Біциклічні сполуки та їх використання як антибактеріальних агентів та інгібіторів b-лактамази

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 111925

Опубліковано: 24.06.2016

Автори: Кан Джехангір, Маіті Самарендра Н., Лінг Ронг, Нгуєн Даі

Є ще 214 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули (І):

, (I)

в якій

Μ являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон,

Υ являє собою OR1;

R1 являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп:

(1) С1-6-алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним;

(2) С3-7-циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним;

(3) С4-7-насичених гетероциклів, які містять принаймні один гетероатом, вибраний з О, N і S, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним, кільце S є необов'язково окисленим до S(O) або S(O)2 і вільний кільцевий атом азоту (N) може необов'язково містити заміcник;

(4) гетероцикліл(С1-6)алкілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (3), і зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним;

(5) С5-7-членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з С3-7-членною циклоалкільною групою з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атоми вуглецю, або через атом азоту (N), спільний для двох кілець, а інший кінець циклоалкільного ланцюга є приєднаним до суміжних атомів вуглецю у молекулі, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним;

(6) С5-7-членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з іншим С5-7насиченим гетероциклом, з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атоми вуглецю, або через атом азоту (N), спільний для двох кілець, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним;

(7) С3-7-циклоалкілу, який є необов'язково конденсованим з С5-7-членним насиченим гетероциклом, що містить принаймні один гетероатом, вибраний з О, N і S, зазначене біциклічне кільце є необов'язково заміщеним;

(8) місткової біциклічної кільцевої системи, яка необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані з О, N і S, біциклічна кільцева система є необов'язково заміщеною або на атомі вуглецю, або на вільному атомі азоту, присутньому у кільці;

(9) С5-7-членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з С5-7-членним гетероарильним кільцем, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атоми вуглецю, або через атом азоту, що є спільним для обох кілець;

(10) С5-7-членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з С3-6-членною кільцевою системою через спільний атом вуглецю з утворенням спіросистеми, що необов'язково містить один гетероатом, вибраний з О, N і S, який є присутнім у спірокільці, де кільце S є необов'язково окисленим до S(O) або S(O)2 і вільний атом азоту (N), присутній у будь-якому кільці, може необов'язково містити замісник; і

(11) С5-7-членного гетероарил(С1-6)алкілу, який є необов'язково заміщеним, або дейтерованої сполуки будь-якої з таких сполук.

2. Сполука за п. 1, в якій радикал R1 є необов'язково заміщеними одним або двома замінниками, незалежно вибраними з наступних:

нижчого алкілу, аміно, заміщеного аміно, алкокси, гідроксіалкілу, галогену, гідрокси, карбокси, алкоксикарбонілу, галоалкілу, трифторметилу, трифторметилокси, алкіламіну, заміщеного алкіламіну, карбоксаміду, тіокарбоксаміду, сульфонової кислоти, сульфату, ациламіно, сульфоніламіно, заміщеного або незаміщеного сульфонаміду, заміщеної або незаміщеної сечовини, заміщеної або незаміщеної тіосечовини, оксо, оксііміно, гідроксамової кислоти, ацилу, трифторметилкарбонілу, ціано, амідино, гуанідино, арилокси, гетероциклілалкілокси і гетероарилокси.

3. Сполука за п. 1, яку вибирають з наступної групи сполук:

або фармацевтично прийнятних солей таких сполук, або дейтерованих сполук таких сполук або солей.

4. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що сполуку вибирають з групи, що складається з:

(2S,5R)-N-(2-гідроксіетоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-метоксі-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-пропокси-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(2-аміноетоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(2-амінопропоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(2-аміно-2-оксоетоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[2-(карбамоїламіно)етоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(сульфамоїламіно)етокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]окт-2-ил]карбоніл}аміно)оксі]оцтової кислоти,

2-метил-2-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]окт-2-ил]карбоніл}аміно)окси]пропанової кислоти,

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(піперидин-4-ілоксі)етокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(пропан-2-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-трет-бутоксі-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(циклобутилоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(циклопентилоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(циклогексилоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(циклогептилоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(3-аміноциклопентил)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(2-аміноциклопентил)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-{[3-(метиламіно)циклопентил]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-{[4-(диметиламіно)циклогексил]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(3-аміноциклогексил)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-{[3-(метиламіно)циклогексил]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піролідин-3-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[(5-оксопіролідин-3-іл)окси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-ацетилпіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метилпіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піперидин-3-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піперидин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(азетидин-3-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(тетрагідро-2H-піран-4-ілокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(тетрагідро-2H-тіопіран-4-ілокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1,1-діоксидотетрагідро-2H-тіопіран-4-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(азепан-3-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1,4-оксазепан-6-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метилпіперидин-4-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-карбамімідоїлпіперидин-4-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піролідин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піперидин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піперидин-3-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піперидин-4-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(морфолін-3-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піперазин-2-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(тіоморфолін-3-ілметокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(декагідрохінолін-4-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(гексагідро-1H-піролізин-2-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(октагідроіндолізин-1-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(октагідропіроло[1,2-а]піразин-8-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(октагідропіроло[1,2-а]піразин-7-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(октагідрофуро[2,3-с]піридин-3-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-илоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(декагідрохінолін-5-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(гексагідро-4аН-циклопента[b][1,4]діоксин-6-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(октагідроциклопента[с]пірол-5-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(гексагідро-1H-циклопента[с]фуран-5-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(гексагідро-1Н-циклопента[с]тіофен-5-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(біцикло[2.2.1]гепт-2-илоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-илоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-илоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(4,5,6,7-тетрагідротієно[3,2-с]піридин-7-ілокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-а]імідазол-7-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(7-азаспіро[4.5]дец-10-илоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(7-оксаспіро[4.5]дец-10-илоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1H-імідазол-2-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(4,5,6,7-тетрагідро-1H-4,7-метаноіндазол-3-ілметокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-oкco-N-(1Н-піразол-3-ілметокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(піридин-2-іл)етокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(піперидин-4-іл)етокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(піперазин-1-іл)етокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[(1-сульфамоїлпіролідин-3-іл)окси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-{[1-(метилсульфамоїл)піролідин-3-іл]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-карбамоїлпіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(5-карбамоїлпіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-карбамімідоїлпіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-етанімідоїлпіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-{[1-(імінометил)піролідин-3-іл]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(тетрагідрофуран-3-ілокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(тетрагідро-2Н-тіопіран-3-ілокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(4-метилпіперидин-4-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1,4-оксазепан-2-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(4,5,6,7-тетрагідрофуро[3,2-с]піридин-7-ілокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло[3,4-с]піридин-4-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-піразоло[3,4-с]піридин-4-ілокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[2-(1H-імідазол-1-іл)етоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(4-фторпіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1,2-оксазолідин-4-ілоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піразолідин-4-ілокси)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(4-амінопіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[(4-оксопіролідин-3-іл)окси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(4-гідроксипіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-{[(4Е)-4-(гідроксііміно)піролідин-3-іл]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-{[(4Е)-4-(метоксііміно)піролідин-3-іл]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-{[(4E)-4-{[(1,5-дигідроксі-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2-іл)метоксі]іміно}піролідин-3-іл]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(4,4-диметилпіролідин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(4-фторпіперидин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(3-фторпіперидин-4-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[(5-оксопіперидин-3-іл)окси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(5,5-диметилпіперидин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(2-метоксіетоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[2-(морфолін-4-іл)етоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(піперидин-1-іл)етокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[2-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)етокси]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метилазетидин-3-іл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-{[5-(диметилкарбамоїл)піролідин-3-іл]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

метил-4-[({[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]окт-2-ил]карбоніл}аміно)окси]пролінату,

(2S,5R)-N-{[6-(диметилкарбамоїл)піперидин-3-іл]оксі}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метилпіролідин-2-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-ацетилпіролідин-2-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-карбамоїлпіролідин-2-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[(1-сульфамоїлпіролідин-2-іл)метокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-карбамімідоїлпіролідин-2-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метил-1H-піразол-3-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метил-1H-імідазол-2-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1H-4,7-метаноіндазол-3-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1,8-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-4,7-епіміноіндазол-3-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1H-бензімідазол-2-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(2-метил-1H-імідазол-4-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метил-1H-імідазол-4-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метил-1H-імідазол-5-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1,3-оксазол-4-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(1,3-тіазол-4-ілметокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1H-імідазол-4-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[2-(1Н-імідазол-5-іл)етоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[1-(1Н-імідазол-5-іл)етоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(1-метил-1Н-пірол-2-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1,2-оксазол-3-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілметокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(5-метилпіразин-2-іл)метоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[(2-аміноциклопропіл)оксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(морфолін-2-ілметоксі)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-[2-(азетидин-3-ілоксі)етоксі]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(піролідин-3-ілоксі)етокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-[2-(піперидин-3-ілоксі)етокси]-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду

або дейтерованої сполуки будь-якої такої сполуки.

5. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, антибактеріальної ефективної кількості сполуки за п. 1.

6. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт принаймні одну сполуку за п. 1.

7. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (і) ефективної кількості сполуки за п. 1, і (іі) ефективної кількості принаймні одного b-лактамного антибіотика, принаймні однієї солі b-лактамного антибіотика, принаймні одного гідрату b-лактамного антибіотика або принаймні одних проліків b-лактамного антибіотика.

8. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (і) ефективної кількості сполуки за п. 1, і (іі) ефективної кількості принаймні одного антибіотика, принаймні однієї солі антибіотика, принаймні одного гідрату антибіотика або принаймні одних проліків антибіотика.

9. Молекулярний комплекс, який містить сполуку за п. 1 і принаймні один розчинник.

10. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій Μ=Н, який відрізняється тим, що включає в себе:

[А] реагування заміщеного гідроксиламіну (V) з кислотою (VI) у присутності сполучного агента, вибраного з групи, що складається з EDCI, HOBT-DCC і РуВор, для отримання проміжної сполуки формули (VII)

[В] видалення бензильної захисної групи проміжної сполуки (VII) за допомогою джерела водню у присутності каталізатора Pd для отримання дебензильованого продукту (VIII)

, VIII

[С] контактування сполуки (VIII) з сульфатуючим агентом у присутності розчинника для отримання сполуки формули (Іа)

Ia.

11. Сполука формули (І):

, (I)

в якій

Μ являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон,

Υ являє собою NR2R3;

R2 являє собою водень або необов'язково заміщений С1-6-нижчий алкіл;

R3 являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп:

(1) С1-6-алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним;

(2) С3-7-циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним;

(4) С1-6-алкілкарбонілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним;

(5) С3-7-циклоалкілкарбонілу, який є необов'язково заміщеним;

(6) С4-7-членного насиченого гетероциклілкарбонілу, який містить принаймні один гетероатом, вибраний з О, N і S, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним, кільце S є необов'язково окисленим до S(O) або S(O)2 і вільний кільцевий атом азоту (N) може необов'язково містити замісник;

(7) С3-7-членного насиченого гетероцикліл(С1-6)алкілкарбонілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (6), і вільний кільцевий атом азоту (N) може необов'язково містити замісник;

(8) С6-10-арилкарбонілу, який є необов'язково заміщеним;

(9) С6-10-арил(C1-6)алкілкарбонілу, який є необов'язково заміщеним;

(10) С5-6-членного гетероарилкарбонілу, який містить принаймні один гетероатом, вибраний з О, S і N, де гетероарил є необов'язково заміщеним;

(11) С5-6-гетероарил(C1-6)алкілкарбонілу, де зазначений гетероарил має таке саме визначення, як визначено в (10);

(12) CF3CO-, CH3SO2-, NH2CO- і NH2SO2-;

(13) С6-10-арилу, який є необов'язково заміщеним;

(14) С5-6-членного гетероарилу, який є необов'язково заміщеним;

(15) або R2 і R3 разом можуть утворювати необов'язково заміщену кільцеву систему, і зазначене кільце може містити інший гетероатом, вибраний з О, N і S,

або дейтерованої сполуки будь-якої з таких сполук.

12. Сполука за п. 11, в якій R2 і R3 є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступних:

13. Сполука за п. 11, яку вибирають з наступної групи сполук:

або фармацевтично прийнятних солей таких сполук, або дейтерованих сполук таких сполук або солей.

14. Сполука формули (І) за п. 11, яка відрізняється тим, що сполуку вибирають з групи, що складається з:

(2S,5R)-N'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-етил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(пропан-2-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N',N'-диметил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N',N'-діетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N',N'-ди(пропан-2-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-циклопропіл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-циклобутил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-циклопентил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піперидин-4-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N'-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N'-(тетрагідро-2H-тіопіран-4-іл)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піперидин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піролідин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-ацетил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(2-метилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-ацетил-N'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-метил-7-оксо-N'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-метил-N'-(2-метилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-ацетил-N'-етил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-етил-7-оксо-N'-пропаноїл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(2,2-диметилпропаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-бутаноїл-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(2-метилбутаноїл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(диметиламіно)ацетил]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N'-(4,4,4-трифторпропаноїл)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(метоксіацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2R)-2-амінопропаноїл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[аміно(феніл)ацетил]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(циклопропілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(циклобутилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2,2-диметилциклопропіл)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2-метилциклопропіл)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2,2-дифторциклопропіл)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2-фторциклопропіл)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(циклопентилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(циклогексилкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-{[(2R)-2-аміноциклопентил]карбоніл}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піролідин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піперидин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-метил-7-оксо-N'-(піролідин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піперидин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піперидин-4-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N'-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілкарбоніл)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(1-метилпіролідин-2-іл)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(1-метилпіперидин-4-іл)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N'-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілкарбоніл)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піролідин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піролідин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(1-метилпіролідин-2-іл)ацетил]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(циклопропілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піперидин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(1-метилпіперидин-2-іл)ацетил]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піперидин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піперидин-4-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(1-метилпіперидин-4-іл)ацетил]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піролідин-1-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піперазин-1-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(морфолін-4-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(нафталін-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-метил-7-оксо-N'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-етил-7-оксо-N'-(фенілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(нафталін-2-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-метил-7-оксо-N'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-етил-7-оксо-N'-(фенілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піридин-2-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піридин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піридин-4-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N'-(тіофен-3-ілкарбоніл)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(фуран-3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N'-(тіофен-2-ілкарбоніл)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(фуран-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-метил-7-оксо-N'-(піридин-3-ілкарбоніл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(1Н-пірол-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N'-(тіофен-2-ілацетил)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(фуран-2-ілацетил)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піридин-2-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піридин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піридин-4-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)ацетил]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2-аміно-1,3-тіазол-4-іл)ацетил]-N'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-метил-7-оксо-N'-(піридин-3-ілацетил)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N'-(трифторацетил)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(метилсульфоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

2-{[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]окт-2-ил]карбоніл}гідразинкарбоксаміду,

2-{[(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]окт-2-ил]карбоніл}гідразинсульфонаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-феніл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-метил-7-оксо-N'-феніл-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N'-(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-метил-7-оксо-N'-(піридин-3-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піперидин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піролідин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(морфолін-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(піперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(тіоморфолін-4-іл)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(2-оксопіперидин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(3-оксоморфолін-4-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(2-оксопіперазин-1-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-N-(тетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-7-оксо-N-(2-оксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N-(3-амінопіперидин-1-іл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду,

(2S,5R)-N'-[(2-аміноциклопропіл)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2-аміноциклопропіл)карбоніл]-N'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(азетидин-2-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-(азетидин-3-ілкарбоніл)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2S)-2-амінопропаноїл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(2S)-2-амінопропаноїл]-N'-метил-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[3-(диметиламіно)пропаноїл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(3,3-дифторциклобутил)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-[(3-аміноциклобутил)карбоніл]-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-{[3-(метиламіно)циклобутил]карбоніл}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду,

(2S,5R)-N'-{[3-(диметиламіно)циклобутил]карбоніл}-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбогідразиду

або дейтерованої сполуки будь-якої такої сполуки.

15. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, антибактеріальної ефективної кількості сполуки за п. 11.

16. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт принаймні одну сполуку за п. 11.

17. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (і) ефективної кількості сполуки за п. 11, і (іі) ефективної кількості принаймні одного b-лактамного антибіотика, принаймні однієї солі b-лактамного антибіотика, принаймні одного гідрату b-лактамного антибіотика або принаймні одних проліків b-лактамного антибіотика.

18. Спосіб лікування бактеріальної інфекції, який включає в себе введення ссавцю, який цього потребує, комбінації (і) ефективної кількості сполуки за п. 11, і (іі) ефективної кількості принаймні одного антибіотика, принаймні однієї солі антибіотика, принаймні одного гідрату антибіотика або принаймні одних проліків антибіотика.

19. Молекулярний комплекс, який містить сполуку за п. 11 і принаймні один розчинник.

20. Спосіб отримання сполуки за п. 11, в якій М=Н, який відрізняється тим, що включає в себе:

[А] реагування заміщеного гідразину (Va) з кислотою (VI) у присутності сполучного агента, вибраного з групи, що складається з EDCI або НОВТ-DCC і РуВор, для отримання проміжної сполуки формули (VIIa)

[B] видалення бензильної захисної групи проміжної сполуки (VIIa) за допомогою джерела водню у присутності каталізатора Pd для отримання дебензильованого продукту (VIIIa)

, VIIIa

[C] контактування сполуки (VIIIa) з сульфатуючим агентом у присутності розчинника для отримання сполуки формули (Іb)

Іb.

Текст

Реферат: Даний винахід стосується cполуки формули (І): O Y N H N N O OSO3M , (І) в якій: М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон; 1 2 3 Y являє собою OR або NR R , і 1 2 3 R , R , R і М є такими, як визначено тут, а також, способів лікування бактеріальної інфекції, фармацевтичних композицій, молекулярних комплексів і способів отримання сполук. UA 111925 C2 (12) UA 111925 C2 UA 111925 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується нових біциклічних сполук, їх отримання і їх використання як антибактеріальних агентів або окремо, або в поєднанні з антибіотиком (або множиною антибіотиків) при лікуванні інфекцій, викликаних патогенними бактеріями, продукуючими βлактамазу. Сполуки за даним винаходом є β-лактамаза інгібуючими або β-лактамаза неінгібуючими (тобто, деякі зі сполук за даним винаходом самі по собі будуть безпосередньо інгібувати ферментативну функцію β-лактамази, а інші сполуки за даним винаходом самі по собі не будуть інгібувати деякі з ферментативних функцій β-лактамази, хоча вони забезпечують взаємодію та підвищену ефективність активності у поєднанні з антибіотиками, наприклад, βлактамними антибіотиками або не-β-лактамними антибіотиками). Більш конкретно, винахід стосується способів подолання стійкості до антибіотиків, викликаної бактеріями, продукуючими β-лактамазу, способу отримання нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять нові сполуки, способів лікування, використання сполук та інших об’єктів винаходу. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Резистентність до лікарського препарату мікробного походження є неминучим наслідком зловживання або надмірного споживання антимікробних агентів. Швидкість, з якою виникає резистентність серед мікробної популяції, часто продиктована ступенем використання конкретних агентів у даному середовищі. Враховуючи ступінь популярності β-лактамних (також відомих як β-лактам) антибіотиків, не дивно, що поширеність штамів, продукуючих β-лактамазу (також відомих як β-лактамаза), зростає в усьому світі. Найбільш вагомим із відомих механізмів, пов'язаних з розвитком бактеріальної стійкості до β-лактамних антибіотиків, є виробництво βлактамаз класу А, класу B, класу C і класу D, які здатні гідролізувати β-лактамні антибіотики, що призводить до втрати антибактеріальної активності. Ферменти класу A переважно гідролізують пеніциліни, ферменти класу B гідролізують усі β-лактами, включаючи карбапенеми, β-лактамази класу С мають профіль субстрату, сприятливий для гідролізу цефалоспорину, тоді як переважний субстрат для β-лактамаз класу D включає в себе оксацилін і клоксацилін. Можливість порятунку окремих β-лактамних антибіотиків шляхом поєднання з інгібітором βлактамази, який інактивує β-лактамазу, перш ніж вона може гідролізувати β-лактамний антибіотик, була продемонстрована за допомогою клінічно корисної комбінації між пеніцилінами, такими як амоксицилін, ампіцилін, піперацилін і тикарцилін, та інгібіторами βлактамази, такими як клавуланова кислота, сульбактам і тазобактам. Інші потенційні комбінації були описані за участі різних β-лактамних антибіотиків і нових заявлених інгібіторів β-лактамази, включаючи біциклічні монобактами, екзометиленові пенеми і похідні 7-оксо-6діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксаміду. В результаті точкових мутацій і перенесення плазміди, різноманітність β-лактамаз постійно зростає. Існуючі комерційні інгібітори β-лактамази є недостатніми для протидії цим новим βлактамазам, особливо є неефективними проти організмів продукуючих клас С, нових виниклих β-лактамаз розширеного спектру (ESBL) і карбапенемаз, таких як IMP, VIM, OXA, KPC і NDM. Таким чином, існує потреба інгібіторах β-лактамаз широкого спектру для боротьби з більш ніж 900 β-лактамазами, в тому числі з новими виниклими β-лактамазами. Нещодавно деякі діазабіциклічні сполуки були описані у патенті WO 2009/091856, який включено тут як посилання у всій його повноті. Крім того, ряд діазабіциклічних гетероциклів як інгібіторів β-лактамази було описано у наступних патентах: US 2003/0199541 A1, US 2004/0157826 A1, US 2004/0097490 A1, US 2005/0020572 A1, US 2006/7112592 B2, US 2006/0189652 A1, US 2008/7439253 B2, US 2009/0018329 A1, EP 1307457 B1, EP 1537117 B1, WO 2002/100860 A2, WO 2002/10172 A1, WO 2003/063864 A2, WO 2004/052891 A1, WO 2004/022563 A1, WO 2008/142285 A1, WO 2009/090320 A1, US 2010/0092443 A1, WO 2010/126820 A2, US 2012/0165533 A1. Сполуки за даним винаходом є новими і їх структурні особливості значно відрізняються від сполук, описаних у патентних посиланнях, наведених вище. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ В одному аспекті, даний винахід стосується нових, низькомолекулярних діазабіциклічних сполук (деякі з яких мають сильну β-лактамаза інгібуючу активність широкого спектру дії, а інші не мають такої активності), які при використанні у поєднанні з β-лактамним антибіотиком або з іншими не-β-лактамними антибіотиками, підвищують активність антибіотика проти організмів, виробляючих ферменти, класу А, класу B, класу C і класу D, і таким чином, підвищують антибактеріальні властивості. Сполуки, таким чином, є корисними при лікуванні бактеріальних інфекцій у людини або тварин, або самі по собі, або у поєднанні з β-лактамними антибіотиками та/або з іншими, не-β-лактамними антибіотиками. Відповідно до даного винаходу, пропонуються (А) нові сполуки загальної формули (I), (B) 1 UA 111925 C2 5 10 15 фармацевтично прийнятні солі сполук формули (I), (С) фармацевтично прийнятні сольвати сполук формули (I) та їх солей, і (Д) дейтеровані сполуки сполук (А), (В) і (С), (а саме, (I) сполуки формули (I), модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані, (II) фармацевтично прийнятні солі сполук формули (I), модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані, і (III) фармацевтично прийнятні сольвати сполук формули (I) та їх солей, модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані): В яких; М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон, "фармацевтично прийнятна сіль" належить до солі сполуки, сіль якої має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки, посилання на зазначені сполуки "модифікація яких полягає в тому, що вони були дейтеровані" стосується сполук, отриманих шляхом модифікації вказаних сполук таким чином, що один або більше атомів водню у сполуці були замінені або перетворені у дейтерій 1 2 3 Y = OR або NR R , 1 1 У формулі (I), коли Y = OR , R являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп: (1) C1-6 алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 20 2 UA 111925 C2 5 10 (2) C3-7 циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (3) C4-7 насичених гетероциклів, які містять, принаймні, один гетероатом, вибраний з O, N і S, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним. Крім того, кільце S є необов'язково окисленим до S(O) або S(O)2 і вільний кільцевий атом азоту (N) може необов'язково містити замінник. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 15 3 UA 111925 C2 5 10 (4) Гетероцикліл (C1-6) алкілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (3). Крім того, зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 4 UA 111925 C2 5 10 15 20 (5) C5-7 членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з C 3-7-членною циклоалкільною групою з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атома вуглецю, або через атом азоту (N), спільний для двох кілець, а інший кінець циклоалкільного ланцюга є приєднаним до суміжних атомів вуглецю у молекулі. Крім того, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (6) C5-7-членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з іншим C 5-7 насиченим гетероциклом, з утворенням біциклічної кільцевої системи, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атома вуглецю, або через атом азоту (N), спільний для двох кілець. Крім того, кожне кільце зазначеної біциклічної кільцевої системи є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (7) C3-7 циклоалкілу, який є необов'язково конденсованим з C 5-7-членним насиченим гетероциклом, що містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з O, N і S. Крім того, 5 UA 111925 C2 зазначене біциклічне кільце є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 5 10 (8) Місткової біциклічної кільцевої системи, яка необов'язково має один або два гетероатоми, вибрані з O, N і S. Крім того, біциклічна кільцева система є необов'язково заміщеною або у атомі вуглецю, або у вільному атомі азоту, присутніх у кільці. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (9) C5-7-членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з C 5-7-членним гетероарильним кільцем, де біциклічна кільцева система, утворена таким чином, є конденсованою або через два суміжних атома вуглецю, або через атом азоту, що є спільним для обох кілець. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 15 20 25 (10) C5-7-членних насичених гетероциклів, які є необов'язково конденсовані з C3-6-членною кільцевою системою через спільний атом вуглецю з утворенням спіросистеми, що необов'язково містить один гетероатом, вибраний з O, N і S, який є присутнім у спірокільці, де кільце S є необов'язково окисленим до S(O) або S(O) 2 і вільний атом азоту (N), присутній у будьякому кільці, може необов'язково містити замінник. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (11) C5-7-членного гетероарилалкілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 6 UA 111925 C2 5 10 1 У наведеній вище формулі (I), коли Y = OR , кілька необмежувальних прикладів сполук за даним винаходом наведені нижче: 7 UA 111925 C2 5 10 8 UA 111925 C2 5 10 9 UA 111925 C2 5 10 10 UA 111925 C2 5 11 UA 111925 C2 5 2 10 15 3 В іншому варіанті, у формулі (I), Y являє собою NR R . 2 де R являє собою водень, необов'язково заміщений C1-6 нижчим алкілом, ще більш 2 переважно R являє собою водень; 2 3 3 У формулі (I), коли Y=NR R ; R являє собою радикал, вибраний з будь-якої з наступних груп: (1) C1-6 алкілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 12 UA 111925 C2 (2) C3-7 циклоалкілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 5 (3) C4-7 насичених гетероциклів, які містять, принаймні, один гетероатом, вибраний з O, N і S, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним. Крім того, кільце S є необов'язково окисленим до S(O) або S(O)2 і вільний кільцевий N атом може необов'язково містити замінник. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 10 (4) C1-6 алкіл карбонілу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 15 13 UA 111925 C2 5 10 (5) C3-7 циклоалкіл карбонілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (6) C4-7-членного насиченого гетероцикліл карбонілу, який містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з O, N і S, де зазначений гетероцикл є необов'язково заміщеним. Крім того, кільце S є необов'язково окисленим до S(O) або S(O) 2 і вільний кільцевий атом азоту може необов'язково містити замінник. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 15 14 UA 111925 C2 5 10 (7) C3-7-членного насиченого гетероцикліл (C1-6) алкіл карбонілу, де зазначений гетероцикл має таке ж визначення, як визначено в (6). Вільний кільцевий атом азоту може необов'язково містити замінник. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: (8) C6-10 арил карбонілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 15 UA 111925 C2 (9) C6-10 арил (C1-6) алкіл карбонілу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 5 (10) C5-6-членного гетероарил карбонілу, який містить, принаймні, один гетероатом, вибраний з O, S і N, де гетероарил є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 10 (11) C5-6 гетероарил (C1-6) алкіл карбонілу, де зазначений гетероарил має таке ж визначення, як визначено в (10). Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 15 2 3 3 (12) У формулі (I), коли Y=NR R ; R може бути також вибраний з наступних груп: CF 3CO-, CH3SO2-, NH2CO-, NH2SO2-. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 16 UA 111925 C2 (13) C6-10 арилу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 5 (14) C5-6-членного гетероарилу, який є необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 2 10 3 2 3 (15) У формулі (I), коли Y=NR R ; R і R разом можуть утворювати необов'язково заміщену кільцеву систему і зазначене кільце може містити інший гетероатом, вибраний з O, N і S. Крім того, кільце може бути необов'язково заміщеним. Необмежувальними прикладами таких сполук є наступні: 15 2 3 У наведеній вище формулі (I), коли Y=NR R , кілька необмежувальних прикладів таких 17 UA 111925 C2 сполук за даним винаходом наведені нижче: 5 10 18 UA 111925 C2 5 19 UA 111925 C2 5 20 UA 111925 C2 5 10 21 UA 111925 C2 5 10 15 20 25 30 35 Приклади груп для утворення фармацевтично прийнятної солі, представленої як М у формулі (I), включають в себе: солі неорганічних основ, амонієві солі, солі органічних основ, солі основних амінокислот, неорганічні кислотно-адитивні солі і органічні кислотно-адитивні солі. Неорганічні основи, які можуть утворювати солі неорганічних основ, включають в себе лужні метали (наприклад, натрій, калій і літій) і лужноземельні метали (наприклад, кальцій і магній). Органічні основи, які можуть утворювати солі органічних основ, включають в себе нпропіламін, н-бутиламін, циклогексиламін, бензиламін, октиламін, етаноламін, діетаноламін, діетиламін, триетиламін, дициклогексиламін, прокаїн, холін, N-метилглюкамін, морфолін, піролідин, піперидин, N-етилпіперидин і N-метилморфолін. Основні амінокислоти, які можуть утворювати солі основних амінокислот, включають в себе лізин, аргінін, орнітин і гістидин. Як буде зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки, сполуки формули (I), які містять основний атом азоту, здатні утворювати кислотно-адитивні солі. Такі солі з фармацевтично прийнятними кислотами включені у даний винахід. Прикладами таких кислот є соляна, бромисто-воднева, фосфорна, сірчана, лимонна, щавлева, малеїнова, фумарова, гліколева, мигдалева, винна, аспарагінова, бурштинова, яблучна, мурашина, оцтова, трифтороцтова, метансульфонова, етансульфонова, трифторметансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова кислота, тощо. Крім того, деякі сполуки формули (I), коли вони містять основну групу, таку як NH, NH 2 або піридин, тощо, можуть утворювати внутрішню, цвіттеріонову сіль з OSO 3H; такі внутрішні солі також включені у даний винахід. Інший аспект даного винаходу включає в себе всі можливі ізомери формули (I). Як використовується тут, термін "ізомери" відноситься до різних сполук, які мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються за розташуванням і конфігурацією атомів, наприклад, геометричні ізомери і оптичні ізомери. Для даної сполуки цього винаходу, слід розуміти, що замінник може бути приєднаним до хірального центру атома вуглецю. Таким чином, винахід включає в себе енантіомери, діастереоізомери або рацемати сполуки. За визначенням "енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є ненакладними дзеркальними відображеннями одне одного, і суміш 1:1 пари енантіомерів являє собою рацемічну суміш. За визначенням "діастереоізомери" являють собою стереоізомери, які мають, принаймні, два асиметричних атоми вуглецю, але які не є дзеркальними відображеннями одне одного. Коли сполука формули (I) являє собою чистий енантіомер, стереохімія кожного хірального атома вуглецю може бути визначена або R або S. Сполуки можуть також існувати у кількох таутомерних формах, в тому числі енольній формі, 22 UA 111925 C2 5 10 15 20 у кето-формі, а також сумішах будь-яких зі згаданих вище форм. Відповідно, хімічні структури, зображені тут, включають в себе усі можливі таутомерні форми проілюстрованих сполук. Можуть використовуватися різноманітні захисні групи, які зазвичай використовуються в області β-лактаму для захисту реакційно-здатної функціональної групи, присутньої в молекулі формули (I). "Захисна група" відноситься до групи атомів, яка при приєднанні до реакційноздатної функціональної групи у молекулярних шаблонах, зменшує або запобігає реакційній здатності функціональної групи. Приклади захисних груп можливо знайти у Green et al., nd "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2 , 1991) та Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Репрезентативні амінозахисні групи включають в себе, але не обмежуються ними, форміл, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбоніл (CBZ), трет-бутоксикарбоніл (Вос), триметилсиліл (TMS), 2-триметилсиліл-етансульфоніл (SES), тритил і заміщені тритильні групи, алілоксикарбоніл, 9-флуоренілметилоксикарбоніл (FMOC), нітровератрилоксикарбоніл (NVOC), тощо. Приклади гідроксизахисних груп включають, але не обмежуються ними, ті, в яких гідроксильна група або проацильована, або проалкільована, такі як бензилові і тритилові ефіри, а також алкілові ефіри, тетрагідропіранілові ефіри, триалкілсилільні ефіри і алілові ефіри. Термін "необов'язково заміщений" стосується незаміщених або заміщених одним або двома з наступних замінників, кожен з яких незалежно вибраний з: - нижчого алкілу, який містить від одного до шести атомів вуглецю у будь-якому порядку, наприклад, метил, етил, ізопропіл або трет-бутил; - аміно; i - заміщеного аміно, такого як –NHCH3, -N(CH3)2 , -NHCH2CH3, -NHPr , N t 25 30 35 -NHBu , i t - алкокси, такого як –OCH3, -OC2H5 , -OPr (тобто, ізопропілокси), -OBu (тобто, ізобутилокси); - гідроксиалкілу, такого як -CH2OH, -CH2CH2OH; - галогену, такого як F, Cl, Br; - гідрокси; - карбокси; i t - алкоксикарбонілу, такого як -COOCH3, -COOC2H5, -COOPr , і -COOBu ; - галоалкілу, такого як -CH2Cl, -CH2F; - трифторметилу; - трифторметилокси; - алкіламіну, такого як -CH2NH2, -CH2CH2NH2; - заміщеного алкіламіну, такого як –CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH3, CH2CH2N(CH3)2; N 40 45 - карбоксаміду; - тіокарбоксаміду; - сульфонової кислоти; - сульфату; - ациламіно; - сульфоніламіно; - сульфонаміду; i t - заміщеного сульфонаміду, такого як -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHPr , -SO2NHBu , -SO2NH 50 CF3 -SO2NH CH3 -SO2NH F - сечовини (-NHCONH2), яка може бути необов'язково заміщеною; - тіосечовини (-NHCSNH2), якаможе бути необов'язково заміщеною; - сульфонілсечовини (-NHSO2NH2), яка може бути необов'язково заміщеною; - оксо (=O), коли кисень є зв'язаним подвійним зв'язком з атомом вуглецю; - оксиіміно (= НОА), де азот є зв'язаним подвійним зв'язком з атомом вуглецю, який є приєднаним до іншої частини молекули, і А може являти собою водень або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений нижчий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероцикліл; 23 UA 111925 C2 5 10 15 - гідроксамової кислоти (-CONHOH); - ацилу (-COCH3); - трифторметил карбонілу (-COCF3); - ціано (-CN); - амідіно -C(=NH)NH2, який може бути необов'язково заміщеним; - гуанідіно -NHC(=NH)NH2, який може бути необов'язково заміщеним; - арилокси; - гетероциклілу; - гетероарилу; - гетероциклілокси; - гетероарилокси; - гетероциклілалкілокси; - триалкіламонію. Замінник, згаданий вище, може бути заміщений у атомі вуглецю або у вільному N-атомі молекули, залежно від конкретного випадку. Серед сполук формули (I), конкретною ціллю винаходу є ті, в яких М являє собою водень або утворюючий фармацевтично прийнятну сіль катіон. 1 Група переважних прикладів сполук формули (I), коли Y=OR , взята з наступної Таблиці 1. * = точка приєднання до O 20 Таблиця 1 Список сполук Сполука № М 1 Н 2 Н 1 HN HN R * * * 3 Н N H * 4 Н N H * 5 Na 6 Н 7 Na 8 Н * HN * O * HN 24 UA 111925 C2 Сполука № М 9 Н 10 Н 11 Н R 1 * H2N * S * O S O 12 CH3 Н HN * H N 13 Na * O * 14 Н N H * 15 Н N H * 16 Н HN * 17 Н 18 Н H2N * 19 Н H2N * 20 Н H2N * 21 Н H2N * HN NH2 22 Н * NH2 23 Н * NH2 24 Н * NH2 25 Н * 25 UA 111925 C2 Сполука № М 26 Н R 1 * HN H N 27 Н * 28 29 Н 30 Н 31 Н 32 CH3 Н Н 33 H3C N * Na Н N Н 37 CH3 H3C Н 36 * * H3C 35 * H3C Н 34 * H3C * N * O N N 38 * * Н N H 39 Н N H N 40 Н N H * N 41 Н N H 26 * UA 111925 C2 Сполука № М R 1 * 42 Н N H * 43 Н N H * 44 Н O * 45 Н H3C N H 46 H2N Н * * 47 Н H2N * 48 H3C Н N H H3C 49 Н N * H3C 50 Н 51 H N Н 52 * H N Н * * 53 HN * H N Н O * H N 54 Н N H 27 UA 111925 C2 Сполука № М 55 1 Н R S 56 Н * N H * 57 N Н N N 58 Н * 59 60 N Н Н * HN * O HN 61 Н * H N 62 Н * 63 Н * HN O 64 Н * O 65 Н O * 66 Н S * 67 Н H3C 68 Н N * * N H 28 N

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Maiti, Samarendra N., Nguyen, Dai, Khan, Jehangir, Ling, Rong

Автори російською

Маити Самарендра Н., Нгуен Даи, Кан Джэхангир, Линг Ронг

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/496, A61K 31/439, A61K 31/4709, A61K 31/4545, A61K 31/444, C07D 471/08

Мітки: агентів, біциклічні, антибактеріальних, використання, сполуки, b-лактамази, інгібіторів

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/222-111925-biciklichni-spoluki-ta-kh-vikoristannya-yak-antibakterialnikh-agentiv-ta-ingibitoriv-b-laktamazi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Біциклічні сполуки та їх використання як антибактеріальних агентів та інгібіторів b-лактамази</a>

Подібні патенти