Інгібітори асс та їх застосування

Реферат: У даному винаході запропоновані сполуки, які придатні для застосування як інгібіторів ацетилКоА-карбоксилази (АСС), композиції, що їх містять, і способи, в яких їх застосовують. UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [0001] Даний винахід претендує на пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США №61/559023, поданої 11 листопада 2011 року, попередньої заявки на патент США №61/615092, поданої 23 березня 2012 року, попередньої заявки на патент США №61/651878, поданої 25 травня 2012 року, і попередньої заявки на патент США №61/675513, поданої 25 липня 2012, зміст яких включено в дану заявку у всій повноті за допомогою посилань. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0002] Ожиріння є колосальною проблемою для охорони здоров'я. Тягар ожиріння, що виміряний по зниженню кількості років життя дорослої людини з поправкою на її якість, перевершив тягар куріння і став найсерйознішою причиною смертності, якій можна запобігти. У США приблизно 34 % дорослого населення страждає від ожиріння, у 1999 році ця частка становила 31 %, а в період від 1960 до 1980 років - приблизно 15 %. Ожиріння підвищує рівень смертності, викликаної усіма можливими причинами, у чоловіків і жінок різного віку і всіх расових та етнічних груп. Ожиріння також призводить до соціальної стигматизації та дискримінації, що істотно знижує якість життя. Хронічні захворювання, що виникають в результаті ожиріння, щорічно обходяться економіці США більше ніж в 150 мільярдів доларів, що стягуються відповідно до законодавства про медичне обслуговування при захворюваннях, пов'язаних з надмірною вагою. Крім того, приблизно половина популяції з ожирінням і 25 % загальної популяції страждають від метаболічного синдрому, стану, пов'язаного з центральним ожирінням, гіпертензією, підвищеним рівнем тригліцеридів в плазмі, зниженим рівнем холестерину ЛПВЩ і інсулінорезистентністю, що підвищує ризик виникнення діабету 2 типу (T2DM), інсульту і коронарної хвороби серця. [Harwood, Expert Opin. Ther. Targets 9: 267, 2005]. [0003] Правильна дієта і фізичні навантаження, використовувані навіть спільно з доступною в даний час фармакотерапією, не забезпечують достатній рівень зниження ваги, необхідний для довгострокової сприятливої дії. В даний час в США схвалено лише декілька лікарських засобів проти ожиріння, інгібітор всмоктування жиру орлістат (XenicaL®), антагоніст 5-НТ2С лоркасерін (Belviq®) і комбінована терапія з використанням фентерміну/топірамату (Qsymia®). Нажаль, низька ефективність і небажані побічні ефекти в шлунково-кишковому тракті обмежують застосування орлістату. Хірургія може бути ефективною, але тільки у пацієнтів з екстремально високими значеннями індексу маси тіла (ІМТ), і низька ефективність хірургії обмежує кількість пацієнтів, яких можна лікувати за допомогою цього способу, приблизно 200 тисячами людей на рік. Більшість лікарських засобів проти ожиріння, що знаходяться на стадії клінічних випробувань, розроблені для зниження кількості споживаних калорій за допомогою центральної дії в ЦНС (наприклад, засоби, що знижують апетит, і агенти, що забезпечують відчуття ситості). Проте, FDA негативно ставиться до агентів, що діють на ЦНС, через їх низьку ефективність і спостережуваних/потенційних профілів побічних ефектів. [0004] Зростаюча проблема ожиріння і відсутність безпечних і ефективних лікарських засобів для його лікування, визначають високу потребу в нових лікарських засобах для лікування вказаного стану та причин, що лежать в його основі. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0005] Автори цього винаходу виявили, що сполуки згідно з даним винаходом і такі що містять їх фармацевтичні композиції є ефективними інгібіторами ацетил-КоА карбоксилази (АСС). Зазначені сполуки мають загальну формулу I: або являють собою фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, де кожна змінна, така як визначено і описано в цій заявці. [0006] Сполуки відповідно до даного винаходу і такі що містять їх фармацевтично прийнятні композиції підходять для лікування ряду захворювань, порушень або станів, пов'язаних з регулюванням вироблення або окислення жирних кислот. Зазначені захворювання, порушення і стан включають такі, що описані в цій заявці. [0007] Сполуки, що запропоновані в даному винаході, також підходять для дослідження ферментів АСС при ряді біологічних і патологічних явищ; для дослідження внутрішньоклітинних 1 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 шляхів сигнальної трансдукції, що протікають в ліпогенних тканинах; для порівняльної оцінки нових інгібіторів АСС або інших регуляторів рівня жирних кислот in vitro або in vivo. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На Фігурі 1 зображено криві інгібування ферментів для сполуки I-158 по відношенню до АСС1 і АСС2. На Фігурі 2 зображено результати дослідження теплового зсуву для сполуки I-97. На Фігурі 3 зображено результати дослідження теплового зсуву для сполук I-1, I-158, I-174 і сорафену А. 14 На Фігурі 4 зображено результати клітинного дослідження включення [ C] ацетату в клітини HepG2 для сполук I-158, I-174 і СР640186. На Фігурі 5 зображено результати дослідження життєздатності ракових клітин LnCAP для I158 і сорафену А. На Фігурі 6 зображено криві інгібування ферментів для сполуки I-181 по відношенню до АСС1 і АСС2 in vitro. На Фігурі 7 зображено пригнічення синтезу жирних кислот в клітинах Hep-G2 при 14 використанні сполуки I-181, що виміряне по включенню [ С]-ацетату. На Фігурі 8 зображено пригнічення синтезу жирних кислот у щурів при використанні сполуки I-181, що має значення ED50 менше 0,3 мг/кг. На Фігурі 9 зображено результати дослідження дихального коефіцієнта (ДК), в якому вимірювали співвідношення кількостей вироблюваного СО 2 і споживаного О2 у щурів, при використанні сполуки I-181 в дозах 30 і 100 мг/кг маси тіла. На Фігурі 10 зображено результати дослідження дихального коефіцієнта (ДК), в якому вимірювали співвідношення кількостей вироблюваного СО 2 і споживаного О2 у щурів, при використанні сполуки I-181 в дозах 3, 10 і 30 мг/кг маси тіла. На Фігурі 11 зображено результати експерименту з визначення набору ваги при ожирінні, що викликане дієтою з високим вмістом жирів (DIO), у щурів, яким вводили 3, 10 або 30 мг/кг I-181. На Фігурі 12 зображено результати експерименту з визначення рівня зниження інсуліну, в якому щурам з ожирінням, що викликане дієтою з високим вмістом жирів (DIO), вводили 3, 10 або 30 мг/кг I-181. На Фігурі 13 зображено результати експерименту по визначенню рівнів холестерину і тригліцеридів в печінці, в якому щурам з ожирінням, що викликане дієтою з високим вмістом жирів (DIO), вводили 3, 10 або 30 мг/кг I-181. На Фігурі 14 зображено результати експерименту з визначення смертності клітин в печінковоклітинних пухлинних лініях дикого типу та р53 мутантних клітинних лініях (HepG2 і HepB3) після введення сполуки I-246. На Фігурі 15 зображено результати експерименту з визначення смертності клітин в пухлинній лінії аденокарциноми простати людини, чутливої до андрогенів (LNCaP) після введення сполуки I-159 або сорафену А. На Фігурі 16 зображено результати експерименту з визначення синтезу жирних кислот (ЖК) у щурів після введення сполуки I-278. Зазначені результати показують що зниження синтезу ЖК залежне від дози. ДОКЛАДНИЙ ОПИС КОНКРЕТНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ 1. Загальний опис сполук відповідно до даного винаходу: [0008] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано інгібітори АСС. У деяких варіантах реалізації зазначені сполуки включають сполуки формули I: I або їх фармацевтично прийнятні солі, де: Х являє собою -О-, -S- або -NR-; 1 R являє собою водень або С1-4 аліфатичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R або -SO2R; 2 R являє собою галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R або Hy, де Hy вибраний з 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного 2 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; або 1 2 R і R об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7-членного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензоабо 5-6-членного гетероарильного конденсованого кільця; кожен R незалежно являє собою водень, дейтерій або можливо заміщену групу, вибрану з С1-6 аліфатичної групи, 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-членного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 1 2 кожен з L і L незалежно являє собою ковалентний зв'язок або можливо заміщений 1-6членний лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг; 3 R являє собою водень, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)RN(R)2, C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6членного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 4 R являє собою водень або можливо заміщене кільце, вибране з 3-8-членного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, 4-8-членного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, фенілу, 8-10-членного біциклічного арильного кільця, 5-6-членного моноциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. 2. Сполуки та визначення: [0009] Сполуки відповідно до даного винаходу включають сполуки, які загалом описані вище, вони додатково проілюстровані класами, підкласами і речовинами, що описані у даній заявці. Якщо не вказано інше, слід використовувати визначення, що наведені далі. Для завдань цього винаходу хімічні елементи визначені відповідно до Періодичної таблиці елементів у версії CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, і "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, зміст яких включено в дану заявку у всій повноті за допомогою посилань. [0010] Термін "аліфатичний" або "аліфатична група", що використовується в даному описі, позначає лінійний (тобто нерозгалуженй) або розгалужений заміщений або незаміщений вуглеводневий ланцюг, який є повністю насиченим або містить один або більше ділянок ненасиченості, або моноциклічний вуглеводень або біциклічний вуглеводень, який є повністю насиченим або містить одну або більше ділянок ненасиченості, але не є ароматичним (який також називають в даному описі "карбоцикл", "циклоаліфатична група" або "циклоалкіл"), і має одне місце приєднання до залишку молекули. Якщо не вказано інше, аліфатичні групи містять 1-6 аліфатичних атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації аліфатичні групи містять 1-5 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах реалізації аліфатичні групи містять 1-4 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах реалізації аліфатичні групи містять 1-3 аліфатичних атомів вуглецю, а в інших варіантах реалізації аліфатичні групи містять 1-2 аліфатичних атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації "циклоаліфатична група" (або "карбоцикл" або "циклоалкіл") відноситься до моноциклічного С3-С6 вуглеводню, який є повністю насиченим або містить один або більше ділянок ненасиченості, але не є ароматичним, що має одне місце приєднання до залишку молекули. Відповідні аліфатичні групи включають, але не обмежуються ними, лінійні або розгалужені заміщені або незаміщені алкільні, алкенільні, алкінільні групи та їх гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. [0011] Термін "нижчий алкіл" відноситься до С1-4 лінійної або розгалуженої алкільної групи. Типовими алкільними групами є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил і трет-бутил. 3 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 [0012] Термін "нижчий галогеналкіл" відноситься до С1-4 лінійної або розгалуженої алкільної групи, заміщеної одним або більше атомами галогенів. [0013] Термін "гетероатом" позначає один або більше атомів, вибраних з кисню, сірки, азоту, фосфору або кремнію (включаючи будь-яку окислену форму атомів азоту, сірки, фосфору або кремнію; четвертинну форму будь-якого основного атому азоту або атому азоту, який може містити замісники в гетероциклічному кільці, наприклад, N (як в 3,4-дигідро-2Н-пірролілі), NH (як у пірролідинилі) або NR+ (як у N-заміщеному пірролідинилі)). [0014] Термін "ненасичений", використовуваний в даному описі, означає, що фрагмент має одну або більше ділянок ненасиченості. [0015] Використовуваний в даному описі термін "двовалентний С 1-8 (або С1-6) насичений або ненасичений лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг" відноситься до двовалентних алкіленових, алкеніленових і алкініленових ланцюгів, які є лінійними або розгалуженими, як визначено в даному описі. [0016] Термін "алкілен" відноситься до двухвалентної алкільної групи. "Алкіленовий ланцюг" являє собою поліметиленову групу, тобто -(СН2)n-, де n являє собою позитивне ціле число, переважно від 1 до 6, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або від 2 до 3. Заміщений алкіленовий ланцюг являє собою поліметиленову групу, в якій один або більше атомів водню в метилені замінено на замісник. Відповідні замісники включають замісники, що описані нижче для заміщеної аліфатичної групи. [0017] Термін "алкенілен" відноситься до двухвалентної алкенільної групи. Заміщений алкеніленовий ланцюг являє собою поліметиленову групу, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, в якій один або більше атомів водню замінено на замісник. Відповідні замісники включають замісники, що описані нижче для заміщеної аліфатичної групи. [0018] Використовуваний в даному описі термін "циклопропіленіл" відноситься до двухвалентної циклопропільної групи, що має наступну структуру: . [0019] Використовуваний в даному описі термін "циклобутиленіл" відноситься до двухвалентної циклобутильної групи, що має наступну структуру: . [0020] Використовуваний в даному описі термін "оксетаніл" відноситься до двухвалентної 30 35 40 45 50 оксетанильної групі, що має наступну структуру: . [0021] Термін "галоген" означає F, Cl, Br або I. [0022] Термін "арил", використовуваний окремо або в складі більш великого фрагмента, такого як "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксиалкіл", відноситься до моноциклічних або біциклічних систем кілець, що містить від п'яти до чотирнадцяти членів в кільці, де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним, а кожне кільце в системі містить від 3 до 7 членів в кільці. Термін "арил" можна використовувати взємозамінно з терміном "арильне кільце". [0023] Термін "арил", використовуваний окремо або в складі більш великого фрагмента, такого як "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксиалкіл", відноситься до моноциклічних і біциклічних систем кілець, що містить від п'яти до десяти членів у кільці, де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним, і кожне кільце в системі містить від трьох до семи членів в кільці. Термін "арил" можна використовувати взємозамінно з терміном "арильне кільце". У конкретних варіантах реалізації цього винаходу "арил" відноситься до ароматичної системи кілець, включаючи, але не обмежуючись ними, феніл, біфеніл, нафтил, антрацил і т.д., яка може містити один або більше замісників. Також в об'єм терміну "арил", використовуваного в даному описі, включена група, в якій ароматичне кільце конденсовано з одним або більше неароматичними кільцями, така як інданил, фталімідил, нафтімідил, фенантрідінил або тетрагідронафтил і т.д. [0024] Терміни "гетероарил" і "гетероар-», використовувані окремо або в складі більш великого фрагменту, наприклад, "гетероаралкіл" або "гетероаралкокси", відносяться до груп, що містить від 5 до 10 атомів в кільці, переважно 5, 6 або 9 атомів в кільці; містить 6, 10 або 14 πелектронів у вигляді циклічної системи; і містить на додаток до атомів вуглецю від одного до п'яти гетероатомів. Термін "гетероатом" відноситься до атомів азоту, кисню або сірки і включає будь-яку окислену форму атомів азоту або сірки і будь-яку четвертичну форму основного атому азоту. Гетероарильні групи включають без обмежень тієнил, фураніл, піроліл, імідазоліл, 4 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піразоліл, тріазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазол, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, пірідазініл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, пуриніл, нафтірідініл і птеридиніл. Терміни "гетероарил" і "гетероарил-», що використовуються в цьому описі, також включають групи, в яких гетероароматичне кільце конденсоване з одним або більше арильними, циклоаліфатичними або гетероциклільними кільцями, де радикал або місце приєднання розташовані при гетероароматичному кільці. Не обмежуючі приклади включають індоліл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, циннолініл, фталазиніл, хіназолін, хіноксалініл, 4Н-хінолізиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл і піридо[2,3-b]-1,4-оксазін-3(4Н)-он. Гетероарильна група може бути моноабо біциклічною. Термін "гетероарил" можна використовувати взємозамінно з термінами "гетероарильне кільце", "гетероарильна група" або "гетероароматична група", в кожний із зазначених термінів включені можливо заміщені кільця. Термін "гетероаралкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероарилом, де алкільний і гетероарильний фрагменти незалежно являються можливо заміщеними. [0025] Використовувані в цьому описі терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклічний радикал" і "гетероциклічне кільце" використовують взємозамінно, і вони відносяться до стабільного 5-7-членого моноциклічного або 7-10-членного біциклічного гетероциклічного фрагменту, який є насиченим або частково ненасиченим, який містить на додаток до атомів вуглецю один або більше, переважно від одного до чотирьох гетероатомів, таких як визначено вище. При використанні відносно атома кільця гетероциклу термін "азот" включає заміщений атом азоту. Наприклад, в насиченому або частково ненасиченому кільці, що містить 0-3 гетероатома, вибраних з кисню, сірки або азоту, атом азоту може являти собою N (як в 3,4дигідро-2Н-пірролилі), NH (як у пірролідинилі) або +NR (як у N-заміщеному пірролідинилі). [0026] Гетероцикличічне кільце може бути приєднано до сусідньої групи через будь-який гетероатом або атом вуглецю, якщо це призводить до утворення стабільної структури, будьякий з атомів кільця може бути необов'язково заміщений. Приклади зазначених насичених або частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають без обмежень тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, піперидиніл, пірролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, оксазолідініл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл і хінуклідину. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклільне кільце", "гетероциклічна група", "гетероциклічний фрагмент" і "гетероциклічний радикал" використовують в даному описі взємозамінно, і вони також включають групи, в яких гетероциклільне кільце конденсоване з одним або більше арильними, гетероарильними або циклоаліфатичними кільцями, такі як індолініл, 3Н-індоліл, хроманіл, фенантрідиніл або тетрагідрохінолініл, де радикал або місце приєднання розташоване при гетероциклільному кільці. Гетероциклільна група може бути моно- або біциклічною. Термін "гетероциклілалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної гетероциклілом, де алкільний і гетероциклільний фрагменти незалежно являються можливо заміщеними. [0027] Використовуваний в даному описі термін "частково ненасичений" відноситься до кільцевому фрагменту, який містить щонайменше одну подвійну або потрійну зв'язок. Передбачається, що термін "частково ненасичений" охоплює кільця, що містять декілька ділянок ненасиченості, але не включає арильний або гетероарильний фрагменти, такі як визначено в даному описі. [0028] Згідно до даного опису сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити "можливо заміщені" фрагменти. В цілому, термін "заміщений", використовуваний спільно з визначенням "можливо" або без нього, означає, що один або більше атомів водню в зазначеному фрагменті замінені на відповідний замісник. Якщо не вказано інше, "можливо заміщена група" може містити відповідний замісник при кожному положенні групи, при якому може міститися замісник, і якщо більш ніж одне положення у зазначеній структурі може бути заміщено більш ніж одним замісником, вибраним з зазначених груп, то замісники можуть бути однаковими або різними при кожному положенні. Комбінації замісників, що передбачаються в даному винаході, переважно являють собою комбінації, які призводять до утворення стабільних і хімічно дозволених сполук. Термін "стабільний", використовуваний в даному описі, відноситься до сполук, які по суті не зазнають змін під впливом умов, що використовуються для їх отримання, виявлення, а в конкретних варіантах реалізації їх виділення, очищення та застосування для однієї або більше завдань, описаних в справжньої заявці. [0029] Відповідні одновалентні замісники при атомі вуглецю, який може містити замісники, в "можливо заміщеній" групі незалежно являють собою галоген; -(CH2)0-4R; -(CH2)0-4OR; -O(CH2)0o 4R , -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR)2; -(CH2)0-4SR; -(CH2)0-4Ph, який може бути заміщений 5 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, який може бути заміщений R°; -CH=CHPh, який може бути заміщений R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1- піридил, який може бути заміщений R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R)2; (CH2)0-4N(R)C(O)R; -N(R)C(S)R; -(CH2)0-4N(R)C(O)NR2; -N(R)C(S)NR2; -(CH2)04N(R)C(O)OR; -N(R)N(R)C(O)R; -N(R)N(R)C(O)NR2; -N(R)N(R)C(O)OR; -(CH2)0-4C(O)R; C(S)R; -(CH2)0-4C(O)OR; -(CH2)0-4C(O)SR; -(CH2)0-4C(O)OSiR3; -(CH2)0-4OC(O)R; -OC(O)(CH2)04SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R; -(CH2)0–4C(O)NR2; -C(S)NR2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)04OC(O)NR2; -C(O)N(OR)R; -C(O)C(O)R; -C(O)CH2C(O)R; -C(NOR)R; -(CH2)0-4SSR; -(CH2)04S(O)2R; -(CH2)0-4S(O)2OR; -(CH2)0-4OS(O)2R; -S(O)2NR2; -(CH2)0-4S(O)R; -N(R)S(O)2NR2; -N(R)S(O)2R; -N(OR)R; -C(NH)NR2; -P(O)2R; -P(O)R2; -OP(O)R2; -OP(O)(OR)2; SiR3; -(C1-4 лінійний або розгалужений алкілен)O-N(R)2; або -(C1-4 лінійний або розгалужений алкілен)C(O)ON-(R)2, де кожен R може бути зміщеним, як визначено нижче, і незалежно являє собою водень, C1-6 аліфатичну групу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членне гетероарильне кільце) або 5-6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або, незважаючи на наведене вище визначення, два незалежних R спільно з сусіднім(і) атомом(ами) утворюють 3-12-членне насичене, частково ненасичене або арильне моно- або біциклічне кільце, що містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, яке може бути зміщеним так, як визначено нижче. [0030] Відповідні одновалентні замісники при R (або при кільці, утвореному в результаті об'єднання двох незалежних R спільно з сусідніми атомами) незалежно являють собою галоген, -(CH2)0-2R, -(галоген-R), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(галоген-R), CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0     2NH2, -(CH2)0-2NHR , -(CH2)0-2NR 2, -NO2, -SiR 3, -OSiR 3, -C(O)SR , -(C1-4 лінійний або    розгалужений алкілен)C(O)OR або -SSR , де кожен R є незаміщеним, або якщо перед ним використовують термін «галоген», то заміщений лише одним або більше атомами галогенів, і незалежно вибраний з C1-4 аліфатичної групи, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph або 5-6-членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. Відповідні двовалентні замісники при насиченому атомі вуглецю в R включають =O і =S. [0031] Відповідні двовалентні замісники при насиченому атомі вуглецю в "можливо заміщеній" групі включають наступні групи: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- або -S(C(R*2))2-3S-, де кожен R* незалежно вибраний з водню, C1-6 аліфатичної групи, яка може бути заміщеною, як визначено нижче, або незаміщеного 5-6-членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. Відповідні двовалентні замісники, з'єднані з віцінальним атомами, вуглецю, які можуть містити замісники, в "можливо заміщеній" групі включають: -O(CR*2)2-3O-, де кожен R* незалежно вибраний з водню, C1-6 аліфатичної групи, яка може бути заміщеною, як визначено нижче, або незаміщеного 5-6членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. * [0032] Відповідні замісники при аліфатичній групі в R включають галоген, -R, -(галоген-R),    -OH, -OR , -O(галоген-R ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR , -NH2, -NHR, -NR2 або -NO2, де кожен R є незаміщеним, або якщо перед ним використовують термін «галоген», то він заміщений лише одним або більше атомами галогенів, і незалежно являє собою C 1-4 аліфатичну групу, -CH2Ph, O(CH2)0-1Ph або 5-6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. [0033] Відповідні замісники при атомі азоту, який може містити замісники, в "можливо † † † † † † заміщеній групі" включають -R , -NR 2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)C(O)R , -C(O)CH2C(O)R , † † † † † † † -S(O)2R , -S(O)2NR 2, -C(S)NR 2, -C(NH)NR 2 або -N(R )S(O)2R ; де кожен R незалежно являє собою водень, C1-6 аліфатичну групу, яка може бути заміщеною, як визначено нижче, незаміщений -OPh або заміщене 5-6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або, † незважаючи на наведене вище визначення, два незалежних R спільно з сусіднім(и) атомом(ами) утворюють незаміщене 3-12-членне насичене, частково ненасичене або арильне моно- або біциклічне кільце, що містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. † [0034] Відповідні замісники при аліфатичній групі R незалежно являють собою галоген, -R,    -(галоген-R ), -OH, -OR , -O(галоген-R ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 або -NO2, де кожен R є незаміщеним, або якщо перед ним використовують термін «галоген», то він заміщений лише одним або більше атомами галогенів, і незалежно являє собою C 1-4 аліфатичну 6 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 групу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph або 5-6-членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. [0035] Використовуваний в даному описі термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солей, які за результатами ретельного медичного дослідження підходять для застосування в контакті з тканинами людини або менш великих тварин, не викликаючи небажану токсичність, роздратування, алергічну відповідь і т.д., і мають підходяще співвідношення користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, С.М. Бердж з співавторами (S.M. Berge et al.) докладно описали фармацевтично прийнятні солі в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, зміст якої включено в справжню заявку за допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу включають солі, отримані з відповідних неорганічних і органічних кислот та основ. Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних солей приєднання кислот є солі аміногрупи, що отримані з використанням неорганічних кислот, таких як хлорводнева кислота, бромводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або органічних кислот, таких як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або за допомогою інших методів, які у даній області техніки, таких як іонообмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідроіодід, 2-гідроксиетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валератну сіль і т.д. [0036] Солі, що отримані з відповідних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію та N+(С1-4 алкіл)4. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т.д. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, якщо їх застосування можливе, нетоксичні катіони амонію, четвертинні катіони амонію і аміни та протиіони, такі як галогенид, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат. [0037] Якщо не вказано інше, слід розуміти, що структури, які зображені в даному описі, включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні)) форми зазначеної структури; наприклад, R і S-конфігурації кожного з асиметричних центрів, Z і Е-ізомери подвійних зв'язків і Z і Е-конформаційні ізомери. Таким чином, окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні суміші та суміші геометричних (або конформаційних) ізомерів сполук відповідно до даного винаходу включені в обсяг даного винаходу. Якщо не вказано інше, всі таутомерні форми сполуки відповідно до даного винаходу включені в обсяг даного винаходу. Крім того, якщо не вказано інше, передбачається, що структури, які зображені в даному описі, включають сполуки, що відрізняються тільки наявністю одного або більше атомів, збагачених одним з ізотопів. Наприклад, сполуки, що мають структури відповідно до даного винаходу, в яких водень 13 замінений на дейтерій або тритій, а атом вуглецю замінений на атом вуглецю, збагачений С 14 або С, включені в обсяг даного винаходу. Зазначені сполуки є, наприклад, відповідними засобами для аналізу, зондами для біологічних досліджень або терапевтичними агентами 1 відповідно до даного винаходу. У конкретних варіантах реалізації кінцева група, R , у запропонованих сполуких містить один або більше атомів дейтерію. 3. Опис типових варіантів реалізації [0038] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновані інгібітори АСС. У деяких варіантах реалізації зазначені сполуки включають сполуки формули I: I або їх фармацевтично прийнятні солі, де: Х являє собою -О-, -S- або -NR-; 7 UA 114901 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою водень або С1-4 аліфатичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R; 2 R являє собою галоген-R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R або Hy, де Hy вибраний з 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероатомного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероатомного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 1 2 або R і R об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7-членного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензоабо 5-6-членного гетероарильного конденсованого кільця; кожен R незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з С1-6 аліфатичної групи, 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-членного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 1 2 кожен з L і L незалежно являє собою ковалентний зв'язок або можливо заміщений 1-6членний лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг; або циклопропіленильну, циклобутиленильну або оксетанильну групу; 3 R являє собою водень, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OH)2 або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6-членного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; і 4 R являє собою водень або можливо заміщене кільце, вибране з 3-8-членного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, 4-8-членного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, фенілу, 8-10-членного біциклічного арильного кільця, 5-6-членного моноциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. [0039] У конкретних варіантах реалізації, якщо L2 являє собою ковалентний зв'язок, то R4 не є атомом водню. У конкретних варіантах реалізації група -L2-R4 не є алкілом, якщо R2 являє собою незаміщений алкіл. У конкретних варіантах реалізації група об'єднана група -L1-R3 не є незаміщеним алкілом. У конкретних варіантах реалізації R1 не є групою -CH2C(O)N(R)V, де V являє собою арильне або гетероарильне кільце, якщо об'єднана група -L1-R3 являє собою незаміщений алкіл. [0040] Згідно з наведеним вище загальним визначенням Х являє собою -О-, -S- або -NR-. У конкретних варіантах реалізації Х являє собою -О-. У конкретних варіантах реалізації Х являє собою -S-. У деяких варіантах реалізації Х являє собою -NR-. У конкретних варіантах реалізації Х являє собою -NH-. 1 [0041] Згідно з наведеним вище загальним визначенням R являє собою водень або С1-4 аліфатичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -OR, -SR, -N(R)2, N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, 1 -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R. У конкретних варіантах реалізації R являє собою 1 водень. У деяких варіантах реалізації R являє собою С1-4 аліфатичну групу. У деяких варіантах 1 1 реалізації R являє собою метил. У деяких варіантах реалізації R являє собою трифторметил. 2 [0042] Згідно з наведеним вище загальним визначенням R являє собою галоген, -R, -OR, SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R або Hy, де Hy вибраний з 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 8 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У конкретних варіантах реалізації 2 2 R являє собою галоген. У конкретних варіантах реалізації R являє собою метил. У конкретних 2 2 варіантах реалізації R являє собою трифторметил. У конкретних варіантах реалізації R являє 2 собою фтор. У конкретних варіантах реалізації R являє собою хлор. У конкретних варіантах 2 2 реалізації R являє собою бром. У конкретних варіантах реалізації R являє собою йод. У 2 2 конкретних варіантах реалізації R являє собою -C(O)OR або -C(O)N(R) . У деяких варіантах 2 реалізації R являє собою Hy. [0043] Згідно з наведеним вище загальним визначенням Hy вибраний з 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації Hy являє собою 4-8-членне насичене або частково ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації Hy являє собою 5-6-членне моноциклічне гетероароматичне кільце, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації Hy являє собою 8-10-членне біциклічне гетероароматичне кільце, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації Hy являє собою оксазоліл. 1 2 [0044] У деяких варіантах реалізації R і R об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-71 2 членного частково ненасиченого карбоциклічного кільця. У деяких варіантах реалізації R і R об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7-членного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензоабо 5-6-членного гетероарильного конденсованого кільця. 3 [0045] Згідно з наведеним вище загальним визначенням R являє собою водень, галоген, CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OH)2 або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6-членного гетероарилу, що містить 1-4 3 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У конкретних варіантах реалізації R являє собою -CN, -OR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -SO2R або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6-членного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, 3 кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації R являє собою -OR. У деяких варіантах 3 3 реалізації R являє собою -C(O)OR. У деяких варіантах реалізації R являє собою феніл або тетразоліл. [0046] Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен R незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з С1-6 аліфатичної групи, 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-членного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. [0047] У конкретних варіантах реалізації кожен R незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з С1-6 аліфатичної групи, 3-8-членного ненасиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця. У деяких варіантах реалізації кожен R незалежно являє собою водень або можливо заміщену С1-6 аліфатичну групу. 1 2 [0048] Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен з L і L незалежно являє собою ковалентний зв'язок або можливо заміщений 1-6-членний лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг або циклопропіленільну, циклобутиленільную або 1 оксетанільну групу. У конкретних варіантах реалізації L являє собою С1-3 лінійний або 1 розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг. У деяких варіантах реалізації L являє собою лінійнй або розгалужений двовалентний С2 вуглеводневий ланцюг. У деяких варіантах 1 реалізації L являє собою лінійний або розгалужений двовалентний С 3 вуглеводневий ланцюг. У 1 деяких варіантах реалізації L являє собою циклопропіленільну, циклобутиленільну або оксетанільну групу. 2 [0049] У деяких варіантах реалізації L являє собою можливо заміщений С1-3 лінійний або 2 розгалужений вуглеводневий ланцюг. У деяких варіантах реалізації L являє собою можливо 9 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 заміщений С2 лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг. У деяких варіантах реалізації 2 L являє собою можливо заміщений С3 лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг. 4 [0050] Згідно з наведеним вище загальним визначенням R являє собою водень або можливо заміщене кільце, що вибране з 3-8-членного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, 4-8-членного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, фенілу, 8-10-членного біциклічного арильного кільця, 5-6-членного моноциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. 4 [0051] У конкретних варіантах реалізації R являє собою водень. У деяких варіантах 4 реалізації R являє собою можливо заміщене 5-6-членне моноциклічне насичене або частково 4 ненасичене кільце. У деяких варіантах реалізації R являє собою можливо заміщене 5-6-членне моноциклічне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації R 4 являє собою можливо заміщений феніл. У деяких варіантах реалізації R являє собою можливо 4 заміщене 10-членне біциклічне арильне кільце. У деяких варіантах реалізації R являє собою можливо заміщене 5-6-членне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатома, 4 незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації R являє собою можливо заміщене 8-10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. [0052] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули II: II або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 R являє собою водень або С1-4 аліфатичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R; 2 R являє собою галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R або Hy, де Hy вибраний з 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню 1 2 або сірки; або R і R об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7-членного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензо- або 5-6-членного гетероарильного конденсованого кільця; кожен R незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з С 1-6 аліфатичної групи, 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-членного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 3 R являє собою водень, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, S(O)R, -SO2R, -B(OH)2 або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6-членного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 4 R являє собою можливо заміщене фенільне або нафтільне кільце; 5 5 ' кожен з R і R незалежно являє собою -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, 10 UA 114901 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5' S(O)R або -SO2R; або R і R об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи; і 7 7' кожен з R і R незалежно являє собою водень, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, 7 7 ' S(O)R або -SO2R; або R і R об'єднані з утворенням 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця або 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. 5 5 ' [0053] Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен з R і R незалежно являє собою -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, 5 5 ' N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R; або R і R об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи. 5 5 ' [0054] У деяких варіантах реалізації кожен з R і R являє собою -R, де -Rне є атомом 5 5 ' водню. У деяких варіантах реалізації кожен з R і R являє собою метил. У деяких варіантах 5 5' реалізації R і R об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або 5 5' оксетанільної групи. У деяких варіантах реалізації R і R об'єднані з утворенням циклобутиленільної групи. 7 7 ' [0055] Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен з R і R незалежно являє собою водень, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, 7 7' -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R; або R і R об'єднані з утворенням 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця або 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки . 7 7' [0056] У конкретних варіантах реалізації один з R і R являє собою водень, а інший 7 7 ' представляє собою -OR. У деяких варіантах реалізації один з R і R являє собою водень, а 7 7 ' інший представляє собою ізопропокси. У деяких варіантах реалізації R і R об'єднані з утворенням 3-6-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного 7 7 ' карбоциклічного кільця. У деяких варіантах реалізації R і R об'єднані з утворенням 4-6членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах 7 7' реалізації один з R і R являє собою водень, а інший представляє собою -OR, де в зазначеному випадку R являє собою 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатома, 7 7' незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації один з R і R являє собою водень, в інший представляє собою -OR, де в зазначеному випадку R являє собою оксетан, тетрагідрофуран або тетрагідропіран. [0057] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули II, де кожна змінна така, як описано для варіантів реалізації формули I вище, або як описано в наведених варіантах реалізації, окремо або в комбінації. [0058] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули III: III або її фармацевтично прийнятна сіль, де: 1 R являє собою водень або С1-4 аліфатичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R; 2 R являє собою галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R; 1 2 або R і R об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7-членного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензоабо 5-6-членного гетероарильного конденсованого кільця; 11 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кожен R незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з С1-6 аліфатичної групи, 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-членного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 3 R являє собою водень, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, S(O)R, -SO2R, -B(OH)2 або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6-членного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 5 5 ' кожен з R і R незалежно являє собою -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, 5 5' S(O)R або -SO2R; або R і R об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи; 6 R являє собою -R, -C(O)N(R)2 або -C(O)R; 8 кожен R незалежно вибраний з галогену, -R, -OR, -SR, -N(R)2 або дейтерію; і n дорівнює 0-5. [0059] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули III, де кожна змінна така, як описано для варіантів реалізації формули I або II вище. [0060] У конкретних варіантах реалізації R6 являє собою водень. У конкретних варіантах реалізації R6 являє собою ізопропіл. [0061] Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен. У конкретних варіантах реалізації кожен R8 незалежно вибраний з галогену, -R, -OR, -SR, -N(R)2 або дейтерію. У конкретних варіантах реалізації кожен R8 являє собою галоген. [0062] Згідно з наведеним вище загальним визначенням n дорівнює 0-5. У конкретних варіантах реалізації n дорівнює 0. У деяких варіантах реалізації n дорівнює 1-2. [0063] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули IV: IV або її фармацевтично прийнятна сіль, де: 1 R являє собою водень або С1-4 аліфатичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R або -SO2R; 2 R являє собою галоген, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R або -SO2R; 1 2 або R і R об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7-членного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензоабо 5-6-членного гетероарильного конденсованого кільця; кожен R незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з С 1-6 аліфатичної групи, 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-членного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 3 R являє собою водень, галоген, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, 12 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 S(O)R, -SO2R, -B(OH)2 або можливо заміщене кільце, вибране з фенілу або 5-6-членного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, кисню або сірки; 5 5 ' кожен СR і R незалежно являє собою -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, 5 5' S(O)R або -SO2R; або R і R об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи; і 6 R являє собою -R, -C(O)N(R)2 або -C(O)R; 8 кожен R незалежно вибраний з галогену, -R, -OR, -SR, -N(R)2 або дейтерію; і n дорівнює 0-5. [0064] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули IV, де кожна змінна така, як описано для варіантів реалізації формули I або II вище. [0065] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули V-i або V-ii: 2 3 5 5' або її фармацевтично прийнятна сіль, де R , R , R , R такі, як описано для варіантів реалізації формули I вище; і 1 9 9' кожен СR , R і R незалежно являє собою СН 3 або CD3; 1 2 кожен СХ, Y, Z і Z незалежно являє собою Н або D; і 10 R являє собою CH3, CD3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CF2H, CH2CD3, CD2CH3 або CD2CD3. [0066] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 2 I, де R являє собою Hy, в результаті чого утворено сполуку формули VI: VI 1 2 1 3 4 [0067] або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з Х, L , L , R , R , R і Hy такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0068] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 2 I, де R являє собою -C(O)OR, в результаті чого утворено сполуку формули VII: 30 35 VII 1 2 1 3 [0069] або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з X, L , L , R, R , R і R4 такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0070] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 2 II, де R являє собою Hy, в результаті чого утворено сполуку формули VIII: 13 UA 114901 C2 5 10 15 20 25 30 VIII 1 3 4 5 5' 7 7' [0071] або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з R , R , R , R , R , R , R і Hy такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0072] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 2 II, де R являє собою -C(O)OR, в результаті чого утворено сполуку формули IX: IX 1 3 4 5 5 7 7' [0073] або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з R, R , R , R , R , R ', R і R такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0074] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули VI, де Х являє собою S, в результаті чого утворено сполуку формули Х: Х 1 2 1 3 4 [0075] або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з L , L , R , R , R і Hy такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0076] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули VII, де Х являє собою S, в результаті чого утворено сполуку формули XI: XI 1 2 1 3 4 [0077] або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з L , L , R, R , R і R такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0078] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 1 5 5' Х, де L являє собою -C(R )(R )-, в результаті чого утворено сполуку формули XII: XII 14 UA 114901 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 1 3 4 5 5' [0079] або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з L , R , R , R , R , R і Hy такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0080] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 1 5 5' XI, де L являє собою -C(R )(R )-, в результаті чого утворено сполуку формули XIII: XIII 2 1 3 4 5 5' 4 [0081] або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з L , R, R , R , R , R , R і R такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0082] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули XIV: XIV 1 2 3 [0083] або її фармацевтично прийнятна сіль, де кожен з R , R і R такий, як визначено вище або описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0084] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 1 2 XIV, де R являє собою метил, а R являє собою бром, в результаті чого утворено сполуку формули XV: XV 3 [0085] або її фармацевтично прийнятна сіль, де R такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0086] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 1 2 XIV, де R являє собою метил, а R являє собою -C(O)OR, в результаті чого утворено сполуку формули XVI: XVI 3 [0087] або її фармацевтично прийнятна сіль, де R такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, від окремо і в комбінації. [0088] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули XVII: XVII де: 11 R вибраний з групи, що складається з -ОН, галогену і -OS(O)2R; 15 UA 114901 C2 12 5 10 13 13 R являє собою -R або -OR ; 13 R являє собою лінійну або розгалужену С1-4 аліфатичну групу; і 14 R являє собою водень або галоген. [0089] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 11 XVII, де R являє собою -ОН, в результаті чого утворено сполуку формули XVIII: XVIII 12 13 14 де кожен СR , R і R такий, як визначено вище для формули XVII і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації. [0090] У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули 12 XVIII, де R вибраний з групи, що складається з метилу, етилу, метокси і етокси. [0091] Типові сполуки формули I наведені нижче у Таблиці 1: 16 UA 114901 C2 17 UA 114901 C2 18 UA 114901 C2 19 UA 114901 C2 20 UA 114901 C2 21 UA 114901 C2 22 UA 114901 C2 23 UA 114901 C2 24 UA 114901 C2 25 UA 114901 C2 26 UA 114901 C2 27 UA 114901 C2 28