Dпідзаголовного продукту з етапу ііі) (1,0г) у ДМФ пролiнамід (10мл) при 0°С. Цю суміш перемішують протягом 1 До розчину підзаголовної сполуки з етапу іі) години перед додаванням підзаголовного продукту 49 80283 50 (2,20г) у діоксані (25мл) додають сульфамід (7,20г) МС ХІАТ (+ve) 421 [М+Н]+ 1 та суміш нагрівають при кипінні під зворотним хоН ЯМР d (ДМСО) 7,57 (1Н, t), 7,48 (1Н, t), 7,26 лодильником протягом 45 годин. Реакційну суміш (1Н, s), 7,17 (1Н, t), 5,85 (1Н, s), 4,71 (1Н, S), 4,38 охолоджують та адсорбують на силікагелі, а тоді (2Н, S), 3,98 (1Н, s), 3,43-3,24 (2Н, m), 3,20 (3Н, S), очищають хроматографією на колонці (5% мета1,05 (3Н, d). нол/EtOAc), отримуючи підзаголовну сполуку як Інтермедіати для вищезазначеної сполуки масло. Вихід: 1,6г. отримують так: МС ХІАТ (+ve) 222 [M+H]+ і) 6-Аміно-2-[(3-хлор-21 Н ЯМР d (ДМСО) 6,63 (2Н, bs), 4,58-4,61 (1Н, флуорбензил)тіо]піримідин-4(3Н)-он m), 3,18-3,40 (2Н, m), 3,04 (3Н, s), 2,80 (3Н, s), Підзаголовну сполуку отримують способом 2,00-2,10 (1Н, m), 1,70-2,00 (3Н, m). прикладу 1 етап і) обробкою 4-аміно-6-гідрокси-2Іv) 1-({[2-(Бензилтіо)-6-хлорпіримідин-4меркаптопіримідину моногідрату (8,4г) 3-хлор-2іл]аміно}сульфоніл)-N,N-диметил-D-пролінамід флуорбензилбромідом (11,0г), отримуючи підзаго60% Натрій гідрид (0,42г) додають до розчину ловну сполуку як білий твердий продукт Вихід: підзаголовного продукту з етапу ііі) (1,50г) у ДМФ 14,1г. МС ХІАТ (+ve) 286 [М+Н]+ (20мл) при 0°С. Цю суміш перемішують протягом 1 іі) 6-Хлор-2-[(3-хлор-2години, а тоді додають краплями розчин підзагофлуорбензил)тіо]піримідин-4-амін ловного продукту прикладу 19 етап іі) (1,60г) у Підзаголовну сполуку отримують з продукту з ДМФ (5мл). Суміші дають досягти кімнатної теметапу і) (2,00г) способом прикладу 1 етап іі), отриператури та перемішують протягом 2 діб. У суміш муючи підзаголовний продукт, як зелену піну, котдодають водну хлоридну кислоту (100мл) та утвору застосовують безпосередньо у наступному етарений осад фільтрують. Цей твердий продукт тоді пі. МС: ХІАТ (+ve) 304 [М+Н]+ перемішують з EtOAc (200мл) та фільтрують, iii) N-((1R)-2-{[тpeт-Бyтил(димeтил)cилiл]oкcи}отримуючи підзаголовну сполуку як твердий про1-мeтилeтил)-2-[(3-xлop-2-флyopдукт Ви хід: 2,0г. бензил)тіо]піримідин-4,6-діамін MC XIAT (+ve) 456 [M+H]+ Ν,Ν-діізопропілетиламін (5,2мл) додають до 1 розчину (R)-аланінол (2,56мл) та підзаголовного Н ЯМР d (ДМСО) 7,40-7,50 (2Н, m), 7,20-7,40 продукту з етапу іі) у Ν ΜΠ (35мл) та перемішують (2Н, m), 7,21-7,30 (1Н, m) 6,70 (1Н, s), 5,10-5,20 при 100°С протягом 24 годин, а тоді 140°С протя(1Н, m), 4,32 (2Н, s), 3,20-3,40 (2Н, m), 3,04 (3Н, s), гом 24 годин. Після охолодження до температури 2,80 (3Н, s), 2,00-2,10 (1Н, m), 1,80-1,88 (1Н, m), довкілля додають імідазол (2,60г) та розчин трет1,70-1,88 (2Н, m). бутилдиметилсилілхлориду (2,60г) у ТГФ (10мл) та Приклад 27 перемішують протягом 1 години. Летючі продукти N-(2-[(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2видаляють у вакуумі та залишок очищають хромагідрокси-1-метилетил]аміно}-піримідин-4тографією на колонці (1:1 ефір/ізо-гексан), отриіл)метансульфонамід муючи підзаголовну сполуку як жовте масло. Вихід: 1,70г. МС: ХІАТ (+ve) 457 [М+Н]+ Приклад 28 N-(2-[(2,3-Дихлорбензил)тio]-6-{[(R)-2-гідрокси1-метилетил]аміно}піримідин-4іл)метансульфонамід Метансуль фонілхлорид (0,15мл) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ііі) (0,40г) та Ν,Ν-діізопропілетиламіну (0,53мл) у ДХМ (15мл) та перемішують протягом 30хвил. Додають наступну порцію метансульфонілхлориду (0,15мл) та Ν,Ν-діізопропілетиламіну (0,53мл) і перемішують ще 30хвил. Реакційний розчин екстрагують ефіром (2x20мл) та органічні продукти сушать магній сульфатом та концентрують для отримання коричневого масла. Залишок розбавляють ТГФ (7мл) та обробляють водним розчином натрій гідроксиду (1,5мл 2,5М розчину) протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкислюють 2Μ розчином хлоридної кислоти до рН 1 та перемішують протягом 1 години, а потім суміш нейтралізують розчином натрій гідроксиду, концентрують на силікагелі та очищають хроматографією на колонці (ефір, тоді EtOAc). Сирий продукт тоді очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02Μ амоній гідроксид (90% - 5% водної фази)) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Ви хід: 0,12г. Заголовну сполуку синтезують з підзаголовного продукту з етапу ііі) (0,4г) способом прикладу 27, отримуючи заголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 0,15г. МС ХІАТ (+ve) 437 [M+H]+ 1 Н ЯМР d (ДМСО) 10,55 (1Н, S), 7,66 (1Н, d), 7,55 (1Н, dd), 7,31 (1Н, t), 7,26 (1Н, S), 5,78 (1Η, s), 4,71 (1Η, s), 4,46 (2Η, s), 3,99 (1Η, s), 3,41-3,24 (2Η, m), 3,20 (3Н, s), 1,05 (3Н, d). Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: і) 6-Аміно-2-[(2,3-дихлорбензил)тіо]піримідин4(3Н)-он Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 1 етап і) обробкою 4-аміно-6-гідрокси-2меркаптопіримідину моногідрату (2,22г) 2,3 51 80283 52 дихлорбензилбромідом (3,30г), отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 3,25г. МС ХІАТ (+ve) 302 [М+Н]* іі) 6-Хлор-2-[(2,3-дихлорбензил)тіо]піримідин-4амін Підзаголовну сполуку отримують з продукту з етапу і) (2,00г) способом прикладу 1 етап іі), отримуючи підзаголовний продукт як зелену піну, котру Заголовну сполуку синтезують з підзаголовнозастосовують безпосередньо у наступному етапі. го продукту прикладу 30 етап ііі) (0,4г) способом МС: ХІАТ (+ve) 320 [М+Н]+ прикладу 27 як білий твердий продукт Вихід: 35мг. ііі) N-((1R)-2-{[трет-Бутил(диметил)силіл]окси}МС ХІАТ (+ve) 403 [М+Н]+ 1 1-метилетил)-2-[(2,3-дихлорбензил)тіо]піримідинН ЯМР d (ДМСО) 7,45 (1Н, t), 7,21 (1Н, s), 6,81 4,6-діамін (1Н, dd), 6,73 (1Н, dd), 5,77 (1Н, s) 4,71 (1Η, t), 4,27 Підзаголовну сполуку синтезують з підзаголо(2Н, s), 3,74 (3Н, s), 3,44-3,21 (2Н, m), 3,20 (3Н, s), вного продукту з етапу іі) способом прикладу 27 1,08 (3Н, d). етап ііі). Вихід: 0,4г. МС: ХІАТ (+ve) 473 [M+H]+ Інтермедіати для вищезазначеної сполуки Приклад 29 отримують так: N-(2-[(3-Хлорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2-гідрокси-1і) 6-Аміно-2-[(2-флуор-4метилетил]аміно}піримідин-4-іл)метансульфонамід метоксибензил)тіо]піримідин-4(3Н)-он Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 1 етап і) обробкою 4-аміно-6-гідрокси-2меркаптопіримідину моногідрату (1,86г) 2-флуор-4метоксибензилхлоридом (2,00г), отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 2,64г. МС ХІАТ (+ve) 282 [М+Н]+ іі) 6-Хлор-2-[(2-флуор-4метоксибензил)тіо]піримідин-4-амін Заголовну сполук у отримують з підзаголовного Підзаголовну сполуку отримують з продукту продукту з етапу ііі) (0,4г) способом прикладу 27 як прикладу 30 етап і) способом прикладу 1 етап іі), білий твердий продукт Вихід: 71мг. МС ХІАТ (+ve) отримуючи підзаголовний продукт як зелену піну, 403 [М+Н]+ котру застосовують безпосередньо у наступному 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,52-7,17 (4Н, m), 5,78 (1Н, етапі. МС: ХІАТ (+ve) 300- [М+Н]+ s), 4,70 (1Н, t), 4,32 (2Н, dd), 3,97 (1Н, s), 3,44-3,24 iii) N-((1R)-2-{[трет-Бутил-(диметил)силіл]окси}(2Н, m), 3,18 (3Н, s), 1,06 (3Н, d). 1-метилетил)-2-[(2-флуор-4Інтермедіати для вищезазначеної сполуки метоксибензил)тіо]піримідин-4,6-діамін отримують так: Підзаголовну сполуку синтезують з підзаголоі) 6-Аміно-2-[(3-хлорбензил)тіо]піримідинвного продукту з етапу іі) способом прикладу 27 4(3Н)-он етап ііі). Вихід: 0,4г. МС: ХІАТ (+ve) 453 [М+Н]+ Підзаголовну сполуку отримують способом Приклад 31 прикладу 1 етап і) обробкою 4-аміно-6-гідрокси-2N-(2-[(3-xлop-4-мeтoкcибeнзил)тio]-6-{[(1R)-2меркаптопіримідину моногідрату (10,00г) з 3гідрокcи-1-мeтилeтил]aмiнo}-пipимiдин-4хлорбензилхлорид (9,98г), отримуючи підзаголовіл)піперазин-1-сульфонамід ну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 15,00г. + МС XIAT (+ve) 268 [М+Н] іі) 6-Хлор-2-[(3-хлорбензил)тіо]піримідин-4амін Підзаголовну сполуку отримують з продукту з етапу і) (2,00г) способом прикладу 1 етап іі), отримуючи підзаголовний продукт як зелену піну, котру застосовують безпосередньо у наступному етапі. МС: ХІАТ (+ve) 286 [М+Н]+ iii) N-((1R)-2-{[трет-Бутил(диметил)силіл]окси}Підзаголовний продукт з етапу іі) (0,7г) розба1 -метилетил)-2-[(3-хлорбензил)тіо]піримідин-4,6вляють (R)-аланінолом (4мл) та нагрівають при діамін 80°С протягом 48 годин. Продукт очищають через Підзаголовну сполуку синтезують з підзаголошар силікагелю (1:1 EtOAc/ізогексан тоді 90:9:1 вного продукту прикладу 29 етап іі) способом приEtOAc/метанол/Ν,Ν-діетилізопропіламін). Сирий кладу 27 етап ііі). Вихід: 0,4г. МС: ХІАТ (+ve) 439 продукт розбавляють 1,4-діоксаном (40мл) та об[М+Н]+ робляють сумішшю НСІ/1,4-діоксан (0,5мл 4М розПриклад 30 чину) протягом 1 години перед концентруванням у N-(2-[(2-Флyop-4-мeтoкcибeнзил)тio]-6-{[(1R)-2вакуумі та очищенням сирого продукту зворотногiдpoкcи-1-мeтилeтил]aмiнo}-пipимiдин-4фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02Μ амоній гідроіл)метансульфонамід ксид (90% - 5% водної фази)) для отримання заголовного продукту як білого твердого продукту. Вихід: 49мг. МС: ХІАТ (+ve) 491 [М+Н]+ 53 80283 54 Н ЯМР δ (ДМСО) 7,59 (1Н, t), 7,46 (1Н, t), 7,15 Приклад 32 (1Н, t), 7,06 (1Н, S), 5,85 (1Н, s), 4,69 (1Н, t), 4,36 N-(2-[(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-1(2Н, t), 3,89 (1Н, s), 3,42-3,23 (2Н, m), 3,05 (4Н, m), (гідроксиметил)пропіл]аміно}-піримідин-42,71 (4Н, m), 1,05 (3Н, d). іл)піперазин-1-сульфонамід Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: і) трет-Бутил 4-(аміносульфоніл)піперазин-1карбоксилат Суміш трет-бутил-4-піперазин-1-карбоксилату (1,47г) та сульфаміду (5,25г) у 1,4-діоксані (50мл) нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 48 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок розподіляють між EtOAc (100мл) та водою (100мл). Органічні продукти збиПідзаголовний продукт з етапу iv) (0,27г) розрають та водний шар екстрагують EtOAc бавляють трифлуороцтовою кислотою (2мл) та (3x100мл). Органічні продукти тоді поєднують, суперемішують протягом 20хвил перед видаленням шать матій сульфатом та концентрують. Сирий летючих продуктів у вакуумі. Залишок розбавляматеріал розтирають з діетиловим етером та фіють ДХМ (20мл) та летючі продукти знов видаляльтрують для отримання підзаголовної сполуки як ють у вакуумі. Заголовний продукт очищають звобілого твердого продукту Ви хід: 1,91г. ротно-фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02Μ амоній 1 Н ЯМР d (ДМСО) 6,80 (2Н, s), 3,40 (4Н, t), 2,90 гідроксид (90% - 5% водної фази)) для отримання (4Н, t), 1,41 (9Н, s). заголовної сполуки як білого твердого продукту. іі) 2-[(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо]піримідин-4,6Вихід: 0,11г. МС: ХІАТ (+ve) 505 [М+Н]+ 1 діол Н ЯМР d (ДМСО) 7,59 (1Н, t), 7,47 (1Н, t), 7,15 Підзаголовну сполуку отримують способом (1Н, t), 7,10 (1Н, s), 5,89 (1Н, s), 4,64 (1Н, s), 4,36 прикладу 19 етап і), застосовуючи 2(2Н, s), 3,43-3,24 (2Н, m), 3,08 (4Н, m), 2,72 (4Н, d), меркаптопіримідин-4,6-діол (20,0г) та 3-хлор-21,60 (1Н, m), 1,36 (1Н, m), 0,82 (3Н, t). флуорбензилбромід, отримуючи підзаголовну споІнтермедіати для вищезазначеної сполуки луку як білий твердий продукт Вихід: 36,2г. МС: отримують так: + ХІАТ (+ve) 287 [М+Н] і) трет-Бутил-4-[({6-хлор-2-[(3-хлор-2ііі) 4,6-Дихлор-2-[(3-хлор-2флуорбензил)тіо]піримідин-4-іл}{[2флуорбензил)тіо]піримідин (триметилсиΝ,Ν-диметиланілін (50мл) додають до кашки ліл)етокси]метил}аміно)сульфоніл]піперазин-1підзаголовного продукту з етапу іі) (36,2г) у фоскарбоксилат фор оксихлориді (200мл) та нагрівають при кипінні 60% Натрій гідрид (44мг) додають до розчину під зворотним холодильником протягом 10 годин. підзаголовного продукту прикладу 31 етап ііі) Реакційній суміші дають охолонути та надлишок (0,40г) у ДМФ (6мл) при 0°С. Перемішують протяфосфор оксихлориду видаляють у вакуумі перед гом 10 хвилин перед додаванням [2виливанням на лід. Цю суміш екстрагують EtOAc (хлорметокси)етил](триметил)силану. Реакційну (400мл) та промивають розсолом (2x100мл), оргасуміш видаляють з охолоджувальної бані та перенічні продукти збирають, сушать магній сульфатом мішують протягом 2 годин, а потім реакційну суміш та концентрують у вакуумі, отримуючи сирий пророзподіляють між водою (30мл) та EtOAc (50мл). дукт. Цей сирий продукт очищають флешВодний шар екстрагують EtOAc (2 x50мл), органічні хроматографією (EtOAc/ізогексан (2 до 5%)) для продукти поєднують, сушать магній сульфатом та отримання підзаголовної сполуки як масла. Вихід: концентрують, отримуючи підзаголовний продукт + 6,2г. МС: ХІАТ (-ve) 322 [М-Н] як безбарвне масло. Вихід: 0,60г. МС: ХІАТ (+ve) iv) N-{6-Хлор-2-[(3-хлор-2682 [М+Н]+ флуорбензил)тіо]піримідин-4-іл}піперазин-1іі) трет-бутил-4-[((2-[(3-хлор-2сульфонамід флуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-1-(гідроксиметил)60% Натрій гідрид (0,22г) додають до розчину пропіл]аміно}піримідин-4-іл){[2підзаголовного продукту з етапу і) (1,78г) у ДМФ (триметилсиліл)етокси]метил}аміно)сульфоніл](10мл) при 0°С. Реакційну суміш видаляють з охопіперазин-1-карбоксилат лоджувальної бані та перемішують протягом 1 Підзаголовний продукт з етапу і) (0,60г) розбагодини перед додаванням підзаголовного продукту вляють (2R)-2-амінобутан-1-олом (2мл) та нагріз етапу ііі) (1,46г) як розчину у ДМФ (5мл). Реакційвають при 80°С протягом 18 годин. Підзаголовну ну суміш перемішують протягом ночі перед концесполуку збирають як безбарвне масло флешнтруванням у вакуумі. Залишок розподіляють між хроматографією на колонці (EtOAc/ізо-гексан суводою (50мл) та EtOAc (50мл) та органічні продукміші). Вихід: 0,40г. МС: ХІАТ (+ve) 735 [М+Н]+ ти збирають, сушать магній сульфатом та конценПриклад 33 трують у вакуумі. Сирий продукт очищають флешN-(2-[(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-{[(1R)-2хроматографією на колонці (20% тоді 30% гідрокси-1-метилетил]аміно}-піримідин-4-іл)-N,NEtOAc/ізо-гексан) для отримання підзаголовної диметилсульфамід сполуки як білого твердого продукту. Ви хід: 0,7г. 1 Н ЯМР d (ДМСО) 11,64 (1Н, S), 7,63-7,47 (2Н, m), 7,19 (1Н, t), 6,70 (1Н, s), 4,47 (2Н, s), 3,35 (8Н, s), 1,40 (9Н, s). 1 55 80283 56 (1Н, t), 6,64 (1Н, br. s), 5,54 (1Н, S), 4,35 (2Н, s), 3,80 (1Н, s), 3,41-3,11 (6Н, m), 2,09 (6Н, s) mа 1,08 (3Н, d). Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: і) Натрій 2-(диметиламіно)етансульфонат Натрій етиленсульфонат (18,2мл, 25мас% водний розчин) та диметиламін (4,43мл, 40мас%, ідзаголовний продукт з етапу і) (0,7г) розбавводний розчин) нагрівають у герметичній пальчиляють (R)-аланінолом (4мл) та нагрівають при ковій тубі при 105°С протягом 48 годин перед кон80°С протягом 48 годин перед розподілом у суміші центруванням у вакуумі для отримання підзаголоEtOAc/1 Μ хлоридна кислота. Водний шар тоді ексвної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: трагують EtOAc (3 х), органічні продукти поєдну9,80г. ють, промивають розсолом, сушать магній суль1 Н ЯМР d (CD3OD) 3,05 (2Н, m), 2,84 (2Н, m) та фатом та концентрують. Продукт очищають 2,30 (6Н, s). хроматографією на колонці (25%, 40% EtOAc/ізоіі) 2-(Диметиламіно)етансульфонілхлорид гексан, тоді EtOAc) для отримання заголовної споФосген (12мл, 1М у толуолі) додають до розлуки як безбарвного масла. Вихід: 0,13г. МС: ХІАТ чину підзаголовного продукту з етапу і) у ДХМ + (+ve) 450 [М+Н] (20мл) та ДМФ (2,5мл) та перемішують протягом 3 1 Н ЯМР d (ДМСО) 10,43 (1Н, S), 7,57 (1Н, t), годин перед концентруванням у вакуумі, отримую7,47 (1Н, dd), 7,29 (1Н, s), 7,16 (1Н, t), 5,87 (1Н, s), чи підзаголовну сполуку як масло, що застосову4,70 (1Н, s), 4,37 (2Н, t), 4,04 (1Н, s), 3,43-3,24 (2Н, ють безпосередньо у наступному етапі. 1Н ЯМР d m), 2,77 (6Н, S), 1,05 (3Н, d). (CD3OD) 3,30 (2Н, m), 2,80 (2Н, m) та 2,31 (6Н, s). Інтермедіати для вищезазначеної сполуки ііі) 2-(Диметиламіно)етансульфонамід отримують так: Аміак обережно додають до охолодженого і) N'{6-xлop-2-[(3-xлop-2розчину підзаголовного продукту з етапу іі) у ТГФ флyopбeнзил)тio]пipимiдин-4-iл}-N,N-димeтил(50мл) та перемішують до випарювання усього cyльфaмiд аміаку перед відфільтровування продукт як білого 60% Натрій гідрид (0,48г) додають до розчину твердого продукту Вихід: 0 ,88г. 1Н ЯМР d (CDCI3) Ν,Ν-диметилсульфаміду (1,05г) у ДМФ (15мл) та 3,20 (2Н, t), 2,86 (2Н, m) та 2,30 (6Н, s). перемішують протягом 10 хвилин перед додаваніv) N-{6-Хлор-2-[(3-хлор-2ням підзаголовного продукту прикладу 31 етап ііі) флуорбензил)тіо]піримідин-4-іл}-2-(диметиламіно)(3,56г). Реакційну суміш перемішують протягом 18 етансульфонамід годин, а потім реакційну суміш розподіляють між Підзаголовну сполуку отримують способом Н2О (30мл) та EtOAc (50мл). Водний шар екстраприкладу 33 етап і) реакцією підзаголовного прогують EtOAc (2x50мл) органічні продукти поєднудукту з етапу ііі) (0,8г) та підзаголовного продукту ють, промивають водою (100мл), розсолом (50мл), прикладу 31 етап ііі) (1,1г) та застосовують безпосушать магній сульфатом та концентрують. Сирий середньо на наступному етапі. Вихід: 0,7г. продукт очищають флеш-хроматографією на ко1 Н ЯМР d (СDCІ3) 7,48 (1Н, t), 7,31 (1Н, t), 7,02 лонці (20% тоді 30% ЕtOАс/ізогексан) для отри(1Н, t), 6,87 (1Н, s), 4,38 (2Н, s), 3,21 (2Н, m), 2,83 мання підзаголовної сполуки як білого твердого (2Н, m), 2,32 (3Н, s), 2,25 (3Н, s). продукту. Ви хід: 1,57г. 1 Приклад 35 Н ЯМР d (ДМСО) 11,49 (1Н, s), 7,56 (1Н, t), N-(2-[(3-xлop-2-флyopбeнзил)тio]-6-{[(1R)-27,51 (1Н, t), 7,19 (1Н, t), 6,69 (1Н, s), 4,44 (2Н, S), гiдpoкcи-1-мeтилeтил]aмiнo}пipимiдин-4-іл)-42,83 (6Н, S). метил піперазин-1-сульфонамід Приклад 34 N-(2-[(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо]-6-{[(15)гідрокси-1-метилетил]аміно}піримідин-4-іл)-2(диметиламіно)етансульфонамід Підзаголовний продукт з етапу iv) (0,7г) розбавляють (R)-аланінолом (2,25мл) та нагрівають при 80°С протягом 48 годин. Продукт очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02Μ амоній гідроксид (90% - 5% водної фази)) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 46мг. МС: ХІАТ (+ve) 478 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,6 (1Н, t), 7,43 (1Н, t), 7,15 Розчин продукту з етапу iv) (1,5г) у (R)аланінолі (3мл) нагрівають при 80°С протягом 4 діб. Утворену суміш розбавляють ацетонітрилом (5мл) та очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (50% - 5% 0,02Μ амоній гідроксид/метанол) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Ви хід: 1 ,0г. МС ХІАТ (+ve) 506 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (ДМСО) 10,60 (1Н, bd), 7,60 (1Н, m), 7,55 (1Н, m), 7,47 (1Н, bs), 7,19 (1Н, t), 5,88 (1В, s), 4,72 (1Н, t), 4,37 (2Н, s), 3,40 (1Н, m), 3,30 (2Н, m), 3,10 (4Н, m), 2,30 (4Н, m), 2,10 (3Н, s), 1,05 (3H, d). 57 80283 58 Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: фільтруванням, отримуючи білий твердий продукт. і) 4-Метил-1-піперазинсульфонамід Вихід: 1,5г. МС ХІАТ (+ve) 467 [М+Н]+ N-Метил піперазин (5мл) та сульфамід (11,26г) Приклад 36 у 1,4-діоксані (100мл) нагрівають при кипінні під N-[2-[(3-Xлop-2-флyopбeнзил)тio]-6-[(2зворотним холодильником протягом 48 годин. гiдpoкcи-1-мeтилeтил)aмiнo]-4-пipимiдинiл]-4Розчинник випарюють під зниженим тиском та морфолінсульфонамід утворений твердий продукт розчиняють у суміш метанолу та води та наносять на шар оксиду силіцію SCX, далі елюють водним метанолом. Це елюють 1Μ аміаком у метанолі (х4) та ці фракції збирають і розчинник випарюють досуха, отримуючи білий твердий продукт. Це розтирають з ефіром та фільтрують для отримання підзаголовної сполуки як білого твердого продукту Ви хід: 5,0г. 1 Н ЯМР d (ДМСО) 6,75 (2Н, s), 2,90 (4Н, m), Заголовну сполук у отримують з продукту з 2,40 (4Н, m), 2,20 (3Н, s). етапу іі) (1,0г) та (R)-аланінолу (5мл) способом іі) 2-[(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо]-4,6прикладу 35 як білий твердий продукт. Вихід: піримідиндіол 0,68г. До кашки 2-меркапто-4,6-піримідиндіолу МС ХІАТ (+ve) 493 [М+Н]+ (64,6г) в етанолі (387мл) та воді (387мл) додають 1 Н ЯМР d (ДМСО) 10,60 (1Н, bs), 7,60 (1Н, m), натрій гідроксид (18г) у воді (82мл), призводячи до 7,50 (1Н, m), 7,30 (1Н, bs), 7,19 (1Н, m), 5,90 (1Н, майже повного розчинення. 2-Флуор-3-хлорS), 4,70 (1Н, m), 4,20 (2Н, s), 4,0 (1Н, m), 3,80 (4Н, бензилбромід (100г) в етанолі (82мл) тоді додають m), 3,40 (2Н, m), 3,10 (4Н, m), 1,10 (3H, d). краплями протягом 30хвил, призводячи до утвоІнтермедіати для цієї сполуки отримують, як рення густого осаду. Перемішування продовжують нижченаведено ще 4 години та все це тоді охолоджують до 0°С і) 4-Морфолінсульфонамід перед фільтруванням утвореного білого твердого Морфолін (5мл) та сульфамід (11г) у 1,4продукту, а тоді сушки. Зібраний твердий продукт діоксані (100мл) нагрівають при кипінні під зворотсушать у вакуумі при 50°С протягом 48 годин для ним холодильником протягом 48 годин. Розчинник отримання підзаголовної сполуки як білого твердовипарюють під зниженим тиском та утворений го продукту. Вихід: 125,7г. + твердий продукт розподіляють між EtOAc та воМС ХІАТ (+ve) 287 [М+Н] дою. Органічну фазу збирають та водну фазу тоді ііі) 4,6-Дихлор-2-[(3-хлор-2-флуорбензил)тіо]екстрагують EtOAc (х4). Поєднані органічні екстрапіримідин кти суша ть матій сульфатом та розчинник видаПідзаголовний продукт з етапу іі) (125,67г) доляють у вакуумі. Твердий залишок розтирають з дають повільно до фосфор оксихлориду (1л) продіетиловим етером та фільтрують для отримання тягом 10 хвилин при перемішуванні. Після заверпідзаголовної сполуки як білого кристалічного шення додавання Ν,Ν-диметиланілін (92мл) твердого продукту. Вихід: 2,1г. додають порціями обережно протягом 10 хвилин, 1 Н ЯМР d (ДМСО) 6,82 (2Н, s), 3,66 (4Н, m), призводячи до повного розчинення. Це тоді пере2,90 (4Н, m). мішують при 120°С протягом 15 годин. Охолоджеii) N-[6-xлop-2-[(3-xлop-2-флyopбeнзил)тio]-4ну реакційну суміш тоді виливають на подрібнений пipимiдинiл]-4-мopфoлiнcyльфoнaмiд лід та екстрагують EtOAc (х3). Органічні фази поДо розчину продукту з етапу і) (2,1г) у сухому єднують, сушать магній сульфатом та розчинник ДМФ (20мл) при 0°С під азотом додають 60% навипарюють, отримуючи коричневе масло, яке трій гідрид (1,1г) порціями протягом 5 хвилин. Пісочищають хроматографією на колонці (2% EtOAc І ля перемішування при 0°С протягом 30 хвилин ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як продукт з прикладу 31 етап ііі) (4г) у ДМФ (10мл) білий твердий продукт Вихід: 113г. 1 додають та все це перемішують при кімнатній теН ЯМР d (CDCI3) 7,41(1Η, m), 7,30(1Η, m), 7,0 мпературі протягом 24 годин. Реакційну суміш (2H, m+s), 4,40 (2H, s). обережно гасять водною 2Μ хлоридною кислотою іv) N-[6-Хлор-2-[(3-хлор-2-флуорбензил)тіо]-4до рН 7,4. Розчинник випарюють досуха та залипіримідиніл]-4-метил-1-піперазинсульфонамід шок розподіляють між EtOAc та розсолом. ОрганіДо розчину підзаголовного продукту з етапу і) чну фаз у збирають, сушать магній сульфатом та (2,0г) у сухому ДМФ (20мл) при 0°С · додають поррозчинник видаляють у вакуумі, отримуючи підзаціями 60% натрій гідрид (0,9г) протягом 5 хвилин головну сполуку як смолоподібний твердий проПісля перемішування при 0°С протягом 30 хвилин дукт. Ви хід: 1 ,3г. МС ХІАТ (+ve) 454 [М+Н]+ додають підзаголовний продукт з етапу ііі) (3,6г) у Приклад 37 ДМФ (10мл) та все це перемішують при кімнатній N-[2-[[(3-Хлор-2-флуорфеніл)метил]тіо]-6-[(2температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш гідрокси-1-метилетил)аміно]-4--піримідиніл]-1,2обережно гасять водною 2Μ хлоридною кислотою диметил-1Н-імідазол-4-сульфонамід до рН 7,4. Розчинник випарюють досуха та залишок розчиняють у суміші метанолу/EtOAc та наносять на колонку SCX, далі елюють EtOAc. Це елюють сумішшю EtOAc/триетиламін та ці фракції випарюють досуха. Підзаголовну сполуку отримують чистою розтиранням з діетиловим етером та 59 80283 60 продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на колонці (20%, 25% тоді 30% EtOAc/ізогексан)для отримання інтермедіату як білого твердого продукту Цей матеріал розбавляють (R)-аланінолом (12мл) та нагрівають при 80°С протягом 72 годин. Залишок розподіляють між водою (50мл) та EtOAc (50мл) та органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та До розчину продукту з прикладу 27 етап ііі) концентрують у вакуумі, отримуючи підзаголовну (1,3г) у сухому піридині (10мл) та 4-Ν,Νсполуку як білий твердий продукт Вихід: 2,0г. диметиламінопіридині (0,48г) під азотом додають 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,15-6,93 (3Н, m), 6,2,0 (1Н, 1,2-диметил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлорид (1,0г). s), 5,00 (1Н, d), 4,29 (2Н, s), 3,71 (1Н, dd), 3,57 (1Н, Реакційну суміш нагрівають при 55°С протягом 5 dd), 3,42 (4Н, t), 3,20 (4Н, t), 1,46 (9Н, S), 1,21 (3Н, діб. Охолоджену реакційну суміш розподіляють d). між EtOAc та 1Μ хлоридною кислотою. Органічні Приклад 39 фази збирають, сушать магній сульфатом та розN-(2-[(2,3-Дифлyopбeнзил)тio]-6-{[(1R)-2чинник випарюють досуха. Утворену смолу розчиriдpoкcи-1-мeтилeтил]aмiнo}-пipимiдин-4няють в ацетонітрилі (15мл) та обробляють 2Μ іл)азетидин-1-сульфонамід хлоридною кислотою (5мл) та все це перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Реакційну суміш випарюють досуха, отримуючи смолоподібний залишок. Очистка хроматографією на колонці (ДХМ/метанол/оцтова кислота 190:10:1) дає заголовну сполуку як білий твердий продукт. Вихід: 1,0г. МС ХІАТ (+ve) 501 [М+Н]+ 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,85 (1Н, bs), 7,50 (2Н, m), 7,18 (1Н, m), 5,91(1Η, m), 4,36 (2H, s), 3,60 10 (3H, s), 3,30 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,10 (3H, d). Розчин підзаголовного продукту з етапу ііі) (0,5г) у (R)-аланінолі (1,2мл) нагрівають при 80°С Приклад 38 протягом 18 годин перед розподілом між EtOAc та N-(2-[(2,3-Дифлyopбeнзил)тio]-6-{[(1R)-2гідрокcи-1-мeтилeтил]aмiнo}-пipимiдин-4водою. Органічні продукти збирають, суша ть магіл)піперазин-1-сульфонамід ній сульфатом та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці (1:90:109 АсОН/EtOAc/ізо-гексан) перед обробкою сирого матеріалу триф-луороцтовою кислотою (2мл) та перемішуванням протягом 12хвил, а тоді гасінням реакції додаванням 1Μ розчину натрій гідроксиду до рН>10. Насичений розчин амоній хлориду тоді додають до рН 4 та органічні продукти збирають екстракцією EtOAc (3 x20мл). Органічні продукти сушать магній сульфатом та концентрують у вакуПідзаголовний продукт з етапу і) (2,0г) розбавумі. Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ляють сумішшю ДХМ/трифлуороцтова кислота ВЕРХ (95% - 20% 0,02Μ амоній гідро(10:1) протягом 1 години перед концентруванням у ксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сповакуумі та очищенням сирого продукту зворотнолуки як білого твердого продукту. Вихід: 90мг. МС фазовою ВЕРХ 20 (ацетонітрил/0,02Μ амоній гідХІАТ (+ve) 446 [М+Н]+ 1 роксид (90% - 5% водної фази)) для отримання Н ЯМР d (CDCI3) 7,24-7,21 (1Н, m), 7,08-6,97 заголовної сполуки як білого твердого продукту. (2Н, m), 6,01 (1Н, s), 5,06-4,95 (1Н, m), 4,35 (2Н, s), + Вихід: 6мг. МС: ХІАТ (+ve) 475 [М+Н] 4,20-4,05 (1Н, m), 3,98 (4Н, t), 3,74-3,70 (1Н, m), 1 Н ЯМР d (ДМСО) 7,41 (1Н, m), 7,31 (1Н, m), 3,60-3,56 (1Н, m), 2,23 (2Н, квінтет), 1,22 (3Н, d). 7,14 (1Н, m), 5,87 (1Н, s), 4,70 (1Н, t), 4,38 (2Н, s), Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: 3,93 (1Н, br. s), 3,44-3,26 (4Н, m), 2,81-2,67 (5Н, m), і) 2-[(2,3-дифлуорбензил)тіо]піримідин-4,6-діол 2,42 (1Н, m), 1,05 (3Н, d). Розчин калій гідроксиду (5,67г) додають крапІнтермедіати для вищезазначеної сполуки лями до суспензії 2-меркаптопіримідин-4,6-діол отримують так: і) Піперазин-1-сульфонамід-4,6(14,56г) у ДМФ (78мл) та Н2О (39мл) та суміш педихлор-2-[(3-хлор-2-флуорбензил)тіо]-піримідин ремішують протягом 30хвил. Розчин 2,360% Натрій гідрид (0,26г) додають до розчину піддифлуорбензилброміду (20,86г) у ТГФ (16мл) тоді заголовного продукту прикладу 31 етап і) (3,11г) у додають краплями та суміш перемішують протяДМФ (10мл) при 0°С. Реакційну суміш видаляють з гом 18 годин. Реакційну суміш тоді охолоджують охолоджувальної бані та перемішують протягом 1 до 0°С та осад фільтрують і промивають водою години перед додаванням підзаголовного продукту (4x100мл) перед сушкою у вакуумі, отримуючи прикладу 39 етап іі) (5,0г), як розчин у ДМФ (5мл). підзаголовну сполуку як кремовий твердий проРеакційну суміш перемішують протягом ночі перед дукт. Ви хід: 22,4г. 1Н ЯМР d (ДМСО) 7,74 (1Н, s), концентруванням у вакуумі. Залишок розподіляють 7,39-7,32 (2Н, m), 7,21-7,15 (1Н, m), 4,48 (2Н, s). між водою (50мл) та EtOAc (50мл) та органічні іі) 4,6-Дихлор-2-[(2,3