Похідні a-гідроксикарбонової кислоти та лікарський засіб на їх основі

1 ПОХІДНІ формули (І) ^-пдроксикарбонової кислоти R і •сн—о .0) в якій R означає групу О (СН 2 ) в якій k має значення 0, 1 і 2, р має значення 1, 2, З і 4, a R9 означає Сі-С4-алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, Сз-Сє-алкеніл, Сз-Сб-алкініл або при необхідності заміщений феніл, який може містити один або кілька таких залишків галоген, нітро, ціано, С1-С4алкіл, Сі-С4-галогеналкіл, гідрокси, Сі-С4-алкокси, Сі-С4-алкілтю, меркапто, аміно, Сі-С4-алкіламшо, Сі-С4-діалкіламіно, 1 1П 1П є) крім того, R означає залишок OR , де R має такі значення водень, катіон лужного металу, такого як ЛІТІЙ, натрій, калій, або катіон лужноземельного металу, такого як кальцій, магній і барій, а також фізіологічно прийнятний іон алкіламонію або іон амонію, Сз-Св-циклоалкіл, Ci-Cs-алкіл, СНг-феніл, який може бути заміщений одним або кількома такими залишками галоген, нітро, ціано, Сі-С4-алкіл, Сі-С4-галогеналкіл, гідрокси, С1-С4алкокси, меркапто, Сі-С4-алкілтю, аміно, С1-С4алкіламшо, Сі-С4-діалкіламшо, Сз-Сє-алкенільна або Сз-Сє-алкінільна група, причому ці групи в свою чергу можуть містити 1-5 атомів галогену, 10 О с в якій R1 має такі значення a) водень, b) сукциніліміноксильна група, c) зв'язаний через атом азоту 5-членний гетероароматичний цикл, такий як пірол іл, піразоліл, імідазоліл і триазоліл, який може містити 1-2 атоми галогену або 1-2 Сі-С4-алкільні групи або 1-2 Сі-С4-алкоксигрупи, d) крім того, R1 означає групу крім того, R може означати фенільний залишок, який може містити 1-5 атомів галогену та/або 1-3 таких залишків нітро, ціано, Сі-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, гідрокси, Сі-С4-алкокси, меркапто, Сі-С4-алкілтю, аміно, Сі-С4-алкіламшо, С1-С4діалкіламшо, зв'язаний через атом азоту 5-членний гетероароматичний цикл, який може містити 1-3 атоми азоту і 1-2 атоми галогену та/або 1-2 таких залишків Сі-С4-алкіл, Сі-С4-галогеналкіл, С1-С4алкокси, феніл, Сі-С4-галогеналкокси та/або С1-С4алкілтю, f) крім того, R1 означає залишок О 00 00 з 49884 о •нн R О де R означає Сі-С4-алкіл, Сз-Сє-алкеніл, Сз-Сє-алкініл, Сз-Csциклоалкіл, причому ці залишки можуть містити Сі-Скалко кс и, Сі-С4-алкілтю та/або феніл ьний залишок, як вказано вище, феніл, при необхідності заміщений, g) R1 означає залишок СН2 де R має такі ж значення, що й R п) крім того, R1 може означати R13 причому R і R можуть бути однаковими або різними і мати такі значення водень, Сі-Суалкіл, Сз-С7-циклоалкіл, С3-С7алкеніл, Сз-Суалкініл, бензил, феніл, при необхідності заміщений, або R1 і R14 разом утворюють замкнений цикл, при необхідності заміщений, наприклад С1-С4алкілом, С4-С7-алкіленовий ланцюг, який може містити гетероатом, або R означає тетразол чи нітрил, W означає азот, C-NCK СН-групу, якщо один або 2 З 15 ID кілька замісників R , R , R і/або R означають нітрогрупу, або якщо X та/або Y означають азот, R2 означає водень, галоген, Сі-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, Сі-С4-алкокси, Сі-С4-галогеналкокси, гідрокси, меркапто, Сі-С4-алкілтю, нітро, аміно, d С4-алкіламшо або Сі-С4-діалкіламіно, ціано, феніл, при необхідності одно-тризаміщений галогеном, гідрокси, аміно, моно- або діалкіл(Сі-Сз)амшо, d Сз-алкілом, Сі-Сз-алкокси, меркапто або С-і-Сзалкілтю, карбоксилом, Сі-Сз-алкілкарбоксилом, 5- або 6-членний гетероароматичний цикл з 1-3 атомами азоту та/або одним атомом сірки чи кисню, крім того, залишок R2 разом із сусіднім атомом вуглецю та залишком X може утворювати 5- або 6членний алкіленовий або алкіліденовий цикл, в якому один або два атоми вуглецю можуть бути замінені гетероатомом, таким як атом азоту, сірки або кисню, і який може бути одно-тризаміщений такими залишками галоген, нітро, ціано, гідрокси, 4 меркапто, Сі-Сз-алкіл, Сі-Сз-галогеналкіл, С-і-Сзалкокси, Сі-Сз-алкілтю, аміно, Сі-Сз-алкіламіно, Сі-Сз-діалкіламіно, X означає азот або CR15, де R15 означає водень або Сі-Сб-алкіл, при необхідності одно- або двозаміщений гідрокси або карбокси, Сі-Сб-алкокси, Сі-Сб-алкілтю, феніл, бензил, гідрокси, меркапто, нітро, аміно, Сі-С4-алкіламіно, Сі-С4-діалкіламіно ціано або карбокси, крім того, CR15 з R може бути зв'язаний в 5- або 6членний цикл, як описано вище, або CR15 з R3 і його сусіднім атомом вуглецю може утворювати 5або 6-членний алкіленовий або алкіліденовий цикл, де один або два атоми вуглецю можуть бути замінені атомами азоту, кисню або сірки, 5- або 6членний цикл при необхідності може містити 1-3 таких замісників галоген, нітро, ціано, гідрокси, меркапто, С-і-Сзалкіл, Сі-Сз-галогеналкіл, Сі-Сз-алкокси, С-і-Сзалкілтю, аміно, Сі-Сз-алкіламшо, С-і-Сздіалкіламшо або карбокси, азот в 5-членному циклі може також бути заміщеним формільною або ацетильною групою, R3 може мати такі ж значення, що й R2, R2 і R3 можуть бути однаковими або різними, крім того, залишок R3 разом із сусіднім атомом вуглецю та залишком X може утворювати 5- або 6-членний цикл, як описано вище, крім того, залишок R3 разом із сусіднім атомом вуглецю та залишком Y може утворювати 5- або 6-членний алкіленовий або алкіліденовий цикл, де один або два атоми вуглецю можуть бути замінені атомами азоту, кисню або сірки, 5- або 6-членний цикл, при необхідності, може містити 1-3 таких замісників галоген, нітро, ціано, гідрокси, меркапто, С-і-Сзалкіл, Сі-Сз-галогеналкіл, Сі-Сз-алкокси, С-і-Сзалкілтю, аміно, Сі-Сз-алкіламшо, С-і-Сздіалкіламшо або карбокси, азот в 5-членному циклі може також бути заміщеним формільною або ацетильною групою, Y означає азот або CR16, де R16 означає водень, Сі-Сб-алкіл, Сі-Сб-алкокси, Ci-Cs-алкілтю, нітро, феніл, гідрокси, галоген, ціано, аміно, С1-С4алкіламшо, Сі-С4-діалкіламшо, меркапто або карбокси або CR16 разом із залишком R3 та його сусіднім атомом вуглецю утворює 5- або 6членний цикл, як описано вище, R4 означає феніл, нафтил, дипдро- або тетрапдронафтил, який може містити один або кілька таких замісників галоген, нітро, ціано, гідрокси, Сі-С4-алкіл, Сі-С4-галогеналкіл, С1-С4алкокси, Сі-С4-галогеналкокси, фенокси, феніл, Сі-С4-алкілтю, аміно, Сі-С4-алкіламшо або С1-С4діалкіламшо, причому два залишки на сусідніх атомах вуглецю разом із ними можуть утворювати зв'язані через алкіленову або алкіліденову групу 5або 6-членний цикл, в якому одна або кілька метиленових груп можуть бути замінені киснем, R5 може мати такі ж значення, що й R4, причому R4 і R5 можуть бути однаковими або різними, R6 означає водень, Ci-Cs-алкіл, Сг-Св-алкеніл або Сз-Св-алкініл, причому ці залишки можуть містити один або кілька таких замісників галоген, нітро, ціано, Сі-С4-алкокси, гідрокси, Сі-С4-алкілтю, меркапто, Сі-С4-галогеналкокси, карбокси, С1-С4алкілкарбокси, Сі-С4-алкілкарбоніл, аміно, С1-С4 5 49884 алкіламшо, Сі-С4-діалкіламіно або феніл, або нафтил, який в свою чергу може містити один або кілька замісників галоген, нітро, ціано, гідрокси, Сі-Скалко кс и, Сі-С4-алкіл, С і-Скал о ге нал кіл, d С4-галогеналкокси, меркапто, Сі-С4-алкілтю, аміно, Сі-С4-алкіламшо, Сі-С4-діалкіламшо або фенокси, крім того, R6 означає Сі-С4-алкіл, заміщений фенілметокси або фенокси, де фенільна група може бути одно- чи двозаміщена галогеном, метилом або метокси, крім того, R6 означає також С-і-Сз-алкіл, Сз-Csалкенільний або Сз-Св-алкінільний ланцюг, заміщений одним із таких залишків гетероарил або гетероарилокси, 5- або 6-членний, з 1-3 атомами азоту та/або одним атомом сірки чи кисню, що може містити 1-4 атоми галогену та/або 1-2 таких залишків Сі-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, Сі-С4-алкокси, Сі-С4-галогеналкокси, Сі-С4-алкілтю, феніл, фенокси або феніл карбоніл, причому фенільні залишки в свою чергу можуть містити 1-5 атомів галогену та/або 1-3 таких залишків Сі-С4-алкіл, Сі-С4-галогеналкіл, С1-С4алкокси, Сі-С4-галогеналкокси та/або С1-С4алкілтю, феніл, нафтил, який в свою чергу може містити один або кілька замісників галоген, нітро, ціано, гідрокси, Сі-С4-алкокси, Сі-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, Сі-С4-галогеналкокси, меркапто, d С4-алкілтю, аміно, Сі-С4-алкіламшо, С1-С4діалкіламшо або фенокси, або один із таких залишків осн3 гоґ осн2 Цей винахід стосується нових похідних апдроксильної кислоти, їх одержання та застосування снз СНз •ч. о 2 ПОХІДНІ а -пдроксикарбоновоі кислоти згідно з п 1 формули (І), в якій залишок R означає групу СООН 3 ПОХІДНІ а -пдроксикарбоновоі кислоти згідно з одним із попередніх пунктів формули (І), в якій щонайменше один із залишків R4 і R означає феніл 4 ПОХІДНІ а -пдроксикарбоновоі кислоти згідно з п 3 формули (І), в якій обидва залишки R і R5 означають феніл 5 ПОХІДНІ а -пдроксикарбоновоі кислоти згідно з одним із попередніх пунктів формули (1), в якій R6 означає Ci-Cs-алкіл, при необхідності заміщений ОН або Сі-С4-алкокси, або при необхідності заміщеним фенілом 6 ПОХІДНІ а -пдроксикарбоновоі кислоти згідно з одним із попередніх пунктів формули (І), в якій залишок X означає групу СН 7 ПОХІДНІ а -пдроксикарбоновоі кислоти згідно з одним із попередніх пунктів формули (І), в якій щонайменше один із залишків W, Y означає азот (N) 8 ПОХІДНІ а -пдроксикарбоновоі кислоти згідно з одним із попередніх пунктів формули (І), в якій щонайменше один із залишків R і R3 означає d С4-алкіл 9 Лікарський засіб, призначений для лікування гіпертонії, легеневої гіпертензії, гострої і хронічної ниркової недостатності, хронічної серцевої недостатності, церебральної ішемії, рестенозу після анпопластики, раку простати, який відрізняється тим, що він містить як активну речовину сполуки за пп 1-8 10 Лікарський засіб згідно з п 9, який відрізняється тим, що додатковомістить інгібітор ренш-анпотензинової системи (РАС) Ендотелій є збудованим із 21 амінокислоти пептидом, що синтезується і вивільняється із ендотелію судин Ендотелій існує в трьох 49884 ізоформах ЕТ-1, ЕТ-2 І ЕТ-3 В подальшому термін "ендотелій" або "ЕТ" означає одну або всі форми ендотеліну Ендотелій є потенціальним вазоконстриктором і має сильний вплив на тонус судин Відомо ЩО ЦЯ вазоконстрикція зумовлюється зв'язуванням ендотеліну з його рецепторами (Nature 332 411-415 1988 FEBS Letters, 231, 440-444, 1988, Biochem Biophys Res Commun 154 868-875 1988) Підвищене або патологічне вивільнення ендотеліну зумовлює тривале стискання периферійних, ренальних та церебральних кровоносних судин що може призвести до захворювань Як повідомляють літературні джерела, ендотелій причетний до ряду захворювань, до них належать гіпертонія, інфаркт міокарду, серцева недостатність, ниркова недостатність, легенева гіпертензія, синдром Рейно (Raynaud), спазми церебральних судин, атеросклероз, інсульт, доброякісна гіпертрофія простати і астма (Japan J Hypertension 12, 79 (1989), J Vascular Med Biology 2, 207 (1990), J Am Med Association 264 2868 (1990), Nature 344 11 (1990), N Engl J Med 322 205(1989), N Eng/ J Med 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Strake 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J Мої Cell Cardiol 27 A234 (1995), Cancer Research 56, 663(1996) Сполука формули А R -at—о—(' R* x в якій R означає формільну групу, тетразол, нітрил, групу СООН або залишок, здатний гідролізуватися до СООН Наприклад, R означає групу О в якій R1 має такі значення a) водень, b) сукциніліміноксильна група, c) зв'язаний через атом азоту 5-членну гетероароматичний вуглеводень, такий як піроліл, піразоліл, імідазоліл і триазоліл, яка може містити 1-2 атоми галогену або 1-2 Сі-С4-алкільні групи або 1-2 Сі-С4-алкокси-групи, d) крім того, R1 означає групу ОСН 3 , крім того R може означати 5- або 6-членний гетероароматичний вуглеводень з атомом азоту, сірки або кисню, який може містити 1-2 таких залишки галоген, ціано-, нітро-група, СіС4-алкіл, С1С4 гал о ген-алкіл, С^-алкокси-, фенокси-, С1С4алкілтю-, Сі-С4-алкіл-амшо- або СіС4-діалкіламшогрупа, крім того, R4 і R5 можуть означати фенільні групи, зв'язані між собою в орто-положенні через безпосередній зв'язок, метиленову, етиленову або етеніленову групу, атом кисню або сірки, або групи SO2-, NH- або М-алкіл, R5 може мати такі ж значення, що й R4, причому R4 і R5 можуть бути однаковими або Сполуки, а також проміжні продукти для їх одержання можуть містити один або кілька асиметрично заміщених атомів вуглецю Такі сполуки можуть перебувати у формі чистих енантюмерів чи чистих діастереомерів або у вигляді їх сумішей Як активну речовину використовують переважно енантюмерно чисту сполуку Предметом винаходу є також застосування перелічених вище похідних амінокислот для виготовлення лікарських засобів, зокрема, для виготовлення інгібіторів для рецепторів 13 49884 ендотеліну основи та сполуки R -К Одержання сполук згідно з винаходом здійснюють шляхом перетворення похідної гідроксильної кислоти формули II, в якій замісники \—CN мають наведені вище значення, сполуками загальної формули III 14 IV *" —0 в якій R 17 означає галоген х або R 18 -SO2-, 1Я причому R може означати Сі-С4-алюл С1-С4галогеналкіл або феніл Реакцію проводять переважно в інертному розріджувачі з додаванням підхожої основи тобто основи, яка здійснює депротонування проміжного продукту II, в діапазоні температур від кімнатної до точки кипіння розчинника Прикладами таких розчинників або, ВІДПОВІДНО, розріджувачів є вода, при необхідності хлоровані аліфатичні, аліциклічні та ароматичні вуглеводні, такі як, наприклад, гексан, циклогексан петролейний ефір, лігроїн, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид хлороформ тетрахлорметан, етилхлорид та трихлоретилен, прості ефіри такі як наприклад, дизопропіловий ефір, дибутиловий ефір, пропілепоксид, діоксан та тетрапдрофуран кетони такі як, наприклад, ацетон, метилетилкетон, метилізопропілкетон та метил ізобутил кетон, нітрили такі як наприклад, ацетонітрил та пропю-нітрил спирти такі як, наприклад, метанол, етанол ізо-пропанол, бутанол та етиленгліколь складні ефіри, такі як, наприклад, етилацетат та амілацетат, аміди кислот такі як наприклад, диметилформамід та диметилацетамід, сульфоксиди і сульфони такі як наприклад диметилсульфоксид і сульфолан основи, такі як, наприклад, піридин Nметилпіролідон ЦИКЛІЧНІ карбаміди такі як 1,3диметилімідазолідин-2-он і 1,3-диметил-3,4,5,6тетра-пдро-2(1 Н)-піримідинон Реакцію здійснюють переважно в діапазоні температур від 0°С до температури кипіння розчинника чи суміші розчинників Як основи можуть бути використані гідриди лужних чи лужноземельних металів, такі як гідриди натрію, калію або кальцію, карбонат, такий як карбонат лужного металу, наприклад, карбонат натрію чи калію, гідроксид лужного чи лужноземельного металу, такий як гідроксид натрію чи калію, металоорганічна сполука, така як бутиллітій, або амід лужного металу, такий як як описано в Са J Of Chem 47 (1969) 1587 і наступні сторінки, причому К означає відвідну групу, таку як галоген, тозилат, мезилат або три флат Потім нітрили формули V відновлюють до альдегідів формули VI, як описано в Synth Сотт 19(1989) 3551 наступні сторінки або J Am Chem Soc 107 (1985) 4577 і наступні сторінки Як відновлювальні засоби можуть бути використані гідриди металів наприклад ЬАІЬЦ або (n-Bu)2AIH Альдегіди формули VI відомими способами (описаними, наприклад, в Chem Pharm Bull 37 (1989) 2570-2) переводять у ВІДПОВІДНІ ціангідрини формули VII Ціангідрини формули VII гідролітичне, наприклад водним розчином соляної кислоти або способом Піннера (Pinner) газоподібною соляною кислотою в спирті R 1 0 OH, можуть бути переведені в ПОХІДНІ а-пдроксикарбонової кислоти формули II, в якій в R означає " або дизолропіламід ЛІТІЮ або амід ЛІТІЮ, або третинні аміни наприклад, триетиламін, піримідин, 4-N.Nдиметиламшопіримщин, імідазол або діазабциклоундекан Сполуки формули II, якщо вони не ВІДОМІ, також є предметом даного винаходу Вони можуть бути одержані відомим чином Наприклад, сполуки формули II можуть бути одержані шляхом перетворення нітрилу формули IV в нітрил формули V алкілуванням за допомогою Сполуки формули І можуть бути одержані також відомим способом діазотування похідної амінокислоти формули VIII, наприклад, нітритом натрію і водним розчином сірчаної кислоти і пдролізування до похідної гідроксильної кислоти формули II, як описано, наприклад, в Synthesis (1987), 479-80 49884 15 16 наприклад, трихлориду алюмінію, карбонової кислоти формули XVI VIII II до похідної XV ПОХІДНІ амінокислоти формули VIII можуть бути одержані, наприклад, із альдегідів формули VI в реакції Штрекера, наприклад, згідно з Angew Chem Int Ed 26 (1987), 557 і наступні сторінки XVI Сполуки формули І можуть бути одержані також шляхом перетворення ціангідринів формули VII сполуками формули III до нітрилів формули XVII Крім того, сполуки формули VIII можуть бути одержані шляхом перетворення сполуки формули IX сполукою Гріньяра (Gngnar) формули X і пдролізацм одержаного продукту під дією кислоти до сполуки формули VIII, як описано в Liebigs Ann , 1977, 1174-1182 В* С /COjS» Rs-Mg-3r НС Реакцію проводять в інертному розчиннику з додаванням підхожої основи, як описано раніше Потім сполуки формули XVII можуть бути відомим чином, наприклад, шляхом перетворення кислотою, такою як соляна кислота або сірчана кислота, з додаванням спирту або без нього, переведені в сполуки типу І XIII Крім того сполуки формули II можуть бути синтезовані шляхом електрофільного оксидування похідних карбонової кислоти формули XII, наприклад, киснем після депротонування, як описано в Tetrahedron Letters 27 (1975), 1731-4, або реагентом Девіса (Daw's), як описано в J Org Chem 47(1982), 1775-77 Сполуки формули XII можуть бути одержані шляхом перетворення підхожої фосфонатної сполуки формули XIII карбонільною сполукою XIV в реакції Віттіга-Хорнера (Wittig-Horner) до ненасиченої сполуки формули XV к X I о V Потім сполука XV може бути перетворена згідно з інструкцією із Chem Ber 1931, 64, 1493 і наступні сторінки сполукою R5-H з використанням каталізатора Фріделя-Крафтса (Fnedel-Crafts], Сполуки формули І можуть бути одержані в енантіомерно чистій формі, шляхом перетворення сполуками формули 111 енантюмерних сполук формули II, які можуть бути одержані в енантіомерно чистій і при необхідності в діастереомерно чистій формі шляхом класичного рацематного розщеплення або шляхом енантселективного синтезу (як описано, наприклад, Pure Appl Chem, 1983, 55, 1799 І наступні сторінки, He/v Chim Acta 1988, 71, 224 І наступні сторінки, J Am Chem Soc, 1988, 110, 1547-1557, Chem Eng News, 1989, 25-27) Іншою можливістю одержання енантіомерно чистих сполук формули І є класичне рацематне розщеплення рацематних чи діастереомерних сполук формули І підхожими енантіомерно чистими основами, такими, як, наприклад, бруцин, стрихнін, КВІНІН КВІНІДИН, ХІНХОНІДИН, ХІНХОНІН, йохімбін, морфін, депдроабіетиламш, ефедрин {-), (+), деоксиефедрин (+), (-), трео-2-амІно-1-(рнітрофеніл)-1,3-пропанедюл (+), (-), Tpeo-2-(N,Nдиметиламшо)-1-(р-нітрофеніл)-1,3-пропаедюл (+), (-) трео-2-амІно-1-фенІл-1,3-пропанедюл (+), (-), аметилбензиламш (+), (-), а-(1-нафтил)етиламш (+), (-) а-(2-нафтил)етиламш (+), (-), амінометилпінон, М,М-диметил-1-феншетиламІн, N-метил-І-феніле 17 49884 тиламін, 4-нІтрофенІлетиламІн, псевдоефедрин, норефедрин, норпсевдоефедрин ПОХІДНІ амінокислот, ПОХІДНІ пептидів Перевагу мають сполуки формули і - як чисті енантюмери чи чистідіастереомери так і їх суміш в яких замісники мають такі значення R означає карбонову кислоту, сіль карбонової кислоти або групу що може бути пдролізована до карбонової кислоти, як описано вище, W означає азот або C-N02, X означає азот або CR15, де R15 означає водень, нітро-групу Сі-Сб-алкіл або Ci-Cs-алкеніл при необхідності заміщений гідрокси-, карбоксигрупою або фенілом, який в свою чергу може бути заміщений Сі-Сз-алкілом гідрокси- або карбоксигрупою Сі-Скалко кс и - Сі-С4-алкіл-тю- пдроксинітро-, аміно-, ціано- або карбокси-групу або CR1 разом із залишком R21 сусіднім атомом вуглецю утворюють 5- або 6-членний алкіленовий або алкіліденовий цикл, де один або два атоми вуглецю можуть бути заміщені гетероатомом, таким як атом азоту, кисню або сірки і який може бути одно-або двозаміщений Сі-Сз-алкілом або Сі-Сз-алкокси-групою, крім того, азот в 5-членному циклі може бути заміщений групами СНО- або СОСНз R2 означає водень, галоген, Сі-С4-алкіл, С1-С4галогеналкіл, Сі-С4-алкокси-, Сі-С4-алкілтю-, нітро, аміно-, метиламшо-, диметиламшо- або ціаногрупу, крім того, R2 разом із сусіднім атомом вуглецю та залишком X може утворювати 5- або 6членний цикл, як описано вище, R3 означає водень, галоген, Сі-С4-алкіл С1-С4алкокси-, Сі-С4-алогеналкІл, Сі-С4-алкілтю нітро-, аміно-, метиламшо-, диметиламшо- або ціаногрупу, крім того, R3 разом і сусіднім атомом вуглецю та залишком Y може утворювати 5- або 6членний алкіленовий або алкілщеновий цикл, де один або два атоми вуглецю можуть бути заміщені атомами азоту, кисню або сірки іякий може бути одно- або двозаміщений Сі-Сз-алкілною або С-і-Сзалкоксильною групою, крім того азот в 5-членному циклі може бути заміщений формільною або ацетильною групою, Y означає азот або CR16, де R16 означає водень, Сі-Сз-алкіл, Сі-Сз-алкокси-, Сі-Сз-алкілтюнітро-групу галоген, ціано-, аміно-, метиламшо-, диметиламшо- або карбокси-групу, або CR16 разом із залишком R3 та його сусіднім атомом вуглецю утворює 5- або 6-членний цикл, як описано вище, R4 означає феніл або нафтил, що може бути заміщений одним із таких залишків галоген гідрокси-, Сі-С4-алкіл, Сі-С4-галогеналкіл, С1-С4алкокси-, Сі-С4-алюлтю-групу або феніл крім того, ароматичний вуглеводень може бути заміщений виключно або додатково до названих вище залишків двома залишками на сусідніх атомах вуглецю, які разом представляють 1,3дюксометиленову або 1, 4-дюксоетиленову групу і разом із сусідніми атомами вуглецю утворюють 5або 6-члений цикл, крім того, залишки R4 і R5 можуть означати фенільні групи, які в орто-положенні зв'язані між собою через безпосередній зв'язок, метиленову, етиленову або етеніленову групу, атом кисню або сірки, 18 R5 може мати такі ж значення, що й R4, причому R4 і R5 можуть бути однаковими або різними, R6 означає водень, Сі-Сє-алкіл, Сг-Сє-алкеніл або Сз-Сє-алкініл, причому ці залишки можуть містити 1-3 таких замісники галоген, ціано-, Сі-Сз-алкокси-, гідрокси-, d Сз-алкілтю-, меркапто-, Сі-Сз-галогеналкокси-, карбокси, Сі-Сз-алкілкарбокси-група або феніл чи нафтил, який також може містити 1-3 таких замісники галоген, ціано-, гідрокси-, Сі-Сз-алкокси-, d С4-алкіл, Сі-С4галогеналкіл, С і-Сз-гал о ге нал кокс и , меркапто-, Сі-Сз-алкілтю-група, феніл або фенокси-група або виключно чи додатково до наведених вище залишків можуть заміщені двома залишками на сусідніх атомах вуглецю, які разом представляють 1,3-дюксометиленову або 1, 4дюксоетиленову групу, крім того, R6 означає С-і-Сзалкіл, заміщений фенілметокси- або феноксигрупою, де die фенільна група заміщена метилом, метокси-групою або галогеном Особливу перевагу мають сполуки формули І як чисті енантюмери чи чисті діастереомери, так і їх суміш - в яких замісники мають такі значення R означає карбонову кислоту, сіль карбонової кислоти або групу, що може бути пдролізована до карбонової кислоти, як описано вище, W означає азот, X означає азот або CR15 де R15 означає водень Сі-Сб-алкіл або Ci-Cs-алкеніл, при необхідності заміщений гідрокси-, карбокси-групою або фенілом, який в свою чергу може бути заміщений Сі-Сз-алкілом, гідрокси- або карбокси-, Сі-Сз-алкокси- Сі-Сз-алкілтю-, гідрокси-, ціаноабо карбокси-групою або CR15 разом із залишком R та сусіднім атомом вуглецю утворює 5- або 6членний алкіленовий або алкіліденовий цикл, де атом вуглецю може бути заміщений киснем і який може бути заміщений метоксильною чи метильною групою, 5- або 6-членний алкіленовий і алкіліденовий цикл може означати такі структури R2 означає водень, хлор, метил, етил, трифторметил нітро-, метокси-, етокси-, метил меркапто-, аміно-, диметиламшо-, метиламшо-групу, крім того, R2 разом із сусіднім атомом вуглецю та залишком X може утворювати 5- або 6-членний цикл, як описано вище, R3 означає водень, хлор метил, етил, трифторметил, нітро-, метокси-, етокси-, метил меркапто-, аміно-, метиламшоабо диметиламшо-групу, крім того R3 разом із залишком Y може утворювати 5- або 6-членний алкіленовий або алкіліденовий цикл, де 1-2 атоми вуглецю можуть бути заміщені атомом азоту або кисню і який може бути заміщений метильною чи 19 AAМе-фенш -СН 2 СН2-СН2 р-Ме-фенш-СН2СН2-СН2 р-МеО-феншСН2-СН2-СН2 р-МеО-фенш СН2-СН2-СН2 р-МеО-фенш СН=СН2~СН2 р-МеО-фенш СН=СН2~СН2 р-МеО-фенш СН—СН2-СН2 р-МеО-фенш СН=СН2-СН2 р-МеО-фенш СН=СН2~СН2 р-МеО-фенш СН2-СН2-СН2 р-МеО-феншСН2-СН2-СН2 р-МеО-феншСН2-СН2-СН2 Феніл метил-ОСН2 Феніл метил-ОСН2 НО-СН2 НО-СН2 НО-СН2-СН2 НО-СН2-СН2 Пропіл Пропіл Етил Етил Етил Метил Метил Метил Метил Метил Метил Етил Етил Етил НО-СН2 НО-СН2 СНз ОСНз ОСНз СНз ОСНз ОСНз Етил СНЗ ОСНз ОСНз СНз ОСНз ОСНз СН СН СН СН СН СН СН СН СН СН СН СН СН СНз СНз ОСНз СНз СНз ОСНз СНз СНз СНз ОСНз СНз СНз СНЗ N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N СНз СН СНз N N ОСНз СН СНз N N ОСНз СН ОСНз N N СНз СН СНз N N ОСНз СН СНз N N ОСНз СН ОСНЗ N N СНЗ СН СНз N N ОСНз СН СНЗ N N СНЗ СН СНз N N ОСНз СН СНЗ N N СНЗ СН СНЗ N N ОСНз СН СНз N N ОСНз СН ОСНЗ N N СНЗ СН СНЗ N N ОСНЗ СН СНЗ N N ОСНз СН ОСНЗ N N СНЗ Сн СНЗ N N ОСНЗ Сн СНЗ N N СНЗ ОСНЗ СНз ОСНз СНз ОСНЗ ОСНЗ ОСНз СНз СНз ОСНЗ ОСНз СНЗ ОСНЗ ОСНЗ СНз ОСНз ОСНз СНз ОСНз Сн Сн Сн Сн Сн Сн сн сн сн сн сн сн сн сн сн сн сн СНЗ СНз СНЗ СНЗ СНз СНЗ ОСНЗ СНз СНз СНЗ СНЗ ОСНз СНЗ СНЗ ОСНз СНз СНЗ ОСНз СНз СНз N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N СН СН 43 49884 44 Продовження таблиці 1 1-401 1-402 ОН ОН 3,4-дюксо-метиленілфеніл 3,4-дюксо-метиленілфеніл Феніл Феніл 1-403 ОН 3,4-дюксо-метиленілфеніл Феніл 1-404 ОН 3,4-дюксо-метиленілфеніл Феніл 1-405 ОН 3,4-дюксо-метиленілфеніл Феніл 1-406 ОН 3,4-дюксо-метиленілфеніл Феніл 1-407 ОН 3,4-дюксо-метиленілфеніл Феніл Приклад 16 Згідно З описаним вище тестом зв'язування НО-СН2-СН2 НО-СН2-СН2 р-Ме-фенш-СН2СН2-СН2 р-Ме-фенш-СН2СН2-СН2 р-МеО-фенш СНз СНз N N N N СНз сн сн сн СНз N N ОСНз сн СНз N N СНз сн СНз N N ОСНз сн СНз N N ОСНз сн ОСНз N N СНз ОСНз ОН 2 -ОН 2 -ОН 2 р-МеО-феншОН 2 -ОН 2 -ОН 2 р-МеО-феншОН 2 -ОН 2 -ОН 2 були одержані дані для наведених нижче сполук Результати наведені в таблиці 2 Таблиця 2 Дані зв'язування рецепторів (значення К-і) Сполука І-З І-З Енантюмер І І-З Енантюмер II 11 І-2 1-11 1-12 1-15 І-20 ЕТд [НМ/Л] 4 0,85 450 25 35 20 4 4 5 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 ЕТв [нМ/л] 325 73 >720 950 290 1400 250 540 445