Інгібітори polo-подібних кіназ

Реферат: Запропоновані сполуки, що мають наступну формулу, для застосування разом із кіназами: R1 R2 N N R3 (R37)r (R36)p R35 (R34)p R7 у якій значення радикалів наведені в описі. N L W R 32 R 33 R4 R5 N R6 , UA 99739 C2 (12) UA 99739 C2 Також запропоновані фармацевтичні композиції, набори й вироби, які містять зазначені сполуки; способи й проміжні сполуки, придатні для одержання сполук; і застосування зазначених сполук. UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до сполук, які можна застосовувати для інгібування кіназ, а також композицій, наборів та виробів, що містять ці сполуки. Винахід також відноситься до способів інгібування кіназ і способів лікування із застосуванням сполук згідно із даним винаходом. Крім того, винахід відноситься до способів одержання сполук, пропонованих у даному винаході, а також проміжних сполук, що застосовуються у таких способах. Зокрема, даний винахід відноситься до інгібіторів polo-подібних кіназ (PLK), композицій, наборів і готових виробів, що містять ці сполуки, способів інгібування PLK і способів та проміжних сполук, що застосовуються для одержання інгібіторів. Винахід відноситься до інгібіторів ферментів, які каталізують фосфорильне перенесення та/або які зв'язують нуклеотиди ATP/GTP, композицій, що містять ці інгібітори, і способів застосування інгібіторів та композицій інгібіторів. Багато хворобливих станів характеризуються неконтрольованою проліферацією й диференціацією клітин. Ці хворобливі стани охоплюють різноманітні клітинні типи й захворювання, такі як рак, атеросклероз, рестеноз і псоріаз. Неконтрольована передача сигналу, обумовлена порушенням регулювання фосфорилювання білка, приводила до ряду захворювань і хворобливих станів, у тому числі, наприклад, запалення, раку, алергії/астми, захворювань і хворобливих станів імунної системи, захворювань і хворобливих станів центральної нервової системи (ЦНС), серцево-судинного захворювання, дерматологічних захворювань й ангіогенезу. Інгібітори й композиції, що їх містять, можна застосовувати для лікування або модулювання захворювання, у якому можуть брати участь фосфорилтрансферази, у тому числі кінази, при цьому симптоми такого захворювання, або вплив інших фізіологічних процесів, можуть бути обумовлені фосфорилтрансферазами, у тому числі кіназами. У винаході також запропоновані способи одержання сполук інгібіторів і способи лікування захворювань, у яких проявляється активність однієї або більше фосфорилтрансферази, у тому числі, кінази. Фосфорилтрансферази являють собою велику родину ферментів, які переносять фосфорвмісні групи від одного субстрату до іншого. Відповідно до позначень, установлених комітетом по номенклатурі Міжнародного союзу по біохімії й молекулярній біології (IUBMB), ферменти цього типу мають класифікаційні номери (EC), які починаються від 2,7. (Див., Bairoch A., The ENZYME database in Nucleic Acids Res. 28:204-305 (2000)). Кінази являють собою клас ферментів, які діють при каталізі фосфорильного перенесення. Протеїнкінази складають найбільшу підродину структурно родинних фосфорилтрансфераз і відповідають за регулювання різноманітних процесів сигнальної трансдукції в клітині. (Див., Hardie, G. і Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, I й II, Academic Press, San Diego, CA). Як вважають, протеїнкінази утворилися із загального предкового гена завдяки збереженню їх структури й каталітичної функції. Майже всі кінази містять подібний каталітичний домен 250-300 амінокислот. Протеїнкінази можна класифікувати на родини залежно від субстратів, які вони фосфорилюють (наприклад, протеїн-тирозин, протеїн-серин/треонін, гістидин тощо). Були ідентифіковані фрагменти послідовності протеїнкіназ, які, загалом, відповідають кожній із цих родин кіназ (Див., наприклад, Hanks, S.K.; Hunter, T., FASEB J. 9:576-596 (1995); Kinghton et al., Science, 253:407414 (1991); Hiles et al., Cell 70:419-429 (1992); Kunz et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). Ліпідні кінази (наприклад, PI3K) складають окрему групу кіназ, що мають структурну подібність із протеїнкіназами. Протеїнкінази й ліпідні кінази регулюють багато різних клітинних процесів, у тому числі, крім іншого, проліферацію, ріст, диференціацію, метаболізм, процеси клітинного циклу, апоптоз, рухливість, транскрипцію, трансляцію й інші сигнальні процеси, шляхом додавання фосфатних груп до мішеней, таких як білки або ліпіди. Процеси фосфорилювання, що катализуються кіназами, діють як молекулярні вмикачі/вимикачі, які можуть модулювати або регулювати біологічне функціонування білка-мішені. Фосфорилювання білків-мішеней відбувається у відповідь на різноманітні позаклітинні сигнали (гормони, нейромедіатори, фактори росту й диференціації тощо), процеси клітинного циклу, стреси, пов'язані з навколишнім середовищем або харчуванням тощо. Протеїнкінази й ліпідні кінази можуть функціонувати в сигнальних шляхах, активуючи або інактивуючи, або модулюючи активність (прямо або непрямо) мішеней. Ці мішені можуть включати, наприклад, метаболічні ферменти, регуляторні білки, рецептори, білки цитоскелету, іонні канали або насоси або транскрипційні фактори. Первинний інтерес до протеїнкіназ як фармакологічних мішеней був викликаний одержаними даними, що велика кількість вірусних онкогенів кодує структурно модифіковані клітинні протеїнкінази за допомогою конститутивної ферментної активності. Ці дані вказували на потенційну участь протеїнкіназ, зв'язаних з онкогенами, у проліферативних захворювання людини. Згодом, дерегулююча активність протеїнкіназ, що виникає в результаті різних більш тонких механізмів, брала участь у 1 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 патофізіології цілого ряду важливих захворювань людини, у тому числі, наприклад, раку, станів ЦНС й імуногенних родинних захворювань. Тому розробка селективних інгібіторів протеїнкіназ, які можуть блокувати патологію та/або симптоми захворювань, що виникають у результаті порушення активності протеїнкінази, викликала великий інтерес. Рак виникає в результаті розрегулювання нормальних процесів, які контролюють клітинний розподіл, диференціацію й апоптичний некроз клітин. Протеїнкінази відіграють вирішальну роль у цьому регуляторному процесі. Неповний необмежуючий перелік таких кіназ включає ab1, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, c-Src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, Flt-4, Flt-1, FER, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PLK, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes й Zap70. У біології ссавців, такі протеїнкінази включають сигнальні шляхи мітоген-активуємої протеїнкінази (MAРK). Сигнальні шляхи MAРK невідповідно активуються за допомогою різних загальних механізмів, пов'язаних із захворюваннями, таких як мутація ras генів і розрегулювання рецепторів фактора росту (Magnuson et al., Seminars in Рак Biology 5:247-252 (1994)). Відповідно, інгібування протеїнкіназ є метою даного винаходу. Polo-подібні кінази (PLK, у тому числі PLK1, PLK2, PLK3 й PLK4) являють собою серинові/треонінові протеїнкінази, які брали участь у розвитку раку в людини, такого як пухлини товстої кишки, грудей та інші солідні пухлини. Як гадають, polo-подібні кінази (також названі PLK) беруть участь у процесах фосфорилювання білків, які регулюють клітинний цикл. Зокрема, PLK1 може відігравати важливу роль у регулюванні точного розщеплення хромосом під час мітозу. Неправильне регулювання клітинного циклу може призвести до клітинної проліферації й інших порушень. Як було виявлено, у раковій тканині товстої кишки людини, PLK знаходяться у стані підвищеної експресії (Див., Barr et al в Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5: 429 (2004); van Vugt et al в Ocogene, 24: 2844 (2005)). PLK1 недавно була описана як перспективна молекула-кандидат для прицільної пухлинної терапії (див., Takai et al в Oncogene, 24:287 (2005); McInnes et al в Current Topics in Med. Chem., 5: 181 (2005)). Існує постійна потреба у виявленні нових терапевтичних засобів для лікування захворювань людини. Протеїнкінази, зокрема, крім іншого, polo-подібна кіназа (PLK), являють собою особливо перспективні цілі для відкриття нових терапевтичних препаратів завдяки їх важливій ролі в гіперпроліферативних захворюваннях; раку (наприклад, солідних пухлинах, лейкеміях, лімфомах, недрібноклітинному раку легень й раку стравоходу); запальних й аутоімунних захворюваннях (наприклад, псоріазі, алопеції; розсіяному склерозі; коліті, артриті, хворобі Альцгеймера, гломерулонефриті й загоєнні ран); алопеції й запаленні слизової оболонки, викликаних хіміотерапевтичними препаратами; серцево-судинних захворюваннях (наприклад, стенозах, артериосклерозах, рестенозах і гіпертрофії); вірусних, бактеріальних, грибкових та/або паразитичних інфекційних захворюваннях (наприклад, цитомегалічних інфекціях, герпесі, гепатитах B й C, саркомі Капоші, ВІЛ захворюваннях); нефрологічних захворюваннях (наприклад, гломерулонефриті); хронічних і гострих нейродегенеративних захворюваннях (наприклад, хворобі Гентінгтона, бічному аміотрофічному склерозі, хворобі Паркінсона, СНІДі, слабоумстві, хворобі Альцгеймера, ішемії мозку й травмах нерва); шкірних захворюваннях (наприклад, псоріазі); захворюваннях кісток; захисті проліферуючих клітин (наприклад, клітин волосся, кишечнику, крові й клітин-попередників) від ушкодження ДНК, викликаного радіацією, УФ-лікуванням та/абоцитостатичним лікуванням; й інших захворюваннях. Деякі інгібітори PLK описані в WO 2007/095188. У даному винаході запропоновані інгібітори PLK, у тому числі, інгібітори, що мають знижену чутливість до множинної лікарської стійкості. Даний винахід відноситься до сполук, які проявляють активність в інгібуванні кіназ. У даному винаході також запропоновані композиції, готові вироби й набори, що містять ці сполуки. Крім того, винахід відноситься до способів одержання сполук, пропонованих у даному винаході, а також проміжних сполук, застосовуваних у таких способах. Відповідно до одного варіанта реалізації, запропонована фармацевтична композиція, що як активний інгредієнт містить інгібітор кінази згідно із даним винаходом. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть містити 0,001%-100% одного або більше інгібіторів відповідно до цього винаходу. Ці фармацевтичні композиції можна приймати спільно або окремо різноманітними способами, у тому числі, наприклад, перорально, парентерально, внутрічеревно, внутрівенно, внутріартеріально, трансдермально, под’язично, внутрім’язово, ректально, трансбукально, інтраназально, через ліпосоми, за допомогою інгаляції, вагінально, за допомогою внутріочного введення, локально (наприклад, за допомогою катетера або стента), підшкірним шляхом, через жирову тканину, внутрісуглобним або інтратекальним шляхами. 2 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Композиції також можна приймати спільно або окремо в дозованих лікарських формах з повільним вивільненням. Винахід також направлений на набори й інші готові вироби для лікування хворобливих станів, пов'язаних з кіназами. Відповідно до одного варіанта реалізації винаходу, запропонований набір, який включає композицію, що містить принаймні один інгібітор кінази згідно із даним винаходом та інструкцію щодо застосування. В інструкції можуть бути зазначені хворобливий стан, для лікування якого варто ввести композицію, інформація про зберігання, інформація про дозування та/або опис способу введення композиції. Набір може також включати пакувальні матеріали. Пакувальний матеріал може включати контейнер для зберігання композиції. Набір також може включати додаткові компоненти, такі як шприци для введення композиції. Набір може включати композицію в одноразових або багаторазових дозованих формах. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований готовий виріб, який включає композицію, що містить принаймні один інгібітор кінази згідно із даним винаходом в комбінації з пакувальними матеріалами. Пакувальний матеріал може включати контейнер для зберігання композиції. Контейнер може містити етикетку, на якій зазначені хворобливий стан, для лікування якого варто ввести композицію, інформація про зберігання, інформація про дозування та/або опис введення композиції. Також запропоновані способи одержання сполук, композицій і наборів згідно із даним винаходом. Наприклад, у даному документі запропоновані декілька схем синтезу для одержання сполук згідно із даним винаходом. Також запропоновані способи застосування сполук, композицій, наборів і готових виробів згідно із даним винаходом. Відповідно до одного варіанта реалізації винаходу, сполуки, композиції, набори й готові вироби застосовують для інгібування кіназ. Зокрема, сполуки, композиції, набори й готові вироби можна застосовувати для інгібування PLK. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, сполуки, композиції, набори й готові вироби застосовують для лікування хворобливого стану, при якому кінази мають активність, що сприяє патології та/або симптоматології хворобливого стану. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, сполуки вводять суб'єктові, при цьому активність кінази в організмі суб'єкта змінюється, переважно, зменшується. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, суб'єктові вводять проліку сполуки, яка перетворюється в сполуку in vivo, де вона інгібує кіназу. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований спосіб інгібування кінази, що включає приведення в контакт кінази із сполукою відповідно до даного винаходу. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований спосіб інгібування кінази, який змушує сполуку відповідно до даного винаходу знаходитись у суб'єкті, щоб інгібувати кіназу in vivo. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований спосіб інгібування кінази, який включає введення суб'єктові першої сполуки, яка перетворюється in vivo у другу сполуку, при цьому друга сполука інгібує кіназу in vivo. Слід зазначити, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть являти собою перші або другі сполуки. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований терапевтичний спосіб, який включає введення сполуки відповідно до даного винаходу. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований спосіб лікування у пацієнта стану, про який відомо, що він обумовлений кіназами, або про який відомо, що він лікується інгібіторами кінази, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований спосіб лікування хворобливого стану, при якому кіназа має активність, що сприяє патології та/або симптоматології хворобливого стану, спосіб, що змушує сполуку відповідно до даного винаходу бути присутньою у суб'єкті в терапевтично ефективній кількості для лікування хворобливого стану. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований спосіб лікування хворобливого стану, при якому кіназа має активність, яка сприяє патології та/або симптоматології хворобливого стану, спосіб, що включає: введення суб'єктові першої сполуки, яка перетворюється in vivo у другу сполуку, так що друга сполука присутня в суб'єкті у терапевтично ефективній кількості, для лікування хворобливого стану. Слід зазначити, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть являти собою перші або другі сполуки. 3 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований спосіб лікування хворобливого стану, при якому кіназа має активність, яка сприяє патології та/або симптоматології хворобливого стану, спосіб, що включає: введення суб'єктові сполуки відповідно до даного винаходу таким чином, що сполука присутня в суб'єкті у терапевтично ефективній кількості, для лікування хворобливого стану. Згідно ще одному варіанту реалізації винаходу, запропонований спосіб застосування сполуки відповідно до даного винаходу для промислового виробництва ліків для застосування при лікуванні хворобливого стану, про який відомо, що він обумовлений кіназами, або про який відомо, що він лікується інгібіторами кінази. Слід зазначити відносно всіх вищеописаних варіантів реалізації винаходу, що даний винахід охоплює всі фармацевтично прийнятні іонізовані форми (наприклад, солі) і сольвати (наприклад, гідрати) сполуки, незалежно від того, чи зазначені ці іонізовані форми й сольвати, як добре відомо в даній галузі, для введення фармацевтичних речовин в іонізованій або сольватованій формі. Також слід зазначити, що коли не зазначена конкретна стереохімія, перераховані сполуки включають всі можливі стереоізомери (наприклад, енантіомери або діастереомери, залежно від кількості хіральних центрів, і геометричні ізомери), незалежно від того, чи є присутньою сполука у виді індивідуального стереоізомера або суміші стереоізомерів. Крім того, якщо не зазначено інше, перераховані сполуки включають всі можливі резонансні форми й таутомери. Що стосується формули винаходу, формулювання “сполука, що включає формулу”, “сполука, що має формулу” й “сполука формули” охоплюють цю сполуку й всі фармацевтично прийнятні іонізовані форми й сольвати, всі можливі стереоізомери й всі можливі резонансні форми й таутомери, якщо в конкретному параграфі формули винаходу спеціально не зазначено інше. Додатково слід зазначити, що можна також вводити проліки, які змінюються in vivo і перетворюються в сполуку згідно із даним винаходом. Різні способи застосування сполук відповідно до даного винаходу, незалежно від того чи вказується спосіб доставки проліки, включають введення проліки, яка перетворюється in vivo у сполуку згідно із даним винаходом. Також слід зазначити, що деякі сполуки відповідно до даного винаходу можуть змінюватися in vivo до інгібування кінази й, таким чином, самі можуть являти собою проліки для ще однієї сполуки. Такі проліки іншої сполуки можуть самі по собі незалежно проявляти або не проявляти активність в інгібуванні кінази. На фіг. 1 показані послідовності SEQ. ID Nos. 1-6, що розглядаються в цій заявці. ВИЗНАЧЕННЯ Якщо не зазначено інше, для цілей даної заявки, нижченаведені терміни, що застосовуються при описі винаходу й формули винаходу, мають наступні значення. Слід зазначити, що застосовувані при описі винаходу й прикладеної формули, форми однини включають об'єкти в множині, якщо зміст чітко не вказує на інше. Крім того, визначення стандартних хімічних термінів можна знайти в довідниках, у тому числі Careyй Sundberg “Advanced Organic Chemistry 4th Ed.” Vols. A (2000) і B (2001), Plenum Press, New York. Також, якщо не зазначене інше, застосовують звичайні способи мас-спектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, білкової хімії, біохімії, методи рекомбінантної ДНК і фармакології, у межах компетентності в даній галузі. Термін “аліциклічний” означає угрупування, яке містить неароматичну кільцеву структуру. Аліциклічні угрупування можуть бути насиченими або частково ненасиченими й мати один, два або більше подвійних або потрійних зв'язків. Аліциклічні угрупування також можуть містити гетероатоми, такі як азот, кисень і сірка. Атоми азоту можуть бути четвертинними або окисленими, і атоми сірки можуть бути окисленими. Приклади аліциклічних угрупувань включають, крім іншого, угрупування з (C3-8) кільцями, такі як циклопропіл, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадієн, циклогексан, циклогексен, циклогексадієн, циклогептан, циклогептен, циклогептадієн, циклооктан, циклооктен, і циклооктадієн. Додаткові приклади аліциклічних угрупувань включають тетрагідрофуран, піролідин, піперидин, піперазин, морфолін тощо. Термін “аліфатичний” означає угрупування, яке характеризується прямим або розгалуженим ланцюгом вуглецевих атомів, і може бути насиченим або частково ненасиченим і мати один, два або більше подвійних або потрійних зв'язків. Термін “алкеніл” означає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець (-CR=CR'- або –CR=CR'R'', де R, R' й R'' кожен незалежно являють собою водень або інші замісники). Приклади алкенілу включають вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл тощо. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “алкеніл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C2-20)алкеніл, (C2-15)алкеніл, (C2-10)алкеніл, (C2-5)алкеніл 4 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або (C2-3)алкеніл. Альтернативним чином, “алкеніл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C2)алкеніл, (C3)алкеніл або (C4)алкеніл. Термін “алкенілен” означає прямий або розгалужений ланцюг із двовалентних вуглеців, що містить один або більше подвійних зв'язків вуглець-вуглець (- CR=CR'- , де R й R' кожен незалежно являють собою водень або інші замісники). Приклади алкенілену включають етен1,2-диіл, пропен-1,3-диіл, метилен-1,1-диіл тощо. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “алкенілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 2-20) алкенілен, (C2-15) алкенілен, (C2-10) алкенілен, (C2-5) алкенілен або (C2-3) алкенілен. Альтернативним чином, “алкенілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C2) алкенілен, (C3) алкенілен або (C4) алкенілен. Термін “алкокси” означає кисневмісне угрупування, що містить додатковий алкільний замісник. Алкокси групи згідно із даним винаходом можуть містити замісники. У випадку заміщення, конкретні групи для алкокси включають замісники, незалежно обрані із групи, що включає аміно, (C1-4)алкокси, (C1-4)алкіл, ціано, (C3-8)циклоалкіл, гало, гідрокси, нітро, оксо й можливо заміщений феніл. Можливо заміщений (C 1-4)алкокси містить від 1 до 6 таких замісників. Термін “алкіл”, сам по собі, означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений, аліфатичний радикал, що містить ланцюг з вуглецевих атомів, при цьому можливо один або більше з вуглецевих атомів замінені киснем (див., “оксаалкіл”), карбонільною групою (див., “оксоалкіл”), сіркою (див., “тіоалкіл”) та/або азотом (див., “азаалкіл”). Як правило, застосовують (CX)алкіл й (CX-Y)алкіл, де X й Y вказують кількість вуглецевих атомів у ланцюзі. Наприклад, (C16)алкіл включає алкіли, які містять ланцюг з 1-6 вуглеців (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, вініл, аліл, 1-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метилаліл, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл тощо). Алкіл, представлений разом з іншим радикалом (наприклад, як в арилалкілі, гетероарилалкілі тощо), означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений аліфатичний двовалентний радикал, що містить зазначену кількість атомів або, якщо атоми не зазначені, означає зв'язок (наприклад, (C6-10)арил(C1-3)алкіл включає бензил, фенетил, 1-фенілетил, 3-фенілпропіл, 2-тієнілметил, 2піридинілметил тощо). Відповідно до конкретного варіанта реалізації винаходу, “алкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 1-20)алкіл, (C1-15)алкіл, (C1-10)алкіл, (C1-5)алкіл, (C1-4)алкіл або (C1-3)алкіл. Альтернативним чином, “алкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C1)алкіл, (C2)алкіл або (C3)алкіл. У випадку заміщення, конкретні групи для алкілу включають замісники, незалежно обрані із групи, що включає аміно, (C 1-4)алкокси, (C14)алкіл, амідо, карбокси, ціано, (C3-8)циклоалкіл, гало, гідрокси, нітро, оксо, ефір фосфорної (OP(O)(OH)2) кислоти й можливо заміщений феніл. Можливо заміщений (C1-4)алкіл або (C110)алкіл містить від 1 до 6 таких замісників. Термін “алкілен”, якщо не зазначене інше, означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений, аліфатичний, двовалентний радикал. Як правило, застосовують (CX)алкілен й (CXY)алкілен, де X й Y вказують кількість вуглецевих атомів у ланцюзі. Наприклад, (C 1-6)алкілен включає метилен (-CH2- ), етилен (-CH2CH2- ), триметилен (-CH2CH2CH2- ), тетраметилен (-CH2CH2CH2CH2) 2-бутенілен (-CH2CH=CHCH2-), 2-метилтетраметилен (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), пентаметилен (-CH2CH2CH2CH2CH2-) тощо. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “алкілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C1-20)алкілен, (C1-15)алкілен, (C1-10)алкілен, (C1-5)алкілен або (C1-3)алкілен. Альтернативним чином, “алкілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 1)алкілен, (C2)алкілен або (C3)алкілен. Термін “алкіліден” означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений, аліфатичний радикал, зв'язаний з вихідною молекулою подвійним зв'язком. Як правило, застосовують (CX)алкіліден й (CX-Y)алкіліден, де X й Y вказують кількість вуглецевих атомів у ланцюзі. Наприклад, (C1-6)алкіліден включає метилен (=CH2), етиліден (=CHCH3), ізопропіліден (=C(CH3)2), пропіліден (=CHCH2CH3), аліліден (=CH- CH=CH2) тощо. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “алкіліден”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C1-20) алкіліден, (C1-15)алкіліден, (C1-10)алкіліден, (C1-5)алкіліден або (C1-3)алкіліден. Альтернативним чином, “алкіліден”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C1)алкіліден, (C2)алкіліден або (C3)алкіліден. Термін “алкініл” означає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець (-C≡C- або –C≡CR, де R являє собою водень або додатковий замісник). Приклади алкінілу включають етиніл, пропаргіл, 3-метил-1пентиніл, 2-гептиніл тощо. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “алкініл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 2-20)алкініл, (C2-15)алкініл, 5 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (C2-10)алкініл, (C2-5)алкініл або (C2-3)алкініл. Альтернативним чином, “алкініл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C2)алкініл, (C3)алкініл або (C4)алкініл. Термін “алкінілен” означає прямий або розгалужений двовалентний вуглецевий ланцюг, що містить один або більше потрійних зв'язків вуглець-вуглець (-CR≡CR'- , де R й R' кожен незалежно являють собою водень або інші замісники). Приклади алкінілену включають етин-1,2диіл, пропін-1,3-диіл тощо. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “алкінілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 2-20) алкінілен, (C2-15) алкінілен, (C2-10) алкінілен, (C2-5) алкінілен або (C2-3) алкінілен. Альтернативним чином, “алкінілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 2) алкінілен, (C3) алкінілен або (C4) алкінілен. Термін “амідо” означає радикал –C(=O)-NR- , –C(=O)-NRR′, -NR-C(=O)- та/або -NR-C(=O)R′, де кожен R й R′ незалежно являють собою водень або додатковий замісник. R, при приєднанні до азоту, зазвичай вибирають із групи, що включає водень й (C 1-4)алкіл. R’, при приєднанні до азоту, зазвичай вибирають із групи, що включає алкіл, циклоалкіл, і гетероциклоалкіл, при цьому кожен радикал є незаміщеним або заміщеним. Якщо R’ являє собою заміщений (C 14)алкіл, його типовими замісниками є (C 1-4)алкокси, амідо, карбокси, ціано, (C 3-8)циклоалкіл, гало, гідрокси, нітро, оксо й можливо заміщений феніл. Якщо R’ являє собою заміщений (C 38)циклоалкіл, його типовими замісниками є (C 1-4)алкокси, (C1-4)алкіл, амідо, карбокси, ціано, гало, гідрокси, нітро, оксо й можливо заміщений феніл. Якщо R’ являє собою заміщений гетеро(C3- 6)циклоалкіл, його типовими замісниками є (C 1-4)алкокси, (C1-4)алкіл, амідо, карбокси, ціано, (C3-8)циклоалкіл, гало, гідрокси, нітро, оксо й можливо заміщений феніл. Термін “аміно” означає азотвмісне угрупування, що містить два додаткових замісники, у яких, наприклад, атом водню або вуглецю приєднаний до азоту. Наприклад, типові аміногрупи включають -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH((C1-10)алкіл), -N((C1-10)алкіл)2, -NH(арил), -NH(гетероарил), -N(арил)2, -N(гетероарил)2, -NH(циклоалкіл), -NH(гетеро циклоалкіл) тощо, при цьому додаткові замісники в атома азоту самі можуть бути заміщеними або незаміщеними. Якщо додатковий замісник являє собою (C1-4)алкіл, його типовими замісниками є (C1-4)алкокси, амідо, карбокси, ціано, (C3-8)циклоалкіл, гало, гідрокси, нітро, оксо й можливо заміщений феніл. Якщо додатковий замісник являє собою (C-3-8)циклоалкіл, його типовими замісниками є (C14)алкокси, (C1-4)алкіл, амідо, карбокси, ціано, гало, гідрокси, нітро, оксо й можливо заміщений феніл. Якщо додатковий замісник являє собою гетеро(C 3-6)циклоалкіл, його типовими замісниками є (C1-4)алкокси, (C1-4)алкіл, амідо, карбокси, ціано, (C3-8)циклоалкіл, гало, гідрокси, нітро, оксо й можливо заміщений феніл. Можливо, два замісники разом з азотом можуть також утворити кільце. Якщо не зазначене інше, сполуки відповідно до винаходу, що містять аміноугрупування, можуть включати їх захищені похідні. Підходящі захисні групи для аміноугрупувань включають ацетил, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл тощо. Термін “тварина” включає людей, ссавців, що не відносяться до людини (наприклад, собак, кішок, кроликів, велику рогату худобу, коней, овець, кіз, свиней, оленів тощо) і не ссавців (наприклад, птахів тощо). Термін “ароматичний” означає угрупування, у якому атоми утворюють ненасичену, сполучену кільцеву систему, що містить сумарну кількість pi електронів, яке дорівнює 4n+2, або має ароматичні властивості, або містить максимальну кількість подвійних зв'язків. Ароматичне кільце може являти собою кільце, у якому кільцеві атоми є тільки атомами вуглецю, або може містити вуглецеві й невуглецеві атоми (див., “гетероарил”). Термін “арил” означає моноциклічний або поліциклічний ансамбль кілець, у якому кожне кільце є ароматичним або, при конденсуванні з одним або більше кілець, утворєю ароматичний ансамбль кілець. Якщо один або більше кільцевих атомів не є вуглецем (наприклад, N, S), арил являє собою гетероарил. Як правило, застосовують (C X)арил й (CX-Y)арил, де X й Y вказують кількість вуглецевих атомів у кільці. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “арил”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C3-14)арил, (C3-10)арил, (C3-7)арил, (C8-10)арил або (C5-7)арил. Альтернативним чином, “арил”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C5)арил, (C6)арил, (C7)арил, (C8)арил., (C9)арил або (C10)арил. Окремі арили являють собою феніл і нафтил. У випадку заміщення, конкретні групи для арилу включають замісники, незалежно обрані із групи, що включає аміно, можливо заміщений (C 14)алкокси, можливо заміщений (C1-4)алкіл, амідо, карбокси, ціано, (C 3-8)циклоалкіл, гало, гідрокси, і нітро. Можливо заміщений (C4-12)арил містить від 1 до 4 таких замісників. Термін “азаалкіл” означає алкіл, який визначений вище, за винятком того, що в ньому один або більше з вуглецевих атомів, які утворюють алкільний ланцюг, замінені заміщеними або незаміщеними атомами азоту (-NR- або -NRR', де R й R' кожен незалежно являють собою 6 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 водень або інші замісники). Наприклад, (C1-10)азаалкіл відноситься до ланцюга, що містить від 1 до 10 вуглеців й один або більше атомів азоту. Термін “біциклоалкіл” означає насичений або частково ненасичений конденсований, спіро або містковий біциклічний ансамбль кілець. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “біциклоалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C4-15)біциклоалкіл, (C4-10)біциклоалкіл, (C6-10)біциклоалкіл, (C7-10)біциклоалкіл або (C8-10)біциклоалкіл. Альтернативним чином, “біциклоалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C8)біциклоалкіл, (C9)біциклоалкіл або (C10)біциклоалкіл. Термін “біциклоарил” означає конденсований, спіро або містковий біциклічний ансамбль кілець, у якому щонайменше одне з кілець, що складає цей ансамбль, є ароматичним. Як правило, застосовують (CX)біциклоарил й (CX-Y)біциклоарил, де X й Y вказують кількість вуглецевих атомів у біциклічному ансамблі кілець і безпосередньо приєднані до кільця. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “біциклоарил”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 4-15)біциклоарил, (C4-10)біциклоарил, (C6-10)біциклоарил або (C8-10)біциклоарил. Альтернативним чином, “біциклоалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C8)біциклоарил, (C9)біциклоарил або (C10)біциклоарил. Використовувані в даній заявці терміни “кільце, що утворює містковий зв'язок” й “місткове кільце” відносяться до кільця, яке зв'язане із ще одним кільцем з утворенням сполуки, що має біциклічну або поліциклічну структуру, у якій два кільцевих атоми, загальні для обох кілець, не зв'язані безпосередньо один з одним. Невиняткові приклади звичайних сполук, що містять місткове кільце, включають борнеол, норборнан, 7-оксабіцикло[2.2.1]гептан тощо. Одне або обидва кільця біциклічної системи можуть також містити гетероатоми. Термін “карбамоілокси” означає радикал -OC(O)NRR', де R й R' кожен незалежно являють собою водень або інші замісники. Термін “карбоцикл” означає кільце, що складається з вуглецевих атомів. Термін “карбоніл” означає радикал –C(=O)- та/або –C(=O)R, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід зазначити, що карбонільний радикал може також містити різноманітні замісники й утворювати різні карбонільні групи, у тому числі, кислоти, галогеніди кислот, альдегіди, аміди, складні ефіри й кетони. Термін “карбонілокси” означає радикал R-C(=O)O- , де замісник приєднаний через кисень, і R являє собою водень або інші замісники, зокрема, можливо заміщений (C1-4)алкіл або можливо заміщений феніл. Термін “карбокси” означає радикал –C(=O)-O- та/або –C(=O)-OR, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід зазначити, що сполуки відповідно до винаходу, що містять карбокси угрупування, можуть включати їх захищені похідні, тобто, похідні, у яких кисень, як замісник, має захисну групу. Підходящі захисні групи для карбокси угрупувань включають бензил, трет-бутил тощо. Термін “ціано” означає радикал -CN. Термін “циклоалкіл” означає не ароматичний, насичений або частково ненасичений, моноциклічний, біциклічний або поліциклічний ансамбль кілець. Як правило, застосовують позначення (CX)циклоалкіл й (CX-Y)циклоалкіл, де X й Y вказують кількість вуглецевих атомів в ансамблі кілець. Наприклад, (C3-10)циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, 2,5-циклогексадієніл, біцикло[2.2.2]ocтіл, адамантан-1-іл, декагідронафтил, оксоциклогексил, діоксоциклогексил, тіоциклогексил, 2-оксобіцикло[2.2. 1]гепт-1-іл тощо. Відповідно до окремого варіанта реалізації винаходу, “циклоалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може представляти собою (C3-14)циклоалкіл, (C3-10)циклоалкіл, (C3-7)циклоалкіл, (C8-10)циклоалкіл або (C5-7)циклоалкіл. Альтернативним чином, “циклоалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 5)циклоалкіл, (C6)циклоалкіл, (C7)циклоалкіл, (C8)циклоалкіл, (C9)циклоалкіл або (C10)циклоалкіл. У випадку заміщення, конкретні групи для циклоалкілу включають замісники, незалежно обрані із групи, що включає аміно, можливо заміщений (C1-4)алкокси, можливо заміщений (C1-4)алкіл, амідо, карбокси, ціано, гало, гідрокси, нітро, оксо, ефір фосфорної (-OP(O)(OH)2) кислоти й можливо заміщений феніл. Можливо заміщений (C3-8)алкіл містить від 1 до 5 таких замісників. Термін “циклоалкілен” означає двовалентний, насичений або частково ненасичений, моноциклічний, біциклічний або поліциклічний ансамбль кілець. Як правило, застосовують позначення (CX)циклоалкілен й (CX-Y)циклоалкілен, де X й Y вказують кількість вуглецевих атомів в ансамблі кілець. Відповідно до окремого варіанта реалізації винаходу, “циклоалкілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 3-14)циклоалкілен, (C3-10)циклоалкілен, (C3-7)циклоалкілен, (C8-10)циклоалкілен або (C5-7)циклоалкілен. Альтернативним чином, 7 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 “циклоалкілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою (C 5)циклоалкілен, (C6)циклоалкілен, (C7)циклоалкілен, (C8)циклоалкілен., (C9)циклоалкілен або (C10)циклоалкілен. Терміни “захворювання”, “хвороба” й “стан”, зокрема, включають будь-який хворобливий стан тварини або органа тварини й включає хворобливий стан, який може бути викликаний медичною або ветеринарною терапією, застосовуваною для лікування цієї тварини, або властива цій терапії, тобто, являють собою “побічні ефекти” такої терапії. Використовуваний у даній заявці термін “конденсоване кільце” відноситься до кільця, яке зв'язане з іншим кільцем з утворенням сполуки, що має біциклічну структуру, в якій кільцеві атоми, загальні для обох кілець, безпосередньо зв'язані один з одним. Невиняткові приклади звичайних конденсованих кілець включають декалін, нафталін, антрацен, фенантрен, індол, фуран, бензофуран, хінолін тощо. Сполуки, що містять конденсовані кільцеві системи, можуть являти собою насичені, частково насичені, карбоциклічні, гетероциклічні, ароматичні, гетероароматичні сполуки тощо. Термін “гало” означає фтор, хлор, бром або йод. Термін “гетероалкіл” означає алкіл, описаний у даній заявці, за умови, що один або більше з атомів в алкільному ланцюгу являє собою гетероатом. Відповідно до окремого варіанта реалізації винаходу, “гетероалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-20)алкіл, гетеро(C1-15)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гетеро(C1-5)алкіл, гетеро(C1-3)алкіл або гетеро(C1-2)алкіл. Альтернативним чином, “гетероалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1)алкіл, гетеро(C2)алкіл або гетеро(C3)алкіл. Термін “гетероарил” означає моноциклічну, біциклічну або поліциклічну ароматичну групу, в якій щонайменше один кільцевий атом являє собою гетероатом, і кільцеві атоми, що залишилися, являють собою вуглець. Моноциклічні гетероарильні групи включають, крім іншого, циклічні ароматичні групи, що містять п'ять або шість кільцевих атомів, при цьому щонайменше один кільцевий атом являє собою гетероатом, і кільцеві атоми, що залишилися, являють собою вуглець. Атоми азоту можуть бути четвертинними, і атоми сірки можуть бути окисленими. Гетероарильні групи відповідно до цього винаходу включають, крім іншого, угрупування, утворені з фурану, тіофену, піролу, імідазолу, ізотіазолу, ізоксазолу, оксадіaзолу, оксазолу, 1,2,3-оксадіазолу, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, тіазолу, 1,3,4-тіадіазолу, триазолу й тетразолу. “Гетероарил” також включає, крім іншого, біциклічні або трициклічні кільця, при цьому гетероарильне кільце сконденсоване з одним або двома кільцями, незалежно обраними із групи, що включає арильне кільце, циклоалкільне кільце, циклоалкенільне кільце, і ще одним моноциклічним гетероарильним або гетероциклоалкільним кільцем. Ці біциклічні або трициклічні гетероарили включають, крім іншого, угрупування, утворені з бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, бензімідaзолу, імідазо[4,5-c]піридину, хіназоліну, тієно[2,3-c]піридину, тієно[3,2b]піридину, тієно[2,3-b]піридину, індолізину, імідазо[1,2a]піридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазину, хіноксаліну, нафтиридину, хінолізину, індолу, ізоіндолу, індaзолу, індоліну, 2оксоіндоліну, бензоксазолу, бензопіразолу, бензотіазолу, імідазо[1,5-a]піридину, піразоло[1,5a]піридину, імідазо[1,2-a]піримідину, імідазо[1,2-c]піримідину, імідазо[1,5-піримідину, імідазо[1,5c]піримідину, піроло[2,3-b]піридину, піроло[2,3-c]піридину, піроло[3,2-c]піридину, піроло[3,2b]піридину, піроло[2,3-d]піримідину, піроло[3,2-d]піримідину, піроло[2,3-b]піразину, піразоло[1,5a]піридину, піроло[1,2-b]піридазину, піроло[1,2-c]піримідину, піроло[1,2-a]піримідину, піроло[1,2a]піразину, триазо[1,5-a]піридину, птеридину, пурину, карбазолу, акридину, феназину, фенотіазену, феноксазину, 1,2-дигідропіроло[3,2,1-hi]індолу, індолізину, піридо[1,2-a]індолу й 2(1H)-піридинону, бензо[b][1,4]оксазину, бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-ону, бензо[d][1,3]діоксолу, 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксолу. Біциклічні або трициклічні гетероарильні кільця можуть бути приєднані до вихідної молекули через саму гетероарильну групу або через арильну, циклоалкільну, циклоалкенільну або гетероциклоалкільну групу, з якої вони сконденсовані. Гетероарильні групи відповідно до цього винаходу можуть бути заміщеними або незаміщеними. Відповідно до специфічного варіанта реалізації винаходу, “гетероарил”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-10)арил, гетеро(C1-13)арил, гетеро(C2-13)арил, гетеро(C2-6)арил, гетеро(C3-9)арил або гетеро(C5-9)арил. Альтернативним чином, “гетероарил”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 3)арил, гетеро(C4)арил, гетеро(C5)арил, гетеро(C6)арил, гетеро(C7)арил, гетеро(C8)арил або гетеро(C9)арил. У випадку заміщення, конкретні групи для гетероарилу включають замісники, незалежно обрані із групи, що включає аміно, можливо заміщений (C1-4)алкокси, можливо заміщений (C1-4)алкіл, амідо, карбокси, ціано, (C3-8)циклоалкіл, гало, гідрокси й нітро. Можливо заміщений гетеро(C 1-10)арил містить від 1 до 4 таких замісників. Варто мати на увазі, що азотвмісні гетероарили в атомі азоту можуть містити замісники, зокрема, такі як можливо заміщений (C 1-4)алкокси, можливо заміщений (C1-4)алкіл, карбокси й можливо заміщений феніл. 8 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін “гетероатом” відноситься до атома, що не є вуглецевим атомом. Конкретні приклади гетероатомів включають, крім іншого, азот, кисень і сірку. Термін “гетероатомне угрупування” включає угрупування, у якому атом, за допомогою якого угрупування приєднується, не є вуглецем. Приклади гетероатомних угрупувань включають + -NR- , -N (O )=, -O- , -S- або -S(O)2- , де R являє собою водень або додатковий замісник. Термін “гетеробіциклоалкіл” означає біциклоалкіл, відповідно до даної заявки, за умови, що один або більше з атомів у кільці являє собою гетероатом. Наприклад, термін гетеро(C9-12)біциклоалкіл, що застосовується у цій заявці, включає, крім іншого, 3-азабіцикло[4.1.0]гепт-3-іл, 2-аза-біцикло[3.1.0]гекс-2-іл, 3-аза-біцикло[3.1.0]гекс-3-іл тощо. Відповідно до окремого варіанта реалізації винаходу, “гетеробіциклоалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-14)біциклоалкіл, гетеро(C4-14)біциклоалкіл, гетеро(C4-9)біциклоалкіл або гетеро(C5-9)біциклоалкіл. Альтернативним чином, “гетеробіциклоалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C5)біциклоалкіл, гетеро(C6)біциклоалкіл, гетеро(C7)біциклоалкіл, гетеро(C8)біциклоалкіл або гетеро(C9)біциклоалкіл. Термін “гетеробіциклоарил” означає біциклоарил, відповідно до даної заявки, за умови, що один або більше з атомів у кільці являє собою гетероатом. Наприклад, гетеро(C4-12)біциклоарил, що застосовується у цій заявці включає, крім іншого, 2-аміно-4-оксо-3,4-дигідроптеридин-6-іл, тетрагідроізохінолініл тощо. Відповідно до окремого варіанта реалізації винаходу, “гетеробіциклоарил”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-14)біциклоарил, гетеро(C4-14)біциклоарил, гетеро(C4-9)біциклоарил, гетеро(C5-9)біциклоарил. Альтернативним чином, “гетеробіциклоарил”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C5)біциклоарил, гетеро(C6)біциклоарил, гетеро(C7)біциклоарил, гетеро(C8)біциклоарил або гетеро(C9)біциклоарил. Термін “гетероциклоалкіл” означає циклоалкіл, відповідно до даної заявки, за умови, що один або більше з атомів, що утворюють кільце, являє собою гетероатом, незалежно обраний з N, O, або S. Невиняткові приклади гетероциклоалкілу включають азетидиніл, піперидил, морфоліл, піперазиніл, піролідиніл, пергідропіролізиніл, 1,4-діазапергідроепініл, тетрагідрофураніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл тощо. Відповідно до окремого варіанта реалізації винаходу, “гетероциклоалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-13)циклоалкіл, гетеро(C1-9)циклоалкіл, гетеро(C1-6)циклоалкіл, гетеро(C5-9)циклоалкіл або гетеро(C2-6)циклоалкіл або гетеро(C3-6)циклоалкіл. Альтернативним чином, “гетероциклоалкіл”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C2)циклоалкіл, гетеро(C3)циклоалкіл, гетеро(C4)циклоалкіл, гетеро(C5)циклоалкіл, гетеро(C6)циклоалкіл, гетеро(C7)циклоалкіл, гетеро(C8)циклоалкіл або гетеро(C9)циклоалкіл. У випадку заміщення, конкретні групи для гетероциклоалкілу включають замісники, незалежно обрані із групи, що включає аміно, можливо заміщений (C 1-4)алкокси, можливо заміщений (C 14)алкіл, амідо, карбокси, ціано, гало, гідрокси, нітро, оксо, ефір фосфорної (-OP(O)(OH)2) кислоти й можливо заміщений феніл. Можливо заміщений гетеро(C 3-6)алкіл містить від 1 до 5 таких замісників. Варто мати на увазі, що азотвмісні гетероциклоалкіли можуть містити замісник в атомі азоту, зокрема, такий як, можливо заміщений (C 1-4)алкокси, можливо заміщений (C14)алкіл, карбокси й можливо заміщений феніл. Термін “гетероциклоалкілен” означає циклоалкілен, відповідно до даної заявки, за умови, що один або більше з кільцевих вуглецевих атомів замінений гетероатомом. Відповідно до окремого варіанта реалізації винаходу, “гетероциклоалкілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 1-13)циклоалкілен, гетеро(C1-9)циклоалкілен, гетеро(C1-6)циклоалкілен, гетеро(C5-9)циклоалкілен або гетеро(C2-6)циклоалкілен. Альтернативним чином, “гетероциклоалкілен”, один або разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C2)циклоалкілен, гетеро(C3)циклоалкілен, гетеро(C4)циклоалкілен, гетеро(C5)циклоалкілен, гетеро(C6)циклоалкілен, гетеро(C7)циклоалкілен, гетеро(C8)циклоалкілен або гетеро(C9)циклоалкілен. Термін “гідрокси” означає радикал -OH. “IC50” означає молярну концентрацію інгібітору, яка викликає 50% інгібування ферментумішені. Термін “іміно” означає радикал –CR(=NR') та/або –C(=NR')-, де кожен R й R' незалежно являють собою водень або додатковий замісник, зокрема, можливо заміщений (C 1-4)алкіл. Термін “ізомери” означає сполуки, що мають ідентичні молекулярні формули, але відрізняються за природою або послідовностю зв'язування їх атомів, або за розташуванням атомів у просторі. Ізомери, які розрізняються за розташуванням атомів у просторі, називають “стереоізомери.” Стереоізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, 9 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 називають “діастереомерами”, і стереоізомери, у яких не збігаються дзеркальні відображення при накладенні, називають “енантіомерами” або іноді “оптичними ізомерами.” Атом вуглецю, зв'язаний з чотирма неідентичними замісниками, називають “хіральним центром”. Сполука з одним хіральним центром має дві енантіомерні форми протилежної хіральності. Суміш двох енантіомерних форм називають “рацемічною сумішшю”. Сполука, яка має більше, ніж один n-1 хіральний центр, має 2 енантіомерних пар, де n являє собою кількість хіральних центрів. Сполуки з більше, ніж однимхіральним центром, можуть існувати у виді індивідуального діастереомера або у виді суміші діастереомерів, які називають “діастереомерною сумішшю”. Якщо є присутнім один хіральний центр, стереоізомер може характеризуватися абсолютною конфігурацією цього хірального центра. Абсолютна конфігурація відноситься до розташування в просторі замісників, приєднаних до хірального центра. Енантіомери характеризуються абсолютною конфігурацією їх хіральних центрів й описуються правилами R- й Sпослідовностей Кана, Інгольда й Прелога. Умовні позначки для стереохімічної номенклатури, способи визначення стереохімії й поділи стереоізомерів добре відомі в даній галузі (наприклад, див., “Advanced Organic Chemistry”, 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). У синтетичній органічній хімії термін “група, що залишає” означає групу, умовно зв'язану із сполукою, тобто, атом або групу, здатну заміщатися в реакційних умовах (наприклад, при алкілуванні). Приклади груп, що залишають, включають, крім іншого, галоген (наприклад, F, Cl, Br й I), алкіл (наприклад, метил й етил) і сульфонілокси (наприклад, мезилокси, етансульфонілокси, бензолсульфонілокси й тозилокси), тіометил, тієнілокси, дигалофосфіноілокси, тетрагалофосфокси, бензилокси, ізопропілокси, ацилокси тощо. “Угрупування, що забезпечує розділення через X атоми” й “лінкер, який забезпечує розділення через X атоми” між двома іншими угрупуваннями означають, що ланцюг з атомів, який безпосередньо зв'язує два інші угрупування складається з X атомів. Якщо X задають у виді діапазону (наприклад, X1-X2), то ланцюг атомів складає принаймні X 1, але не більше, ніж X2 атомів у довжину. Варто мати на увазі, що ланцюг атомів можна одержати з комбінації атомів, у тому числі, наприклад, атомів вуглецю, азоту, сірки й кисню. Крім того, кожен атом може бути зв'язаний з одним або більше замісниками, якщо це дозволяють валентності. Крім того, ланцюг з атомів може утворити частину кільця. Відповідно, згідно до одного варіанта реалізації винаходу, угрупування, що забезпечує розділення через X атоми двох інших угрупувань (R й R') можна зобразити як R-(L)X-R' де кожен L незалежно вибирають із групи, що включає CR''R''', NR'''', O, S, CO, CS, C=NR''''', SO, SO2 тощо, при цьому будь-які два або більше з R'', R''', R'''' й R''''' разом можуть утворити заміщене або незаміщене кільце. Наявність лінкера дозволяє одержати стабільні сполуки. У даному документі термін «стабільні» означає сполуки, які по суті не змінюються при виробництві, виділенні й зберіганні. Із цього терміна виключені, якщо не зазначено інше, пероксиди, тіопероксиди, кетали, амінали, кетени тощо. Термін “нітро” означає радикал -NO2. Термін “оксаалкіл” означає алкіл, який визначений вище, за винятком того, що в ньому один або більше з атомів вуглецю, що утворюють алкільний ланцюг, замінені атомами кисню (-O- або –OR, де R являє собою водень або додатковий замісник). Наприклад, окса(C 1-10)алкіл відноситься до ланцюга, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю й один або більше атомів кисню. Термін “оксо” відноситься до атома вуглецю, який, як замісник, містить зв'язаний подвійним зв'язком кисень й утворює карбонільну групу, яка може, залежно від інших приєднаних замісників, являти собою карбонільну групу альдегіду, кетону, складного ефіру, аміду або кислоти. Термін “оксоалкіл” означає алкіл, який визначений вище, за винятком того, що в ньому один або більше атомів вуглецю, що утворюють алкільний ланцюг, замінені карбонільними групами (-C(=O)- або –C(=O)- R, де R являє собою водень або додатковий замісник). Карбонільна група може являти собою альдегід, кетон, складний ефір, амід, кислоту або галоідангідрид. Наприклад, оксо(C1-10)алкіл відноситься до ланцюга, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю й одну або більше карбонільних груп. Термін “окси” означає радикал -O- або –OR, де R являє собою водень або додатковий замісник. Відповідно, слід зазначити, що окси радикал може додатково містити різноманітні замісники й утворювати різні окси групи, у тому числі, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси або карбонілокси. Термін “фармацевтично прийнятний” означає, що сполуку можна застосовувати для одержання фармацевтичної композиції, яка зокрема є безпечною, нетоксичною й біологічно або іншим способом прийнятною в застосовуваних кількостях, і включає сполуку, яка є підходящою для ветеринарного використання, також фармацевтичного застосування при лікуванні людей. 10 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін “фармацевтично прийнятні солі” означає солі сполук згідно із даним винаходом, які є фармацевтично прийнятними. Такі солі включають солі приєднання кислоти, утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо; або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, капроєва кислота, гептанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, виннокам’яна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, o-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, камфорасульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'-метиленбіс(3-гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурил сірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота тощо. Фармацевтично прийнятні солі також включають солі приєднання основи, які можна одержати, якщо присутні протони кислоти здатні реагувати з неорганічними або органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію й гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін тощо. Термін “можливо заміщений феніл” відноситься до фенільної групи, що можливо містить від 1 до 5 замісників, незалежно обраних із групи, що включає аміно, можливо заміщений C l-4 алкіл, можливо заміщений (C1-4)алкокси, амідо, аміно, карбокси, ціано, галоген, гідроксил і нітро. Термін “оксикарбоніл” означає радикал R-O(=O)C-, у якому замісник приєднаний через вуглець, і R являє собою інші замісники, зокрема, можливо заміщений (C 1-4)алкіл. Термін “поліциклічне кільце” включає біциклічне й мультициклічне кільця. Окремі кільця, що містять поліциклічне кільце, можуть являти собою конденсовані, спіро або місткові кільця. Термін “проліка” означає сполуку, яка може метаболічним шляхом перетворюватися in vivo в інгібітор згідно із даним винаходом. Сама проліка також може проявляти або не проявляти активність відносно заданого білка-мішені. Наприклад, сполуку, що містить гідроксигрупу, можна ввести у виді ефіру, який перетворюється за допомогою гідролізу in vivo в гідроксисполуку. Підходящі складні ефіри, які можуть перетворюватися in vivo в гідроксисполуки включають ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-b-гідроксинафтоати, гентизати, ізетіонати, дип-толуоілтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати, хінати, складні ефіри амінокислот тощо. Аналогічним чином, сполуки, що містять аміногрупу можна ввести у виді аміду, який перетворюється за допомогою гідролізу in vivo в аміносполуку. Термін “захищені похідні” означають похідні інгібіторів, у яких хімічно активна ділянка або ділянки блоковані захисними групами. Захищені похідні можна застосовувати при одержанні інгібіторів або вони самі можуть бути активними як інгібітори. Повний перелік підходящих захисних груп можна знайти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Терміни “кільце” й “ансамбль кілець” означають карбоциклічну або гетероциклічну систему й включають ароматичні й не ароматичні системи. Система може бути моноциклічною, біцикічною або поліциклічною. Крім того, для біциклічних і поліциклічних систем окремі кільця, що містять поліциклічне кільце, можуть являти собою конденсовані, спіро або місткові кільця. Терміни “суб'єкт” й “пацієнт” включає людей, ссавців, що не відносяться до людини (наприклад, собак, кішок, кроликів, велику рогату худобу, коней, овець, кіз, свиней, оленів тощо) і не ссавців (наприклад, птахів тощо). Конкретний суб'єкт або пацієнт являє собою людину. “Замісник, що здатний перетворюватися у водень in vivo” означає будь-яку групу, яка здатна перетворюватися в атом водню ензимологічними або хімічними способами, у тому числі, крім іншого, за допомогою гідролізу й гідрогенолізу. Приклади включають гідролізуємі групи, такі як ацильні групи, групи, що містять оксикарбонільну групу, амінокислотні залишки, пептидні залишки, o-нітрофенілсульфеніл, триметилсиліл, тетрагідро-піраніл, дифенілфосфініл тощо. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, трифторацетил тощо. Приклади груп, що містять оксикарбонільну групу, включають етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл [(CH3)3COCO-], бензилоксикарбоніл, п-метоксибензилоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, β-(p 11 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 толуолсульфоніл)етоксикарбоніл тощо. Приклади підходящих амінокислотних залишків включають залишки амінокислот per se й амінокислотні залишки, які захищені захисною групою. Підходящі амінокислотні залишки включають, крім іншого, залишки Gly (гліцин), Ala (аланін; CH3CH(NH2)CO-), Arg (аргінін), Asn (аспарагін), Asp (аспарагінова кислота), Cys (цистеїн), Glu (глутамінова кислота), His (гістидин), Ile (ізолейцин), Leu (лейцин; (CH 3)2CHCH2CH(NH2)CO-), Lys (лізин), Met (метіонін), Phe (фенілаланін), Pro (пролін), Ser (серин), Thr (треонін), Trp (триптофан), Tyr (тирозин), Val (валін), Nva (норвалін), Hse (гомосерин), 4-Hyp (4гідроксипролін), 5-Hyl (5-гідроксилізин), Orn (орнітин) і β-Ala. Приклади підходящих захисних груп включають групи, зазвичай застосовувані в пептидному синтезі, у тому числі, ацильні групи (такі як, форміл й ацетил), арилметилоксикарбонільні групи (такі як, бензилоксикарбоніл і пнітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи [(CH3)3C-OCO-] тощо. Підходящі пептидні залишки включають пептидні залишки, що містять від двох до п'яти, і можливо, від двох до трьох, вищевказаних амінокислотних залишків. Приклади таких пептидних залишків включають, крім іншого, залишки таких пептидів, як Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met й Ala-Leu. Залишки цих амінокислот або пептидів можуть бути присутніми у стереохімічних конфігураціях D-форми, L-форми або в їх сумішах. Крім того, амінокислотний або пептидний залишок може містити несиметричний атом вуглецю. Приклади підходящих амінокислотних залишків, що містять несиметричний атом вуглецю, включають залишки Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr й Tyr. Пептидні залишки, що містять несиметричний атом вуглецю, включають пептидні залишки, що включають один або більше складових амінокислотних залишків, що містять несиметричний атом вуглецю. Приклади підходящих амінокислотних захисних груп включають групи, зазвичай застосовувані в пептидному синтезі, у тому числі ацильні групи (такі як форміл й ацетил), арилметилоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і пнітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи [(CH3)3C-OCO-] тощо. Інші приклади замісників “здатних перетворюватися у водень в умовах in vivo”, включають групи, які можуть усуватися шляхом відновлення при гідрогенолізі. Приклади підходящих груп, які можуть усуватися шляхом відновлення при гідрогенолізі, включають, крім іншого, арилсульфонільні групи (такі як o-толуолсульфоніл); метильні групи, що мають замісники феніл або бензилокси (такі як бензил, тритіл і бензилоксиметил); арилметоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл й o-метокси-бензилоксикарбоніл); і галогенoетоксикарбонільні групи (такі як β,β,β-трихлоретоксикарбоніл й β-йодетоксикарбоніл). “Заміщений або незаміщений” означає, що дане угрупування може складатися тільки з водневих замісників, приєднаних через доступні валентності (незаміщене угрупування), або може також містити один або більше неводневих замісників, приєднаних через доступні валентності (заміщене угрупування), якщо це не визначено інакше назвою даного угрупування. Наприклад, ізопропіл являє собою приклад етиленового угрупування, що має замісник -CH3. В цілому, неводневий замісник може являти собою будь-який замісник, який може бути зв'язаний з атомом даного угрупування, яке визначають як заміщене. Приклади замісників включають, крім іншого, альдегід, аліциклічне угрупування, аліфатичне угрупування, (C 1-10)алкільне, алкіленове, алкіліденове, амідо, аміно, аміноалкільне, ароматичне угрупування, арильну, біциклоалкільну, біциклоарильну, карбамоїлокси, карбоциклільну, карбоксильну, карбонільну групу, карбонілокси, циклоалкільне, циклоалкіленове угрупування, складний ефір, галоген, гетеробіциклоалкільне, гетероциклоалкіленове, гетероарильне, гетеробіциклоарильне, гетероциклоалкільне угрупування, оксо, гідрокси, іміно, імінокетонове, кетонове, нітро, оксикарбонільне, оксаалкільне й оксоалкільне угрупування, кожне з яких також може бути заміщеним або незаміщеним. Відповідно до одного особливого варіанта реалізації винаходу, приклади замісників включають, крім іншого, гало, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил. Крім того, замісник сам по собі, можливо містить додатковий замісник. Відповідно до одного особливого варіанта реалізації винаходу, приклади додаткового замісника включають, крім іншого, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, 12 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (C1-10)алкіл, гало(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1іміно(C1-10)алкіл, 10)азаалкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил. Термін “сульфініл” означає радикал –SO- та/або –SO-R, де R являє собою водень або додатковий замісник, зокрема, (C1-4)алкіл і можливо заміщений феніл. Слід зазначити, що сульфінільний радикал також може містити різні замісники й утворювати різні сульфінільні групи, у тому числі сульфінові кислоти, сульфінаміди, складні сульфінільні ефіри й сульфоксиди. Термін “сульфоніл” означає радикал -SO2- та/або –SO2-R, де R являє собою водень або додатковий замісник, зокрема, (C1-4)алкіл і можливо заміщений феніл. Слід зазначити, що сульфонільний радикал також може містити різні замісники й утворювати різні сульфонільні групи, у тому числі, сульфонові кислоти, сульфонаміди, складні сульфонатні ефіри й сульфони. Термін “терапевтично ефективна кількість” означає, що кількість, яку вводять тварині для лікування захворювання, є достатньою для здійснення такого лікування захворювання. Термін “тіо” вказує на заміну кисню сіркою й включає, крім іншого, групи, що містять -SR, -Sй =S. Термін “тіоалкіл” означає алкіл, який визначений вище, за винятком того, що в ньому один або більше атомів вуглецю, які утворюють алкільний ланцюг, замінені атомами сірки (- S- або – S-R, де R являє собою водень або додатковий замісник). Наприклад, тіо(C 1-10)алкіл відноситься до ланцюга, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю й один або більше атомів сірки. Термін “тіокарбоніл” означає радикал –C(=S)- та/або –C(=S)-R, де R являє собою водень або додатковий замісник. Слід зазначити, що тіокарбонільний радикал також може містити різні замісники й утворювати різні тіокарбонільні групи, у тому числі, тіокислоти, тіоаміди, складні тіоефіри й тіокетони. Терміни “лікування” або “лікувати” означають будь-яке введення сполуки згідно із даним винаходом й включають: (1) запобігання виникнення захворювання у тварини, яка може бути схильною до захворювання, але ще не відчуває або не проявляє патології або симптоматології захворювання, (2) інгібування захворювання у тварини, яка відчуває або проявляє патологію або симптоматологію захворювання (тобто, затримку подальшого розвитку патології та/або симптоматології), або (3) полегшення захворювання у тварини, яка відчуває або проявляє патологію або симптоматологію захворювання (тобто, реверсування патології та/або симптоматології) і включає всі процеси, що забезпечують уповільнення, переривання, затримку, регулювання або зупинку прогресування станів, описаних у даному документі, але не обов'язково означає повне усунення всіх симптомів або вилікування захворювання. Відносно всіх визначень, представлених у даному документі, слід зазначити, що ці визначення не є остаточними в тому розумінні, що, крім уже визначених замісників, можливі включення й інших замісників. Тому, C1 алкіл вказує, що є один атом вуглецю, але не вказує, які замісники містить атом вуглецю. Тому, (C1)алкіл включає метил (тобто, -CH3), а також -CRR'R'', де кожен R, R', і R'' незалежно являє собою водень або додатковий замісник, у якому атом, що приєднаний до вуглецю, являє собою гетероатом або ціано. Тому, наприклад, всі CF 3, CH2OH й CH2CN, являють собою (C1)алкіли. Аналогічним чином, такі терміни, як алкіламіно тощо, включають діалкіламіно тощо. Крім того, атоми, що складають сполуку згідно із даним винаходом, включають всі ізотопні форми таких атомів. У даному документі ізотопи включають атоми, що мають однакове атомне число, але різні масові числа. Як загальний приклад і без обмеження, ізотопи водню включають 13 14 тритій і дейтерій, й ізотопи вуглецю включають C та C. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до сполук, які можуть бути використані для інгібування кіназ, і, зокрема, для інгібування Polo-подібних кіназ (Polo-like kinases, названих у даному описі PLK). Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, наборів і готових виробів, що включають такі сполуки. Крім того, даний винахід відноситься до способів і проміжних сполук, що застосовуються для одержання таких сполук. Крім того, даний винахід відноситься до способів застосування зазначених сполук. Слід зазначити, що сполуки згідно із даним винаходом також можуть проявляти активність стосовно інших членів тієї ж родини білків й, 13 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 таким чином, можуть бути використані в лікуванні захворювань, пов'язаних із цими іншими членами тієї ж родини білків. Порушення регулювання PLK призводить до розвитку таких порушень, як гіперпроліферативні порушення; ракові захворювання (наприклад, солідні пухлини, лейкемії, лімфоми, різні види недрібноклітинного раку легень і карцином стравоходу); запальні й аутоімунні захворювання (наприклад, псоріаз, алопеція (облисіння); розсіяний склероз; коліт, артрит, хвороба Альцгеймера, гломерулонефрит і порушення загоєння ран); викликана хіміотерапевтичним впливом алопеція й мукозит (запалення слизової оболонки); серцевосудинні захворювання (наприклад, стенози, артеріосклерози, рестенози й гіпертрофія); вірусні, бактеріальні, грибкові та/або паразитарні інфекційні захворювання (наприклад, цитомегалічні інфекції, герпес, гепатит B й C, саркома Капоші, ВІЛ-захворювання); нефрологічні захворювання (наприклад, гломерулонефрит); хронічні й гострі нейродегенеративні захворювання (наприклад, хвороба Гентінгтона, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Паркінсона, слабоумство, викликане СНІД, хвороба Альцгеймера, ішемії мозку й травми нервової системи); захворювання шкірних покривів (наприклад, псоріаз); захворювання кісткової тканини; регулювання PLK також важливе для захисту проліферуючих клітин (наприклад, волосся, кишечнику, крові й клітинпопередників) від ушкодження ДНК, що викликається променевою терапією, УФ терапією та/або цитостатичною терапією. Слід зазначити, що сполуки згідно із даним винаходом також можуть проявляти інгібуючу активність стосовно інших членів тієї ж родини білкових кіназ й, таким чином, можуть бути використані в лікуванні захворювань, пов'язаних із цими іншими членами тієї ж родини білків. ІНГІБІТОРИ POLO-ПОДІБНИХ КІНАЗ В одному варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, в яких W вибирають із групи, що включає CR8 й N; Y являє собою –(CR9R10)n- ; n вибирають із групи, що включає 1, 2, 3 й 4; L є відсутнім або являє собою лінкер, який включає 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів, що розділяє R 7 й атом азоту, до якого L приєднаний; при цьому атоми лінкера, який забезпечує розділення, вибирають із групи, що включає атоми вуглецю, кисню, азоту й сірки; R1 вибирають із групи, що включає водень, ціано, тіо, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R2 вибирають із групи, що включає водень, карбоніл, оксикарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12) циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R2 й R1 або R14 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; R3 являє собою водень або замісник здатний in vivo перетворюватися у водень; R4 являє собою галоген; 14 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R5 вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12) біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R6 вибирають із групи, що включає водень, карбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12) циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R7 вибирають із групи, що включає (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R8 вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12) біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; кожен з R9 й R10 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R9 й R10 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють групу C=O, C=S, C=NR11 або C=CR12R13; R11 вибирають із групи, що включає водень, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, аза(C1-10)алкіл, іміно(C1-10) алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; кожен з R12 й R13 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, оксикарбоніл, амідо, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, аза(C1-10)алкіл, (C1-10)оксаалкіл, (C1-10)оксоалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; 60 15 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R14 вибирають із групи, що включає (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, аза(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R32 й R33 разом утворюють X, або кожен з R 32 й R33 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфінільную групу, (C 1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, аза(C1-10)алкіл, (C1-10)оксаалкіл, (C1-10)оксоалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; і X вибирають із групи, що включає C-R40, NR14, O, і S або будь-які два радикали з R2, R5, R6, R9, R10 R32 й R33 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; p вибирають із групи, що включає 0 й 1; R34 вибирають із групи, що включає -CONJ34 -, -NJ34 CO -, -NJ34 -, SO2NJ34 -, -NJ34 SO2-, J34 вибирають із групи, що включає водень й (C1-4)алкіл; R35 вибирають із групи, що включає аміно, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C3-8)циклоалкіл, гетеро(C3-6)циклоалкіл, (C7-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; q вибирають із групи, що включає 0 й 1; R36 вибирають із групи, що включає (C1-4)алкіл, (C1-4)азаалкіл, (C3-8)циклоалкіл, гетеро(C38)циклоалкіл, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; r вибирають із групи, що включає 0 й 1; R37 являє собою можливо заміщений (C3-8)циклоалкіл, якщо R36 вибирають із групи, що включає можливо заміщений (C1-4)алкіл і можливо заміщений (C1-4)азаалкіл; R37 являє собою можливо заміщений (C1-4)алкіл, якщо R36 вибирають із групи, що включає можливо заміщений (C3-8)циклоалкіл і можливо заміщений гетеро(C3-8)циклоалкіл; і R40 вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, (C 1-10)алкокси й (C1-10)алкіл. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R2 R1 X N R4 N R5 R3 N W N Y L R6 R7 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких W вибирають із групи, що включає CR8 й N; Y являє собою –(CR9R10)n- ; n вибирають із групи, що включає 1, 2, 3 й 4; L відсутній або являє собою лінкер, який включає 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів, що розділяє R 7 й атом азоту, до якого L приєднаний; при цьому атоми лінкера, який забезпечує розділення, вибирають із групи, що включає атоми вуглецю, кисню, азоту й сірки; R1 вибирають із групи, що включає водень, ціано, тіо, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, 16 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R2 вибирають із групи, що включає водень, карбоніл, оксикарбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C15)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12) циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R2 й R1 або R14 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; R3 являє собою водень або замісник здатний in vivo перетворюватися у водень; R4 являє собою галоген; R5 вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12) біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R6 вибирають із групи, що включає водень, карбоніл, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12) циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R7 вибирають із групи, що включає (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R8 вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12) біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; кожен з R9 й R10 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R9 й R10 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють групу C=O, C=S, C=NR11 або C=CR12R13; R11 вибирають із групи, що включає водень, сульфоніл, сульфініл, (C 1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, аза(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, 17 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; кожен з R12 й R13 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, оксикарбоніл, амідо, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, аза(C1-10)алкіл, (C1-10)оксаалкіл, (C1-10)оксоалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; R14 вибирають із групи, що включає (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, аза(C1-10)алкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або будь-які два радикали з R5, R6, R9 й R10 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 X N R4 N R5 R3 R15 N W N R 16 L R6 R7 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких кожен з R15 й R16 незалежно вибирають із групи, що включає водень, ціано, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R14 й R15 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну або іміногрупу, або будь-які два радикали з R5, R6, R15 й R16 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 X N R4 N R5 R3 R15 N N N R 16 L R6 R7 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: 18 UA 99739 C2 R1 R2 N N R3 N L N N R6 O R4 R5 R15 R 16 R7 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 X N R4 N R5 R3 R 15 N N N R16 L R6 m(R 17 ) 5 10 15 20 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких m вибирають із групи, що включає 0, 1, 2, 3, 4 й 5; і кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9- 12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R 2 X N R4 N R5 R3 R 15 N N N R 17a R 16 L R6 R17b 25 30 (R 17 )m-2 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких m вибирають із групи, що включає 2, 3, 4 й 5 (варто розуміти, що m-2 означає m, визначення якого дане вище, мінус 2); кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, 19 UA 99739 C2 5 10 15 (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; і кожен з R17a й R17b незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників. У ще одному з варіантів реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 X N R4 N R5 R3 R15 N N N R17a R16 L R6 O 20 25 30 35 40 45 R 18 (R 17) m-2 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких m вибирають із групи, що включає 2, 3, 4 й 5; кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; і R17a вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10) алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; й R18 вибирають із групи, що включає водень, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбоніл, амідогрупи, аміногрупи, (C1-10)алкіламіногрупи, сульфонамідогрупи, іміногрупи, сульфонільної групи, сульфінільної групи, (C 1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1- 10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12) біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників. 20 UA 99739 C2 У ще одному варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 X N R4 N R5 R3 R15 N N N R17a R16 L R6 O 5 10 15 20 R 18 (R 17) m-2 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких X являє собою O; L відсутній; m вибирають із групи, що включає 2 й 3; R17 являє собою галоген; і R17a вибирають із групи, що включає водень, галоген і можливо заміщений алкокси; і R18 являє собою аміно. У ще одному варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких X являє собою O; L відсутній; R17a вибирають із групи, що включає водень, галоген і можливо заміщений алкокси; R17b вибирають із групи, що включає водень і галоген; і R18 являє собою аміно. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R 2 X N R4 N R5 R3 R 15 N N N R 17a R 16 L R6 O 25 N (R 17 )m-2 R20 R19 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких m вибирають із групи, що включає 2, 3, 4 й 5; кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, 21 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1сульфініл(C1-3)алкіл, 3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; і R17a вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; й кожен з R19 й R20 незалежно вибирають із групи, що включає водень, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбоніл, оксикарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R19 й R20 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл, або R 19 являє собою замісник, здатний in vivo перетворюватися в гідроксигрупу. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 X N R4 N R5 R3 R15 N N N R16 R6 R17a (R 17)m-2 O 35 40 45 N R 19 R20 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких m вибирають із групи, що включає 2, 3, 4 й 5; кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; і R17a вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, 22 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; й кожен з R19 й R20 незалежно вибирають із групи, що включає водень, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбоніл, оксикарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R19 й R20 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл, або R 19 являє собою замісник, здатний in vivo перетворюватися в гідроксигрупу. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R2 X R1 R4 N R5 N R21 R3 N W R 22 N R15 L R6 R R7 16 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких кожен з R15 й R16 незалежно вибирають із групи, що включає водень, ціано, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R15 й R16 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну або іміногрупу; і кожен з R21 й R22 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонільної, сульфінільної, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або будь-які два радикали з R5, R6, R15, R16, R21 й R22 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R2 R1 X N F N R5 R3 N W N Y L R6 R7 23 UA 99739 C2 5 10 15 20 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 X N F N R5 R3 R15 N W N R 16 L R6 R7 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких кожен з R15 й R16 незалежно вибирають із групи, що включає водень, ціано, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R15 й R16 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну або іміногрупу, або будь-які два радикали з R5, R6, R15 й R16 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл. У ще одному варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 X N F N R5 R3 R15 N N N R 16 L R6 R7 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 O N F N R3 R7 25 N L N R5 R15 N R 16 R6 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 N N R3 N L N N R6 X F R5 R 15 R16 m(R 17 ) 30 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких m вибирають із групи, що включає 0, 1, 2, 3, 4 й 5; і кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, 24 UA 99739 C2 5 10 гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 N N R3 R 17a N N L N R6 X F R5 R 15 R 16 R17b (R 17 )m-2 15 20 25 30 35 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких m вибирають із групи, що включає 2, 3, 4 й 5; кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; і кожен з R17a й R17b незалежно вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 N N R3 R17a N L X F R5 N N R6 R15 R16 O R 18 40 (R 17) m-2 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких 25 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 m вибирають із групи, що включає 2, 3, 4 й 5; кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; і R17a вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; і R18 вибирають із групи, що включає водень, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідогрупи, аміногрупи, (C1-10)алкіламіногрупи, сульфонамідогрупи, іміногрупи, сульфонільної групи, сульфінільної групи, (C 1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R 2 X N F N R5 R3 R 15 N N N R 17a R 16 L R6 O 35 40 45 (R 17 )m-2 N R20 R19 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких m вибирають із групи, що включає 2, 3, 4 й 5; кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; і R17a вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, 26 UA 99739 C2 5 10 15 20 карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; і кожен з R19 й R20 незалежно вибирають із групи, що включає водень, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбоніл, оксикарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R19 й R20 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл, або R 19 являє собою замісник, здатний in vivo перетворюватися в гідроксигрупу. У ще одному варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 N N R3 N N N R6 R17a X F R5 R15 R16 (R 17)m-2 O 25 30 35 40 45 R N 19 R20 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких m вибирають із групи, що включає 2, 3, 4 й 5; кожен R17 незалежно вибирають із групи, що включає галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або два радикали R17 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл; і R17a вибирають із групи, що включає водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамоїлокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, карбоксиаміно, уреїдо, іміно, сульфоніл, аміносульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників; і кожен з R19 й R20 незалежно вибирають із групи, що включає водень, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбоніл, оксикарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, 27 UA 99739 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R19 й R20 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл, або R 19 являє собою замісник, здатний in vivo перетворюватися в гідроксигрупу. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R2 X R1 F N R5 N R21 R3 N W R 22 N R15 L R6 R R7 16 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, у яких кожен з R15 й R16 незалежно вибирають із групи, що включає водень, ціано, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-3)алкіл, тіокарбоніл(C1-3)алкіл, сульфоніл(C1-3)алкіл, сульфініл(C1-3)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-3)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетероарил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або R15 й R16 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну або іміногрупу; і кожен з R21 й R22 незалежно вибирають із групи, що включає водень, галогено, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амідо, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідрокси(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, 5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил, кожен з яких може мати замісники або може не мати замісників, або будь-які два радикали з R5, R6, R15, R16, R21 й R22 спільно утворюють заміщений або незаміщений цикл. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R2 R1 X N F N F R3 N W N Y L R6 R7 і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. В іншому варіанті реалізації, інгібітори PLK, пропоновані згідно із даним винаходом, включають: R1 R2 X N F N F R3 R15 N W N R 16 L R6 R7 28