Сполуки бензенсульфонамідтіазолу та -оксазолу

Реферат: Заявлений винахід стосується сполук тіазолсульфонаміду та оксазолсульфонаміду, композицій, що їх містять, а також способів їх отримання та застосування як фармацевтичних агентів. UA 103319 C2 (12) UA 103319 C2 2 1 Q Q 3 R N 3 1 (R )a A O O Q S N H W 4 Q I N N 4 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується сполук бензен-сульфонамід-тіазолу та оксазолу, композицій, що їх містять, а також способів отримання та застосування таких сполук та композицій. Рецепторні тирозин-кінази те серин/треонін-кінази приймають участь у клітинних шляхах передачі сигналів, що контролюють функцію, поділ, зростання, диференціювання, та загибель (апоптоз) клітин оборотним фосфорилуванням гідроксигруп залишків тирозину або серину та треоніну, відповідно, у білках. У трансдукції сигналу, наприклад, позаклітинні сигнали є трансдукованими активуванням мембранного рецептору, з ампліфікацією та репродукцєю, застосовуючи складну хореографію каскадів фосфорилування білку та дефосфорилування білку для запобігання неконтрольованій передачі сигналів. Ці шляхи передачі сигналів є високо регульованими, часто складними та зчепленими шляхами метаболізму кіназ, де кожна кіназа може сама бути регульованою одною або більше іншими кіназами та білковими фосфатазами. Біологічна вагомість цих тонко настроєних систем є такою, що численність проліферативних розладів клітин пов'язані із дефектами в одному або більше різноманітних клітинних шляхів передачі сигналів, опосередкованих тирозин- або серин/треонін-кіназами. Рецепторні тирозин-кінази (RTK) каталізують фосфорилування певних тирозил-залишків амінокислот у різноманітних білках, у тому числі самих, що керують зростанням, проліферацією та диференціюванням клітин. Нижче кількох RTK розташовані кілька шляхів передачі сигналів, серед яких є шлях метаболізму Rаs-Rаf-МЕK-ЕRK-кінази. Зараз зрозуміло, що активування білків Rаs GТРаз у відповідь на фактори росту, гормони, цитокіни, тощо стимулює фосфорилування та активування Rаf-кіназ. Ці кінази тоді фосфорилують та активують внутрішньоклітинні білкові кінази МЕK1 та МЕK2, що у свою чергу фосфорилують та активують інші білкові кінази, ЕRK1 та 2. Цей шлях передачі сигналів, також відомий як шлях метаболізму мітоген-активованої білкової кінази (MAPK) або цитоплазматичний каскад, опосередковує клітинні реакції на сигнали зростання. Завершальною функцією цього є активність зв'язування рецептору на клітинній мембрані з модифікуванням цитоплазматичних або ядерних цілей, що керують проліферацією, диференціюванням та виживанням клітин. Мутації у різноманітних Rаs GТРазах та В-Rаf-кіназах ідентифіковані і можуть призводити до тривалого та конститутивного активування шляху метаболізму МАРK, і зрештою призводити до посиленого поділу та виживання клітин. Як наслідок цього, ці мутації міцно пов'язані зі створенням, розвитком, та прогресуванням багатьох типів раку людини. Біологічна роль Rаf-кінази та особливо роль В-Rаf у трансдукції сигналу описано Dаvіеs, Н., еt аl., Nаturе (2002) 9:1-6; Gаrnеtt, М.J. & Маrаіs, R., Саnсеr Сеll (2004) 6:313319; Zеbіsсh, А. & Тrоррmаіr, J., Сеll. Моl. Lіfе Sсі. (2006) 63:1314-1330; Міdglеу, R.S. & Kеrr, D.J., Сrіt. Rеv. Оnс/Неmаtоl. (2002) 44:109-120; Smіth, R.А., еt аl., Сurr. Тор. Меd. Сhеm. (2006) 6:10711089; та Dоwnwаrd, J., Nаt. Rеv. Саnсеr (2003) 3:11-22. Природні мутації В-Rаf-кінази, що активують шлях передачі сигналів MAPK, виявлені у великому проценті меланом людини (Dаvіеs (2002) вище) та типів раку щитовидної залози (Соhеn еt аl. J. Nаt. Саnсеr Іnst. (2003) 95(8) 625-627 та Kіmurа еt аl. Саnсеr Rеs. (2003) 63(7) 1454-1457), а також при нижчих, але ще значних частотах у нижченаведеному: Аденокарцинома Баррета (Gаrnеtt еt аl., Саnсеr Сеll (2004) 6 313-319 та Sоmmеrеr еt аl. Оnсоgеn 2004) 23(2) 554-558), карциноми жовчних проток (Zеbіsсh еt аl., Сеll. Моl. Lіfе Sсі. (2006) 63 1314-1330), рак грудної залози (Dаvіеs (2002) вище), цервікальний рак (Моrеnо-Вuеnо еt аl. Сlіn. Саnсеr Rеs. (2006) 12(12) 3865-3866), холангіокарцинома (Таnnарfеl еt аl. Gut (2003) 52(5) 706-712), пухлини центральної нервової системи, у тому числі первинні пухлини центральної нервової системи, як-то гліобластоми, астроцитоми та епендімоми (Knоbbе еt аl. Асtа Nеurораthоl. (Веrl.) (2004) 108(6) 467-470, Dаvіеs (2002) вище, та Gаrnеtt еt аl., Саnсеr Сеll (2004) вище) та вторинні пухлини центральної нервової системи (тобто, метастази у центральну нервову систему пухлин походженням не від центральної нервової системи), рак ободової та прямої кишки, у тому числі карцинома ободової кишки (Yuеn еt аl. Саnсеr Rеs. (2002) 62(22) 6451-6455, Dаvіеs (2002) вище та Zеbіsсh еt аl., Сеll. Моl. Lіfе Sсі. (2006), рак шлунка (Lее еt аl. Оnсоgеnе (2003) 22(44) 6942-6945), карцинома голови тв шиї, у тому числі карцинома сквамозних клітин голови та шиї (Соhеn еt аl. J. Nаt. Саnсеr Іnst. (2003) 95(8) 625-627 та Wеbеr еt аl. Оnсоgеnе (2003) 22(30) 4757-4759), гематологічні типи раку, у тому числі лейкемії (Gаrnеtt еt аl., Саnсеr Сеll (2004) вище, особливо гостра лімфобластна лейкемія (Gаrnеtt еt аl., Саnсеr Сеll (2004) вище та Gustаfssоn еt аl. Lеukеmіа (2005) 19(2) 310-312), гостра мієлогенна лейкемія (АМL) (Lее еt аl. Lеukеmіа (2004) 18(1) 170-172, та Сhrіstіаnsеn еt аl. Lеukеmіа (2005) 19(12) 2232-2240), мієлодиспластичні синдроми (Сhrіstіаnsеn еt аl. Lеukеmіа (2005) вище) та сhrоnіс мієлогенна лейкемія (Міzuсhі еt аl 1 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 Віосhеm. Віорhуs. Rеs. Соmmun. (2005) 326(3) 645-651); лімфома Ходжкіна (Fіgl еt аl. Аrсh. Dеrmаtоl. (2007) 143(4) 495-499), лімфома неХоджкіна (Lее еt аl. Вr. J. Саnсеr (2003) 89(10) 1958-1960), мегакаріобластна лейкемія (Еусhеnе еt аl. Оnсоgеnе (1995) 10(6) 1159-1165) та полімієлома (Ng еt аl. Вr. J. Наеmаtоl. (2003) 123(4) 637-645), гепатоклітинна карцинома (Gаrnеtt еt аl., Саnсеr Сеll (2004), рак легень (Вrоsе еt аl. Саnсеr Rеs. (2002) 62(23) 6997-7000, Соhеn еt аl. J. Nаt. Саnсеr Іnst. (2003) вище та Dаvіеs (2002) вище), у тому числі дрібноклітинний рак легень (Раrdо еt аl. ЕМВО J. (2006) 25(13) 3078-3088) та недрібноклітинний рак легень (Dаvіеs (2002) вище), рак яєчнику (Russеll & МсСluggаgе J. Раthоl. (2004) 203(2) 617-619 та Dаvіеs (2002) suрr), рак ендометрію (Gаrnеtt еt аl., Саnсеr Сеll (2004) вище, та Моrеnо-Вuеnо еt аl. Сlіn. Саnсеr Rеs. (2006) вище), рак підшлункової залози (Іshіmurа еt аl. Саnсеr Lеtt. (2003) 199(2) 169-173), аденома слизової (Dе Маrtіnо еt аl. J. Еndосrіnоl. Іnvеst. (2007) 30(1) RС1-3), рак простати (Сhо еt аl. Іnt. J. Саnсеr (2006) 119(8) 1858-1862), рак нирок (Nаgу еt аl. Іnt. J. Саnсеr (2003) 106(6) 980-981), саркома (Dаvіеs (2002) вище), та типи раку шкіри (Rоdrіguеz-Vісіаnа еt аl. Sсіеnсе (2006) 311(5765) 1287-1290 та Dаvіеs (2002) вище). Надекспресія с-Rаf пов'язана із АМL (Zеbіsсh еt аl., Саnсеr Rеs. (2006) 66(7) 3401-3408, та Zеbіsсh (Сеll. Моl. Lіfе Sсі. (2006)) та еритролейкемією (Zеbіsсh еt аl., Сеll. Моl. Lіfе Sсі. (2006). На основі ролі, що грає родина кіназ Rаf у цих типах раку, та досліджень з рядом преклінічних та терапевтичних агентів, у тому числі селективно націлюваного на інгібування активності В-Rаf-кінази (Kіng А.J., еt аl., (2006) Саnсеr Rеs. 66:11100-11105), загалом визнано, що інгібітори одної або більше родин кінази Rаf будуть корисними для лікування таких типів раку або іншого стану, асоційованого із Rаf-кіназою. Мутація В-Rаf приймає також участь в інших станах, у тому числі кардіо-фаціо шкірному синдромі (Rоdrіguеz-Vісіаnа еt аl. Sсіеnсе (2006) 311(5765) 1287-1290) та хворобі полікістоз нирок (Nаgао еt аl. Kіdnеу Іnt. (2003) 63(2) 427-437). У першому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуки формули (І): 3 2 1 R Q Q N 1 (R )a 30 35 40 45 50 A O O Q S N H 3 Q W 4 I N N 4 R де: а = 0, 1, 2 або 3; 1 кожний R є однаковим або відмінним та є незалежно вибраним з групи: галоген, алкіл, 6 6 6 7 галогеналкіл, -ОR , -СО2R , -NR R , та -СN; Кільце А вибрано з групи: С3-6циклоалкіл, феніл, 5-6-членний гетероцикл та 5-6-членний гетероарил, вказаний гетероцикл та вказаний гетероарил, кожний, має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S; 1 2 3 4 2 1 2 3 4 кожний з Q , Q , Q та Q - СН, С-R або N, де не більше, ніж один з Q , Q , Q та Q -N; 2 кожний R є однаковим або відмінним та є незалежно вибраним з групи: галоген, алкіл, 6 галогеналкіл та -ОR ; W вибрано з групи: -О- та -S-; 3 6 7 R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл-, -алкілен-ОН, -NR R , -С3-6циклоалкіл, -алкілен-С(О)-ОН, -алкілен-NН2 та Неt; 3 де вказаний R С3-6циклоалкіл є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С1-3алкіл, галогенС13алкіл, ОН, О-С1-3алкіл, оксо, S(С1-3алкіл), SО2, NН2, N(Н)С1-3алкіл та N(С1-3алкіл)2; Неt-5-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S та необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-О-С1-3алкіл, ОН, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкілен-SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, СN, та -СН2СN; 2 UA 103319 C2 4 5 10 15 20 6 R N 1 A (R )a O O S N H Q 6 5 6 5 6 3 W 4 I-i N 4 N 4 25 5 R 2 де Q - СН або С-R та усі інші змінні визначені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі. У третьому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуки формули (І-і-b) R N O O S 1 (R )a 3 W N H R I-i-b 2 N N R 4 де усі змінні визначені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі. У четвертому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуки формули (І-ііі-а) 3 R N 1 A (R )a O O S N H Q S 4 I-iii-a N 4 N 30 5 R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, -ОR , -R -ОR , -R -СО2R , -R -SО2R , -R 5 8 8 5 6 7 5 Неt, -R -С(О)-Неt, -N(Н)R , -N(СН3)R , та -R -NR R ; кожний R є однаковим або відмінним та представляє незалежно С1-4алкілен; 6 7 кожний R та кожний R є однаковим або відмінним та є незалежно вибраним з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, -С(О)-алкіл, та -С(О)-циклоалкіл; 8 R вибрано з групи: Н, алкіл (необов'язково заміщений -ОН), галогеналкіл, С3-6циклоалкіл, 5 2 52 5 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 R -С3-6циклоалкіл, Неt , -R Неt , -R -ОR , -R -О-R -ОR , -R -С(О)2R , -R -С(О)NR R , -R 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 5 N(Н)С(О)-R , -R -N(Н)С(О)-R -ОR , -R -N(Н)С(О)2-R , -R -NR R , -R -S(О)2R , -R -СN, та -R 6 N(Н)S(О)2R ; 8 де вказаний R С3-6циклоалкіл є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, ОН, О-С1-3алкіл, оксо, S(С1-3алкіл), SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл та N(С1-3алкіл)2, та N(Н)SО2С1-3алкіл; та 2 Неt -4-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S та необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 С1-3алкілами або 1 або 2 замісниками, котрі є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С 1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-О-С1-3алкіл, ОН, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкілен-SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, N(Н)SО2С1-3алкіл, С(О)(С1-3алкіл), СО2(С1-4алкіл), СN, та -СН2СN; 9 10 та R та R є незалежно вибраними з групи: Н та алкіл, та їх фармацевтично прийнятні солі. У другому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуки формули (І-і) 4 R 2 де Q – СН або С-R та усі інші змінні визначені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі. У п'ятому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуки формули (І-ііі-b) 3 R N O O S 1 (R )a N H Q S 4 I-iii-b N N 4 4 R 2 де Q – СН або С-R та усі інші змінні визначені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі. У шостому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуки формули (І-іv): 3 UA 103319 C2 2 Q Q 1 A (R )a O O Q S N H 3 1 R N 3 Q W 4 I-iv N N 4 2 де Q – СН або С-R та усі інші змінні визначені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі. У сьомому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуки формули (І-v): 2 Q Q 1 A (R )a O O Q S N H 3 1 R N 3 Q W 4 I-v N N 5 4 alkyl 2 де Q – СН або С-R та усі інші змінні визначені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі. У восьмому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуки формули (І-vіі): R O O S N H alkyl N 1 Q S 4 I-vii N 1 R N 4 8 N R H 2 де Q – СН або С-R , та усі змінні визначені вище, та їх фармацевтично прийнятні солі. У дев'ятому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуку, вибрану з групи: 10 F N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід, O O S NH F F CH3 CH3 CH3 N S N N NH2 N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід, F O S O F F H3 C CH3 CH3 N S HN N N N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід, CH3 O F H S N F F N S O O N N 4 NH2 UA 103319 C2 F N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5-дифлуорбензенсульфонамід, F O S NH O F N N O S N N NH2 N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол4-іл]-2-хлорфеніл}-2-фурансульфонамід, O O Cl H S N N N S O O N NH2 N N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5-дифлуорбензенсульфонамід, та O F F S O O H N N Cl N S N N F N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]2-флуорфеніл}-2,5-дифлуорбензенсульфонамід H3 C CH3 CH3 O F S O F NH2 N S HN N N N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3-фурансульфонамід O O O S O Cl N S HN N N NH2 N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-3-фурансульфонамід O O O S O F N S HN N N 5 NH2 UA 103319 C2 та її фармацевтично прийнятні солі. А більш конкретно, запропоновано сполуку, вибрану з групи: F N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід, O O S NH F F CH3 CH3 CH3 N S N N NH2 N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід, F H3 C CH3 CH3 O S O F F N S HN N N N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід, CH3 O F F H S N F N S O O N N N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід, NH2 F F O S NH O F N N O S N N NH2 N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2-фурансульфонамід, O O H S N Cl N N S O O N N 6 NH2 UA 103319 C2 N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід, та O F F S O O H N Cl N N S N N F N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5-дифлуорбензенсульфонамід F O S O F NH2 H3 C CH3 CH3 N S HN N N 5 10 15 та її фармацевтично прийнятні солі. У десятому аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуку, вибрану з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; та N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6-дифлуорбензенсульфонамід F O S O NH F F N S CH3 CH3 CH3 N N 20 NH2 та його фармацевтично прийнятні солі. Особливо вільну основу сполуки. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5-дифлуорбензенсульфонамід 7 UA 103319 C2 F H3 C CH3 CH3 O F S O F N S HN N N CH3 та його фармацевтично прийнятні солі. Особливо вільну основу сполуки. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6-дифлуорбензенсульфонамід O F H S N F F N S O O N 5 N NH2 та його фармацевтично прийнятні солі. Особливо вільну основу сполуки. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3-фурансульфонамід O O O S O Cl N S HN N N 10 NH2 та його фармацевтично прийнятні солі. Особливо вільну основу сполуки. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-3-фурансульфонамід O O O S O F N S HN N N 15 20 25 NH2 та його фармацевтично прийнятні солі. Особливо вільну основу сполуки. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль цього. В одному втіленні, фармацевтична композиція крім того містить одне або більше з фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачі або напонювачі. В одному аспекті, заявлений винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить будь-що з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; або N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід або фармацевтично прийнятну сіль цього. Особливо вільну основу будь-чого з вищезгаданих сполук. 8 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування чутливої неоплазми у ссавця при потребі цього, що полягає у застосуванні до ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) (охоплюючи будь-яку окрему підродову формулу, описану тут), або фармацевтично прийнятну сіль цього. Чутливі неоплазми охоплюють, наприклад, вибране з групи: аденокарцинома Баррета; карциноми жовчних проток; рак грудної залози; цервікальний рак; холангіокарцинома; пухлини центральної нервової системи, у тому числі первинні пухлини центральної нервової системи, як-то гліобластоми, астроцитоми (наприклад, багатоформна гліобластома) та епендімоми, та вторинні пухлини центральної нервової системи (тобто, метастази у центральну нервову систему з походженням пухлин не від центральної нервової системи); рак ободової та прямої кишки, у тому числі карцинома ободової кишки; рак шлунка; карцинома голови та шиї, у тому числі карцинома сквамозних клітин голови та шиї; гематологічні типи раку, у тому числі лейкемії та лімфоми, як-то гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія (АМL), мієлодиспластичні синдроми, хронічна мієлогенна лейкемія, лімфома Ходжкіна, лімфома неХоджкіна, мегакаріобластна лейкемія, полімієлома та еритролейкемія; гепатоклітинна карцинома; рак легень, у тому числі дрібноклітинний рак легень та недрібноклітинний рак легень; рак яєчнику; рак ендометрію; рак підшлункової залози; аденома слизової; рак простати; рак нирок; саркома; типи раку шкіри, у тому числі меланоми; та типи раку щитовидної залози. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування, вибраного з групи: рак грудної залози, холангіокарцинома, рак ободової та прямої кишки, меланома, недрібноклітинний рак легень, рак яєчнику, або рак щитовидної залози, у ссавця, особливо людини, при потребі цього, що полягає у застосуванні до ссавця (наприклад, людини) терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування чутливої неоплазми у ссавця, особливо людини, при потребі цього, що полягає у застосуванні до ссавця (наприклад, людини) терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; та N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-3фурансульфонамід, та її фармацевтично прийнятні солі, та особливо вибрані з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; та N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; та його фармацевтично прийнятні солі. Особливо вільну основу будь-якої сполуки. 9 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування, вибраного з групи: рак грудної залози, холангіокарцинома, рак ободової та прямої кишки, меланома, недрібноклітинний рак легень, рак яєчнику, або рак щитовидної залози, у ссавця, особливо людини, при потребі цього, що полягає у застосуванні до ссавця (наприклад, людини) терапевтично ефективної кількості вибраного з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; або N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; або фармацевтично прийнятної солі цього. Особливо вільну основу будь-якої сполуки. У ще одному аспекті запропоновано спосіб лікування вибраного з групи: холангіокарцинома, рак ободової та прямої кишки, меланома або рак щитовидної залози у людини, при потребі цього, що полягає у застосуванні до людини, терапевтично ефективної кількості вибраного з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; або N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; або фармацевтично прийнятної солі цього. Особливо вільну основу будь-якої сполуки. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Спосіб полягає у реакції сполуки формули (VІІІ): 2 Q Q Q O O S 1 (R )a 1 3 3 Q W 4 N H A R N N N 10 R VIII 10 30 35 де R - галоген або тіометил; з вибраним з групи: i) молекулярний гідроген, або ii) алкіл-метал-реагент або алкеніл-метал-реагент, або iii) спирт, або а 8 а 8 iv) сполука формули (ІХ): N(R )-R , де R - Н або СН3 та R визначено вище; для отримання сполуки формули (І). У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Спосіб полягає у реакції сполуки формули (ХVІІІ): 2 Q Q Q H2 N 1 R N 3 3 Q W 4 N XVIII R N 4 зі сполукою формули (VІІ): O 1 (R )a 40 A S O Cl VII . У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано сполуку формули (І), (охоплюючи будь-яку окрему підродову формулу, описану тут), або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування у терапії. 10 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще одному аспекті запропоновано сполуку формули (І) (охоплюючи будь-яку окрему підродову формулу, описану тут), або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування у лікуванні вибраного з групи: чутлива неоплазма (наприклад, аденокарцинома Баррета; карциноми жовчних проток; рак грудної залози; цервікальний рак; холангіокарцинома; пухлини центральної нервової системи, у тому числі первинні пухлини центральної нервової системи, як-то гліобластоми, астроцитоми (наприклад, багатоформна гліобластома) та епендімоми, та вторинні пухлини центральної нервової системи (тобто, метастази у центральну нервову систему з походженням пухлин не від центральної нервової системи); рак ободової та прямої кишки, у тому числі карцинома ободової кишки; рак шлунка; карцинома голови та шиї, у тому числі карцинома сквамозних клітин голови та шиї; гематологічні типи раку, у тому числі лейкемії та лімфоми, як-то гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія (АМL), мієлодиспластичні синдроми, хронічна мієлогенна лейкемія, лімфома Ходжкіна, лімфома неХоджкіна, мегакаріобластна лейкемія, полімієлома та еритролейкемія; гепатоклітинна карцинома; рак легень, у тому числі дрібноклітинний рак легень та недрібноклітинний рак легень; рак яєчнику; рак ендометрію; рак підшлункової залози; аденома слизової; рак простати; рак нирок; саркома; типи раку шкіри, у тому числі меланоми; та типи раку щитовидної залози) у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті запропоновано сполуку формули (І) (охоплюючи будь-яку окрему підродову формулу, описану тут), або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування у лікуванні вибраного з групи: рак грудної залози, холангіокарцинома, рак ободової та прямої кишки, меланома, недрібноклітинний рак легень, рак яєчнику, або рак щитовидної залози, у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті запропоновано сполуку, вибрану з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; та N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-3фурансульфонамід; та її фармацевтично прийнятні солі (особливо вільну основу) для застосування у лікуванні вибраного з групи: чутлива неоплазма (наприклад, аденокарцинома Баррета; карциноми жовчних проток; рак грудної залози; цервікальний рак; холангіокарцинома; пухлини центральної нервової системи, у тому числі первинні пухлини центральної нервової системи, як-то гліобластоми, астроцитоми (наприклад, багатоформна гліобластома) та епендімоми, та вторинні пухлини центральної нервової системи (тобто, метастази у центральну нервову систему з походженням пухлин не від центральної нервової системи); рак ободової та прямої кишки, у тому числі карцинома ободової кишки; рак шлунка; карцинома голови та шиї, у тому числі карцинома сквамозних клітин голови та шиї; гематологічні типи раку, у тому числі лейкемії та лімфоми, як-то гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія (АМL), мієлодиспластичні синдроми, хронічна мієлогенна лейкемія, лімфома Ходжкіна, лімфома неХоджкіна, мегакаріобластна лейкемія, полімієлома та еритролейкемія; гепатоклітинна карцинома; рак легень, у тому числі дрібноклітинний рак легень та недрібноклітинний рак легень; рак яєчнику; рак ендометрію; рак підшлункової залози; аденома слизової; рак простати; рак нирок; саркома; типи раку шкіри, у тому числі меланоми; та типи раку щитовидної залози) у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті запропоновано N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; 11 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; або N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-3фурансульфонамід; або фармацевтично прийнятну сіль цього (особливо вільну основу будь-якої сполуки) для застосування у лікуванні вибраного з групи: рак грудної залози, холангіокарцинома, рак ободової та прямої кишки, меланома, недрібноклітинний рак легень, рак яєчнику, або рак щитовидної залози, у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули (І) (охоплюючи будь-яку окрему підродову формулу, описану тут), або її фармацевтично прийнятної солі, для отримання медикаменту для застосування у лікуванні вибраного з групи: чутлива неоплазма (наприклад, аденокарцинома Баррета; карциноми жовчних проток; рак грудної залози; цервікальний рак; холангіокарцинома; пухлини центральної нервової системи, у тому числі первинні пухлини центральної нервової системи, як-то гліобластоми, астроцитоми (наприклад, багатоформна гліобластома) та епендімоми, та вторинні пухлини центральної нервової системи (тобто, метастази у центральну нервову систему з походженням пухлин не від центральної нервової системи); рак ободової та прямої кишки, у тому числі карцинома ободової кишки; рак шлунка; карцинома голови та шиї, у тому числі карцинома сквамозних клітин голови та шиї; гематологічні типи раку, у тому числі лейкемії та лімфоми, як-то гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія (АМL), мієлодиспластичні синдроми, хронічна мієлогенна лейкемія, лімфома Ходжкіна, лімфома неХоджкіна, мегакаріобластна лейкемія, полімієлома та еритролейкемія; гепатоклітинна карцинома; рак легень, у тому числі дрібноклітинний рак легень та недрібноклітинний рак легень; рак яєчнику; рак ендометрію; рак підшлункової залози; аденома слизової; рак простати; рак нирок; саркома; типи раку шкіри, у тому числі меланоми; та типи раку щитовидної залози) у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки формули (І) (охоплюючи будь-яку окрему підродову формулу, описану тут), або її фармацевтично прийнятної солі, для отримання медикаменту для застосування у лікуванні вибраного з групи: рак грудної залози, холангіокарцинома, рак ободової та прямої кишки, меланома, недрібноклітинний рак легень, рак яєчнику, або рак щитовидної залози, у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки, вибраної з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; та N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; 12 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-3фурансульфонамід; та її фармацевтично прийнятної солі (особливо вільної основи) для отримання медикаменту для лікування вибраного з групи: чутлива неоплазма (наприклад, аденокарцинома Баррета; карциноми жовчних проток; рак грудної залози; цервікальний рак; холангіокарцинома; пухлини центральної нервової системи, у тому числі первинні пухлини центральної нервової системи, як-то гліобластоми, астроцитоми (наприклад, багатоформна гліобластома) та епендімоми, та вторинні пухлини центральної нервової системи (тобто, метастази у центральну нервову систему з походженням пухлин не від центральної нервової системи); рак ободової та прямої кишки, у тому числі карцинома ободової кишки; рак шлунка; карцинома голови та шиї, у тому числі карцинома сквамозних клітин голови та шиї; гематологічні типи раку, у тому числі лейкемії та лімфоми, як-то гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія (АМL), мієлодиспластичні синдроми, хронічна мієлогенна лейкемія, лімфома Ходжкіна, лімфома неХоджкіна, мегакаріобластна лейкемія, полімієлома та еритролейкемія; гепатоклітинна карцинома; рак легень, у тому числі дрібноклітинний рак легень та недрібноклітинний рак легень; рак яєчнику; рак ендометрію; рак підшлункової залози; аденома слизової; рак простати; рак нирок; саркома; типи раку шкіри, у тому числі меланоми; та типи раку щитовидної залози) у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано застосування сполуки, вибраної з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-3фурансульфонамід; та її фармацевтично прийнятної солі (особливо вільної основи) для отримання медикаменту для лікування вибраного з групи: рак грудної залози, холангіокарцинома, рак ободової та прямої кишки, меланома, недрібноклітинний рак легень, рак яєчнику, або рак щитовидної залози, у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) (охоплюючи будь-яку окрему підродову формулу, описану тут), або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування у лікуванні вибраного з групи: чутлива неоплазма (наприклад, аденокарцинома Баррета; карциноми жовчних проток; рак грудної залози; цервікальний рак; холангіокарцинома; пухлини центральної нервової системи, у тому числі первинні пухлини центральної нервової системи, як-то гліобластоми, астроцитоми (наприклад, багатоформна гліобластома) та епендімоми, та вторинні пухлини центральної нервової системи (тобто, метастази у центральну нервову систему з походженням пухлин не від центральної нервової системи); рак ободової та прямої кишки, у тому числі карцинома ободової кишки; рак шлунка; карцинома голови та шиї, у тому числі карцинома сквамозних клітин голови та шиї; гематологічні типи раку, у тому числі лейкемії та лімфоми, як-то гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія (АМL), мієлодиспластичні синдроми, хронічна мієлогенна лейкемія, лімфома Ходжкіна, лімфома неХоджкіна, мегакаріобластна лейкемія, полімієлома та еритролейкемія; гепатоклітинна карцинома; рак легень, у тому числі дрібноклітинний рак легень та недрібноклітинний рак легень; рак яєчнику; рак ендометрію; рак підшлункової залози; 13 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 аденома слизової; рак простати; рак нирок; саркома; типи раку шкіри, у тому числі меланоми; та типи раку щитовидної залози) у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) (охоплюючи будь-яку окрему підродову формулу, описану тут), або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування у лікуванні вибраного з групи: рак грудної залози, рак ободової та прямої кишки, меланома, недрібноклітинний рак легень, рак яєчнику, або рак щитовидної залози, у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку, вибрану з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-3фурансульфонамід; та її фармацевтично прийнятні солі (особливо вільну основу) для застосування у лікуванні вибраного з групи: чутлива неоплазма (наприклад, аденокарцинома Баррета; карциноми жовчних проток; рак грудної залози; цервікальний рак; холангіокарцинома; пухлини центральної нервової системи, у тому числі первинні пухлини центральної нервової системи, як-то гліобластоми, астроцитоми (наприклад, багатоформна гліобластома) та епендімоми, та вторинні пухлини центральної нервової системи (тобто, метастази у центральну нервову систему з походженням пухлин не від центральної нервової системи); рак ободової та прямої кишки, у тому числі карцинома ободової кишки; рак шлунка; карцинома голови та шиї, у тому числі карцинома сквамозних клітин голови та шиї; гематологічні типи раку, у тому числі лейкемії та лімфоми, як-то гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія (АМL), мієлодиспластичні синдроми, хронічна мієлогенна лейкемія, лімфома Ходжкіна, лімфома неХоджкіна, мегакаріобластна лейкемія, полімієлома та еритролейкемія; гепатоклітинна карцинома; рак легень, у тому числі дрібноклітинний рак легень та недрібноклітинний рак легень; рак яєчнику; рак ендометрію; рак підшлункової залози; аденома слизової; рак простати; рак нирок; саркома; типи раку шкіри, у тому числі меланоми; та типи раку щитовидної залози) у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. У ще одному аспекті заявленого винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку, вибрану з групи: N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}2,6-дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонамід; 14 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3фурансульфонамід; N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-3фурансульфонамід; та її фармацевтично прийнятні солі (особливо вільну основу) для застосування у лікуванні вибраного з групи: рак грудної залози, холангіокарцинома, рак ободової та прямої кишки, меланома, недрібноклітинний рак легень, рак яєчнику, або рак щитовидної залози, у ссавця (наприклад, людини) при потребі цього. Ці та інші аспекти винаходу описані крім того у детальному описі та нижченаведених прикладах. Фіг. 1 є рентгенодифрактограмою порошку індивідуальної твердої форми N-{3-[5-(2-аміно-4піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонаміду. Картина рентгенодифракції є у термінах кутів 2 тета та є отриманою на дифрактометрі РАNаlуtісаl з нікелевим фільтром променів дифракції, застосовуючи для випромінювання міді Kα Хn, способами, описаними тут. Фіг. 2 є термограмою диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) індивідуальної твердої форми N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонаміду. ДСК проводили на приладі ТА Q100 при швидкості нагрівання 10С за хвилину, застосовуючи розмір зразків приблизно 0,4-1,5 мг, способами, описаними тут. Фіг. 3 є рентгенодифрактограмою порошку індивідуальної твердої форми N-{3-[5-(2-аміно-4піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонаміду. Картина рентгенодифракції є у термінах кутів 2 тета є отриманою на дифрактометрі РАNаlуtісаl з нікелевим фільтром променів дифракції, застосовуючи для випромінювання міді Kα Хn, способами, описаними тут. Фіг. 4 є термограмою диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) індивідуальної твердої форми N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл]-2флуорфеніл}-2,6-дифлуорбензенсульфонаміду. ДСК проводили на приладі ТА Q100 при швидкості нагрівання 10С за хвилину, застосовуючи розмір зразків приблизно 0,4-1,5 мг, способами, описаними тут. Фіг. 5 є рентгенодифрактограмою порошку індивідуальної твердої форми N-{3-[2-(1,1диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонаміду. Картина рентгенодифракції є у термінах кутів 2 тета і є отриманою на дифрактометрі РАNаlуtісаl з нікелевим фільтром променів дифракції, застосовуючи для випромінювання міді Kα Хn, способами, описаними тут. Фіг. 6 є термограмою диференційної сканувальної калориметрії (ДСК) індивідуальної твердої форми N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5дифлуорбензенсульфонаміду. ДСК проводили на приладі ТА Q100 при швидкості нагрівання 10С за хвилину, застосовуючи розмір зразків приблизно 0,4-1,5 мг, способами, описаними тут. Як застосовувано тут, термін "родина кіназ Rаf" стосується Rаf-кіназ, у тому числі А-Rаf, ВRаf та с-Rаf (також відомої як Rаf-1). Якщо не визначене інше, термін стосується їх природних варіацій та мутантів. Як застосовувано тут, "сполука формули (І)" означає будь-яку сполуку, що має структурну формулу (І), що визначено змінними, можливі сольвати, у тому числі гідрати, та аморфні та кристалічні форми, у тому числі одну або більше поліморфних форм та їх суміші. У випадку сполук формули (І), що мають один або більше хіральних центрів, сполуки можуть бути у формі рацемічної суміші, або одного або більше ізомерно збагачених або чистих стереоізомерів, у тому числі їх енантіомерів та діастереомерів. У таких втіленнях, "сполука формули (І)” охоплює рацемічну форму, а також збагачені або чисті енантіомери та діастереомери. Енантіомерно збагачені або чисті сполуки позначені, застосовуючи звичайну номенклатуру, у тому числі позначення +, -, R, S, d, l, D та L, згідно з домінуючим ізомером. Коли сполука винаходу містить алкеніл або алкенілен, цис (Е) та транс (Z) ізомери також можливі. У таких втіленнях, "сполука формули (І)” охоплює стереоізомери сполуки винаходу, що визначають, застосовуючи звичайну цис/транс номенклатуру. Також зрозуміло, що сполуки формули (І) можуть існувати у таутомерних формах. Як застосовувано тут, "сполука винаходу" означає сполуку формули (І) (яку визначено вище) як вільну основу або як фармацевтично прийнятну сіль. Сполука може бути у будь-якій формі, у тому числі аморфній або кристалічній формі, особливій поліморфній формі, як сольвати, у тому числі гідрати (наприклад, моно-, ді- та гемі- гідрати), та суміші різноманітних форм. 15 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Інтермедіати можуть також бути солями. Таким чином, стосовно інтермедіатів "сполука формули" означає сполуку, що має таку структурну формулу, або її фармацевтично прийнятну сіль. Термін "алкіл", як застосовувано тут, стосується нерозгалужених або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що мають від 1 до 8 атоми карбону, якщо не визначене інше. Приклади "алкілу" як застосовувано тут, охоплюють, але без обмеження, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, н-пентил, вторбутил, ізобутил, та трет-бутил. Термін "алкіл" та його варіації (тобто, "С1-4алкіл") призначено для незалежного описання кожного члену класу. Подібним чином, термін "алкілен" стосується нерозгалужених або розгалужених двовалентних вуглеводневих ланцюгів, що містять від 1 до 8 атоми карбону, якщо не визначене інше. Приклади "алкілену" як застосовувано тут, охоплюють, але без обмеження, метилен, етилен, пропілен, бутилен, та ізобутилен. Термін "алкілен" та його варіації (тобто, "С 1-3алкілен") призначено для незалежного описання кожного члену класу. Як застосовувано тут, термін "алкеніл" стосується нерозгалужених або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що мають від 2 до 8 атоми карбону, якщо не визначене інше, та принаймні 1-3 подвійних зв'язків карбон-карбон. Приклади "алкенілу" як застосовувано тут, охоплюють, але без обмеження етеніл та пропеніл. Термін "алкеніл" та його варіації (тобто, "С2-4алкеніл") призначено для незалежного описання кожного члену класу. Як застосовувано тут, термін "циклоалкіл" стосується насиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, що має від 3 до 8 атоми карбону, якщо не визначене інше. "Циклоалкіл" охоплює, як приклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Кращі циклоалкіли охоплюють заміщений та незаміщений С 3-6циклоалкіл. Термін "циклоалкіл" та його варіації (тобто, "С3-6циклоалкіл") призначено для незалежного описання кожного члену класу. Терміни "галоген" стосуються флуор, хлор, бром та йод. В окремих втіленнях, "галоген" стосується флуору та хлору. Як застосовувано тут, "галогеналкіл" стосується алкілу, як визначено вище, заміщеного одним або більше атоми галогену, як-то флуор, хлор, бром або йод. Де галогеналкіл має менше, ніж 8 атоми карбону, число атомів карбону у груп визначають як, наприклад, "галогенС1-3алкіл", що свідчить, що галогеналкіл має 1, 2 або 3 атоми карбону. Приклади галогеналкілу, як застосовувано тут, охоплюють, але без обмеження флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, трифлуоретил, тощо. Термін "галогеналкіл" та його варіації (тобто, "галогенС1-3алкіл") призначено для незалежного описання кожного члену класу. Термін "оксо", як застосовувано тут, стосується групи =О, приєднаної безпосередньо до атому карбону вуглеводневого кільця (як-то циклоалкіл або циклоалкеніл) або С, N або Sгетероциклічного або гетероарилого кільця з утворенням оксидів, N-оксидів, сульфонів та сульфоксидів. Як застосовувано тут, терміни "гетероцикл" та "гетероциклічний" стосуються моноциклічних насичених або ненасичених неароматичних груп, що мають від 4 до 6 членів (якщо не визначене інше), а у тому числі 1, 2, або 3 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, якщо не визначене інше. В усіх втіленнях, де гетероцикл містить 2 або більше гетероатомів, гетероатоми можуть бути однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: N, О та S. В усіх втіленнях, де сполука формули (І) містить дві або більше гетероциклічні групи, гетероциклічні групи можуть бути однаковими або відмінними та є незалежно вибраними. Приклади окремих гетероциклічних груп охоплюють, але без обмеження тетрагідрофуран, дигідропіран, тетрагідропіран, піран, тіетан, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, 1,3-діоксалан, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, тіоморфолін, тіазолідин, оксазолідин, тетрагідротіопіран, тетрагідротіофен тощо. Термін "гетероцикл" та його варіації (тобто, "N-гетероцикл") призначено для незалежного описання кожного члену класу. Як застосовувано тут, термін "N-гетероцикл" стосується моноциклічних насичених або ненасичених неароматичних груп, що мають від 4 до 6 членів, у тому числі принаймні один N та необов'язково 1 або 2 додаткові гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, якщо не визначене інше. "Додатковий гетероатом" означає 1 або 2 гетероатоми на додаток до N у Nгетероциклічному кільці. В усіх втіленнях, де гетероцикл містить 1 або більше додаткових гетероатомів, гетероатоми можуть бути однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: N, О та S. N-гетероцикли охоплюють групи, зв'язані через N N-гетероцикла та групи, зв'язані через С або S N-гетероцикла. В усіх втіленнях, де сполука формули (І) містить дві або більше N-гетероциклічні групи, N-гетероциклічн групи можуть бути однаковими або відмінними 16 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 та є незалежно вибраними. Приклади N-гетероциклів охоплюють піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, тіоморфолін тощо. Як застосовувано тут, термін "гетероарил" стосується ароматичних, моноциклічних груп, що мають 5 або 6 членів (якщо не визначене інше), у тому числі 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, якщо не визначене інше. В усіх втіленнях, де гетероарил охоплює 2 або більше гетероатомів, гетероатоми можуть бути однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: N, О та S. В усіх втіленнях, де сполука формули (І) містить дві або більше гетероарили, гетероарили можуть бути однаковими або відмінними та є незалежно вибраними. Приклади гетероарилів охоплюють, але без обмеження фуран, тіофен, пірол, імідазол, піразол, триазол, тетразол, тіазол, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, тіадіазол, ізотіазол, піридин, піридазин, піразин, піримідин, та триазин. Термін "гетероарил" та його варіації (тобто, "N-гетероарил") призначено для незалежного описання кожного члену класу. Як застосовувано тут, термін "N-гетероарил" стосується ароматичних, моноциклічних груп, що мають 5 або 6 членів (якщо не визначене інше), у тому числі принаймні один N та необов'язково 1 або 2 додатков гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, якщо не визначене інше. "Додаткові гетероатоми" означають 1 або 2 гетероатоми на додаток до N у N-гетероарилі. В усіх втіленнях, де гетероарил охоплює 1 або більше додаткових гетероатомів, гетероатоми можуть бути однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: N, О та S. Nгетероарили охоплюють групи, зв'язані через N N-гетероарилу та групи, зв'язані через С або S N-гетероарилу. В усіх втіленнях, де сполука формули (І) містить два або більше N-гетероарили, N-гетероарили можуть бути однаковими або відмінними та є незалежно вибраними. Приклади N-гетероарилів охоплюють пірол, імідазол, піразол, тіазол, ізоксазол, піридин, піридазин, піразин, піримідин та триазин. Як застосовувано тут, термін "члени" (та його варіанти, наприклад, "членний") у контексті гетероциклів та гетероарилів стосується загального числа кільцевих атомів, у тому числі карбону та гетероатомів N, О та/або S. Таким чином, прикладом 6-членного гетероциклічного кільця є піперидин та прикладом 6-членного гетероарильного кільця є піридин. Як застосовувано тут, термін "необов'язково заміщений" означає незаміщені групи або кільця (наприклад, циклоалкіл, гетероцикл, та гетероарил кільця) та кільця, заміщені одним або більше замісниками. В описі перелік альтернатив, як-то запропонованих вище та нижче, призначено для описання кожного виду індивідувльно, а також підгруп одно або більше видів у переліку альтернатив. Заявлений винахід стосується сполуки формули (І): 3 2 1 R Q Q N 1 (R )a 35 40 45 50 A O O Q S N H 3 Q W 4 I N N 4 R де: а = 0, 1, 2 або 3; 1 кожний R є однаковим або відмінним та є незалежно вибраним з групи: галоген, алкіл, 6 6 6 7 галогеналкіл, -ОR , -СО2R , -NR R , та -СN; Кільце А вибрано з групи: С3-6циклоалкіл, феніл, 5-6-членний гетероцикл та 5-6-членний гетероарил, вказаний гетероцикл та вказаний гетероарил, кожний, має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S; 1 2 3 4 2 1 2 3 4 кожне з Q , Q , Q та Q - СН, С-R або N, де не більше, ніж одне з Q , Q , Q та Q -N; 2 кожний R є однаковим або відмінним та є незалежно вибраним з групи: галоген, алкіл, 6 галогеналкіл та -ОR ; W вибрано з групи: -О- та -S-; 3 6 7 R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл-, -алкілен-ОН, -NR R , -С3-6циклоалкіл, -алкілен-С(О)-ОН, -алкілен-NН2, та Неt; 3 де вказаний R С3-6циклоалкіл є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, ОН, О-С1-3алкіл, оксо, S(С1-3алкіл), SО2, NН2, N(Н)С1-3алкіл та N(С1-3алкіл)2; Неt-5-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S та необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно 17 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 вибраними з групи: галоген, С1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-О-С1-3алкіл, ОН, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкілен-SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, СN, та -СН2СN; 4 6 5 6 5 6 5 6 5 R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, -ОR , -R -ОR , -R -СО2R , -R -SО2R , -R 5 8 8 5 6 7 5 Неt, -R -С(О)-Неt, -N(Н)R , -N(СН3)R , та -R -NR R ; кожний R є однаковим або відмінним та представляє незалежно С1-4алкілен; 6 7 кожний R та кожний R є однаковим або відмінним та є незалежно вибраним з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, -С(О)-алкіл, та -С(О)-циклоалкіл; 8 R вибрано з групи: Н, алкіл (необов'язково заміщений –ОН), галогеналкіл, С3-6циклоалкіл, 5 2 5 2 5 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 R -С3-6циклоалкіл, Неt , -R -Неt , -R -ОR , -R -О-R -ОR , -R -С(О)2R , -R -С(О)NR R , -R 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 5 N(Н)С(О)-R , -R -N(Н)С(О)-R -ОR , -R -N(Н)С(О)2-R , -R -NR R , -R -S(О)2R , -R -СN, та -R 6 N(Н)S(О)2R ; 8 де вказаний R С3-6циклоалкіл є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С 1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, ОН, О-С1-3алкіл, оксо, S(С1-3алкіл), SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл та N(С1-3алкіл)2, та N(Н)SО2С1-3алкіл; та 2 Неt -4-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S та необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 С1-3алкілами або 1 або 2 замісниками, котрі є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С 1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-О-С1-3алкіл, ОН, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкілен-SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, N(Н)SО2С1-3алкіл, С(О)(С1-3алкіл), СО2(С1-4алкіл), СN, та -СН2СN; 9 10 та R та R є незалежно вибраними з групи: Н та алкіл, та її фармацевтично прийнятні солі. Сполуки винаходу описані звичайними змінними і представляють ряд можливих замісників або груп. Спеціалісту ясно, що групи, як-то -N(Н)СН2F, -N(Н)СН2NН2, -ОСН2NН2, тощо, утворюють потенційно нестабільні ацеталі, аміналі або іони імінію. Безперечно, що в заявленому винаході, зрозуміло, можливі подібні варіанти втілення, але їх слід уникати. У конкретному втіленні визначені сполуки винаходу, де а = 0, 1 або 2. У ще одному конкретному втіленні а = 1 або 2. В одному конкретному втіленні а = 1. У ще одному конкретному втіленні а = 2. У цих втіленнях, де Кільце А - феніл, визначені окремі втілення, де а = 1 або 2, більш особливо 2. У втіленнях, де Кільце А - 5-6-членний гетероцикл або гетероарил, визначені окремі втілення, де а = 0 або 1, більш особливо 0. У цих втіленнях, де Кільце А циклоалкіл, визначені окремі втілення, де а = 0. 1 У цих втіленнях сполук винаходу, де а = 1, 2 або 3, кожний R може бути зв'язаним з Кільцем А через будь-який придатний карбон або гетероатом Кільця А (наприклад, N-метил, N-оксиди 1 або сульфони). У певних втіленнях, де а = 1, 2 або 3, кожний R є однаковим або відмінним та є 6 незалежно вибраним з групи: галоген (особливо F або Сl), алкіл, галогеналкіл та -ОR , або будь1 6 6 яка їх підгрупа. У цих втіленнях, де R - -ОR , де R - Н, зрозуміло, що коли Кільце А є гетероцикл або гетероарил, сполуки винаходу охоплюють таутомерну форму, де гетероцикл 1 або гетероарильне Кільце А заміщено оксо. Особливі приклади R охоплюють, але без обмеження F, Сl, Вr, СН3, СF3, СН2СН3, СН(СН3)2, СН2СН2СН3, ОСН3, ОСF3, ОСН2СН3, та 1 ОСН2СН2СН3. В одному конкретному втіленні кожний R є однаковим або відмінним та є незалежно вибраним з групи: F, Сl, С1-3алкіл, СF3, та ОС1-3алкіл, або будь-яка їх підгрупа. В 1 одному конкретному втіленні кожний R є однаковим або відмінним та представляє незалежно 1 F, Сl, СН3, СF3, або ОСН3, або будь-яку їх підгрупу. В одному кращому втіленні кожний R є однаковим або відмінним та представляє незалежно F, Сl, або СН 3, або будь-яку їх підгрупу. В 1 одному конкретному кращому втіленні кожний R є однаковим або відмінним та представляє 1незалежно F або Сl. В одному конкретному кращому втіленні кожний R F. В одному кращому 11втіленні а = 1 та R F. У ще одному кращому втіленні а = 2, а обидва R F. A 55 у формулі (І) позначено тут як "Кільце А". Кільце А вибрано з групи: С 3-6циклоалкіл, феніл, 5-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, та 5-6членний гетероарил, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, або будь-яка їх підгрупа. Кільце А може бути зв'язаним з сульфонілом через будь-який придатний карбон або гетероатом Кільця А. В одному втіленні Кільце А вибрано з групи: феніл, 5-6-членний гетероцикл та 5-6-членний гетероарил, або будь-яка їх підгрупа. В одному конкретному втіленні Кільце А - феніл або 5-6-членний гетероарил, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S. В одному втіленні Кільце А - феніл або 5-6-членний N-гетероарил. 5-6-членний N 18 UA 103319 C2 5 10 15 20 25 30 35 гетероарил може не мати або мати 1 додатковий гетероатом, вибраний з групи: N, О та S. В одному кращому втіленні Кільце А - феніл. У ще одному конкретному втіленні Кільце А - 5-6членний гетероарил, особливо N-гетероарил, що необов'язково має 1 додатковий гетероатом, вибраний з групи: N, О та S. У ще одному кращому втіленні Кільце А - 5-членний гетероарил, особливо 5-членний гетероарил, що має тільки один гетероатом, що вибрано з групи: N, О та S. Особливі приклади Кільця А охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, феніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піролініл, піразолідиніл, піразолініл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, фураніл, піраніл, тіофеніл, піроліліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, та піридизиніл. В одному втіленні Кільце А вибрано з цих особливих груп або будь-якої їх підгрупи. У ще одному конкретному втіленні Кільце А вибрано з групи: циклопропіл, циклогексил, феніл, морфолініл, фураніл, тіофеніл, піроліліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл та піридизиніл, або будь-якої їх підгрупи. В одному кращому втіленні Кільце А вибрано з групи: феніл, морфолініл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, та піридиніл, або будь-якої їх підгрупи. В одному кращому втіленні Кільце А - феніл, фураніл, тіофеніл, тіазоліл, або піридиніл або будь-яка їх підгрупа. В одному кращому втіленні Кільце А - феніл, фураніл, тіазоліл або піридиніл, або будь-яка їх підгрупа. В одному конкретному кращому втіленні Кільце А - феніл, фураніл або піридиніл. В одному кращому втіленні Кільце А - феніл. У ще одному кращому втіленні Кільце А - фураніл. У ще одному кращому втіленні Кільце А - піридиніл. 2 1 Q Q 3 Q 4 Q Кільцем, визначеним, як є феніл або піридиніл, де коли кільце - піридиніл, N 1 2 3 4 піридинілу може бути у будь-якій позиції, визначеній Q , Q , Q та Q . В одному втіленні кожний з 1 2 3 4 2 1 2 3 4 Q , Q , Q та Q - СН, С-R або N, де не більше, ніж один з Q , Q , Q та Q -N та принаймні два з 1 2 3 4 1 2 3 4 2 Q , Q , Q та Q - СН. В одному втіленні кожний з Q , Q , Q та Q - СН, С-R або N, де не більше, 1 2 3 4 1 2 3 4 2 ніж один з Q , Q , Q та Q -N та не більше, ніж один з Q , Q , Q та Q - С-R . В одному кращому 1 2 3 4 2 втіленні кожний з Q , Q , Q та Q - СН або С-R , та таким чином кільце - фенільне кільце або 1 2 3 4 заміщене фенільне кільце. У певному варіанті у цьому втіленні принаймні два з Q , Q , Q та Q - СН, та таким чином кільцем є незаміщений феніл або феніл, заміщений 1 або двома 2 1 2 3 4 2 замісниками R . В одному втіленні один з Q , Q , Q та Q - С-R та інші три - СН. В одному 1 2 3 4 2 кращому втіленні кожний з Q , Q , та Q - СН та Q - С-R . У ще одному кращому втіленні кожний 1 2 4 3 2 з Q , Q , та Q - СН та Q - С-R . 1 2 3 4 У ще одному втіленні один з Q , Q , Q та Q -N, та таким чином кільце - піридинільне або 1 2 3 заміщене піридинільне кільце. В одному варіанті у цьому втіленні принаймні два з Q , Q , Q та 4 1 2 3 4 1 2 3 4 Q - СН. У конкретному втіленні один з Q , Q , Q та Q -N, та інші Q , Q , Q та Q - СН. В одному 3 1 2 4 4 1 конкретному втіленні Q -N, та Q , Q , та Q - СН. У ще одному конкретному втіленні Q -N, та Q , 2 3 Q , та Q - СН. Окремі особливі втілення сполук винаходу є ілюстрованими формулами (І-і) та (І-іі): R N 1 A (R )a O O S Q N H O O S W 4 1 (R )a I-i 45 3 N R N A N 40 4 3 4 R N N I-ii 2 W N H N 4 R де Q - СН або С-R та усі інші змінні тут є визначеними. Таким чином, сполуки винаходу охоплюють сполуки формули (І-і) та (І-іі) та їх фармацевтично прийнятні солі. Інші особливі 1 2 3 4 втілення сполук формули (І), де Q , Q , Q та Q є описаними вище, будуть легко зрозумілі спеціалістам. В одному кращому втіленні сполуки винаходу є вибраними зі сполук формули (І-і-а) та їх фармацевтично прийнятних солей: 19 UA 103319 C2 3 R N 1 (R )a A O O S W N H I-i-a 2 R N 4 N 5 10 15 R де усі змінні тут є визначеними. 1 2 3 4 2 2 У цих втіленнях, де один або більше з Q , Q , Q та Q - С-R , кожний R є однаковим або 6 відмінним та представляє незалежно галоген, алкіл, галогеналкіл, або -ОR , або будь-якої їх 2 підгрупи. В одному втіленні кожний R є однаковим або відмінним та представляє незалежно галоген або С1-3алкіл (тобто, будь-що з групи: метил, етил, пропіл, або ізопропіл), або будь-яку 2 2 їх підгрупу. В одному втіленні "галоген", що визначає R , - F або Сl. В одному втіленні кожний R є однаковим або відмінним та представляє незалежно галоген. В одному конкретному втіленні 2 кожний R є однаковим або відмінним та представляє незалежно F або Сl. В одному кращому 2 втіленні кожний R -F. 1 2 3 4 Окремо визначені сполуки винаходу, де кожний з Q , Q , та Q - СН та Q - С-F або С-Сl 2 (ілюстровано загалом, як формул (І-і-а) вище, де R -F або Сl). В одному варіанті у цьому 1 2 4 втіленні Q4 - С-F. У ще одному втіленні визначені сполуки винаходу, де кожний з Q , Q , та Q 3 3 СН та Q - С-F або С-Сl. В одному варіанті у цьому втіленні Q - С-F. 1 2 3 У конкретному втіленні визначені сполуки формули (І), де Кільце А - феніл, Q , Q , та Q усі 4 2 СН та Q - С-R . Це втілення ілюстровано, як формула (І-і-b): R N O O S 1 (R )a W N H R I-i-b 2 N N 20 3 R 4 де усі змінні тут є визначеними. В одному втіленні визначені сполуки винаходу, де W - О. В одному кращому втіленні визначені сполуки винаходу, де W-S. Це втілення ілюстровано формулою (І-ііі): 3 2 1 R Q Q N 1 (R )a A O O Q S N H 3 Q S 4 I-iii N N R 4 де усі змінні тут є визначеними. 1 2 3 4 В одному конкретному втіленні W-S, кожний з Q , Q , та Q - СН та Q - СН або 2 С-R . Це втілення ілюстровано формулою (І-ііі-а): 3 R N 1 (R )a A O O S N H Q 4 S I-iii-a N 4 25 N R 4 2 де Q - СН або С-R та усі інші змінні тут є визначеними. В у одному певному кращому варіанті у цьому втіленні Кільце А - феніл. Це втілення ілюстровано формулою (І-ііі-b): 20 UA 103319 C2 3 R N O O S 1 (R )a Q N H S 4 I-iii-b N 4 N R де Q - СН або С-R та усі змінні тут є визначеними. Інші приклади втілень сполук винаходу є ілюстрованими формулами (І-ііі-с), (І-ііі-d) та (І-ііі-е): 4 2 R N O O S N Q N H N H N 10 15 20 25 30 35 R R 4 S 4 I-iii-d N N 4 R 3 I-iii-e N N 4 N N H Q S 4 O 5 O O S I-iii-c N Q 3 R N S 4 N O O S 3 R 4 2 де Q - СН або С-R , а усі інші змінні тут є визначеними. 3 В одному втіленні визначені сполуки винаходу де, R - алкіл, галогеналкіл, незаміщений 3 С3-6циклоалкіл, або Неt, або будь-якої їх підгрупи. В одному конкретному втіленні R вибрано з 3 групи: алкіл або Неt, або будь-якої їх підгрупи. В одному окремом втіленні R - Неt, особливо 3 Неt, що зв'язано через N. В одному кращому втіленні R - алкіл. Одне окреме втілення сполук 3 винаходу визначено, де R вибрано з групи: алкіл (особливо С1-6алкіл), тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піролініл, піразолідиніл, піразолініл, імідазолініл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, або тіоморфолініл, або будь-якої їх підгрупи. У цьому втіленні гетероциклічні групи можуть бути незаміщені або заміщені, як описано у визначенні 3 "Неt". В одному конкретному втіленні R вибрано з групи: С3-6алкіл (наприклад, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил (диметилетил), пентил та гексил), піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, та тіоморфолініл, або будь-якої їх підгрупи. Піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, та тіоморфолініл можуть бути незаміщеними або заміщеними, як описано у визначенні "Неt". 3 В одному кращому втіленні R - алкіл, а особливо розгалужений С3-6алкіл (особливо ізопропіл, вторбутил, ізобутил або трет-бутил). В одному особливо кращому втіленні R3 3 ізопропіл або трет-бутил. В одному особливому втіленні R - ізопропіл. В одному особливому 3 3 втіленні R - трет-бутил. В одному особливому втіленні R - тетрагідропіраніл. В одному 3 особливому втіленні R заміщений або незаміщений морфолініл, особливо незаміщений морфолініл. 3 Неt (у визначенні R ) - 5-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, та необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-ОС1-3алкіл, ОН, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкілен-SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, СN, та -СН2СN, або будь-якої їх підгрупи. В одному втіленні Неt у 3 визначенні R - 5-6-членний N-гетероцикл, що необов'язково має 1 додатковий гетероатом, вибраний з групи: N, О та S та необов'язково заміщений, як описано вище. В одному конкретному втіленні Неt-5-6-членний N-гетероцикл, що не має додаткові гетероатоми та необов'язково 1 замісник, як описано вище. В одному конкретному втіленні Неt-5-6-членний Nгетероцикл, що зв'язано через N, що необов'язково має 1 додатковий гетероатом, вибраний з групи: N, О та S, та необов'язково заміщений 1 замісник, як описано вище. В одному втіленні Неt вибрано з групи: необов'язково заміщений тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піролініл, піразолідиніл, піразолініл, імідазолініл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, або будь-якої їх підгрупи, де необов'язкові замісники 21 UA 103319 C2 3 5 10 15 20 описані вище. В одному конкретному втіленні Неt у визначенні R - заміщений або незаміщений 3 піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл. В одному особливому втіленні R 3 тетрагідропіраніл. В одному конкретному втіленні R заміщений або незаміщений морфолініл. 4 6 5 6 5 Визначені сполуки винаходу, де R - Н, алкіл, галогеналкіл, алкеніл, -ОR , -R -ОR , -R 6 5 6 5 8 8 5 6 7 4 СО2R , -R -SО2R , -R -Неt, -N(Н)R , -N(СН3)R або -R -NR R . В одному втіленні R – Н, алкіл, 6 5 6 5 6 5 6 8 8 5 6 7 алкеніл, -ОR , -R -ОR , -R -СО2R , -R -SО2R , -N(Н)R , -N(СН3)R , або -R -NR R . В одному 4 5 5 втіленні R - -R -Неt, де R - С1-3алкілен та Неt-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, та необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С 1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-О-С1-3алкіл, ОН, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкіленSО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, СN та -СН2-СN, або будь-якої їх 4 5 5 підгрупи. В одному конкретному втіленні R - -R -Неt, де R - С1-3алкілен та Неt-6-членний Nгетероцикл, що необов'язково має 1 додатковий гетероатом, вибраний з групи: N, О та S та необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: С1-3алкіл, ОН, та оксо, або будь-якої їх підгрупи. В одному втіленні N4 5 6 7 5 6 7 гетероцикл є зв'язаним через N. В одному втіленні R - -R -NR R , де R - С1-3алкілен та R та R , кожний незалежно, -Н або алкіл, особливо Н або С1-3алкіл. 4 8 8 4 В одному втіленні R - Н, алкіл, N(Н)R або N(СН3)R . В одному конкретному втіленні R - Н, 8 алкіл, або N(Н)R . 4 Сполуки винаходу, де R - Н, є ілюстрованими формулою (І-іv): 2 Q Q 1 A (R )a O O Q S N H 3 1 R N 3 Q W 4 I-iv N N де усі змінні тут є визначеними. 4 У цьому втіленні окремі втілення сполук винаходу, де R - Н, є ілюстрованими формулами (Ііv-а), (І-іv-b), (І-іv-с), (І-іv-d) та (І-іv-е): R N 1 A (R )a O O S N H Q (R )a O O S N H N Q R O O S N H 1 (R )a N I-iv-e 4 30 N A N H I-iv-d N Q N H N R R N O O S 3 W I-iv-b N 1 N 3 W 4 I-iv-c (R )a A N N 1 O O S 1 I-iv-a R N W 4 25 (R )a 3 Q 3 S 4 N N 3 S 4 N N 2 де Q - СН або С-R та усі інші змінні тут є визначеними. 4 Спеціалістам легко розуміти структурні формули, що ілюструють сполуки винаходу, де R Н на основі вищезгаданого опису та запропонованих прикладів. 4 У ще одному конкретному втіленні визначені сполуки винаходу, де R - алкіл. Це втілення ілюстровано формулою (І-v): 22 UA 103319 C2 2 Q Q 1 A (R )a O O Q S N H 3 1 R N 3 Q W 4 I-v N N alkyl де усі змінні тут є визначеними. 4 У цьому втіленні окремі втілення сполук винаходу, де R - алкіл, є ілюстрованими формулами (І-v-а), (І-v-b), (І-v-с), (І-v-d) та (І-v-е): R N 1 A (R )a O O S Q N H 3 3 1 (R )a N I-v-a N 5 N O O S W 4 R N W N H A alkyl N N I-v-b alkyl 3 R N O O S 1 (R )a Q N H W 4 1 (R )a A O O S N Q N H N I-v-c R N S 4 N I-v-d alkyl 3 N alkyl 3 R N O O S 1 (R )a Q N H N I-v-e 4 10 N alkyl 2 де Q - СН або С-R та усі інші змінні тут є визначеними. 4 Спеціалістам легко розуміти структурні формули, що ілюструють сполуки винаходу, де R алкіл на основі вищезгаданого опису та запропонованих прикладів. 4 В одному втіленні R - С1-4алкіл (тобто, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторбутил, 4 ізобутил або трет-бутил). В одному кращому втіленні R - метил. 4 8 8 4 В одному конкретному втіленні R -N(Н)R або N(СН3)R . В одному кращому втіленні R 8 N(Н)R , що ілюстровано, як формула (І-vі): 2 Q Q 1 (R )a A O O Q S N H 1 3 R N 3 Q W 4 N N I-vi 15 S 4 N R H 8 4 8 У цьому втіленні окремі втілення сполук винаходу, де R -N(Н)R , є ілюстрованими формулами (І-vі-а), (І-vі-b), (І-vі-с), (І-vі-d), (І-vі-е), (І-vі-f), (І-vі-r), (І-vі-h), (І-vі-j), та (І-vі-k): R N 1 (R )a A O O S N H I-vi-a Q 3 3 W 4 1 (R )a N N N R H R N 8 O O S N H I-vi-b 23 Q W 4 N N 8 N R H UA 103319 C2 3 1 (R )a N O O S 2 Q Q 1 (R )a A O O Q S N H O O S 1 (R )a N W N H N I-vi-d N R H R N 1 A (R )a O O S N I-vi-e N N R H 8 Q N H N R H R N S 4 8 N 3 1 3 Q N 8 N I-vi-c R N W N H A 3 R N 3 S 4 N N I-vi-f N R H 8 3 R N O O S 1 (R )a Q N H N I-vi-g N H Q 5 10 15 20 25 30 N S 4 N N R H 8 3 R N O N R H 3 N I-vi-h N R H O O S N O I-vi-j N 3 S 4 Q N H 8 N R N O O S O O S S 4 R N N H I-vi-k 8 Q S 4 N N 8 N R H 4 2 де у формулах (І-vі-а), (І-vі-b), (І-vі-f), (І-vі-r), (І-vі-h), (І-vі-j), та (І-vі-k), Q – СН або С-R , та усі інші змінні тут є визначеними. 8 Визначені сполуки винаходу, де R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, С 3-6циклоалкіл, 5 2 5 2 5 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 R -С3-6циклоалкіл, Неt , -R -Неt , -R -ОR , -R -О-R -ОR , -R -С(О)2R , -R -С(О)NR R , -R 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 6 N(Н)С(О)-R , -R -N(Н)С(О)-R -ОR , -R -N(Н)С(О)2-R , -R -NR R , -R -S(О)2R , та -R -N(Н)S(О)2R , або будь-якої їх підгрупи; 8 де R С3-6циклоалкіл є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, ОН, О-С1-3алкіл, оксо, S(С1-3алкіл), SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл та N(С1-3алкіл)2, та N(Н)SО2С1-3алкіл; та 2 Неt - 4-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, та необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 С1-3алкілами або 1 або 2 замісниками, котрі є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С 1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-О-С1-3алкіл, ОН, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкілен-SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, N(Н)SО2С1-3алкіл, С(О)(С1-3алкіл), СО2(С1-4алкіл), СN, та -СН2СN; 8 5 В одному втіленні R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, С3-6циклоалкіл, -R 2 5 2 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 С3-6циклоалкіл, Неt , -R -Неt , -R -ОR , -R -О(СН2)2ОR , -R -С(О)NR R , -R -N(Н)С(О)-R , -R 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 6 N(Н)С(О)СН2ОН, -R -С(О)2R , -R -N(Н)С(О)2-R , -R -NR R , -R -S(О)2R , та -R -N(Н)S(О)2R , або будь-якої їх підгрупи. 8 У ще одному конкретному втіленні R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, незаміщений 5 5 2 5 6 5 циклопропіл, необов'язково заміщений циклогексил, -R -С3-6циклоалкіл, -R -Неt , -R -ОR , -R 6 5 6 7 5 6 5 6 7 5 6 С(О)2R , -R -С(О)NR R , -R -N(Н)С(О)-R , -R -NR R , та -R -S(О)2R , або будь-якої їх підгрупи. В 8 одному конкретному втіленні R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, незаміщений 5 2 5 6 5 6 циклопропіл, необов'язково заміщений циклогексил, -R -Неt , -R -ОR , та -R -S(О)2R , або будьякої їх підгрупи. 24 UA 103319 C2 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В одному конкретному втіленні визначені сполуки винаходу, де R вибрано з групи: Н, алкіл, 5 5 6 5 5 6 5 6 5 галогеналкіл, С3-6циклоалкіл, -R -С3-6циклоалкіл, -R -ОR , -R -О-R -ОR , -R -С(О)2R , -R 6 7 5 6 5 5 6 5 6 5 6 7 5 6 С(О)NR R , -R -N(Н)С(О)-R , -R -N(Н)С(О)-R -ОR , -R -N(Н)С(О)2-R , -R -NR R , -R -S(О)2R , та 5 6 R -N(Н)S(О)2R , або будь-якої їх підгрупи. 8 В одному конкретному втіленні R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, С 3-6циклоалкіл, 5 5 6 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 R -С3-6циклоалкіл, -R -ОR , -R -О(СН2)2ОR , -R -С(О)2R , -R -С(О)NR R , -R -N(Н)С(О)-R , -R 5 6 5 6 7 5 6 5 6 N(Н)С(О)СН2ОН, -R -N(Н)С(О)2-R , -R -NR R , -R -S(О)2R , -R -N(Н)S(О)2R , або будь-якої їх підгрупи. 8 У ще одному втіленні R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, незаміщений циклопропіл, 5 5 6 5 6 5 6 7 необов'язково заміщений циклогексил, -R -С3-6циклоалкіл, -R -ОR , -R -С(О)2R , -R -С(О)NR R , 5 6 5 6 7 5 6 -R -N(Н)С(О)-R , -R -NR R , та -R -S(О)2R , або будь-якої їх підгрупи. 8 В одному конкретному втіленні R вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл, незаміщений 5 6 5 6 циклопропіл, необов'язково заміщений циклогексил, -R -ОR , та -R -S(О)2R , або будь-якої їх підгрупи. 8 В одному втіленні R С3-6циклоалкіл – необов'язково заміщений циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, де необов'язкові замісники визначені вище. В одному 8 конкретному втіленні R С3-6циклоалкіл – незаміщений циклопропіл, незаміщений циклобутил 8 або необов'язково заміщений циклогексил. В одному конкретному втіленні R С3-6циклоалкіл – незаміщений циклопропіл, незаміщений циклобутил, незаміщений циклогексил або циклогексил заміщений N(Н)S(О)2СН3. 8 2 5 2 8 5 2 У ще одному втіленні R - Неt або -R -Неt . В одному конкретному втіленні R - -R -Неt , як2 2 то СН2-Неt , або (СН2)2-Неt . 8 2 5 2 В одному втіленні визначено R , де Неt (охоплюючи R -Неt ) – 5-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, та необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 С1-3алкілами (котрі є однаковими або відмінними), або 1 або 2 замісники, котрі є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С 1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-О-С1-3алкіл, ОН, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкілен-SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, N(Н)SО2С1-3алкіл, С(О)(С1-3алкіл), СО2(С1-4алкіл), СN, та -СН2СN. 2 Більш конкретно Неt -5-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, або 5 2 метилами або етилами, більш особливо метилами. У ще одному втіленні Неt -5-6-членний гетероцикл, що має 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи: N, О та S, та необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: галоген, С1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-О-С1-3алкіл, ОН, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкілен-SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, N(Н)SО2С1-3алкіл, С(О)(С1-3алкіл), СО2(С1-4алкіл), СN, та -СН2СN, або будь-якої їх підгрупи. 2 2 У певних втіленнях винаходу, Неt є незаміщеним. У цих втіленнях, де Неt заміщено 1 або 2 замісниками, як описано вище, окрем втілення визначено, де замісники є вибраними з групи: С1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкіленSО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, С(О)(С1-3алкіл), та СН2-СN, або будь-якої їх 2 підгрупи. У більш конкретному втіленні необов'язкові замісники на Неt є вибраними з групи: С1-3алкіл, галогенС1-3алкіл, О-С1-3алкіл, С1-3алкілен-ОН, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкіленSО2(С1-3алкіл), С(О)(С1-3алкіл), та С1-3алкілен-СN, або будь-якої їх підгрупи. В одному 2 конкретному втіленні необов'язкові замісники на Неt є вибраними з групи: С1-3алкіл, оксо, SО2(С1-3алкіл), С1-3алкілен-SО2(С1-3алкіл), NН2, N(Н)С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, С(О)(С1-3алкіл), та 2 СО2(С1-4алкіл), або будь-якої їх підгрупи. В одному конкретному втіленні Неt - 5-6-членний Nгетероцикл, у тому числі з 1 додатковим гетероатомом, вибраним з групи: N, О та S та необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, як визначено вище. 2 5 2 8 Особлив приклади груп, що визначають Неt (охоплюючи R -Неt ) у визначенні R охоплюють, але без обмеження: 50 25 UA 103319 C2 O OH F N N O N N N CH3 CN NH N N SO2CH3 SO2CH3 N N O N O CH3 N H3C CH 3 CH3 N CH(CH3)3 O H3C CH 3 NH CH CH3 3 O O S O S O N N N CH3 N NH N N CN N CH CH3 3 O O F N N N O CH3 N O N CH3 N SO2CH3 N N , 5 5 або будь-які їх підгрупи. Точку приєднання до аміну (NН) або С 1-4алкілену (R ), у випадку R Неt , визначають пустим зв'язком. 8 В одному кращому втіленні визначені сполуки винаходу, де R – Н, С1-4алкіл або 8 8 галогенС1-4алкіл. В одному кращому втіленні R – Н. У ще одному кращому втіленні R – С1-4алкіл, у тому числі метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, та т-бутил. В 8 одному конкретному кращому втіленні R – ізопропіл або ізобутил. У ще одному кращому 8 втіленні R – галогенС1-4алкіл, особливо флуорС1-4алкіл або хлорС1-4алкіл, більш особливо флуорС1-4алкіл. Окрем приклади флуорС 1-4алкілів охоплюють флуоретил, дифлуоретил, трифлуоретил, та етилтрифлуорметил, 5 Алкілен, представлений R , може бути нерозгалужений або розгалужений. В одному втіленні 5 визначені сполуки винаходу, де R – метилен або етилен, у тому числі –СН(СН3)-. 6 7 В одному втіленні визначені сполуки винаходу, де R та R є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: Н, С1-3алкіл та галогенС1-3алкіл, або будь-якої їх підгрупи. В 6 7 одному втіленні R та R є однаковими або відмінними та є незалежно вибраними з групи: Н, С1-3алкіл. В одному кращому втіленні сполуки винаходу є сполуками формули (І-vіі) або їх фармацевтично прийнятними солями: 2 5 10 15 O O S N H alkyl N 1 R Q S 4 I-vii N 1 R N 20 4 8 N R H 2 де Q – СН або С-R та усі інші змінні тут є визначеними. В одному кращому втіленні сполуки винаходу є сполуками формули (І-vііі) або їх фармацевтично прийнятними солями: 26 UA 103319 C2 R Het N 1 O O S N H Q S 4 I-viii N 1 R 8 N 4 N R H 2 де Q – СН або С-R та усі інші змінні тут є визначеними. В одному кращому втіленні сполуки винаходу є сполуками формули (І-іх) або їх фармацевтично прийнятними солями: R R alkyl N 1 O O S N H Q S 4 I-ix N 1 8 N 5 4 N R H 2 де Q – СН або С-R та усі інші змінні тут є визначеними. В одному кращому втіленні сполуки винаходу є сполуками формули (І-х) або їх фармацевтично прийнятними солями: R Het N 1 O O S N H Q S 4 I-x N 1 R N 10 15 4 8 N R H 2 де Q - СН або С-R та усі інші змінні тут є визначеними. Зрозуміло, що заявлений винахід стосується усіх комбінацій та підгруп в окремих та/або кращих вищезгаданих груп. Особливі приклади сполук заявленого винаходу охоплюють наведені у нижченаведених прикладах, а також фармацевтично прийнятні солі сполук та інші фармацевтично прийнятні солі цих сполук. Кращі сполуки формули (І) є вибраними з нижченаведеного: F O N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6-дифлуорбензенсульфонамід, O S NH F F CH3 CH3 CH3 N S N N NH2 F O F S O F H3 C CH3 CH3 N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(2-метил-4-піримідиніл)-1,3тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,5-дифлуорбензенсульфонамід, N S HN N N CH3 27 UA 103319 C2 N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,3-тіазол-4-іл]-2-флуорфеніл}-2,6дифлуорбензенсульфонамід, O F F H S N F N S O O N N NH2 F N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4іл]-2-флуорфеніл}-2,5-дифлуорбензенсульфонамід, F O S NH O F N N O S N N NH2 N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4іл]-2-хлорфеніл}-2-фурансульфонамід, O O Cl H S N N N S O O N NH2 N O F F S O O H N Cl N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(4-морфолініл)-1,3-тіазол-4іл]-2-хлорфеніл}-2,5-дифлуорбензенсульфонамід, та N N S N N F O F S O F NH2 N-{3-[2-(1,1-диметилетил)-5-(4-піримідиніл)-1,3-тіазол-4-іл]2-флуорфеніл}-2,5-дифлуорбензенсульфонамід H3 C CH3 CH3 N S HN N N O N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)1,3-тіазол-4-іл]-2-хлорфеніл}-3-фурансульфонамід O O S O Cl N S HN N N NH2 28