Ароматичні аміди, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

І Ароматичний амід формули (І) гетероцикл, який може містити також інший гетероатом, вибраний з кисню, сірки або азоту, - X означає атом водню, гідроксильний радикал, радикал алкіл, алкеніл або алкініл, при необхідності перерваний одним або декількома атомами кисню, сірки або азоту, ЛІНІЙНИЙ, розгалужений або циклічний, що містить до 12 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома атомами галогену, гетероциклічним радикалом, одним або декількома радикалами ОН, вільними або етерифікованими групою С = N , NO2 , Ra де Ra і Rb, однакові або різні, означають атом водню, радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, або Ra і Rb разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворять гетероцикл, що містить при необхідності інший гетероатом, вибраний з азоту, сірки або кисню, або X означає радикал алкокси або радикал О -C-NORe, Де - Y означає атом кисню або радикала N-N-алкі або ІЧО-алк2, в якому алкі і алкг означають радикал алкіл, що містить до 12 атомів вуглецю, при необхідності перерваний одним або декількома атомами кисню, сірки або азоту, при необхідності заміщений одним або декількома атомами галогену, радикалом арил (при необхідності заміщеним одним або декількома атомами галогену), гетероциклічним радикалом, одним або декількома радикалами Ra де Ra і Rb однакові або різні означають атом водню, радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, при необхідності заміщений, або Ra і Rb утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, де Re означає радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома замісниками, вказаними вище, або X означає радикал NRcRd, де Re і Rd однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, що містить до 12 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома замісниками, вказаними вище, або Re і Rd утворюють разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, гетероцикл, що містить при необхідності інший гетероатом, вибраний з азоту, сірки або кисню, - Z означає атом водню або галогену або групу ОН, вільну або перетворену в простий або складний ефір, - R2 означає атом водню або галогену, - R3 означає атом водню, радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю або атом галогену, - R означає атом водню або радикал алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, О 1 00 О> (О - Ri означає атом водню, радикал алкіл, алкеніл або алкініл, ЛІНІЙНИЙ, розгалужений або циклічний, що містить до 8 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома атомами галогену, радикал С = N , радикал арил, що містять до 14 атомів вуглецю, - Rs означає атом водню, радикал О-алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, - або R6 означає радикали алкіл, пропеніл, етеніл або СНг-О-алкіл, в якому алкіл означає радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, - R7 означає атом водню або радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, - або R61 R7 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворять цикл, що містить до 8 атомів вуглецю, а також солі сполуки формули (І), коли сполуки формули (І) мають основну функцію 2 Сполуки формули (І), за п 1, де Y означає атом кисню 3 Сполуки формули (І), де Y означає радикал N 0 алкіл, в якому алкіл містить до 4 атомів вуглецю 4 Сполуки формули (І), за п 3, де Y означає радикал NOC 2 H 5 5 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-4, де X означає радикал алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і зокрема радикал СНз 6 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-4, де X означає радикал ІЧНг 7 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-4, де X означає радикал ^ \ О NH(CH 2 ) 2 61987 карбоксамід, З'-ефір (2-пропшілокси)карбаміновоі кислоти, 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-І_ліксогексопіранозил]окси]-4-пдрокси-3-[1(метоксммшо)етил]-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он, З'-ефір (2-пропінілокси)карбамшовоі кислоти, 7-[(6-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-І_ліксогексопіранозил)окси]-3-)[1-(етоксммшо)етил]4-пдрокси-8-метил-2Н-1 -бензопіран-2-он, З'-ефір (2-пропінілокси)карбамшовоі кислоти 19 Сполуки формули (І) за п 1,якіє 7-[(6-деокси-5-С-етил-4-О-метил-бета-0гулопіранозил)окси]-4-пдрокси-3-[1-(метоксмміно) етил-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он, З'-ефір (2пропшілокси)карбаміновоі кислоти, [7^(7-альфа, 8-бета, 9-бета, 10-альфа)]-(2пропшілокси)[-карбамат 8-пдрокси-7-[4-пдрокси-3[1-(метоксммшо)етил]-8-метил-2-оксо-2Н-1бензопіран-7-ілу]-10-метоксі-6-оксаспіро[4 5 ]декан-9-ілу 20 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-18, а також їх фармацевтично прийнятні солі як лікарські засоби 21 Сполуки формули (І), за п 19, а також їх фармацевтично прийнятні солі як лікарські засоби 22 Фармацевтична композиція, що містить як активну основу щонайменше одну сполуку, визначену в пп 20 або 21 23 Спосіб одержання сполук формули (І), визначених за будь-яким з пп 1-19, який полягає втому, що сполуки формули N 8 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-7, де Ri означає радикал 9 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-8, де R означає атом водню 10 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-9, де R3 означає радикал метил 11 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-10, де Z означає атом водню 12 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-11, де R2 означає атом водню 13 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-12, де Rs означає радикал ОСНз 14 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-13, де R6 означає радикал метил 15 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-14, де R7 означає радикал метил 16 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-14, де R7 означає радикал етил 17 Сполуки формули (І), за будь-яким з пп 1-13, де R61 R7 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворять радикал циклопентил 18 Сполуки формули (І), за п 1 , я к і є 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-І_ліксогексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-2оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамід, З'-ефір (2пропшілокси)карбаміновоі кислоти, 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-І_ліксогексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-г\І-[2(4-морфолшіл)етил]-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3 HO O W п |\ де радикали R2, R3, Z, R5, R61 R7 мають вказані вище значення, OW означає захисну гідроксильну групу, a W означає радикал алкіл або О-алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, піддають - впливу агента, здатного вводити радикал О R або ряду операцій, здатних вводити радикал О R •N — OR де R і Ri мають вказані вище значення, -впливу агента, здатного вивільняти гідроксильний радикал з радикала OW, - можливому впливу агента, здатного замінити W на радикал X, який відрізняється від алкілу або Оалкілу, - можливому впливу агента, здатного ввести радикал Y, який відрізняється від кисню, - можливому впливу солеутворюючого агента 24 Сполуки формули (II) 61987 но де радикали R2, R3, Z, R5, R61 R7 мають вказані вище значення, 0W означає захисну гідроксильну групу, a W означає радикал алкіл або О-алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю 25 Спосіб за п 23, який відрізняється тим, що сполуку формули (II) одержують взаємодією сполуки формули (III) R , (IV) де R2, R31 Z мають вказані вище значення, під впливом агента, що блокує вільний гідроксильний радикал 26 Сполуки формули (III), описані в п 25, такі як МеО МеО НОїш НО ні та де R5, R61 R7 мають вказані вище значення, із сполукою формули (IV) НО ш НО Даний винахід стосується нових ароматичних амідів, способу їх отримання і їх застосування як лікарських засобів Об'єктом даного винаходу є сполуки формули (І) R,0 (І) В ЯКІЙ - Y означає атом кисню або радикала або ІЧОалкг в якому алкі і алкг означають радикал алкіл, що містить до 12 атомів вуглецю, при необхідності перерваний одним або декількома атомами кисню, сірки або азоту, при необхідності заміщений одним або декількома атомами галогену, радикалом арил [при необхідності заміщеним одним або декількома атомами галогену], гетероциклічним радикалом, одним або декількома радикалами ОН Ra N Rb в якому Ra і Rb однакові або різні означають атом водню, радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, при необхідності заміщений, або Ra і Rb утворять разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, гетероцикл, який може містити також інший гетероатом, вибираний з кисню, сірки або азоту, - X означає атом водню, гідроксильний радикал, радикал алкіл, алкеніл або алкініл, при необхідності перерваний одним або декількома атомами кисню, сіпки або азоту ЛІНІЙНИЙ, розгалужений або циклічний, що містить до 12 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома атомами галогену, гетероциклічним радикалом, одним або декількома радикалами ОН, вільними або етерифікованими групою C=N, NO2, групою Ra INIRb в якій Ra і Rb, однакові або різні, означають атом водню, радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, або Ra і Rb разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворять гетероцикл, що містить при необхідності інший гетероатом, вибраний з азоту, сірки або кисню, або X означає радикал алкокси або радикал 61987 о -С-NOR e v- J. w с, в Я К 0 М у р е означає радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома вказаними вище заступниками, або X означає радикал NRcRd, в якому Re і Rd однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, що містить до 12 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома, вказаними вище заступниками, або Re і Rd разом з сполученим з ними атомом азоту утворять, гетероцикл, що містить при необхідності інший гетероатом, вибираний з азоту, сірки або кисню, - Z означає атом водню або галогену або групу ОН , вільну або перетворену в простий або складний ефір, - R2 означає атом водню або галогену, - R3 означає атом водню, радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю або атом галогену, - R означає атом водню або радикал алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, - Ri означає атом водню, ЛІНІЙНИЙ, розгалужений або циклічний радикал алкіл, алкеніл або алкініл, що містить до 8 атомів вуглецю, при необхідності заміщений одним або декількома атомами галогену, радикал C=N, радикал арил, що містять до 14 атомів вуглецю, - Rs означає атом водню, радикал О-алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, - або R6 означає радикал алкіл або СЬЬ-Оалкіл, в якому алкіл означає радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, - R7 означає атом водню або радикал алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, - або Рє і R7 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворять цикл, що містить до 8 атомів вуглецю, а також солі сполуки формули (І), коли сполука формули (І) має основну функцію Як приклади солей можна назвати також солі, утворені з оцтовою, пропюновою, трифтороцтовою, малеїновою, винною, метансульфоновою, бензолсульфоновою, паратолуолсульфоновою, соляною, бромистоводневою, йодистоводневою, сірчаною, фосфорною кислотою, а також з стеариновою, етилянтарною або лаурилсульфоновою кислотою У визначенні заступників - радикал алкіл, алкеніл або алкініл переважно означають радикал метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, третбутил, децил, або додецил, ВІНІЛ, аліл, етиніл, пропініл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, - галоген переважно означає атом фтору або хлору, або брому, - радикал арил переважно означає радикал феніл, - гетероциклічний радикал переважно означає радикал пірорил, піролідиніл, піридил, піразиніл, піримідил, піперидиніл, піперазиніл, хінуклідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, морфолиніл, ІНДОЛІЛ, імідазоліл, бензимідазоліл, триазоліл, тіазоліл, азетидиніл, азиридиніл 8 Більш конкретно об'єктом винаходу є сполуки формули (І), в якій Y означає атом кисню, сполуки, в яких Y означає радикал NO-алкіл, в якому радикал алкіл містить до 4-х атомів вуглецю наприклад, сполуки, в яких Y означає радикала NOC2H5 Серед переважних сполук винаходу можна назвати сполуки формули (І), в якій X означає радикал алкіл, що містить до 4-х атомів вуглецю, зокрема, радикал СНз або ж сполуки, в яких X означає радикал Nbb, або ж сполуки, в яких X означає радикал NH(CH2)2 Серед переважних сполук згідно з винаходом можна назвати сполуки формули (І), в якій Ri означає радикал сполуки, в яких R означає атом водню, або ж сполуки, в яких R3 означає радикал метил, або сполуки, в яких Z означає атом водню, або сполуки, в яких R2 означає атом водню, або сполуки, в яких Rs означає радикал ОСНз, або сполуки, в яких Rs означає радикал метил, або сполуки, в которих R7 означає радикал метил, сполуки, в яких R7 означає радикал етил, сполуки, в яких R6 і R7 разом з атомом вуглецю, з яким вони сполучені, утворять радикал циклопентил Серед переважних сполук можна назвати сполуки, отримання яких описане нижче в Сполуки загальної формули (І) мають високу антибіотичну активність по відношенню до грамбактерій, таких як стафілококи, стрептококи, пневмококи, ентерококи, лістерія, анаеробні бактерії Сполуки згідно з винаходом можуть використовуватися як лікарські засоби при лікуванні інфекцій, чутливих до ЛІКІВ, і зокрема при лікуванні стафілококових інфекцій, таких як стафілококовий сепсис, ЗЛОЯКІСНІ стафілококові захворювання обличчя і шкіри, піодерміти, септичні або ГНІЙНІ виразки, фурункули, карбункули, флегмони, рожисті запалення і вугрі, при лікуванні таких стафілококових інфекцій як гострі прості ангіни або постгрипозні ангіни, бронхопневмонія, легеневі нагноєння, при лікуванні стрептококових інфекцій, таких як гострі ангіни, отити, синусити, скарлатина, пневмококових запалень, таких як пневмонія, бронхіти і дифтерія Сполуки даного винаходу активні також проти інфекцій, що викликаються Haemophilias mfluenzae Таким чином об'єктом даного винаходу є сполуки формули (І) як лікарські засоби Більш конкретно як лікарські засоби можуть використовуватися сполуки, які вказані вище як переважні Об'єктом даного винаходу є також Фармацевтичні композиції, що містять як активну основу щонайменше один з вищесказаних лікарських засобів Ці КОМПОЗИЦІЇ можуть вводитися через рот, ректальним шляхом, парентеральним шляхом або 61987 наносяться локально при топічному нанесенні на шкіру і на слизові, але переважний спосіб введення - це через рот або шляхом ін'єкції Вони можуть бути твердими або рідкими і являти собою звичайні фармацевтичні форми, що використовуються в медицині, наприклад, прості або дражовані таблетки, капсули, гранули, свічки, препарати, які ін'єкуються, мазі, креми, гелі, ці фармацевтичні форми отримують ВІДПОВІДНО до звичайних методик приготування Активна основа може вводитися в ці фармацевтичні композиції разом з одним або декількома ексципієнтами, що традиційно використовуються в фармацевтичних композиціях Ексципієнтами можуть бути тальк гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, масло какао, водні або неводні носи, жирові речовини рослинного або тваринного походження, ПОХІДНІ парафінів, ГЛІКОЛІ, різні змочувальні агенти, диспергатори, емульгатори, консерванти Ці КОМПОЗИЦІЇ можуть знаходитися також в формі порошку, призначеного для розчинення перед самим вживанням у відповідному носи, наприклад, в апірогенній стерильній воді Доза, що вводиться змінюється в залежності від конкретного захворювання, пацієнта, способу прийому і самого лікарського засобу Вона може складати, наприклад від 50мг до ЗОООмг переважних сполук в день для прийому через рот або у вигляді ін'єкції ДЛЯ дорослої людини Об'єктом даного винаходу є також спосіб отримання сполук формули (І), що полягає в тому, що сполуки формули (II) 10 - можливому впливу агента, здатного замінити W на радикал X, який відрізняється від алкілу або О-алкілу, - можливому впливу агента, здатного ввести радикал Уякий відрізняється від кисню, - можливому впливу солеутворюючого агента Сполуки формули (II), що використовуються як ВИХІДНІ в способі згідно з винаходом, є новими сполукими, отримання деяких сполук формули (II) описане нижче в експериментальній частині Інші сполуки формули (II) можуть бути синтезовані аналогічно способам, описаним в експериментальній частині Більш конкретно винахід стосується сполук формули (II), отримання яких описується в експериментальній частині Переважний варіант здійснення винаходу полягає втому, що введення радикала О R С — N—OR1 здійснюють В декілька етапів, спочатку діють феніл-хлорформіатом, заміщеним або иезаміщеним, потім впливають сполукою формули RiOHR, в якій Ri і R мають вказане вище значення, групу ОН блокують у вигляді тетрапдрофурану, вивільнення гідроксильної групи здійснюють шляхом кислого гідролізу, наприклад, шляхом впливу паратолуолсульфоновою кислотою, можливе перетворення радикала W в радикал X і перетворення радикала Y здійснюють згідно з класичними методами Перетворення радикала Y здійснюють, зокрема, впливом аміну Об'єктом даного винаходує також спосіб, що полягає в тому, що сполуки формули (II) отримують шляхом впливу сполуки формули (III) о НО OW в якій радикали R2, R3, Z, R5, F 6 і F 7 мають ? ? вказане вище значення, OW означає блоковану гідроксильну групу, a W означає радикал алкіл або О-алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, піддають - впливу агента, здатного вводити радикал О R (III) в якій R5l R31 R7 мають вказане вище значення, на сполуку формули (IV) II С— N або ряду операцій, здатних вводити радикал О R С—N—OR1 причому R і Ri мають вказане вище значення, - впливу агента, здатного вивільняти гідроксильний радикал з радикала OW, (IV) в якій R2, R3 і Z мають вказане вище значення, потім шляхом впливу агента, що блокує вільний 12 11 61987 гідроксильний радикал риду з 0,75% ацетону Коли продукт практично виділений, елюють розчином метиленхлориду, Нижченаведені сполуки формули (III) є новими який містить 1% ацетону Після загущення в суміші сполуками і самі є об'єктом даного винаходу, а гексан/етилацетат (9-1) отримують 41,04г цільовосаме го продукту МвО МеО ЯМР 1Н (300 Мгц, CDCI3 ч/млн) 0,73 (к, 6Н), 1,04 (т, 9Н), 1,04 (с, ЗН) 1,30 (с, HO»n ЗН) , 1,40 (т, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,74 (д, J=1 Гц, 1Н НО І' рухл), 3,28 (д, 1Н, J=9), 3,53 (с, ЗН), 4,05 (м, 1Н), 4,27 (дд, 1Н, J=3,5 і 9 Гц), 4,43 (к, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 5,62 (д, 1Н, J=2 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=9 Гц), 7,43 (м, 5Н), 7,63 (д, 1Н, J=9 Гц) СТАДІЯ С етил-7-[[6-деокси-5-С-метил-4-Ометил-2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-3-ОМеО (триетилсиліл)-альфа-І_-ліксогексопіранозил]окси]-8-метил-2-оксо-4(фенілметокси)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат НО И et Розчин, що містить 40,9г продукту, отриманого на попередній стадії, в 400мл метиленхлориду перемішують в атмосфері аргону при кімнатній мп ОН температурі Додають декілька крапель паратолуНаступні приклади, що не мають обмежувальолсульфонової кислоти, потім 11,54мл дипдрофуного характеру, ілюструють даний винахід рану Приготування 1 етил-7-[[6-деокси-5-С-метилПеремішують протягом 2-х годин при кімнатній 4-О-метил-2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-альфа-І_температурі Додають 6г бікарбонату натрію Пеліксо-гексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-2ремішують суспензію протягом 15 хвилин Розбавоксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат ляють в 1000 мл суміші гексан/етилацетат (2-1) і СТАДІЯ А етил-7-[(6-деокси-5-С-метил-4-Овиливають на воду Декантують, сушать органічну метил-альфа-І_-ліксо-гексопіранозил)окси]-8фазу над сульфатом натрію і випаровують досуха метил-2-оксо-4-(фенілметокси)-2Н-1-бензопіран-3Отримують 54,67г продукту, який очищають, елюкарбоксилат ючи сумішшю гексан/етилацетат (4-1) Таким чиПеремішують в атмосфері аргону розчин, той, ном отримують 36,83г продукту що містить 80г етил-7-пдрокси-8-метил-2-оксо-4(фенілметокси)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат в СТАДІЯ D етил-7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О1200мл метиленхлориду При температурі 0°С метил-2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-3-Ододають 52,07г 5-деокси-5-С-метил-4-О-метил-І_(триетилсиліл)-альфа-Ь-ліксоліксо-гексопіранози і 71,22гтрифенілфосфину гексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-2-оксо-2Н1 -ензопіран-3-карбоксилат При температурі 0°С вводять 54,7 8мл диїзопропілазокарбоксилату Через годину після початку Гідрують 18г продукту, отриманого на поперереакції при кімнатній температурі знову додають дній стадії, розчиненого в 360мл тетрапдрофура34г трифенілфосфину і 25,6мл диїзопропілазокарну, в присутності 0,240г паладію на вугіллі Фільтбоксилату Перемішують протягом 16 годин при рують Каталізатор промивають невеликою кімнатній температурі Випаровують наполовину, КІЛЬКІСТЮ тетрапдрофурану Випаровують 100 Мл суспензію фільтрують, елючи сумішшю толурозчинника і отримують розчин, який використоол/ізопропіловий спирт (95-5) Коли продукт почивують на наступній стадії нає проходити, продовжують елюювання сумішСТАДІЯ Е етил-7-[[6-деокси-5-С-метил-4-Ошю, що містить 6% ізопропілового спирту Після метил-2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-альфа-І_загущення в 700мл суміші гексан/етилацетат (4-1) ліксо-гексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-2отримують 64,4г цільового продукту, який викорисОКСО-2Н-1 -бензопіран-3-карбоксилат товують на наступній стадії Охолоджують в атмосфері аргону при 0°С розчин, що містить 15,31г продукту, отриманого на СТАДІЯ В етил-[(6-деокси-5-С-метил-4-Опопередній стадії, в 250мл тетрапдрофурану По метил-3-О-(триетилсиліл)-альфа-І_-ліксокраплі додають 31 мл тетрабутиламо-нийфториду гексопіранозил)окси]-8-метил-2-оксо-4( 1 M B ТГФ) Розбавляють реакційне середовище (фенілметокси)-2Н-1-бензопіран-3-карбоксилат за допомогою 400мл суміші гексан/етилацетат (1Перемішують в атмосфері аргону при кімнат2) Додають ЗООмл 10%-го розчину вторинного ній температурі 50г розчину продукту, отриманого сульфату натрію і декантують Сушать і випарона стадії А, в 500мл метиленхлориду Додають вують досуха Розчиняють отриманий неочищений 42мл диїзопропілетиламшу і 9,66г імідазолу Розпродукт в 20мл етилового ефіру, охолоджують до чин перемішують протягом 15 хвилин або охоло10°С і додають при перемішуванні 80мл пентану джують до 0°С, а потім на протязі ЗО хвилин краПеремішують отриману суспензію при -20°С, фільпають 20,64мл триетилхлорсилану і перемішують трують при -16°С Промивають отриманий продукт протягом 2 годин при 0°С Виливають реакційну пентаном і сушать Отримують 9,4г цільового просуміш в молярний розчин первинного фосфату дукту натрію Екстрагують метиленхлорид Сушать і випаровують досуха Приготування 2 3-ацетил-7-[[6-деокси-5-Сметил-4-О-метид-2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)Отримують 66,27г продукту, який очищають на альфа-І_-ліксо-гексопіранозил]окси]-4-гдрокси-8двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхло 14 13 61987 метил-2Н-1 -бензопіран-2-он 3-О-(триетилсиліл)-альфа-І_-ліксогексопіранозил]окси]-4-(дифенілметокси)-8-метилСтадія А 4-(дифенілметокси)-8-метил-72Н-1 -бензопіран-2-он (тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-2Н-1-бензопіран-2-он Вводять 55г 4-пдрокси-8-метил-7-(тетрапдроДодають 26,6г імідазолу і 70,15мл диїзопропі2Н-піран-2-іл)-2Н-1-бензопіран-2-ону в 250мл безлетиламшу в розчин, охолоджений до 0°С, що місводного диметилформаміду, нагрітого до 40°С і тить 80г продукту, отриманого на попередній стадодають по краплі розчин з 58,3г дифенілдіазомедії, і 600мл дихлорметану Додають по краплі тану в 250мл диметилформаміду Додання здійс33,5мл триетилсилілхлориду Перемішують 1 гонюють протягом 3 годин при температурі 40°С дину при кімнатній температурі Промивають одномолярним водним розчином первинного фосфаЗнову додають декілька порцій по Зг дифенілту натрію, водою і розсолом Сушать над діазометану і перемішують протягом години при сульфатом магнію, фільтрують і концентрують 40°С Отримують 97,58г продукту, який очищають хроВиливають реакційне середовище на 2л етиматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішлового ефіру Промивають органічний розчин водшю дихлорметан/ацетон (від 0,8 до 1%) Отримуним розчином бікарбонату натрію, розчином їдкого ють 46,5г продукту натру (0,1 М) водою і розсолом Випаровують досуха Залишок перемішують в суміші ізопропіловий ЯМР 1Н (300 Мгц, CDCI3-d6 ч/млн) ефір/гексан (1-2) Віджимають і сушать нерозчине5 0,60 (к, J=8 Гц, 2Н), 0,74 (к„ J=8 Гц, 4Н), 0,98 ний продукт Отримують 20,5г цільового продукту (т, J= 8 Гц, ЗН), 1,05 (т, J=8 Гц, 6Н), 1,10 (с, ЗН) , 1,32 (с, ЗН) , 2,24 (с, 2Н), 2,74 (д, 1=1,5Гц, 1Н), 3,29 Тонкошарова хроматографія CbbCb-AcOEt (д, J= 9,5 Гц, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 4,07 (ддд J=l,5, 3, 2 (95-5) R f =0,44 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 1Н, J=9,5, 3 Гц, 1Н), 5,64 (д, 3=2 СТАДІЯ В 4-(дифенілметокси)-7-пдрокси-8Гц, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н, J=9 метил-2Н-1 -бензопіран-2-он Гц), 7,82 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,29-7,42 (м, 10Н) Додають 35мл 0,9 молярного розчину соляної кислоти в метанолі в розчин, що містить суміш 20г СТАДІЯ Е 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метилпродукту, отриманого на стадії А, ЮОмл дихлор2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-3-О-(триетилселіл)метану і ЮОмл метанолу Перемішують на протязі альфа-І_-ліксо-гексопіранозил]окси]-42-х годин при кімнатній температурі і випаровують (дифенілметокси)-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он розчинники Залишок обробляють в абсолютному Додають 19мл дипдропірану і 400мг паратолуетанолі, охолодженому до 0°С Віджимають неолсульфонової кислоти (APTS) в розчин, що місрозчинений продукт, промивають крижаним спиртить 67г продукту, отриманого на попередній статом, потім етиловим ефіром Сушать і отримують дії, і 1 літр дихлорметану Перемішують протягом 15,53г продукту, який обробляють простим ефі40 хвилин при кімнатній температурі і додають ром, віджимають і сушать Отримують 14,54г ціЗООмг паратолуолсульфонової кислоти Після ЗО льового продукту хвилин перемішування додають ЮОмг паратолуолсульфонової кислоти, потім ще ЮОмг ціє ж кисЯМР 1Н (300 Мгц, CDCI3, ч/млн) лоти Перемішують ще додатково 20 хвилин, потім 2,31 (с, ЗН), 5,62 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,78 (д, вводять подрібнений вторинний карбонат натрію 1Н, J=_ Гц), 7,75 (д, 1Н, J=_l~4), 6,99-7,10 (м, _Н), Перемішують протягом 10 хвилин, розбавляють 7,30-7,42 (м,_Н) реакційну суміш сумішшю гексан/етилацетат (1-2), СТАДІЯ С 7-[(6-деокси-5-С-метил-4-О-метилпромивають водою і розсолом Сушать Фільтруальфа-І_-ліксо-гексопіранозил]окси]-4ють і випаровують розчинники Отриманий продукт (дифенілметокси)-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он хроматографують, елюючи сумішшю гепОхолоджують до 0°С суміш з 91,13г продукту, тан/етилацетат (4-1) Отримують 77,9г цільового отриманого на стадії В, 58,6г 6-деокси-5-С-метилпродукту 4-О-метил-І_-ліксо-гексопіранозил і 80г трифенілфосфину в 900мл дихлорметану Додають по краплі 60мл диїзопропілазодикарбоксилату Протягом години перемішують при кімнатній температурі Додають 34г трифенілфосфину і 25мл диїзопропілазодикарбоксилату Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі Додають 34г трифенілфосфину і 25мл диїзопропілазодикарбоксилату і перемішують 12 годин при кімнатній температурі Концентрують під зниженим тиском Хроматографують шляхом елюювання сумішшю толуол/ізопропіловий спирт (95-5) Після об'єднання фракцій і випаровування розчинників, отримують після перекристалізації в ізопропіловому ефірі 86,83г цільового продукту ЯМР 1Н (300 Мгц, CDCI3, ч/млн) 1,13 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,69 (с, 1Н), 2,79 (с, 1Н), 3,38 (д, 1Н, J=10 Гц), 3,60 (с, ЗН), 4,24 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 5,64 (д, 1Н, J=1,5 Гц), 6,35 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,39 (м, 10Н) СТАДІЯ D 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метил ЯМР 1Н (300 Мгц, DMSO-d6, ч/млн) Суміш 65/35 ізомерів 5 0,64 (к) і 0,73 (к) (J=8 Гц, 6Н), 0,98 (т) і :L05(T)-(J=8 ГЦ, 9Н), 2,25 (с) і 2,27 (с) (ЗН), 3,30 (д, J=7,5 Гц), і 3,41 (д, J =10 Гц), (1Н), 3,53 (с, шир) і 3,54 (с шир, ЗН), 3,88 (м) 3,92 (м) 3 96 (м) 3,99 (м) (1Н), 3,59 (м, 1Н), 4,92 (м) і 4,96 (м) (1Н), 5,56 (с шир, 1Н), 5,55 (екранований) і 5,66 (д, J=2 Гц) (1Н), 4,07 (дд, J=2 Гц і 3 Гц) і 4,14 (дд, J=3 Гц і 7,5 Гц) (1Н), 6,36 (с шир, 1Н), 7,15 (д) і 7,19 (д) (J=9 Гц, 11Н), 7,80 (д, розщеплений J-9 Гц, 1Н), 1,48 -1,97 (м, 8Н), 1Н (с) і 1,17 (с) 1,32 (с) і 1,43 (с) (6Н), 7,307,44 (м, 10Н) СТАДІЯ F 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метил2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-3-О(триметилселіл)-альфа-І_-ліксогексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-2Н-1бензопіран-2-он Гідрують в присутності паладію на вугіллі (2г, 10%), 15г продукту, отриманого на попередній стадії, в 150мл абсолютного етанолу Видаляють 16 15 61987 каталізатор шляхом фільтрації і випаровують розгексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-2-оксо-2Нчинники досуха 1 -бензопіран-3-карбоксилат Отримують 14,4г продукту Розчиняють 1,215г хлорпдрату ОСТАДІЯ G 3-ацетил-7-[[6-деокси-5-С-метил-4пропарплпдроксиламіну в 40мл диметилформаміО-метил-2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-3-Оду При 0°С додають 0,392г гідрату натрію (50%-е (триетилселіл)-альфа-І_-ліксомасло) і перемішують протягом години при цій гексопіранозиліокси^-пдрокси-в-метил^Н-ітемпературі При 0°С вводять в цю суспензію 4мл бензопіран-2-он розчину продукту, отриманого на попередній стадії, в диметилформаміді і 940мг диметиламшопіДодають в розчин, що містить 14,37г продукту, ридину Перемішують протягом 1 години при 0°С отриманого, на попередній стадії, і 150мл дихлорРозбавляють сумішшю гексан/етилацетат (1-2) метану, 6,52г диметиламшопіридину Вводять по Органічний розчин промивають 400мл 10%-го розкраплі 2,72мл оцтового ангідриду Перемішують чину вторинного сульфату натрію, сушать над супри кімнатній температурі в атмосфері аргону прольфатом натрію і випаровують досуха Отримують тягом 1 години Розбавляють в 200мл дихлорме7,87м неочищеного цільового продукту тану, промивають водним розчином первинного фосфату натрію СТАДІЯ С 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метил2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-альфа-І_-ліксоСушать над сульфатом магнію, фільтрують і гексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-2-оксо-2Нконцентрують Отримують 14,9 цільового продук1-бензопіран-3-карбоксамід'?3'-ефір(2ту пропшілокси)-карбоновоі кислоти СТАДІЯ Н 3-ацетил-7-[[6-деокси-5-С-метил-4О-метил-2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-альфа-І_Розчиняють в 50мл тетрапдрофурану 2г отриліксо-гексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-2Н маного на попередній стадії продукту Отриманий 1-бензопіран-2-он розчин насичують гідроксидом амонію при 0°С протягом 10 хвилин і перемішують 48 годин при Вводять по краплі при 0°С 27мл 1М розчину кімнатній температурі Розбавляють за допомогою тетрабутиламонійфториду в тетрапдрофурані в ЮОмл суміші гексан/етилацетат (1-1) Органічний розчин, що містить 15,2мл отриманого на поперерозчин промивають 100мл 1М розчини первинного дній стадії продукту в 250мл тетрапдрофурану фосфату натрію, потім сушать над сульфатом Перемішують в атмосфері аргону протягом 48 гомагнію і випаровують досуха Отримують 2г цільодин при кімнатній температурі Розбавляють реаквого продукту ційне середовище сумішшю етилацетат/гексан, промивають водою і розсолом Сушать, фільтруСТАДІЯ D 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метилють і концентрують досуха Отримують 13г продуальфа-І_-ліксо-гексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8кту, який подрібнюють до порошкоподібного стану метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3-карбоксамід, 3'пентаном, видаляють частину, що спливла і поефір(2-пропінілокси)-карбамшовоі кислоти вторюють процес декілька разів Підтримують Розчиняють в 20мл метанолу 2г продукту, продукт при температурі +4°С подрібнюють в приотриманого на попередній стадії і 200мг паратолусутності пентану, фільтрують нерозчинений проолсульфонової кислоти Перемішують протягом дукт, промивають і сушать Отримують 6,99г ціоднієї години Розбавляють в ЮОмл суміші гекльового продукту сан/етилацетат (1-1) Промивають насиченим розчином первинного фосфату натрію, сушать досуЯМР 1Н (300 Мгц, CDCI3-d6, ч/млн) ха Отримують 1,6г продукту, який очищають 1,09 (с, ЗН), 1,11 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН), 1,36 (с, елюючи сумішшю метиленхлорид/метанол 8% 1Н), 1,50 до 1,90 (м, 8), 2,23 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), Загущають сумішшю етиловий ефір/пентан Отри2,76 (с, ЗН) , 3,28 (д, 1Н, J=_I~LO, 3,33 (д, 1Н, мують 0,574г цільового продукту J=_I~LO, 3,63 (с, ЗН) , 3,64 (с, ЗН) , 3,54 (м), 3,97 (м), 4,07 (м), 4,20-4,30 (_, 2Н), 4,59 (м, Н), 4,82 (м, Н), ЯМР 1Н (300 Мгц, DMSO-d6, ч/млн) 5,63 (с шир, Н), 5,85 (с шир, _Н), 7,20 (д, 1Н, 1,04 (с, ЗН), 1,26 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 3,45, (с, J=_I~LO, 7,88 (м, Н) ЗН), 3,52 (д, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,46 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 5,59 (с шир, 1Н), 5,77 (д, 1Н ПРИКЛАД 1 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-Орухл), 7,22 (д, 1 Гц), 7,83 (д, 1Н), 8,71 (м), 8,96 (м) метил-альфа-І_-ліксо-гексопіранозил]окси]-4(2Н рухл) гипрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3карбоксамід, 3'-ефір(2-пропінілокси)-карбамшовоі ПРИКЛАД 2 7-[(6-деокси-5-С-метил-4-Окислоти метил-альфа-І_-ліксо-гексопіранозил)окси]-4пдрокси-8-метил-г\І-2-(4-морфолшіл)етил-2-оксоСТАДІЯ А 3-(4-нітрофенілкарбонат) етил-72Н-1-бензопіран-3-карбоксамід, З'-ефір (2[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрапдропропшілоксиї-карбамшової кислоти 2Н-піран-2-іл)-альфа- І_-ліксо-гексопіранозил]окси]4-пдрокси-8 -метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3СТАДІЯ А 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метилкарбоксил ату 2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-альфа-І_-ліксогексопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-М-[2-(4У атмосфері аргону в 80мл метиленхлориду морфолініл)етил]-2-оксо-2Н-1-бензопіран-3розчиняють 4 г продукту отримання 1 Додають карбоксамід З'-ефір (2-пропінілокси)-карбамшовоі 2,15г диметиламінпіридину і при 0°С 2г 4кислоти нітрофенілхлорформіату Перемішують протягом 1 години при 0°С Випаровують метиленхлорид і Вводять 7,5мл 2-(4-морфоліно)етиламшу в отримують цільовий продукт розчин, що містить 1г продукту, отриманого на стадії В прикладу 1 в 4мл тетрапдрофурану ПеСТАДІЯ В етил-7-[[6-деокси-5-С-метил-4-Оремішують 24 години при кімнатній температурі метил-3-О-[(2-пропшілокси)аміно]карбоніл]-2-ОРозбавляють в 100мл гек(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)-альфа-І_-ліксо 17 (1-4-1) Промивають насиченим розчином первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 1 г цільового продуїсгу СТАДІЯ В 7-[[(6- деокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-І_-ліксо-гексопіранозил)окси]-4-пдрокси-8метил-І\І-[2-(4-морфолініл)етил-2-оксо-2Н-1бензопіран-3-карбоксамід, З'-ефір (2-пропшілокси)карбамшової кислоти Розчиняють 0,97 моль продукту, отриманого на попередній стадії в Юмл метанолу Додають ЮОмг паратолуолсульфонової кислоти Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі Додають знову 80г паратолуолсульфонової кислоти Перемішують протягом 3 годин Розбавляють в 50мл суміші гексан/етилацетат (1-3) Промивають за допомогою 75мл 1М розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Очищають продукт шляхом хроматографії на двоокисі кремнію елюючи сумішшю метиленхлорид/метанол (91-9) Загущують отриманий продукт сумішшю етиловий ефір/пентан Отримують 0,150г цільового продукту ЯМР 1Н (300 Мгц, DMSO-d6, ч/млн) 1,03 (с, ЗН), 1,27 (с, ЗН) , 2,21 (с, ЗН) , 2,50 (екранований 4Н), 2,57 (т, 24), 3,45 (с, ЗН), 3,40-3,69 (м, 4Н), 4,13 (м, 1Н), 4,47 (д, 2Н, J=2,5 Гц), 5,20 (дд, 1Н, J=3 І 10 Гц), 5,60 (д, 1Н, J=2 Гц), 5,77 (д, 1Н, J=5 Гц), 7,21 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,84 (д, 1Н, J=9 Гц), 9,45 (т, 1Н рухл), 10,72 (м, 1Н рухл ) ПРИКЛАД 3 7[[6-деокси-5-С-метил-4-С-метилальфа-І_-ліксо-гексопіранозил]окси]-4-пдрокси-3-[1(метоксимлшо)етил]-8-метил-2Н-1-бензопіран-2он, З'-ефір (2-пропшілокси)-карбамшовоі кислоти СТАДІЯ А 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метил2-О-(тетрапдро-2Н-піран-2-іл-альфа-І_-ліксогексопіранозил]окси]-4-пдрокси-3-[1(метоксиімшо)етил]-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он Нагрівають при 40°С в присутності 0,597г ацетату калію і 0,407мг хлорид рату Ометилпдроксиламшу, розчин, що містить 1,2г продукту, отриманого в прикладі приготування 2 Перемішують протягом години і ЗО хвилин при 40°С реакційну суміш, потім розбавляють її сумішшю етил ацетат/гексан (4-1), промивають за допомогою 150мл розчину вторинного фосфату натрію Промивають водою, сушать фільтрують і випаровують досуха СТАДІЯ В 3-(4-нітрофенілкарбонат)7-[[одеокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрапдро-2Нпіран-2-іл)-альфа-І_-ліксо-гексопіранозил]окси]-4пдрокси-3-[1-(метоксиімшо)етил]-8-метил-2Нбензопіран-2-ону У розчин, що містить 1,28 моль продукту попередньої стадії і 12мл дихлорметану, додають 0,390г диметиламшопіридину Додають 0,319г 4нітрофенілхлорформату Перемішують ЗО хвилин при 0°С Випаровують метилхлорид і сушать отриманий продукт Отримують таким чином 1,218 моль цільового продукту СТАДІЯ С 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метил2-О-(тетра-пдро-2Н-піран-2-іл)альфа-І_-ліксогексопіранозил]окси]-4-гирокси-3-[1(метоксиімшо)етил]-8-метил-2Н-1-бензпіран-2-он, З'-ефір (2-пропінілокси)-карбамшовоі кислоти 61987 18 У розчин, охолоджений до 0°С, 0,655 г хлорпдрату 0-пропарплпдроксиламіну в 6мл диметилформаміду додають 0,240г гідриду натрію (у вигляді 55%-го мінерального масла) Перемішують протягом ЗО хвилин при 0°С і виливають в розчин, що містить 1,218 моль продукту, отриманого на попередній стадії і 6мл ДМФ в присутності 0,150г диметиламшопіридину Через годину при 0°С виливають реакційну суміш в суміш етилацетат/гексан (20%), промивають 10%-им розчином вторинного сульфату натрію, водою і розсолом Сушать і випаровують розчинники досуха Отримують 0,865г цільового продукту СТАДІЯ D 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-І_-ліксо-гексопіранозил]окси]-4-пдрокси-3-[1(метоксиімшо)етил]-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он, З'-ефір (2-пропінілокси)-карбамшовоі кислоти У розчин, що містить 1,218 моль продукту, отриманого на попередній стадії, і 12мл метанолу, додають 150мг паратолуолсульфонової кислоти Перемішують протягом години при кімнатній температурі Розбавляють сумішшю етилацетат/гексан (1-1) і промивають 1М водним розчином первинного фосфату натрію, потім розсолом Органічну фазу сушать над сульфатом магнію Випаровують розчинники досуха Отриманий продукт хроматографують елюючи сумішшю дихлорметан/ацетон, (85-15) і отримують 0,394г продукту, який знову розчиняють в простому ефірі і осаджають пентаном Продукт, який не розчинився виділяють шляхом фільтрації і сушать при зниженому тиску Отримують таким чином 0,380г цільового продукту ПРИКЛАД 4 7-[[6-деокси-5-С-метил-4-Ометил-альфа-і-ліксо-гексопіранозил]окси]-3-[1(етоксиімшо)етил]-4-пдрокси-8-метил-2Н-1бензопіран-2-он, З'-ефір (2-пропшілокси)карбамшової кислоти Працюють, як описано вище і отримують цільовий продукт ЯМРСОСІз, ч/млн 1,17 (с) -1,38 (с) 2 СНз Gem, 1,38 (т) СН3СН2О, 1,61 (с) 4рухл , 2,25 (с) - 2,53 (с) 2СН3-С-, 2,57(т) J-2,5 h-C C-, 2,64 (с шир ) ОН -СН , 3,54 (с) ОСНз 3,61 (д) J=9,5 H4 rex, 4,23 (к) СН3-СН2-О невеликий дефіцит, 4,43 (с шир Н2 екв , 4,57 (д) 2Н ОСН2-С СН, 5,46 (дд) J=2,5 І 9,5 Н2 ох, 5,61 (д) J=2,5Hleq, 7,12 (д) Н'6, 7,77 (д) Н'5, Нрухл 7,78 14,15 і 15,11 Абсорбція вздовж спектра 2,05 (ацетон) 4,13,4,75-4,60-15,67 ПРИКЛАД 5 [7R-C7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)]-(2-пропініл-окси)-карбамат 8-пдрокси-7-[4пдрокси-3-[1-(метокси-імшо)етил]-8-метид-2-оксо2Н-1 -бензопіран-7-ілу]-10-метокси-6оксаспіро[4 5]декан-9-ілу Отримання цього цієї сполуки, а також отримання початкових сполук, що використовуються може бути схематизовано таким чином 61987 20 80,37г дельта-ластону 2-О-метил-3,4-О-(1метилетиліден)-І_-арабшоновоі кислоти і 1 літр тетрапдрофурану Перемішують приблизно 5 годин при кімнатній температурі Охолоджують до 0°С, додають насичений розчин хлориду амонію Декантують, зціджують органічну фазу, екстрагують розчином етилацетату з 20% гептану Промивають, сушать і випаровують досуха Отримують 111,85 г цільового продукту СТАДІЯ В [3'aS-(3'a альфа, 7 альфа, 7'а бета)]-'?'-метокси-дипдро-спіро[циклопентан-1,6'-[6Н]1,3-дюксоло[4,5-с]піран]-4'(ЗаН)-он Додають 221г піридинтриоксиду сірки (РуБОз) в розчин, що містить 111г продукту, отриманого на етапі А і суміш одного літру метиленхлориду, 1 літру ДМСО, 0,607л триетиламшу (TEA) Перемішують 2 години при кімнатній температурі Виливають на водний розчин кислого фосфату натрію, екстрагують сумішшю етил ацетат/гептан (1-1) Сушать, фільтрують і випаровують досуха Отримують 57,7г цільового продукту СТАДІЯ С [8R-(8 альфа, 9 альфа, 10 бета)]10-метокси-6-оксаспіро[4 5]декан-7,8,9-триол Додають при -5°С 157мл 1,5М розчину гідриду диїзобутилалюмінію (DIBAH) в толуолі в розчин, що містить 56г продукту, отриманого на попередньому етапі, і 300мл ТГФ Перемішують при -3°С протягом однієї години Додають 1 літр 1М розчину подвійного тартрату натрію і калію Перемішують протягом 15мін при кімнатній температурі Реакційне середовище екстрагують сумішшю етилацетат-гептан 1-1 Промивають водою, розсолом, сушать і випаровують, досуха Осад, отриманий в присутності 150мл 0,1н розчину сірчаної кислоти і 150мл води, перемішують при 70°С протягом 2,5 годин Охолоджують до кімнатної температури, додають карбонат барію, і перемішують протягом години при кімнатній температурі Фільтрують і випаровують досуха Отримують 49г цільового продукту 3 ДРГЗ > MO eH Приготування 3 [8R-(8 альфа, 9 альфа, 10 бета)]-10-метокси-6-окса-спіро[4 5]декан-7,8,9-триол СТАДІЯ A [4S-[4 альфа, 5 альфа (S*)]] -2,2диметил-5-[(1пдроксициклопентил)метоксиметил]-1,3-дюксолан4-метанол Вводять 20мл розчину дибромбутану (106мл дибромбутану в 200мл тетрапдрофурану), в суміш, що містить 43г магнію, 100мл тетрапдрофурану і один кристал йоду Реакційну суміш обробляють ультразвуком Додають 1,7 літри тетрапдрофурану Додають залишок дибромованого розчину Перемішують протягом 2 годин ЗО хвилин Додають при 17°С розчин, що містить ПРИКЛАД 5 [7R-C7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)]-(2- пропінілокси)-карбамат 8-пдрокси-7-[4пдрокси-3 -[1-метокси-імшо)етил]-8-метил-2-оксо2Н-1 -бензопіран-7-ілу]-10-метокси-6оксаспіро[4 5]декан-9-ілу СТАДІЯ A [7R-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа) ]-7-[(8,9-дипдрокси-10-метокси-6-оксаспіро [4 5] декан-7-іл) окси]-4-(дифенілметокси)-8-метил2Н-1 -бензопіран-2-он Додають по краплі при 0°С 45,30г диїзопропілазодикарбоксилату (DIAD) в суміш з 49г продукту Приготування 3, 73г продукту етапу В Приготування 2, а саме 4-(дифенілметокси)-7-пдрокси-8метил-2Н-1-бензопіран-2-ону і 59г трифенілфосфину Перемішують 1,5 години при кімнатній температурі Додають при 0°С 1 еквівалент трифенілфосфину і DIAD Випаровують розчинники, обробляють ефіром і отримують цільовий продукт СТАДІЯ В [7R-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)]-4-(дифенілметокси)-7-[[8-пдрокси-10метокси-9-[(триетилсиліл) окси]-6оксаспіро[4 5]декан-7-іл)окси]-8-метил-2Н-1 бензопіран-2-он Додають при 0°С 15,21г імідазолу, 40,1мл диізопропіламшу і 18,75г триетилсиланхлориду в розчин, що містить 48г продукту, отриманого на 22 21 61987 попередньому етапі, і 400мл метиленхлориду [1(метоксиімшо)етил]-8-метил-2Н-1-бензопіран-2Перемішують протягом 1 години при 0°С, промион вають 1М розчином кислого фосфату натрію і обДодають 4,6г ацетату калію і 3,12г хлорпдрату поліскують водою Сушать отриманий продукт, О-метилпдроксиламіну в розчин, що містить 18,69 хроматографують на двоокисі кремнію елюючи моль продукту, отриманого на попередньому етапі сумішшю метиленхлорид/ацетон 99-1, потім суміі ЮОмл етанолу шшю толуол/ третбутилметилефір Отримують Перемішують протягом 1,5 годин при кімнатній 28,37г цільового продукту температурі Виливають в 1М розчин кислого фосфату натрію, екстрагують сумішшю гепСТАДІЯ С [7R-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 тан/етилацетат 30-70 Промивають водою, сушать альфа)]-4-(дифенілметокси)-7-[[10-метокси-8і випаровують досуха Отриманий продукт хрома[(тетрапдро-2Н-піран-2-іл) окси]-9тографують, елюючи сумішшю гептан /етилацетат [(триетилсиліл)окси]-6-оксаспіро[4 5]декан-7(1 1) Отримують 6,54г цільового продукту іл)окси]-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он Додають 7, 57мл 3,4-дипдропірану і 400мг паСТАДІЯ Н [7R-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 ратолуолсульфонової кислоти в розчин, що місальфа)]-(2-пропінілокси)-карбамат 8-пдрокси-7-[4тить 28,1г продукту, отриманого на попередньому пдрокси-3-[1-(метоксиімшо)етил]-8-метил-2-оксоетапі, і 250мл дихлорметану Перемішують протя2Н-1 -бензопіран-7-ілу]-10-метокси-6гом 1 години при кімнатній температурі Додають оксаспіро[4 5]декан-9-ілу бікарбонат натрію і перемішують 20 хвилин при 1) Вводять при 0°С 3,70г DMAP і 3,05г паракімнатній температурі Промивають водою, сушать нітробензол-хлорформіату в розчин, що містить органічні фази над сульфатом натрію Отриманий 6,37г продукту, отриманого на попередньому етапі продукт хроматографують на двоокисі кремнію, і 70мл дихлорметану Перемішують 1 годину при елюючи сумішшю гептан/етилацетат 4/1 Отриму0°С ють 16,81г цільового продукту 2) Додають 2,3г гідриду натрію при 0°С в розчин, що містить 6,26г хлорпдрату пропарплпдрокСТАДІЯ D [7R-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 силаміну і 50мл ДМФ Перемішують 1 годину при альфа)]-4-пдрокси-7-[[10-метокси-8-[(тетрапдро0°С Розчин (1) концентрують досуха Отриманий 2Н-піран-2-іл)окси]-9-(триетилсиліл)[окси]-6осад розчиняють в 50мл ДМФ Додають 1,42 оксаспіро[4 5]декан-7-іл)окси]-8-метил-2Н-1 DMAP Додають при 0°С розчин (2) в отриманий бензопіран-2-он таким чином розчин Перемішують 1 годину при Перемішують в атмосфері водню розчин з 0°С Обробляють кислим фосфатом натрію, про16,19г продукту, отриманого на попередньому мивають водою, сушать і концентрують досуха етапі, 150мл ТГФ, в присутності 810мг паладію на Отриманий осад розчиняють в ЮОмл метанолу вугіллі Фільтрують і отримують 15,1г цільового Додають 2,1г пара-толуолсульфонової кислоти продукту (APTS) і перемішують при кімнатній температурі СТАДІЯ Е [7R-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 Отриманий продукт хроматографують, елюючи альфа)]-3-ацетил-4-пдрокси-7-[[10-метокси-8толуолом, а потім сумішшю толуол-ізопропіловий [(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)окси]-9ефір (92-8) Продукт диспергують ультразвуком в [(триетилсиліл)окси]-6-оксаспіро [4 5]декан-7суміші ізопропіловий ефір-пентан Отримують цііл)окси]-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он льовий продукт Додають 2,28мл оцтового ангідриду в суміш, що містить 13,8г продукту, отриманого на попередньому етапі, і 150мл метиленхлориду, і 5,94г диметиламшопіридину (DM АР) Перемішують на протязі 1 години при кімнатній температурі Обробляють молярним розчином кислого фосфату натрію, екстрагують метиленхлоридом, промивають водою і сушать Отримують 16,21г цільового продукту, який використовують на наступному етапі СТАДІЯ F [7R-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)]-3-ацетил-4-пдрокси-7-[[9-пдрокси-10метокси-8-[(тетрапдро-2Н-піран-2-іл)окси]-6оксаспіро[4 5]декан-7-іл)окси]-8-метил-2Н-1 бензопіран-2-он Додають при 0°С 1,5 еквівалента 1М розчину в ТГФ тетрабутиламонійфториду, в розчин, що містить продукт, отриманий на попередньому етапі, і 200мл ТГФ Реакційну суміш постійно перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин Виливають реакційну суміш на суміш гептанетилацетат, (30-70) Промивають водою, фільтрують і сушать Отримують продукт, який використовують на наступному етапі СТАДІЯ G [7R-(7 альфа, 8 бета, 9 бета, 10 альфа)]-4-пдрокси-7-[[9-пдрокси-10-метокси-8[тетрапдро-2Н-піран-2-іл)окси]-6оксаспіро[4 5]декан-7-іл)окси]-3 Спектр ЯМР CDCI, ч/млн 1,30-2,00 СН2цикл 2,20 (с) С6Н5-Ме 2,50 (с) N=C-Me 2,56 (т) О-СН2ОСН 4,57(1) т 3,55 (с) С-ОМе 3,65 (д, J=8) ЬЦах 4,00 (с) =N-OMe 4,38 (с шир) Н2 ЄКВ 5,37 (дд) Нз оксиальні 5,51 (д) Н1 екв 7,00 (д) Н61 7,66 (д) Н51 8,19 (с шир) NH Приготування 4 СТАДІЯ А МеО МеО Розчиняють в атмосфері аргону 20,4г 2-Ометил-3,4-О-(1-метилетиліден)І_-арабшози в 200мл тетрапдрофурану Додають при 0°С в ат 23 61987 мосфері аргону, 200мл 2М розчину алілмагнійброміду в тетрапдрофурані Розчин перемішують 1 годину при 0°С Реакційне середовище охолоджують до -15°С і розбавляють за допомогою 100 мл гептану Щоб нейтралізувати надлишок магнію, додають по краплі ЗООмл 10 %-ного водного розчину вторинного сульфату натрію Органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ, а водну фазу екстрагують сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 22,96г цільового продукту Вихід продукту 94% СТАДІЯ В МеО Вихід продукту 64% СТАДІЯ Е МеО МеО Он/ ОН V-ч о МеО о../ он >—--л Ом/оН > *.* О І. он рк Розчиняють в атмосфері аргону 22,96г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 175мл диметилформаміду Додають 14,88г імідазолу, потім, при 0°С в атмосфері аргону, по краплі протягом ЗО хвилин 23,31 дифенілтретбутилсилілхлориду Розчин перемішують протягом ЗО хвилин при 0°С Реакційне середовище розбавляють за допомогою 400мл суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають, двома об'ємами 200мл 1М водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 45г смолоподібного продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю гептан(4)/етилацетат(1) Отримують 39,5г цільового продукту Вихід продукту 85% СТАДІЯ С Розчиняють 16,9г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 150мл тетрапдрофурану У атмосфері аргону, при 0°С, додають по краплі 68мл молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрапдрофурані Перемішують ЗО хвилин при кімнатній температурі Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають за допомогою 200 мл молярного водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Неочищений продукт очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлорид 95/метанол 5 Отримують 10,1г цільового продукту СТАДІЯ F р о JJ -V-—-? U —•^г—Ч. .. J Суспендують 25,1г хлорхромату піридинію в 200мл метиленхлориді Додають 53,8г молекулярного сита 4А У цю суспензію вводять за один раз 39,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, розчиненого в ЮОмл метиленхлориду Перемішують протягом 3 годин Суспензію фільтрують Блюють сумішшю метиленхлориду з 3% метанолу Фільтрат випаровують досуха Отриманий осад (35г) фільтрують на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю гептан (4) етилацетат (1) Отримують 32,9г цільового продукту Вихід продукту 87% СТАДІЯ D г\ МЕО 24 атмосфері аргону, при -5°С, додають по краплі 60мл розчину метилмагнійброміду в простому ефірі (ЗМ) Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі При 0°С нейтралізують надлишок магнію 10%-ним водним розчином вторинного сульфату натрію Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають за допомогою 200мл Ї М водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отриманий продукт загущують в 200мл суміші пентан/простий ефір Отримують 16,9г цільового продукту МеО Розчиняють 10,15г продукту, отриманого на попередньому етапі, в ЮЗмл метиленхлориду У атмосфері аргону, при кімнатній температурі, додають 55мл триетиламіну і ЮЗмл диметилсульфоксиду, що знаходиться на молекулярному ситі Розчин охолоджують до приблизно 5°С за допомогою водно-крижаної бані і додають фракційне, 19,77г піридинтриоксид сірки так, щоб температура не перевищувала 15°С Перемішують протягом однієї години Реакційне середовище виливають в 1 літр молярного водного розчину первинного фосфату натрію, водну фазу екстрагують два рази за допомогою суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Неочищений продукт кристалізують і загущують пентаном Отримують 6,8г цільового продукту Вихід продукту 68% СТАДІЯ G МеО --—^ МеО О Q-.4 с *v, он Яі га Розчиняють 32,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 250мл тетрапдрофурану У Розчиняють 5,3г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 30мл тетрапдрофурану В атмосфері аргону, при -6°С, додають 13,85мл DI 25 61987 26 ВАН Через 1 годину 30 хвилин перемішування ють 6,13г цільового продукту СТАДІЯ В при 0°С реакцію закінчують Реакційне середовище зливають в 100мл 1М розчину подвійного тартрату натрію і калію, водну фазу екстрагують за допомогою суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають за допомогою 150мл 10%ного водного розчину вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 5,5г цільового продукту Вихід Розчиняють 6г продукту, отриманного на попродукту КІЛЬКІСНИЙ передньому етапі, в 75мл тетрапдрофурану ДоСТАДІЯ Н дають 3,86г карбонілдиімідазолу і реакцію здійснюють протягом години при КИП'ЯТІННІ ІЗ зворотним холодильником Реакційну суміш розбавляють за MeO МеО допомогою ЮОмл суміші гептан(1)/етилацетат(2) р Органічну фазу промивають за допомогою 10%о но..ного водного розчину вторинного сульфату натрію, ОН a сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 4,94г цільового продукту Емульгують 5,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 32мл 0,05н розчину сірчаної СТАДІЯ С кислоти Через 1 годину ЗО хвилин нагрівання при 70°С реакцію закінчують Емульсію доводять до кімнатної температури реакційне середовище нейтралізують за допомогою 0,6г карбонату барію Суспензію перемішують протягом години при кімнатній температурі (рН=7), потім фільтрують і випарюють досуха Для висушування продукту роблять два відгони толуолом Сушать і отримують Розчиняють 4 94г продукту, отриманого на по4,4г цільового продукту передньому етапі, в 120мл тетрапдрофурану Додають 8,44мл диїзопропіламшу при 0°С, 1,05г паВихід продукту 96% ладійтетракистрифенілфосфину Перемішують ПРИКЛАД 6 протягом 20 хвилин при 0°С Реакційне середови7-[[6-деокси-4-О-метил-5-3-(2-пропеніл)-3-Още розбавляють за допомогою 50мл суміші геп[[(2-пропшілокси)амшо]карбоніл]-бета-Отан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають гулопіранозил]окси]-4-пдрокси-8-метил-3-[1-[(210%-ним водним розчином вторинного сульфату пропшілокси)імшо]етил]-2Н-1 -бензопіран-2-он і натрію, сушать над сульфатом магнію і випарову7-[[6-деокси-4-О-метил-5-3-(2-пропеніл)-3-Оють досуха Отримують 5,5г неочищеного продук[[(2-пропшілокси)амшо]карбоніл]-бета-Оту, який очищають на двоокисі кремнію, елюючи гулопіранозил]окси]-4пдрокси-3-[1сумішшю метиленхлорид з 2% ацетону Отриму(метоксиімшо)етил]-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он ють 3,1г цільового продукту СТАДІЯ А СТАДІЯ Р ОН Розчиняють 4,4г продукту, отриманого в Приготуванні 4, в ЮОмл метиленхлориду При кімнатній температурі, в атмосфері аргону, додають 7,33г кумарин (7-пдрокси-3-[(метоксиімшо)метил]8-метил-4-(2-пропенілокси)-2Н-1-бензопіран-2ону), (отриманого як указано в Приготуванні 8 заявки на міжнародний патент WO 9747634) і 6,29г трифенілфосфину Суспензію охолоджують до 0°С Додають по краплі 3,73мл диетилазодикарбоксилату (DEAD) Суспензію перемішують 1 годину при кімнатній температурі Додають знову 6,06г трифенілфосфину і при 0°С 3,11мл DEAD Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі додають 50мл пентану, щоб відновлений DEAD випав в осад Суспензію фільтрують, фільтрат випаровують досуха і очищають на двоокисі кремнію елюируючою сумішшю толуолу з 3%, а потім з 6% ізопропілового спирту Отримують 7,1г продукту Продукт фільтрують на двоокисі кремнію 60, елюючи спочатку сумішшю простого ефіру з гептаном, потім простим ефіром Отриму NOMc У Розчиняють 0,65г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 6,5мл пірідину, висушеного над гідроксидом калію При кімнатній температурі додають 1,5г хлоргідрату пропаргілгідроксиламіну і 0,149 перхлорату ЛІТІЮ Перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) органічну фазу промивають 10%-ним розчином вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію Отримують 1,8г продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, з елюючою сумішшю метиленхлорид 80л'ретбутилметилефір 20 Отримують 200мг цільового продукту у вигляді ізомеру в положенні 3, і 500г продукту у вигляді ізомеру в положенні 2 СТАДІЯ Е 61987 28 передньому етапі, в 150мл диметилформаміду Додають 10,8г імідазолу, потім при 0°С в атмосфері аргону по краплі протягом ЗО хвилин додають 23,4мл дифенілтретбутилсилілхлориду Розчин перемішують ЗО хвилин при 0°С Реакційне середовище розбавляють за допомогою 400мл суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають за допомогою 1М водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 30,2г смолоподібного продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю гепРозчиняють в атмосфері аргону, 0,5г ізомеру в тан(4)/етилацетат(1) Отримують 30,2г цільового положенні 2, отриманого на попередньому етапі, в продукту Юмл метиленхлориду Додають ЮОмкл DBU Перемішують 24 години при кімнатній температурі Вихід продукту 77% Розбавляють в 50мл суміші гепСТАДІЯ С тан(1)/етилацетат(3), і промивають органічну фазу МеО ІГТ " 1М розчином первинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха рм"О о -*™ о З >— МеО -— он Розчиняють 26,8г продукту в атмосфері аргону, в 250мл тетрапдрофурану Додають при 0°С в атмосфері аргону по краплі 400 або 1М розчину етилмагнійброміду в тетрапдрофурані Розчин перемішують 2 години при кімнатній температурі Реакційне середовище охолоджують до 0°С і розбавляють з допомогою ЮОмл гептану Щоб нейтралізувати надлишок магнію, додають по краплі 300 мл молярного водного розчину первинного фосфату натрію Солі магнію осаджуються Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2) і 150мл 10%-ного розчину вторинного сульфату натрію Органічний розчин сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 29г продукту, який хроматографують на двоокисі кремнію елюючи сумішшю гептан(1)/етилацетат(4) Отримують 17г цільового продукту Вихід продукту 52% СТАДІЯ В МсО О он о он МеО „,— )—чГ* Ом/ ^ОН МгО ,— ? о»/ ш Розчиняють 16,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 150мл тетрапдрофурану У атмосфері аргону, при -5°С, додають по краплі 17,52г ЗМ розчину метилмагнійброміду в простому ефірі Перемішують 1 годину при кімнатній температурі При 0°С нейтралізують надлишок магнію 1М водним розчином первинного фосфату натрію Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2 ) Органічну фазу промивають за допомогою 200мл молярного водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отриманий продукт згущують пентаном Отримують 14,85г цільового продукту Вихід продукту 87% СТАДІЯ Е р о P "h h P Розчиняють 16,7г продукту, отриманого на попередньому етапі, в атмосфері аргону, в 150мл диметилформаміду Додають 10,07г імідазолу, потім при 0°С в атмосфері аргону, по краплі протягом ЗО хвилин, 19,23мл дифенілтретбутилсилілхлориду Розчин перемішують 1 годину ЗО хвилин при кімнатній температурі Реакційне середовище розбавляють за допомогою 400 мл суміші гептан(1)/етилацетат (2) Органічну фазу промивають молярним водним розчином первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 38г продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлориду з 10% ацетону Отримують 33,23г цільового продукту Вихід продукту КІЛЬКІСНИЙ СТАДІЯ С Розчиняють 14,85г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 150мл тетрапдрофурану У атмосфері аргону, при 0°С, додають по краплі ЗЗмл молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрапдрофурані Через ЗО хвилин перемішування при кімнатній температурі реакцію закінчують Додають 200мл суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають за допомогою 200мл молярного водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Неочищений продукт очищають на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлориду з 15% ацетону, а потім з 30% ацетону Отримують 7,85г цільового продукту Вихід продукту КІЛЬКІСНИЙ СТАДІЯ F 37 МеО 61987 МеО ^ 1 V — ^ Ом OH О" 0 Розчиняють 7,85г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 82,5мл метиленхлориду У атмосфері аргону, при кімнатній температурі , додають 44,5мл триетиламшу і 82,5мл диметилсульфоксиду, що знаходиться на молекулярному ситі Розчин охолоджують до, приблизно, 5°С водно-крижаною банею і додають по фракціях 15,8г піридинтриоксиду сірки так, щоб температура не перевищувала 15°С Перемішують протягом 1 години Реакційне середовище зливають на 1 літр молярного водного розчину первинного фосфату натрію, водну фазу екстрагують сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отриманий продукт згущують пентаном Отримують 5,77г цільового продукту Вихід продукту 80% СТАДІЯ G МеО МеО -о < т а он Розчиняють 5,46г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 25мл тетрапдрофурану У атмосфері аргону, при 0°С, додають 16,7мл 1,5М розчину DIBAH в толуолі Перемішують протягом 1 години ЗО хвилин при 0°С Реакційне середовище виливають в 250мл 1М розчину подвійного тартрату натрію і калію, водну фазу екстрагують сумішшю гептан (1)/ети л ацетат(2) Органічну фазу промивають за допомогою 150мл 10%-ного водного розчину сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 5,5г цільового продукту Вихід продукту КІЛЬКІСНИЙ СТАДІЯ Н 38 7-[(6-деокси-5-С-етил-4-О-метил-бета-0гулопіранозил)окси]-4-пдрокси-3-[1метоксиімшо]етил]-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-он, 3'-ефір(2-пропінілокси)-карбамшовоі кислоти 7-[(6-деокси-5-С-етил-4-О-метил-бета-0гулопіранозил)окси]-3-(1-(етоксиімшо)етил]-4пдрокси-8-метил-2Н -1-бензопіран-2-он, 3'-ефір(2пропінілокси)-карбамшовоі кислоти СТАДІЯ А .снга, Розчиняють 4,8г продукту, отриманого в Приготуванні 7, в ЮОмл метиленхлориду При кімнатній температурі, в атмосфері аргону, додають 9,98г курамшу і 7,23г трифенілфосфину, Суспензію охолоджують до 0°С, додають по краплі 4,34мл PEAD Світло-жовту суспензію перемішують 1 годину при кімнатній температурі Зновудодають 6г трифенілфосфину і, при 0°С, 3,57мл РЕАР Отримують розчин жовтого кольору Через 1 годину перемішування при кімнатній температурі додають 50мл пентану, щоб відновлений РЕАР випав в осад Суспензію фільтрують, фільтрат випаровують досуха і очищають на 1,750кг двоокису кремнію 60 з елюючою сумішшю толуолу з 3% ізопропілового спирту, а потім з 6% ізопропілового спирту Отримують 10г білих кристалів, що містять сліди відновленого РЕАР Продукт швидко фільтрують на двоокисі кремнію 60 з елюючою сумішшю гептан(1)/етилацетат(2), щоб видалити відновлений РЕАР, потім сумішшю метиленхлорид(95)/метанол(5) для отримання 7,3 г цільового продукту Вихід продукту 58% W W -о? он но он Емульгують 5,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 32мл 0,05н розчину сірчаної кислоти Через 1 годину ЗО хвилин нагрівання при 70°С реакцію закінчують Реакційне середовище доводять до кімнатної температури і нейтралізують за допомогою 0,6 г карбонату барію, суспензію перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі (рН=7) потім фільтрують на фільтрувальному папері mihpore і випаровують досуха Щоб висушити продукт, роблять дві відгонки толуолом Сушать при 40°С в присутності Р2О5, отримують 4,8г білого смолистого осаду Вихід продукту КІЛЬКІСНИЙ ПРИКЛАД 9 7-[(6-деокси-5-С-етил-4-О-метил-бета-0гулопіранозил)окси]-4-пдрокси-8-метил-3-[1-[(2пропінілокси)імшо]етил]-2Н-1-бензопіран-2-он, 3іефір(2-пропінілокси)-карбамшовоі кислоти Ьн Вводять 7,2г продукту, отриманого на попередньому етапі, в ЮОмл ТГФ Додають 4,41г диімідазолкарбонату і нагрівають 1 годину із зворотним холодильником Виливають в 150мл 10%-ного розчину вторинного фосфату і екстрагують сумішшю гексан/етилацетат Сушать і отримують 7,1г цільового продукту СТАДІЯ С Розчиняють 7,1г продукту в ЮОмл тетрапдрофурану Додають 0,7г паладію на вугіллі і вміщують в атмосферу водню Через три години перемішування реакцію завершують Реакційне середовище фільтрують і фільтрат випаровують 61987 40 39 досуха Продуїсгу перекристалізовують в суміші ратурі Розбавляють сумішшю ефір/пентан Отримують 4,75г цільового продуїсгу гептан(1)/етилацетат(2) і органічну фазу промивають 1М розчином первинного фосфату натрію, Вихід продуїсгу 95% сушать над сульфатом магнію і випаровують доСТАДІЯ D суха Отримують неочищений продую", який очищають на двоокисі кремнію з елюючою сумішшю метиленхлориду з 20% третбутилметилефіру Отримують 0, 095г цільового продукту СТАДІЯ G Розчиняють 1,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 25мл метиленхлориду Додають 0,99г диметиламшопіридину і, в атмосфері аргону, при 0°С, по краплі, 0,38мл оцтового ангідриду Через ЗО хвилин перемішування при 0°С, додають 95мкл оцтового ангідриду і 0,225г диметиламшопіридину Перемішують 45 хвилин Реакційне середовище розбавляють за допомогою ЮОмл суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають два рази по 150мл 1М водного розчину первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Виділяють цільовий продукт Отримують 1,56г цільового продукту Вихід продукту 93% СТАДИЯ Е Розчиняють 1,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 15мл пірідину, висушеного над гідроксидом калію При кімнатній температурі додають 3,6г пропарплпдроксиламін хлорпдрату і 0,36г перхлорату ЛІТІЮ Реакційне середовище перемішують 48 годин при кімнатній температурі Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) і органічну фазу промивають 10%-ним розчином вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію Отримують 1,8г цільового продукту 200мг цього неочищеного продукту очищають на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлорид(80)л'ретбутилметилефир(20) Отримують 90мг цільового продукту з ізомерією в положенні 3 і 75мг продукту з ізомерією в положенні 2 Діють так, як і на стадії F, використовуючи 0,85г етилпдроксиламш хлорпдрату Отримують 0,103г цільового продукту з ізомерією в положенні З ПРИКЛАД 10 7-[(6-деокси-5-С-етил-4-О~метил-бета-0гулопіранозил)окси]-3-[1-метоксиімшо)пропіл1-4пдрокси-8-метил-2Н-1 -бензопіран-2-он З'-ефір Г2пропшілокси)-карбамшовоі кислоти СТАДІЯ А Розчиняють 0,6г продукту, отриманого як описано на стадії С прикладу 9, в 15мл метиленхлориду Додають 0,36г диметиламшопіридину і, в атмосфері аргону, при 0°С, по краплі, 0,20г пропіонового ангідриду Перемішують ЗО хвилин при 0°С, потім 1 годину при кімнатній температурі Реакційне середовище розбавляють за допомогою ЮОмл суміші гептан(1)/етилацетат(2) Органічну фазу промивають ЇМ водним розчином первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 0,6г цільового продукту Вихід продукту 68% СТАДІЯ В Вихід 77% 55/45 з ізомерією в положенні З СТАДІЯ F Розчиняють 0,5г продукту, отриманого на попередньому етапі, в 5мл етанолу При кімнатній температурі додають 0,85г хлорпдрату метилпдроксиламшу і 0,94г ацетату калію Реакційне середовище перемішують 5 годин при кімнатній темпе Розчиняють 0,6г продукту, отриману на попередньому етапі, в бмл пірідину, висушеного над гідроксидом калію При кімнатній температурі додають 1,39г пропарплпдроксиламін хлорпдрату і 0,13г перхлорату ЛІТІЮ Реакційне середовище перемішують 48 годин при кімнатній температурі Розбавляють сумішшю гептан(1)/етилацетат(2) і органічну фазу промивають 10%-ним розчином вторинного сульфату натрію, сушать над сульфатом магнію Отримують 0,56г продукту, який розчиняють в Юмл етанолу, додають 1,07г хлорпдра 41 42 61987 ту метилпдроксиламіну і 1,39г ацетату натрію Реакційне середовище перемішують 5 годин при кімнатній температурі Розбавляють сумішшю гептані/етилацетат^) і органічну фазу промивають 1М розчином первинного фосфату натрію, сушать над сульфатом магнію і випаровують досуха Отримують 0,45г неочищеного продукту, який очищають хроматографією на двоокисі кремнію, елюючи сумішшю метиленхлориду з 20% третбутилметилефіру Отримують 0,170г цільового продукту При виконанні вищеописаних дій були також отримані продукти, які відповідають формулі 3 ОСН сн, X./ у.—о О(СНг)2Вг R0 осн, R1 R es Be .7 снз СНз *2 ЕЗ ъ Ї X н О OC24S к 0 осгн5 н ОСНз «з сн3 н снз к сн3 С2Н5 к ОСНз СЧ2 СКз н ск3 к О ОС2Н5 с2н5 я 0СК5 СНз СЬ'з СНз к О Ш2 Й ОСЯ 2 Вг 0 СНз н 0 И ос СНЗ СНз ОСНз о н ОСНз СНз СЬ'з н ОСЯэ СНз СНз F л. н ОСКэ сч3 СНз F н O KB C 2Z О тг н ОСНз СНз СНз к СНз к О ос 2 н 5 ОСЙЗ СНз СКз к СНз - О КН2 н н санз -СН2-С=СК2 к Внаслідок виконання дій, описаних вище, були отримані наступні продукти, які відповідають формулі (І) н hi осн 3 СНз СНз к СНз н О OC 2 Hs н ОСНз СНз Шз н СКз -CH2-C*CF2 л% CS H -CHr-