Спосіб лікування станів, зумовлених p38-кіназами, і піролотриазинові сполуки, придатні для застосування як інгібітори кіназ

Даний винахід стосується способів лікування станів, зумовлених кіназами р38α та β, а також піролотриазинових сполук, конкретніше - карбоксамідів та бензамідів ряду піролотриазину, придатних для лікування станів, зумовлених кіназами р38. В ініціюванні запальної реакції беруть участь багато які цитокіни, у тому числі IL-1, IL-6, IL-8 та TNF-α. Надмірне продукування цитокінів, таких як IL-1 та TNF-α, спостерігається для широкого ряду захворювань, включаючи, серед іншого, запальні захворювання кишечника, ревматоїдний артрит, псоріаз, розсіяний склероз, ендотоксиновий бактеріально-токсичний шок, остеопороз, хворобу Альцгеймера та застійну серцеву недостатність [Henry et al., Drugs Fut. 24: 1345-1354 (1999); Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6: 807-823 (1999)]. Дані, одержані в результаті обстеження хворих людей, свідчать про те, що білкові антагоністи цитокінів є ефективними для лікування хронічних запальних захворювань, наприклад, такі як моноклональне антитіло проти TNF-α (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol.. 34: 334-342 (1995)], та злитий білок розчинного TNF-α рецептора-Fc (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med. 130: 478-486 (1999)]. Біосинтез TNF-α відбувається в клітинах багатьох типів у відповідь на зовнішній стимул, такий як, наприклад, мітоген, інфекційний організм або травма. Важливими медіаторами продукування TNF-α є мітогенактивовані протеїн(МАР)кінази, зокрема р38-кіназа. Ці кінази активуються у відповідь на різні стресові стимули, включаючи, крім іншого, прозапальні цитокіни, ендотоксин, ультрафіолетове випромінювання та осмотичний шок. Для активації р38 потрібним є подвійне фосфорилювання треоніну та тирозину в мотиві ThrGly-Tyr, характерному для р38-ізоцимів, під дією 3'-5' (upstream) кіназ МАР-кінази (МКК3 та МКК6). Відомими є чотири ізоформи р38, а саме p38-α, p38β, p38γ та p38δ. Ізоформи α та β експресують у запалених клітинах і є ключовими медіаторами продукування TNF-α. Інгібування в клітинах ферментів р38α та β призводить до зниження рівнів експресії TNF-α. При застосуванні інгібіторів р38α та β на моделях запальних захворювань в організмі тварин також виявилося, що такі інгібітори є ефективними для лікування цих захворювань. Відповідним чином, ферменти р38 відіграють важливу роль в запальних процесах, опосередкованих IL-1 та TNF-α. Застосування сполук, про які повідомлялося, що вони інгібують кіназу р38 і цитокіни, такі як IL-1 і TNF-α, для лікування запальних захворювань [описано в патентах США 6277989 та 6130235 на ім'я Scios, Inc., у патентах США 6147080 та 5945418 на ім'я Vertex Pharmaceuticals Inc., у патентах США 6251914, 5977103 та 5658903 на ім'я Smith-Kline Beecham Corp., у патентах США 5932576 та 6087496 на ім'я G.D. Searle & Co., у міжнародних заявках WO 00/56738 та WO 01/27089 на ім'я Astra Zeneca, у міжнародній заявці WO 01/34605, виданій Johnson & Johnson, у міжнародних заявках WO 00/12497 (похідні хіназоліну в якості інгібіторів р38-кінази), WO 00/56738 (похідні піридину та піримідину для тієї ж самої мети), WO 00/12497 (розглядається зв'язок між інгібіторами р38-кінази) і WO 00/12074 (піперазинові та піперидинові сполуки, придатні для застосування як інгібітори р38)]. Запропонований винахід охоплює способи лікування станів, зумовлених активністю р38-кінази, котрі полягають у введенні в організм відповідних хворих піролотриазинових сполук. Крім того, винахід о хоплює вибрані піролотриазинові сполуки, у тому числі сполуки 5-метил- та 5-трифторметилпіролотриазин-бкарбоксамідів, придатні в якості інгібіторів кіназ, зокрема інгібіторів кіназ р38α та β. Піролотриазинові сполуки, застосовувані в якості інгібіторів тирозинкіназ, [описано в патентній заявці США 09/573829, поданій 18 травня 2000p.], переданій цьому заявнику. Піролотриазинові сполуки з кислотною групою в якості замісника, котрі - за повідомленнями - характеризуються sPLA2-інгібуючою активністю, [описано в міжнародній заявці WO 01/14378 А1 на ім'я Shionogi & Co., Ltd., опублікованій 1 березня 2001p.]. Запропонований винахід стосується способів лікування одного або декількох станів, зумовлених р38кіназною активністю, котрі полягають у введенні в організм хворого, який потребує такого лікування, однієї або декількох фармацевтично активних сполук формули (І) (I) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, де R3 означає водень, метил, перфторметил, метокси, галоген, ціано або NH2; X вибирають з таких радикалів, як -О-, -ОС(=О)-, -S-, -S(=O)-, -SO 2-, -C(=O)-, -CO 2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, NR10C(=O)NR 11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, -NR10SO 2NR11-, -SO 2NR10-, -C(=O)NR 10 , галоген, нітро та ціано, або ж X є відсутнім. Ζ вибирають з таких радикалів, як О, S, N та CR20 , де - якщо Ζ означає CR20 – зазначений атом вуглецю може утворювати необов'язково заміщений біциклічний арил або гетероарил з R4 або R5; R1 означає водень, -СН3, -ОН, -ОСН3, -SH, -SCH 3, -OC(=O)R21 , -S(=O)R22 , -SO2R 22, -SO2NR24R25, -CO 2R21 , C(=O)NR24R25, -NH2, -NR 24R25, -NR 21SO 2NR24R25 , -NR 21SO2R22, -NR 24C(=O)R25, -NR24CO 2R25, -NR21C(=O)NR24R25, галоген, нітро або ціано; R2 вибирають з ряду таких радикалів, як а) водень, при умові, що R2 не означає водень, якщо X означає -S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2- або -NR 10SO2-; б) алкіл, алкеніл та алкініл, що необов'язково має в якості замісників до чотирьох гр уп R26; в) арил та гетероарил, що необов'язково має в якості замісників до трьох груп R27 , і г) гетероцикло або циклоалкіл, що необов'язково має в якості замісників кетогрупу (=0), до трьох груп R 27 та/або містить вуглець-вуглецевий місток із 3-4 атомами вуглецю, або д) R2 є відсутнім, якщо X означає галоген, нітро або ціано; (і) R4 означає заміщений арил, арил, що має в якості замісника NHSO2-алкіл, заміщений гетероарил або необов'язково заміщене біциклічне 7-11-членне насичене або ненасичене карбоциклічне або гетероциклічне кільце, і R5 означає водень, алкіл або заміщений алкіл, за винятком тих випадків, коли Ζ означає О або S, R5 є відсутнім, або ж (іі) R4 і R5 разом із Ζ утворюють необов'язково заміщений біциклічний 7-11-членний арил або гетероарил; R6 означає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикло, заміщений гетероцикло, NR7R8, -ОR7 або галоген; R10 і R11 незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероцикло і заміщений гетероцикло; R7, R8, R21, R24 і R25 незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикло і заміщений гетероцикло; R20 означає водень, нижчий алкіл або заміщений алкіл, або ж R20 може бути відсутнім, якщо атом вуглецю, з яким він зв'язаний, разом з R 4 і R5 являє собою частину ненасиченого біциклічного арилу або гетероарилу; R22 означає алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикло або заміщений гетероцикло; R26 вибирають з ряду таких радикалів, як галоген, трифторметил, галоїдалкокси, кето (=О), нітро, ціано, SR28, -OR28 , -NR28R29- -NR28SO 2, -NR28SO2R29, -SO2R29, -SO 2NR28R29 , -CO2R28 , -C(=O)R28, -C(=O)R28R29 , OC(=O)R28, -OC(=O)NR 28R29, -NR28C(=O)R29, -NR28CO2R29,=N-OH, =N-О-аліл; арил, що необов'язково має в якості замісника від однієї до трьох груп R27; циклоалкіл, що необов'язково має в якості замісника кетогрупу (=О), від однієї до трьох груп R27 або ж містить вуглець-вуглецевий місток з 3-4 атомів вуглецю; і гетероцикло, що необов'язково має в якості замісника кетогрупу (=О), від однієї до трьох груп R27 або містить вуглецьвуглецевий місток із 3-4 атомами вуглецю; причому кожний з радикалів R28 і R29 незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як водень, алкіл, алкеніл, арил, аралкіл, С3-7-циклоалкіл та С 3-7-гетероцикл, або ж вони можуть разом утворювати С 3-7-гетероцикл; і кожний з радикалів R28 і R29, у свою чергу, необов'язково може містити до двох замісників, що являють собою алкільні, алкенільні групи, атоми галогену, галоїдалкільні групи, галоїдалкокси, ціано, нітро, аміно, гідрокси, алкокси, алкілтіо, феніл, бензил, фенілокси- та бензилоксигрупи; і R27 вибирають з ряду таких радикалів, як алкіл, R32 та С 1-4алкіл, що містить в якості замісника від однієї до трьох груп R32| причому кожний з радикалів R32 незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як галоген, галоїдалкіл, галоїдалкокси, нітро, ціано, -SR30, -OR30, -NR30R31 , -NR30SO 2, -NR30SO 2R31, -SO 2R30, -SO2NR30R31, CO2R30, -C(=O)R30, -C(=O)NR 30R 3i -OC(=O)R 30> -OC(=O)NR 30R3i, -NR30C(=O)R31 , -NR30CO2R31 та 3-7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, що необов'язково містить в якості замісника алкіл, галоген, гідрокси, алкокси, галоїдалкіл, галоїдалкокси, нітро, аміно або ціано, причому кожний з радикалів R 30 та R31 незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як водень, алкіл, алкеніл, арил, аралкіл, С3-7циклоалкіл та гетероцикл, або ж вони разом можуть утворювати С 3-7 гетероцикл. Крім того, винахід стосується сполук, котрі характеризуються високою активністю в якості інгібіторів р38кіназ α і β і TNF-α і являють собою сполуки формули (II) (II) а також її фармацевтично прийнятних солей, проліків або сольватів, де R3 означає метил або CF3; R5 означає водень або алкіл; Υ означає -C(=O)NR 23-, -NR23C(=O)NR23-, -NR23SO2- або -SO2NR23-; R18 i R23 вибирають з ряду таких радикалів, як водень, алкіл, алкокси, арил та арил, що містить в якості замісника від однієї до трьох гр уп R19 , за винятком тих випадків, коли Υ означає -NR 23SO2-, тоді R18 означає С14алкіл, що необов'язково має в якості замісника від однієї до трьох гр уп R 19; R13 і R19 у кожному випадку, коли вони є присутніми, незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як алкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, тіол, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксіалкіл, карбаміл, алкоксикарбоніл, алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламін, алкілсульфоніламін, сульфокислота, алкілсульфоніл, сульфонамідо та арилокси, причому кожна з груп, тобто R13 та/або R19, може додатково містити в якості замісників гідрокси, алкіл, алкокси, арил або аралкіл; і X, R1, R 2 i R6 відповідають визначенням, наведеним вище для сполук формули (І). Далі за текстом наведено визначення різних термінів, що їх застосовують в описі цього винаходу. Ці визначення застосовують для розкриття термінів у всіх розділах наведеного тут опису, якщо не зазначено інше в конкретних Прикладах, або окремо, або ж для частини більшої за розмірами групи. Термін "алкіл" стосується незаміщених вуглеводневих гр уп з лінійним або розгалуженим ланцюгом з 1-20 атомами вуглецю, переважно, з 1-7 атомами вуглецю. Вираз "нижчий алкіл" стосується незаміщених алкільних груп, до складу яких входять 1-4 атоми вуглецю. Якщо поруч із символом атома вуглецю алкільної або іншої групи проставлено нижній індекс, такий нижній індекс показує кількість атомів вуглецю, котру може містити група. Термін "С0-4алкіл" охоплює зв'язок і алкільні групи, до складу яких входять 1-4 атоми вуглецю. Термін "заміщений алкіл" стосується алкільної групи, котра має від одного до чотирьох замісників, що їх вибирають з ряду таких радикалів, як галоген, гідрокси, алкокси, оксо (=О), алканоїл, арилокси, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, дизаміщені аміни, в яких два амінозамісники вибирають з таких радикалів, як алкіл, арил або аралкіл; алканоїламіно, ароїламіно, аралканоїламіно, заміщений алканоїламіно, заміщений ариламіно, заміщений аралканоїламіно, тіол, алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, алкілтіоно, арилтіоно, аралкілтіоно, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, сульфонамідо, наприклад, SO2NH2, заміщений сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, наприклад, CONH2, заміщений карбаміл, такий як, наприклад, СОNНалкіл, СОNНарил, СОNНаралкіл, або ж два замісники в положенні атома азоту вибирають з ряду таких радикалів, як алкіл, арил або аралкіл; алкоксикарбоніл, арил, заміщений арил, гуанідино і заміщений або незаміщений гетероцикло, такий як індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п. Якщо замісник у положенні алкільної групи додатково має замісник, такий замісник являє собою алкіл, алкокси, арил або аралкіл. Коли термін "алкіл" застосовують у зв'язку з іншою групою, як у випадку гетероциклоалкілу або циклоалкілалкілу; це означає, що визначувана гр упа зв'язується безпосередньо через алкільну гр упу, яка може характеризуватися лінійною або розгалуженою структурою. У разі наявності замісників, наприклад, у випадку "заміщеного циклоалкілалкілу", алкільний фрагмент групи - крім наявності лінійного або розгалуженого ланцюга - може мати замісники, наведені вище для випадку заміщених алкільних груп, і/або зв'язана група може бути заміщеною, як перелічено вище для цієї групи. Термін "галоген" або "галоїд" ("гало") стосується фтор у, хлор у, брому та йоду. Термін "арил" стосується моноциклічних або біциклічних ароматичних вуглеводневих груп, що містять 6-12 атомів вуглецю у фрагменті кільця, таких як фенільна, нафтильна, біфенільна та дифенільна групи. Якщо арил є заміщеним, кожне кільце арилу може бути заміщеним. Термін "заміщений арил" стосується арильної групи, що має від одного до чотирьох замісників, що їх вибирають з ряду таких радикалів, як алкіл, заміщений алкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, аралкіламіно, діалкіламіно, алканоїламіно, тіол, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксіалкіл, карбаміл, алкоксикарбоніл, алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламін, сульфокислота, алкілсульфоніл, сульфонамідо та арилокси. Замісник може також містити в якості замісника гідрокси, алкіл, алкокси, арил, заміщений арил, заміщений алкіл або аралкіл. Термін "аралкіл" стосується арильної групи, зв'язаної безпосередньо через алкільну групу, такої як бензильна, при цьому алкільна група може характеризуватися лінійною або розгалуженою структурою. У випадку "заміщеного аралкілу" алкільний фрагмент групи - крім того, що він є лінійним або розгалуженим може бути до того ж заміщеним, як перелічено вище для заміщених алкільних груп, і/або арильний фрагмент може бути заміщеним, як перелічено для заміщеного арилу. Так, термін "необов'язково заміщений бензил" стосується групи , де кожна група R може означати водень або також може бути вибраною з ряду таких радикалів, як алкіл, галоген, ціано, нітро, аміно, гідрокси, алкокси, алкілтіо, феніл, бензил, фенілокси, бензилокси та інших гр уп, перелічених ви ще. Принаймні дві з цих гр уп "R" мають являти собою водень, причому в оптимальному варіанті принаймні п'ять з цих груп "R" мають являти собою водень. Краща бензильна група містить розгалужений алкільний фрагмент, позначений . Термін "гетероарил" стосується ароматичної групи, наприклад, такої групи, котра являє собою 4-7-членну моноциклічну, 7-11-членну біциклічну або 10-15-членну трициклічну кільцеву систему, яка містить принаймні один гетероатом у принаймні одному вуглець-вмісному кільці. Кожне кільце гетероарильної групи, що містить гетероатом, може містити один або два атоми кисню або сірки і/або від одного до чотирьох атомів азоту, при умові, що сумарна кількість гетероатомів у кожному кільці становить чотири або менше, і кожне кільце містить принаймні один атом вуглецю. Злиті кільця, з яких складаються біциклічні або трициклічні групи, можуть містити тільки атоми вуглецю і можуть бути насиченими, частково насиченими або ненасиченими. Атоми азоту або сірки необов'язково можуть бути окисленими, а атоми азоту можуть бути необов'язково кватернізованими. Гетероарильні групи, які є біциклічними або трициклічними, мають містити принаймні одне повністю ароматичне кільце, але інше(-і) злите (-і) кільце (або кільця) може (можуть) бути ароматичним(-ми) або неароматичним(-ми). Гетероарильна група може приєднуватися в положенні будь-якого відповідного атома азоту або вуглецю будь-якого кільця. "Заміщений гетероарил" містить від одного до чотирьох замісників у будь-якому одному або кількох кільцях, що містять гетероарильну групу. Замісники вибирають з групи замісників, перелічених нижче для гетероциклічних груп. Прикладами моноциклічних гетероарильних груп є піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл (тобто ), тіадіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, тієніл, оксадіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тіазиніл і т.п. Прикладами біциклічних гетероарильних груп є індоліл, бензотіазоліл, бензодіоксоліл, бензоксаоксоліл, бензотієніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофураніл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл, дигідроізоіндоліл, тетрагідрохінолініл і т.п. Прикладами трициклічних гетероарильних груп є карбазоліл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і т.п. Термін "алкеніл" стосується лінійних або розгалужених вуглеводневих гр уп, котрі містять від 2 до 20 атомів вуглецю, в кращому варіанті - від 2 до 15 атомів вуглецю, і найкраще - від 2 до 8 атомів вуглецю, і мають від одного до чотирьох подвійних зв'язків. Термін "заміщений алкеніл" стосується алкенільної групи з одним або двома замісниками, що їх вибирають з ряду таких радикалів, як галоген, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алканоїламіно, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, заміщений карбаміл, гуанідино, а також заміщені і незаміщені гетероцикло, у тому числі індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п. Термін "алкініл" стосується лінійних або розгалужених вуглеводневих гр уп, котрі містять від 2 до 20 атомів вуглецю, краще - від 2 до 15 атомів вуглецю, найкраще - від 2 до 8 атомів вуглецю, і мають від одного до чотирьох потрійних зв'язків. Термін "заміщений алкініл" стосується алкінільної групи із замісником, що його вибирають з ряду таких радикалів, як галоїд, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алканоїламіно, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, заміщений карбаміл, гуанідино, а також заміщені і незаміщені гетероцикло, наприклад, імідазоліл, фурил, тіеніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п. Термін "циклоалкіл" стосується насиченої або частково ненасиченої неароматичної циклічної вуглеводневої кільцевої системи, котра в оптимальному варіанті містить від 1 до 3 кілець з 3-7 атомами вуглецю у кільці, які можуть додатково зливатися з ненасиченим С 3-7-карбоциклічним кільцем. Прикладами таких груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил та адамантил. "Заміщений циклоалкіл" має в якості замісників одну або декілька описаних вище алкільних або заміщених алкільних груп, або ж одну або декілька груп, описаних вище як алкільні замісники. Кожний з термінів "гетероцикл", "гетероциклічний" та "гетероцикло" стосується повністю насиченої або ненасиченої, ароматичної або неароматичної циклічної групи, наприклад, такої групи, котра являє собою 4-7членну моноциклічну, 7-11-членну біциклічну або 10-15-членну трициклічну кільцеву систему, що містить принаймні один гетероатом у принаймні одному вуглець-вмісному кільці. Таким чином, термін "гетероцикл" охоплює гетероарильні групи, описані вище. Кожне кільце гетероциклічної групи, яка містить гетероатом, може мати 1, 2 або 3 гетероатоми, що їх вибирають з атомів азоту, кисню і сірки, де гетероатоми азоту і сірки також можуть бути необов'язково окисленими, а гетероатоми азоту також можуть бути необов'язково кватернізованими. Гетероциклічна група може приєднуватися до будь-якого гетероатома або атома вуглецю. Прикладами моноциклічних гетероциклічних гр уп є піролідиніл, піроліл, індоліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксазипеніл, азепініл, 4піперидоніл, піридил, N-оксопіридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, діоксаніл, ізотіазолідиніл, тіетаніл, тііраніл, триазиніл, триазоліл і т.п. Прикладами біциклічних гетероциклічних груп є 2,3-дигідро-2-оксо-1Н-індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, хінолініл-N-оксид, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро[2,3-с]піридиніл, фуро[3,1-b]піридиніл або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4-оксохіназолініл), бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензодіазиніл, бензофуразаніл, бензотіопіраніл, бензотриазоліл, бензпіразоліл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробензотіопіранілсульфон, дигідробензопіраніл, індолініл, ізохроманіл, ізоіндолініл, нафтиридиніл, фталазиніл, піпероніл, пуриніл, піридопіридил, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тієнофурил, тієнопіридил, тієнотієніл і т.п. Також охоплюються менші гетероцикли, такі як епоксиди та азиридини. "Заміщений гетероцикл" має в якості замісника одну або декілька описаних вище алкільних або аралкільних груп і/або одну або декілька груп, описаних вище як алкільні замісники. Якщо не зазначено інше, у разі посилання на конкретний гетероцикло або гетероарил передбачається, що таке посилання охоплює ці системи з максимальною кількістю некумулятивних подвійних зв'язків або ж з кількістю подвійних зв'язків, меншою за максимальну. Отже, наприклад, термін "ізохінолін" стосується ізохіноліну і тетрагідроізохіноліну. Термін "діазепин" стосується гетероциклічного кільця, яке містить принаймні одне семичленне кільце з двома атомами азоту в семичленному кільці, включаючи повністю насичений або ненасичений діазепин. Термін "гетероатоми" охоплює атоми кисню, сірки та азоту. Термін "галогеналкіл" ("галоїдалкіл") означає алкіл, котрий має один або декілька галоїдних замісників. Термін "перфторметил" означає метильну гр упу з одним, двома або трьома атомами фтору в якості замісників, а саме CH2F, CH2F2 та CF3. Термін "перфторалкіл" означає алкільну групу, котра містить від одного до п'яти атомів фтору, таку як пентафторетил. Термін "галогеналкокси" ("галоїдалкокси") означає алкоксигрупу з одним або кількома галоїдними замісниками. Наприклад, термін "галогеналкокси" включає -OCF3. Термін "карбоциклічний" означає насичене або ненасичене моноциклічне або біциклічне кільце, в якому всі атоми у всі х кільцях є атомами вуглецю. Отже цей термін охоплює циклоалкільні і арильні кільця. Карбоциклічне кільце може бути заміщеним; у такому випадку замісники вибирають з ряду замісників, перелічених ви ще для циклоалкільних та арильних груп. Коли використовуваний в цьому описі термін "ненасичений" стосується певного кільця або певної групи, таке кільце або така група може бути повністю ненасиченою або частково ненасиченою. Далі за текстом наведено визначення різних інших гр уп, перелічених вище у зв'язку із заміщеним алкілом, заміщеним алкенілом, заміщеним алкінілом, заміщеним арилом, заміщеним гетероциклом, заміщеним циклоалкілом і т.п.: алкокси означає -ORa, алканоїл означає -C(=O)Ra, арилокси означає -ОАr, алканоїлокси означає -OC(=O)Ra, аміно означає NH2, алкіламіно означає -NHRa, ариламіно означає -NHAr, аралкіламіно означає -NH-Rb-Ar, дизаміщений амін або діалкіламіно означає -NRcRd, алканоїламіно означає -NH-C(=O)R a, ароїламіно означає -NH-C(=O)Ar, аралканоїламіно означає -NH-C(=O)Rb-Ar, тіол означає -SH, алкілтіо означає -SRa, арилтіо означає -SAr, аралкілтіо означає -S-Rb-Ar, алкілтіоно означає -S(=O)Ra, арилтіоно означає S(=O)Ar, аралкілтіоно означає -S(=O)Rb-Аr, алкілсульфоніл означає -SO(q)Ra, арилсульфоніл означає -SO(q)Ar, арилсульфоніламін означає -NHSO(q)Ar, алкілсульфоніламін означає -NHSO2Ra, аралкілсульфоніл означає SO(q)RbAr, сульфонамідо означає -SO2NH2, нітро означає -NO2, карбокси означає -СО2Н, карбаміл означає CONH2, заміщений карбаміл означає -C(=O)NHRc або -C(=O)NR cRd, алкоксикарбоніл означає -C(=O)ORa, карбоксіалкіл означає -RbCO2H, сульфокислота (сульфонова кислота) означає -SO3H, арилсульфоніламін означає -NHSO(q)Ar, гуанідино означає , а уреїдо означає , де Ra означає алкіл за b вищенаведеним визначенням, R означає алкілен за вищенаведеним визначенням, Rc та Rd вибирають з ряду таких радикалів, як алкіл, арил та аралкіл, Аr означає арил за вищенаведеним визначенням, a q дорівнює 2 або 3. Для одержання стійких фрагментів та сполук фа хівці у відповідній галузі техніки можуть вибирати групи і замісники в них в описі в цілому. Сполуки формули (І) можуть утворювати солі, котрі також включені до обсягу цього винаходу. Кращими для застосування є фармацевтично прийнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі, хоча застосовують також інші солі, наприклад, при виділенні та очищенні сполук за цим винаходом. Передбачається, що всі посилання на сполуки формули (І) о хоплюють - без обмеження - сполуки формул (Іа) (Іі), а також сполуки формул (II) та (llа) - (llh). Усі посилання на сполуки формули (II) охоплюють - без обмеження - сполуки формул (llа) - (llh). Сполуки формули (І) можуть утворювати солі з лужними металами, такими як натрій, калій та літій, з лужноземельними металами, такими як кальцій та магній, з органічними основами, такими як дициклогексиламін, трибутиламін, піридин, і амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т.п. Такі солі можна одержувати способами, відомими фахівцям у відповідній галузі техніки. Сполуки формули (І) можуть утворювати солі з рядом органічних та неорганічних кислот. До таких солей належать солі, котрі утворюються при використанні хлористого водню, бромистого водню, метансульфокислоти, сірчаної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, ща влевої кислоти, малеїнової кислоти, бензол сульфокислоти, толуолсульфокислоти та інших кислот (наприклад, нітрати, фосфа ти, борати, тартрати, цитрати, сукцинати, бензоати, аскорбати, саліцилати і т.п.). Такі солі можна одержувати способами, відомими фахівцям у відповідній галузі техніки. Солі сполук (за цим винаходом) можуть бути корисними для підвищення швидкості розчинення сполук та їх біодоступності при пероральному введенні. Для вибраних сполук формули (І) з успіхом одержали мезилати та/або бісульфати (див. Приклад 125 у цьому описі). Виявлено, що як мезилати, так і бісульфати є негігроскопічними, добре розчинними у воді і стійкими у твердому стані. Крім того, можуть утворюватися цвітеріони ("внутрішні солі"). Розглядаються все стереоізомери сполук за цим винаходом, або у вигляді суміші, або ж у чистому або практично чистому вигляді. Визначення сполук за цим винаходом охоплює усі можливі стереоізомери та їх суміші. Воно охоплює рацемічні форми і виділені оптичні ізомери, котрі характеризуються специфічною активністю. Рацемічні форми можна розділяти за допомогою застосовуваних у фізиці технологій, таких, наприклад, як фракційна кристалізація, розділення або кристалізація діастереомерних похідних або розділення хіральних сполук з використанням колонкової хроматографії. Окремі оптичні ізомери можна одержувати з рацематів відповідними способами, такими, наприклад, як створення солі з використанням оптично активної кислоти з наступною кристалізацією. Сполуки формули (І) також можуть бути у формі проліків. Будь-яка сполука, котра in vivo перетворюється на біоактивний агент (тобто сполука формули І), належить до проліків, які є включеними до обсягу цього винаходу і відповідають його суті. Різні форми проліків є добре відомими у відповідній галузі техніки. Приклади таких похідних-проліків дивіться у: а) Design of Prodrugs, edited by Η. Bundgaard, (Elsevier, 1985), і Methods in Enzvmoloav. Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); б) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", by H.Bundgaard, p.113-191 (1991) і в) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Re views. 8,1-38 (1992). Крім того, слід розуміти, що сольвати (наприклад, гідрати) сполук формули (І) також є включеними до обсягу цього винаходу. Способи сольватації, як правило, є відомими у відповідній галузі техніки. Кращі варіанти реалізації винаходу охоплюють кращі сполуки формул (І) і (II) і способи лікування станів, зумовлених р38-кіназною активністю, котрі полягають у введенні в організм хворого кращих сполук формул (І) та (II). Кращими сполуками є сполуки формули (І) (I) а також їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або сольвати, де: R3 означає метил, -CF3 або -OCF3 ; X вибирають з таких радикалів, як -С(=О)-, -СО2-, -NR10C(=O)- і -C(=O)NR 10 , або ж X є відсутнім; Ζ означає Ν; R1 означає водень, -СН3, -ОН, -ОСН3, -SH, -SCH 3, -OC(=O)R21 , -S(=O)R22 , -SO2R 22, -SO2NR24R25, -CO 2R21 , C(=O)NR24R25, -NH2, -NR21SO 2NR24R25 , -NR21SO 2R22 , -NR24C(=O)R25, -NR24CO 2R25 , -NR21C(=O)NR 24R 25, галоген, нітро або ціано; R2 означає водень, С2^алкіл, заміщений С^алкіл, арил, заміщений арил, заміщений аралкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероцикл або заміщений гетероцикл, або ж необов'язково заміщений циклоалкілалкіл або гетероциклоалкіл; R4 означає арил або гетероарил, котрий має в якості замісника одну групу R12 і від н уля до трьох гр уп R13 ; R5 і R10 незалежно вибирають з таких радикалів, як водень і нижчий алкіл; R6 означає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикло, заміщений гетероцикло, NR7R8, -OR7 або галоген; R12 означає карбаміл, сульфонамідо, арилсульфонамін або уреїдо, кожний з яких необов'язково має до двох замісників, що їх вибирають з ряду таких радикалів, як гідрокси, алкіл, заміщений алкіл, алкокси, арил, заміщений арил та аралкіл, або ж R 12 означає алкілсульфоніламін; R13 у кожному випадку, якщо він присутній, незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як алкіл, заміщений алкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, -OR14, -С(=О)алкіл, -ОС(=О)алкіл, -NR15R16, -SR15 , NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=О)алкіл, -S(=O)apил, -NHSO2-apил-R17, NНSО2-алкіл, SO2NHR17, CONHR17 та -NHC(=O)NHR17; R14 означає водень, алкіл або арил; R15 означає водень або алкіл; R16 означає водень, алкіл, аралкіл або алканоїл; R17 означає водень, гідрокси, алкіл, заміщений алкіл, алкокси, арил, заміщений арил або аралкіл; R7, R8, R10, R11 , R21, R24 і R25 незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як водень та алкіл, a R 22 означає алкіл або заміщений алкіл. У сполуках формули (І) у кращому варіанті група R3 означає метил, трифторметил або метокси, у ще кращому варіанті - метил; X у кращому варіанті означає -СО2-, -NR10C(=O)- або -C(=O)NR 10, у ще кращому варіанті —C(=O)NH; Z у кращому варіанті означає N; R4 у кращому варіанті означає заміщений арил або заміщений гетероарил, у ще кращому варіанті - феніл, що містить в якості замісника принаймні одну гр упу з такого ряду, як карбаміл, заміщений карбаміл, арилсульфоніламідо, заміщений арилсульфоніламідо, уреїдо або заміщений уреїдо, і необов'язково містить один або два замісники з такої групи, як С1-4алкіл або галоген. У найкращому варіанті R4 означає феніл, що має в якості замісника принаймні один з таких радикалів, як С(=О)NНО(С1-4алкіл) або C(=O)NH (необов'язково заміщений феніл), і також необов'язково має в якості замісника С 1-4алкіл. R5 у кращому варіанті означає водень або нижчий алкіл, у ще кращому варіанті - водень. У кращих сполуках R1 і R6 можна вибирати з груп замісників за наведеним у цьому описі визначенням; однак у кращому варіанті їх вибирають з ряду таких радикалів, як водень, СН3, ОН, ОСН3, галоген, нітро та ціано, а в найкращому варіанті R1 і R6 означають водень. R2 у кращому варіанті означає алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, заміщений аралкіл, гетероарил або заміщений гетероарил, у ще кращому варіанті лінійний або розгалужений С 2-6алкіл або необов'язково заміщений бензил. Кращою формою солі є мезилат. Відповідним чином, до кращих сполук належать також сполуки формули (II) (II) а також їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або сольвати, де R3 означає метил, CF3 або OCH3; X означає -C(=O)NR 10-, -NR10C(=O)-, -C(=O)- або -СО2-; Υ означає -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHSO2-; R10 означає водень або нижчий алкіл; R18 вибирають з ряду таких радикалів, як водень, алкіл, алкокси, арил та арил, що містить в якості замісника від однієї до трьох груп R19 , за винятком тих випадків, коли Υ означає -NHSO2-, тоді R18 означає С14алкіл, арил або арил, що має в якості замісника групу R 19; R13 є зв'язаним з будь-яким відповідним атомом вуглецю фенільного кільця А, і при його наявності в кожному випадку його незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як алкіл, заміщений алкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, -OR14, -С(=О)алкіл, -ОС(=О)алкіл, -NR15R16, SR15, -NO2, -CN, -CO2R15 , CONH2, -SO3H, -S(=O)алкіл, -S(=O)apил, -NHSO2-apил-R17, -SO 2NHR17, -CONHR17 та -NHC(=O)NHR17; R14, R15, R16 і R17 означають водень або алкіл; R19 в кожному випадку вибирають з ряду таких радикалів, як алкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, тіол, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксіалкіл, карбаміл, алкоксикарбоніл, алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламін, сульфокислота, алкілсульфоніл, сульфонамідо та арилокси, причому кожна група R19 може додатково мати в якості замісників гідрокси, алкіл, алкокси, арил або аралкіл; n дорівнює 0,1 або 2, і R1, R2 тa R 6 мають значення за визначенням, наведеним вище для сполук формули (І). Перевагу віддають сполукам формули (ІІа) або (ІІb) , а також їх фармацевтично прийнятним солям, пролікам або сольватам, де R3 означає метил; R1 і R10 означають водень або -СН3; R2 вибирають з ряду таких радикалів, як водень, лінійний або розгалужений С 2-6алкіл; циклоалкіл, що необов'язково має в якості замісника кетогрупу та/або до двох груп R27 ; феніл, що необов'язково має в якості замісника до двох груп R27; гетероцикл, що необов'язково має в якості замісника кетогрупу та/або до двох груп R27; і С1-4алкіл, що має в якості замісника до трьох груп, що їх вибирають з ряду таких радикалів, як галоген, трифторметил, ціано, OR28, NR28R29, CO 2R28, арил, гетероцикл та/або циклоалкіл, де арил, гетероцикл та/або циклоалкіл, у свою чергу, необов'язково мають до двох замісників, що їх вибирають з ряду таких радикалів, як галоген, гідрокси, алкокси, галогеналкіл, галогеналкокси, нітро, ціано та алкіл; R18 означає гідрокси, С1-4алкокси, феніл або феніл, що містить в якості замісника одну або дві гр упи R19; R13 і R19 вибирають з ряду таких радикалів, як нижчий алкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, С1-4алкокси, нітро та ціано; R27 при його наявності у кожному випадку незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як водень, алкіл, трифторметил, трифторметокси, галоген, ціано, нітро, аміно, гідрокси, алкокси, феніл, бензил, фенілокси та бензилокси; R28 і R29 при їх наявності в кожному випадку незалежно вибирають з ряду таких радикалів, як водень, алкеніл, феніл та бензил; і n дорівнює 0,1 або 2. Коли R2 означає гетероцикло, найкраще вибирати його з ряду таких радикалів, як діазепініл, морфолініл, піперидиніл та піролідиніл, причому зазначений гетероцикл необов'язково має в якості замісника С 14алкілфеніл та/або бензил. Перевагу віддають сполукам формули в якій R13a і R13b означають водень, СН3, ОН, ОСН3, CF3, ціано або галоген; R2 означає С2-6алкіл або необов'язково заміщений бензил; R33 означає нижчий алкіл і n дорівнює 0 або 1. Сполуки за даним винаходом є селективними інгібіторами р38-кіназної активності, зокрема інгібіторами активності ізоформ р38α та ρ38β. Отже сполуки формули (І) застосовують для лікування станів, зумовлених р38-кіназною активністю. До таких станів належать захворювання, при яких рівні цитокінів модулюються в результаті передавання сигналу всередині клітини за допомогою р38, зокрема захворювання, зумовлені надмірним продукуванням цитокінів IL-1, IL-4, IL-8 та TNF-α. Застосовувані в цьому описі терміни "лікування" або "обробка" охоплюють лікувальні або профілактичні заходи, або ж обидва типи заходів, наприклад, заходи, призначені для призупинення або сповільнення початкової фази захворювання або порушення, досягнення повного або часткового ослаблення симптомів хворобливого стану і/або для полегшення, ослаблення, пом'якшення або ж лікування захворювання або порушення та/або його симптомів. Якщо в цьому описі наведено посилання на інгібування "р-38α/β-кінази", це означає, що йдеться про інгібування р38α- та/або р38βкінази. Таким чином, посилання на величину ІС 50 для інгібування р38α/β-кінази означає, що сполука характеризується відповідною ефективністю при інгібуванні принаймні однієї або обох кіназ (р38α та/або p38β). Завдяки своїй активності в якості інгібіторів р-38α/β-кіназ, сполуки формули (І) є придатними для лікування станів, зумовлених р-38, включаючи, крім іншого, запальні захворювання, захворювання аутоімунної системи, порушення структури кісток, проліферативні порушення, ангіогенні порушення, інфекційні захворювання, нейродегенеративні захворювання та вірусні захворювання. Якщо казати конкретніше, до специфічних хворобливих станів або захворювань, що їх можна лікувати із застосуванням сполук за цим винаходом, належать, без обмеження, панкреатит (гострий або хронічний), астма, алергія, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, хронічна закупорка легенів, гломелуронефрит, ревматоїдний артрит, системна червона вовчанка, склеродермія, хронічний тиреоїдит, хвороба Грейвса, аутоімунний гастрит, діабет, аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна нейтропенія, тромбоцитопенія, атопічний дерматит, активний хронічний гепатит, важка псевдопаралітична міастенія, розсіяний склероз, запальне кишкове захворювання, хвороба Крона, псоріаз, гомологічна хвороба, запальна реакція, що викликається ендотоксином, туберкульоз, атеросклероз, м'язова дистрофія, кахексія, псоріатичний артрит, синдром Рейтера, подагра, травматичний артрит, артрит як ускладнення після коревої краснухи, гострий синовіт, β-клітинне захворювання підшлункової залози; захворювання, що характеризуються густим нейтрофільним інфільтратом; ревматоїдний спондиліт, подагричний артрит та інші артритні стани, церебральна малярія, хронічне запальне захворювання легенів, силікоз, склероз легенів, резорбція тканини кісток, відторгнення трансплантата, лихоманка та міалгія внаслідок інфекції, повторна кахексія внаслідок інфекції, мієлоїдне утворення, утворення рубців, виразковий коліт, пірезис (pyresis), епідемічний грип, остеопороз, остеоартрит та руйнування кісток, зумовлене множинною мієломою, гострий мієлогенний лейкоз, метастатична меланома, саркома Капоші, множинна мієлома, сепсис, септичний шок та шигельоз; хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, церебральна ішемія або нейродегенеративне захворювання, викликане травмою; ангіогенні порушення, у тому числі тверді пухлини, очна реваскуляризація та дитячі гемангіоми; вірусні захворювання, у тому числі такі інфекційні захворювання, як гострий гепатит (включаючи гепатит А, гепатит В та гепатит С), ВІЛ-інфекція та CMV-ретиніт, СНІД