Нові мікробіоциди

Реферат: Винахід стосується сполуки формули І R3 R1 O N O R6 R4 R7 X R8 N N H3C R5 R2 H S R9 , (I) у якій замісники є такими, як визначено у п. 1 формули винаходу, що є придатною для застосування як мікробіоциду. UA 101427 C2 (12) UA 101427 C2 UA 101427 C2 5 Даний винахід відноситься до нових мікробіоцидно активних, зокрема, фунгіцидно активних карбоксамідів. Даний винахід також відноситься до проміжних продуктів, що використовуються при одержанні цих сполук, до композицій, які містять ці сполуки, і до їх застосування у сільському господарстві або садівництві для боротьби зі зараженням рослин фітопатогенними мікроорганізмами, переважно грибами, або його попередження. Тієнілетиламіди та їхнє застосування як фунгіцидів описано, наприклад, у WO2008/151828. Відповідно до винаходу було встановлено, що нові тієнілетиламіди, що містять особливі замісники, мають мікробіоцидну активність. Таким чином, даний винахід відноситься до N-алкоксикарбоксамідів формули I 10 R3 O N 15 20 25 30 35 40 45 50 R4 H N N H3C O R6 R 7 X R5 R1 R8 S R9 R2 (I), у якій R1 означає C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкіл; R2 означає водень, фтор або хлор; R3 означає водень або C1-C4-алкіл; R4 і R5 незалежно один від одного означають водень або C1-C4-алкіл; X означає кисень, сірку або відсутній; R6 означає C1-C4-алкіл або C1-C4-галогеналкіл, якщо X означає кисень або сірку, або означає водень, якщо X відсутній; R7, R8 і R9 незалежно один від одного означають водень, галоген або --R10; за умови, що щонайменше один із R7, R8 і R9 відрізняється від водню; R10 означає водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл або C1-C4-алкоксіалкіл; і агрономічно прийнятних солей/ізомерів/структурних ізомерів/стереоізомерів/ діастереоізомерів/енантіомерів/таутомерів і N-оксидів цих сполук. Алкільні групи, що містяться у визначеннях замісників, можуть мати лінійний або розгалужений ланцюг і являють собою, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, нгексил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил або трет-бутил. Алкоксильні й алкінільні радикали утворені зі зазначених алкільних радикалів. Галоген звичайно означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор, бром або хлор. Це також відноситься до комбінацій галогену з іншими значеннями, таким як галогеналкіл. Галогеналкільні групи переважно містять у ланцюзі від 1 до 4 атомів вуглецю. Галогеналкіл являє собою, наприклад, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторетил, 2-фторетил, 2хлоретил, пентафторетил, 1,1-дифтор-2,2,2-трихлоретил, 2,2,3,3-тетрафторетил і 2,2,2трихлоретил; переважно трихлорметил, дифторхлорметил, дифторметил, трифторметил і дихлорфторметил. Алкоксигрупа являє собою, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу й третбутоксигрупу; переважно метоксигрупу й етоксигрупу. Структурними ізомерами є, наприклад, регіоізомери, енантіомери або діастереоізомери. У кращих сполуках формули I незалежно один від одного a) R1 означає дифторметил, трифторметил або метил, b) R2 означає водень або фтор; d) R3 означає водень, метил або етил; e) R4 означає водень або метил; f) R5 означає водень або метил; g) R6 означає метил; h) X означає кисень; i) X відсутній і R6 означає водень; j) R7, R8 і R9 незалежно один від одного означають водень, хлор або бром; за умови, що щонайменше один із R7, R8 і R9 відрізняється від водню. Особливо кращими сполуками формули I є такі, в якій R1 означає дифторметил або трифторметил; R2 означає водень; 1 UA 101427 C2 5 R3 означає метил; R4 означає водень; R5 означає метил; X відсутній і R6 означає водень; або X означає кисень і R6 означає метил; R7, R8 і R9 незалежно один від одного означають водень або хлор; за умови, що щонайменше один із R7, R8 і R9 відрізняється від водню. Інша краща група сполук формули I включає сполуки формули Ia: R3 O O R4 X H A R7 R6 H R8 N S R9 10 (Ia), у якій A вибраний з групи, що включає A1, CF2 H N H3C CF3 N N CH3 N N CH3 (A1), N F CH3 (A2) і (A3). 15 і R3, R4, R6, R7, R8, R9 і X є такими, як визначено вище для формули I. Інша краща група сполук формули I включає сполуки формули Ib: R3 O O R4 X H A R7 R6 H R8 N S R9 (Ib), 20 у якій A вибраний з групи, що включає A1, CF2 H N 30 N N CH3 25 H3C CF3 (A1), N N CH3 N CH3 (A2) і F (A3). і R3, R4, R6, R7, R8, R9 і X є такими, як визначено вище для формули I. У кращих сполуках формули Ia і Ib незалежно один від одного a) R3 означає водень, метил або етил; b) R4 означає водень або метил; c) R6 означає метил; d) X означає кисень; e) X відсутній і R6 означає водень; f) R7, R8 і R9 незалежно один від одного означають водень, хлор або бром; за умови, що щонайменше один із R7, R8 і R9 відрізняється від водню. 2 UA 101427 C2 5 10 15 20 Особливо кращими сполуками формули Ia і Ib є такі, в якій R3 означає метил; R4 означає водень; X відсутній і R6 означає водень; або X означає кисень і R6 означає метил; R7, R8 і R9 незалежно один від одного означають водень або хлор; за умови, що щонайменше один із R7, R8 і R9 відрізняється від водню. В іншій кращій групі сполук формули I замісники мають наступні значення: R1 означає C1-C4-галогеналкіл; R2 означає водень або фтор; R3 означає водень або C1-C4-алкіл; R4 означає водень або C1-C4-алкіл; R5 означає водень; X означає кисень або відсутній; R6 означає C1-C4-алкіл, якщо X означає кисень, або означає водень, якщо X відсутній; і R7, R8 і R9 незалежно один від одного означають водень або галоген. Інші особливо кращі сполуки вибрані з групи, що включає сполуки формул F1, F2, F3 і F4: Сполуки формули I можна одержати за загальними шляхами синтезу, описаними на схемах 1-6. На схемах 1 і 3-5 X відсутній і R6 означає водень. A4 означає групу: R1 N N H3C R2 (A4), у якій R1 і R2 є такими, як визначено вище для формули I. 3 UA 101427 C2 4 UA 101427 C2 5 UA 101427 C2 5 Реакції одержання сполук формули I переважно проводять в апротоних інертних органічних 6 UA 101427 C2 5 10 15 розчинниках. Такими розчинниками є вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол або циклогексан, хлоровані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан або хлорбензол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколя, диметиловий ефір діетиленгліколя, тетрагідрофуран або діоксан, нітрили, такі як ацетонітрил або пропіонітрил, аміди, такі як N, N-диметилформамід, діетилформамід або Nметилпіролідинон. Температури, при яких проводять реакції, переважно рівні від -20 до +120 °C. Звичайно реакції є трохи екзотермічними й, як правило, їх можна проводити при температурі навколишнього середовища. Для скорочення тривалості реакції або для запуску реакції суміш можна ненадовго нагріти до температури кипіння реакційної суміші. Тривалості реакції також можна скоротити шляхом додавання декількох крапель основи як каталізатора реакції. Придатними основами, зокрема, є третинні аміни, такі як триметиламін, триетиламін, хінуклідин, 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан, 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен або 1,5-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7ен. Однак як основи також можна використовувати неорганічні основи, такі як гідриди, наприклад, гідрид натрію або гідрид кальцію, гідроксиди, наприклад, гідроксид натрію або гідроксид калію, карбонати, такі як карбонат натрію й карбонат калію, або гідрокарбонати, такі як гідрокарбонат калію й гідрокарбонат натрію. Основи можна використовувати без добавок або з додаванням каталітичних кількостей міжфазного каталізатора, наприклад, краун-ефіру, переважно 18-краун-6, або солі тетраалкіламонію. Проміжні продукти формули II 20 R3 R4 R5 O R6 R 7 X H R8 H N 25 S R9 (II), у якій R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 і X є такими, як визначено вище для формули I, спеціально розроблені для одержання сполук формули I і тому вони є іншим об'єктом даного винаходу. Кращими проміжними продуктами формули II є сполуки формули IIa і IIb: R3 O R6 R4 X H R7 H R8 H N S R9 R3 O R6 R4 X H H (IIa), і R7 R8 H N 30 35 S R9 (IIb), у якій R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 і X є такими, як визначено вище для формули I. Кращі визначення замісників для сполук формули I також відносяться й до сполук формули II, IIa і IIb. Сполуки I і, якщо це доцільно, їх таутомери, також можна, якщо це доцільно, одержати у формі гідратів і/або у формі, що включає інші розчинники, наприклад, ті, які могли використовуватися для кристалізації сполук, які перебувають у твердій формі. Відповідно до винаходу було встановлено, що сполуки формули I, запропоновані у даному винаході, з практичної точки зору мають дуже привабливий спектр активності для захисту корисних рослин від хвороб, які викликаються фітопатогенними мікроорганізмами, такими як гриби, бактерії або віруси. Даний винахід відноситься до способу боротьби зі зараженням корисних рослин 7 UA 101427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фітопатогенними мікроорганізмами або його попередження, у якому сполуку формули I наносять як активний інгредієнт на рослини, на їхні частини або місце їх виростання. Сполуки формули I, запропоновані у даному винаході, відрізняються чудовою активністю при низьких нормах витрати, добре переносяться рослинами й вони є екологічно безпечними. Вони мають дуже корисні лікувальні, попереджувальні й системні характеристики й застосовуються для захисту численних культурних рослин. Сполуки формули I можна використовувати для придушення або знищення шкідників, що перебувають на рослинах або частинах рослин (плодах, квітках, листях, стеблах, бульбах, коріннях) різних культур корисних рослин і одночасно для захисту також і тих частин рослин, які виростають пізніше, наприклад, від фітопатогенних мікроорганізмів. Сполуки формули I також можна використовувати в якості протруюючих агентів для матеріалу для розмноження рослин, наприклад, насіння (плоди, бульби, зерна) і саджанців рослин (наприклад, рису), для захисту від грибкових інфекцій, а також фітопатогенних грибів, що зустрічаються у ґрунті. Крім того, сполуки формули I, запропоновані у даному винаході, можна використовувати для боротьби з грибами у суміжних галузях, наприклад, для захисту технічних матеріалів, включаючи деревину й виготовлені з використанням деревини технічні продукти, при зберіганні харчових продуктів, при гігієнічних заходах. Сполуки формули I наприклад, ефективні проти фітопатогенних грибів наступних класів: Fungi imperfecti (наприклад, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora і Alternaria) і базидіоміцети (наприклад, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Крім того, вони також ефективні проти класів аскоміцетів (наприклад, Venturia і Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) і класів ооміцетів (наприклад, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Виявлена надзвичайно висока активність стосовно даної борошнистої роси (Erysiphe spp.). Крім того, нові сполуки формули I ефективні стосовно фітопатогенних бактерій і вірусів (наприклад, стосовно Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora, а також стосовно вірусу тютюнової мозаїки). Виявлено гарну активність стосовно азіатської соєвої іржі (Phakopsora pachyrhizi). В обсязі даного винаходу корисні рослини, що підлягають захисту, звичайно включають наступні види рослин: злаки (пшениця, ячмінь, жито, овес, рис, кукурудза, сорго й родинні види); буряк (цукровий буряк і кормовий буряк); яблука, кісточкові і ягоди (яблука, груші, сливи, персики, мигдаль, вишні, суниця, малина й чорна смородина); бобові рослини (боби, сочевиця, горох, соя); олійні рослини (рапс, гірчиця, мак, оливи, соняшник, кокос, рицина, какао-боби, земляний горіх); огіркові рослини (гарбузи, огірки, дині); волокнисті рослини (бавовна, льон, конопля, джут); цитрусові фрукти (апельсини, лимони, грейпфрути, мандарини); овочі (шпинат, латук, спаржа, капуста, морква, луки, томати, картопля, червоний перець); лаврові (авокадо, кориця, камфора) або такі рослини, як тютюн, горіхи, кава, баклажани, цукровий очерет, чай, перець, виноград, хміль, банани й натуральні каучуконосні рослини, а також декоративні рослини. Термін "корисні рослини" варто розуміти, що як включає й корисні рослини, яким надана стійкість до гербіцидів, таких як бромоксиніл, або до або класів гербіцидів (таких як, наприклад, інгібітори ГФПД (4-гідроксифенілпіруватдіоксигеназа), інгібітори АЛС (ацетолактатсинтаза), наприклад, примісульфурон, просульфурон і трифлоксисульфурон, інгібітори ЕПШФС (5енолпіровілшикімат-3-фосфатсинтаза), інгібітори ГС (глутамінсинтетаза) або інгібітори ППО (протопорфіриногеноксидаза)) за допомогою звичайних методик селекції або генної інженерії. Прикладом культури, якій за допомогою звичайних методик селекції (мутагенезу) надана стійкість, наприклад, до імідазолінонів, наприклад, імазамоксу, є суріпиця Clearfield® (канола). Прикладами культур, яким за допомогою методик генної інженерії надана стійкість до гербіцидів або класів гербіцидів, є сорти кукурудзи, стійкі, наприклад, до гліфосату або глуфосинату, які є у продажу під торговельними назвами RoundupReady®, Herculex I® і LibertyLink®. Термін "корисні рослини" варто розуміти, що як включає й корисні рослини, які шляхом використання методики на основі рекомбінантної ДНК змінені таким чином, що вони здатні синтезувати один або більшу кількість токсинів, що роблять селективний вплив, таких як, для яких відомо, наприклад, що вони виробляються продукуючими токсини бактеріями, особливо роду Bacillus. Прикладами таких рослин є: YieldGard® (сорт кукурудзи, що експресує токсин CryIA(b)); YieldGard Rootworm® (сорт кукурудзи, що експресує токсин CryIIIB(b1)); YieldGard Plus® (сорт кукурудзи, що експресує токсини CryIA(b) і CryIIIB(b1)); Starlink® (сорт кукурудзи, що експресує токсин Cry9(c)); Herculex I® (сорт кукурудзи, що експресує токсин CryIF(a2) і фермент фосфінотрицин-N-ацетилтрансферазу (PAT) для надання стійкості до гербіциду глуфосинатамонію); NuCOTN 33B® (сорт бавовни, що експресує токсин CryIA(c)); Bollgard I® (сорт бавовни, 8 UA 101427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що експресує токсин CryIA(c)); Bollgard II® (сорт бавовни, що експресує токсини CryIA(c) і CryIIA(b)); VIPCOT® (сорт бавовни, що експресує токсин VIP); NewLeaf® (сорт картоплі, що експресує токсин CryIIIA); NatureGard®, Agrisure® GT Advantage (GA21 стійкий до гліфосату), Agrisure® CB Advantage (Bt11 стійкого до метелика кукурудзяного (CB)), Agrisure® RW (стійкий до кукурудзяного жука) і Protecta®. Термін "корисні рослини" варто розуміти, що як включає й корисні рослини, які шляхом використання методики на основі рекомбінантної ДНК змінені таким чином, що вони здатні синтезувати протипатогенні речовини, які роблять селективний вплив, таких як, наприклад, так звані "пов'язані з патогенезом білки" (PRP, див., наприклад, EP-A-0392225). Приклади таких протипатогенних речовин і трансгенних рослин, здатних синтезувати такі протипатогенні речовини, наведені, наприклад, в EP-A-0392225, WO 95/33818, і EP-A-0353191. Методики одержання таких трансгенних рослин звичайно відомі фахівцеві у даній галузі техніки й описані, наприклад, у зазначених вище публікаціях. Термін "місце виростання" корисної рослини при використанні у даному винаході означає місце, на якому виростають корисні рослини, на якому висіяні матеріали для розмноження корисних рослин або на якому будуть поміщені у ґрунт матеріали для розмноження корисних рослин. Прикладом такого місця виростання є поле, на якому виростають культурні рослини. Термін "матеріал для розмноження рослин" варто розуміти, як означає всі генеративні частини рослини, такі як насіння, які можна застосовувати для розмноження останніх, і вегетативний матеріал, такий як черешки й бульби, наприклад, картопля. Наприклад, можна відзначити насіння (у точному значенні слова), коріння, плоди, бульби, цибулини, кореневища, частини рослин. Також можна відзначити пророслі рослини або розсаду, які необхідно пересадити після проростання або появи сходів із ґрунту. Цю розсаду можна захистити до пересадження шляхом повної або часткової обробки, проведеної шляхом занурення. Варто розуміти, що кращий "матеріал для розмноження рослин" означає насіння. Сполуки формули I можна застосовувати у незміненому вигляді або, переважно, разом із носіями й допоміжними речовинами, що звичайно застосовуються для приготування препаратів. Тому даний винахід також відноситься до композицій для боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами й захисту від них, що включає сполуку формули I та інертний носій, і до способу боротьби зі зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами або його попередження, у якому композицію, що включає сполуку формули I як активний інгредієнт та інертний носій, наносять на рослини, на їхні частини або на місце їх виростання. Для цієї сполуки формули I та інертні носії звичайно готують відомим способом у вигляді емульгуючих концентратів, паст для нанесення, розчинів, що безпосередньо розприскуються або розбавляються, розведених емульсій, порошків, що змочуються, розчинних порошків, дустів, гранулятів, а також форм, капсульованих, наприклад, у полімерних речовинах. Як і тип композиції, методики внесення, такі як обприскування, атомізація, запилення, розкидання, нанесення шару або полив, вибираються відповідно до призначення й переважаючих обставин. Композиції також можуть містити інші допоміжні речовини, такі як стабілізатори, протипінні речовини, регулятори в'язкості, сполучні або речовини, що надають липкість, а також добрива, джерела живильних мікроелементів або інші композиції, призначені для забезпечення спеціальних ефектів. Придатні носії й допоміжні речовини можуть бути твердими або рідкими і є речовинами, що застосовуються у технології приготування препаратів, наприклад, натуральні або регенеровані мінеральні речовини, розчинники, диспергуючі речовини, змочуючі агенти, речовини, що надають липкість, загусники, сполучні або добрива. Такі носії, наприклад, описані у WO 97/33890. Сполуки формули I або композиції, що містять сполуку формули I як активний інгредієнт, та інертний носій, можна наносити на місце вирощування або на оброблювану рослину одночасно або послідовно з додатковими сполуками. Цими додатковими сполуками можуть бути, наприклад, добрива або джерела мікроелементів або інші препарати, які впливають на ріст рослин. Ними також можуть бути селективні гербіциди, а також інсектициди, фунгіциди, бактерициди, нематоциди, молюскоциди або суміші декількох із цих препаратів, при необхідності разом із додатковими носіями, поверхнево-активними речовинами або допоміжними речовинами, що поліпшують нанесення, які звичайно застосовуються в області приготування препаратів. Кращим способом внесення сполуки формули I або композиції, що включає сполуку формули I як активний інгредієнт та інертний носій, є некореневе внесення. Частота внесення й норма витрати залежать від небезпеки зараження відповідним патогеном. Однак сполуки формули I також можуть проникати у рослину через коріння з ґрунту (системний вплив) при 9 UA 101427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60дощуванні місця виростання рослин рідким препаратом або при внесенні сполук у ґрунт у твердому вигляді, наприклад, у гранульованому вигляді (ґрунтове внесення). Під затоплювані культури, такі як рис, такі грануляти можна вносити на залите рисове поле. Сполуки формули I також можна наносити на насіння (у вигляді покриття) шляхом просочування насіння або бульб рідким препаратом фунгіциду або нанесення на них покриття з твердого препарату. Препарат, тобто композицію, що містить сполуку формули I і при необхідності тверду або рідку допоміжну речовину, готують за відомими методиками, звичайно шляхом ретельного змішування й/або розмелу сполуки з наповнювачами, наприклад, розчинниками, твердими носіями й необов'язково поверхнево-активними речовинами. Агрохімічні препарати звичайно містять від 0,1 до 99 мас. %, переважно від 0,1 до 95 мас. % сполуки формули I, від 99,9 до 1 мас. %, переважно від 99,8 до 5 мас. % твердої або рідкої допоміжної речовини й від 0 до 25 мас. %, переважно від 0,1 до 25 мас. % поверхнево-активної речовини. У той час як комерційні продукти переважно готувати у вигляді концентратів, кінцевий користувач звичайно буде використовувати розведені препарати. Кращі норми витрати звичайно становлять від 5 г до 2 кг активного інгредієнта (АІ) на гектар (га), переважно від 10 г до 1 кг АІ/га, найбільше переважно від 20 г до 600 г АІ/га. При використанні як засіб для замочування насіння звичайні дози становлять від 10 мг до 1 г активної речовини на 1 кг насіння. Норму витрати для забезпечення необхідного впливу можна визначити експериментально. Вона залежить, наприклад, від типу впливу, стадії розвитку корисної рослини й від нанесення (ділянки, тимчасового режиму, методики внесення) і залежно від цих параметрів може мінятися у широких межах. Відповідно до винаходу зненацька було встановлено, що сполуки формули I також можна використовувати у способах захисту культур корисних рослин від навали фітопатогенних мікроорганізмів, а також для лікування культур корисних рослин, заражених фітопатогенними мікроорганізмами, що включають нанесення комбінації гліфосату й щонайменше однієї сполуки формули I на рослину або місце її виростання, в якому рослина стійка або чутлива до гліфосату. Зазначені способи можуть забезпечити несподіване поліпшення боротьби з хворобами у порівнянні з використанням сполук формули I при відсутності гліфосату. Зазначені способи можуть бути ефективними для поліпшення боротьби з хворобами за допомогою сполук формули I. Хоча суміш гліфосату й щонайменше однієї сполуки формули I може щонайменше частково розширити спектр хвороб, з якими проводиться боротьба за допомогою сполуки формули I, також може спостерігатися підвищення активності впливу сполуки формули I при впливі на хвороби, для яких уже відомо, що вони деякою мірою придушуються сполукою формули I. Зазначені способи є особливо ефективними для боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами світу гриби, типу базидіоміцети, класу Uredinomycetes, підкласу Urediniomycetidae і ряду Uredinales (звичайно називаються іржею). Види іржі, що особливо сильно впливають на сільськогосподарські культури, включають види сімейства Phakopsoraceae, особливо види роду Phakopsora, наприклад, Phakopsora pachyrhizi, що також називається азіатською соєвою іржею, і види сімейства Pucciniaceae, особливо види роду genus Puccinia, такі як Puccinia graminis, також відома, як стеблева іржа або чорна іржа, що є небезпечною хворобою злаків, і Puccinia recondita, також відома, як бура іржа. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу захисту культур корисних рослин від навали фітопатогенних мікроорганізмів і/або лікування культур корисних рослин, заражених фітопатогенними мікроорганізмами, зазначений спосіб включає одночасне нанесення гліфосату, включаючи його солі або складні ефіри, і щонайменше однієї сполуки формули I, що має активність стосовно фітопатогенного мікроорганізму, щонайменше на один об'єкт, вибраний з групи, що включає рослину, частину рослини й місце її виростання. Сполуки формули I або їхні фармацевтичні солі, описані вище, також мають спектр активності, що підходить для усунення й/або попередження мікробної інфекції у тварини. "Твариною" може бути будь-яка тварина, наприклад, комаха, ссавець, рептилія, риба, амфібія, краще ссавець, найбільше краще людина. "Лікування" означає застосування до тварини, в якої є мікробна інфекція, для зменшення, або ослаблення, або зупинки посилення або поширення інфекції, або для ослаблення інфекції, або для усунення інфекції. "Попередження" означає застосування до тварини, в якої відсутні видимі ознаки мікробної інфекції, для попередження якої-небудь майбутньої інфекції, або для зменшення, або ослаблення посилення або поширення якої-небудь майбутньої інфекції. Даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (I) для приготування 10 UA 101427 C2 5 10 15 20 25 30 лікарського засобу, призначеного для усунення й/або попередження мікробної інфекції у тварини. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (I) як лікарського засобу. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (I) в якості протимікробного засобу для лікування тварини. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає як активний інгредієнт сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Цю композицію можна застосовувати для усунення й/або попередження мікробної інфекції у тварини. Ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для перорального введення, такій як таблетка, коржі, тверді капсули, водні суспензії, масляні суспензії, емульсії, диспергуючі порошки, диспергуючі гранули, сиропи й еліксири. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для місцевого нанесення, такій як спрей, крем або лосьйон. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати у формі, що підходить для парентерального введення, наприклад, ін'єкції. Альтернативно, ця фармацевтична композиція може перебувати в інгаляційній формі, такій як аерозоль, що розпорошується. Сполуки формули (I) можуть бути ефективні для боротьби з мікроорганізмами різних видів, які можуть привести до мікробної інфекції у тварини. Прикладами таких видів мікроорганізмів є ті, які викликають аспергільоз, такі як Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans і A. niger; які викликають бластомікоз, такі як Blastomyces dermatitidis; які викликають кандидоз, такі як Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei і C. lusitaniae; які викликають кокцидіоідомікоз, такі як Coccidioides immitis; які викликають криптококоз, такі як Cryptococcus neoformans; які викликають гістоплазмоз, такі як Histoplasma capsulatum і які викликають зиготомікоз, такі як Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus і Rhizopus arrhizus. Іншими прикладами є Fusarium Spp, такі як Fusarium oxysporum і Fusarium solani і Scedosporium Spp, такі як Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans. Додатковими прикладами є Microsporum Spp, Trichophyton Spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladosporium Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp і Histoplasma Spp. Наведені нижче необмежуючі приклади більше докладно ілюструють даний винахід, описаний вище, не накладаючи на нього обмеження. Приклади одержання: Приклад P1: Одержання метокси-[1-метил-2-(2,4,5-трихлортіофен-3-іл)етил] аміду 3дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука № 1.001): Cl Cl S H3C F O H F Cl N O N N H3C CH3 35 40 45 У колбі для сульфування 171 мг (0,62 ммоля) аміну, отриманого у прикладі P2c), і 94 мг (0,93 ммоля) триетиламіну розчиняли у 10 мл метиленхлориду. Потім при температурі навколишнього середовища при перемішуванні повільно додавали суміш 139 мг (0,72 ммоля) хлорангідриду 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти й 10 мл метиленхлориду. Після перемішування протягом 24 год. при температурі навколишнього середовища розчинник випарювали у вакуумі водоструминного насоса й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан 1:2). Отримане масло (254 мг) додатково очищали шляхом перекристалізації з гептану. Вихід: 198 мг (74 % від теоретичного значення) білих кристалів; т. пл. 70-72 °C. Приклад P2: Одержання O-метил-N-[1-метил-2-(2,4,5-трихлортіофен-3-іл)етил] гідроксиламіну (сполука № 7.001): Одержання 2,3,5-трихлор-4-((E/Z)-2-нітропропеніл)тіофену 11 UA 101427 C2 Cl Cl S H3C Cl + O N O 5 10 Суміш, що містить 15,1 г (0,07 моля) 2,4,5-трихлортіофен-3-карбальдегіду, 36 г (0,48 моля) нітроетану, 12,9 г (0,167 моля) ацетату натрію й 100 мл оцтової кислоти, при перемішуванні при температурі, рівній 85 °C, нагрівали протягом 6 год. Після охолодження суміш розбавляли за допомогою 600 мл трет-бутилметилового ефіру й органічну фазу 5 разів промивали водою. Після сушіння й випарювання розчинника залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюент: суміш трет-бутилметиловий ефір/гептан 1:50-1:10). Вихід: 10,9 г (57 % 1 від теоретичного значення) коричневатого масла. H-ЯМР (CDCl3): 2,25/s/3H, 7,61/s/1H (E або Z ізомер) Одержання 1-(2,4,5-трихлортіофен-3-іл)пропан-2-ону Cl Cl S H3C Cl O 15 20 25 У колбі для сульфування 0,5 г (1,83 ммоля) 2,3,5-трихлор-4-((E/Z)-2-нітропропеніл)тіофену розчиняли у суміш 2 мл води й 6 мл метанолу. Потім додавали 0,23 г (4,1 ммоля) порошкоподібного Fe і після перемішування протягом 30 с додавали 1,2 мл концентрованого водного розчину хлориду водню. Після перемішування протягом 1 год. при температурі навколишнього середовища додавали ще 231 мг порошкоподібного Fe і 1,2 мл концентрованого водного розчину хлориду водню й суміш перемішували протягом 2 год. при температурі, рівній 75 °C. Після повторного додавання таких же кількостей порошкоподібного Fe і розчину хлориду водню суміш перемішували протягом ще 5 год. при температурі, рівній 75 °C. Тонкошарова хроматографія вказувала на повне перетворення вихідної речовини й потім суміш розбавляли за допомогою 120 мл етилацетату. Потім отриману суміш 3 рази обробляли водою, розділяли, органічну фазу сушили й розчинник випарювали у вакуумі водоструминного насоса й одержували неочищену речовину. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюент: етилацетат/гептан 1:4). Вихід: 349 мг (78 % від теоретичного значення) 1 трохи коричневатого масла. H ЯМР (CDCl3): 2,23/s/3H, 3,71/s/2H. Одержання O-метилоксиму 1-(2,4,5-трихлортіофен-3-іл)пропан-2-ону (суміш ізомерів E/Z): 30 Cl Cl H3C S Cl O N H3C 35 У колбі для сульфування 306 мг (1,26 ммоля) пропан-2-ону розчиняли у 4 мл метанолу. Потім додавали 131 мг (1,57 ммоля) O-метилгідроксиламінгідрохлориду й потім через невеликий проміжок часу 125 мг (1,57 ммоля) піридину. Отриману суміш перемішували 12 UA 101427 C2 5 10 протягом 16 год. при температурі навколишнього середовища й потім розбавляли за допомогою 75 мл етилацетату. Органічну фазу 3 рази промивали водою, сушили над сульфатом натрію й розчинник випарювали у вакуумі водоструминного насоса й одержували неочищену речовину. Неочищена речовина (343 мг жовтогарячого масла) являла собою суміш ізомерів E/Z, що має 1 чистоту, достатню для хімічних перетворень. H ЯМР (CDCl3): 1,70/d/3H ізомер, що міститься у меньшій кількості, 1,79/s/3H ізомер, що міститься у більшій кількості, 3,49/s/2H ізомер, що міститься у більшій кількості, 3,70/s/2H ізомер, що міститься у меньшій кількості, 3,87/s/3H ізомер, що міститься у більшій кількості, 3,89/s/3H ізомер, що міститься у меньшій кількості. Одержання O-метил-N-[1-метил-2-(2,4,5-трихлортіофен-3-іл)етил]гідроксиламіну (сполука № 7.001) Cl Cl S H3C Cl O N H3C 15 20 25 H У колбі для сульфування 299 мг (1,1 ммоля) O-метилоксиму 1-(2,4,5-трихлортіофен-3іл)пропан-2-ону розчиняли у 3,5 мл оцтової кислоти й отриману суміш охолоджували до температури, рівної 15 °C. Потім додавали 138 мг (2,2 ммоля) ціаноборогідриду натрію й реакційну суміш перемішували протягом 7 год. при температурі навколишнього середовища. Потім суміш обережно розбавляли за допомогою 20 мл води й значення pH доводили приблизно до 10 шляхом повільного додавання 16 мл 4 н. розчину гідроксиду натрію. Суміш 3 рази екстрагували етилацетатом і об'єднану органічну фазу 2 рази промивали водою. Після сушіння й випарювання розчинника залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюент: етилацетат/гептан 1:9). Вихід: 304 мг (100 % від теоретичного значення) безбарвної рідини (дані ЯМР див. у таблиці 9). Приклад P3: Одержання метокси-[2-метокси-1-метил-2-(2,4,5-трихлортіофен-3-іл)етил]аміду 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука № 1.016): Cl Cl S H3C F O H F Cl N O OH3C N N H3C CH3 30 35 40 У колбі для сульфування 257 мг (0,6 ммоля) метокси-[2-метокси-1-метил-2-(4,5дихлортіофен-3-іл)етил]аміду 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука 1.037), отриманої за методологією, представленою на схемі 2, розчиняли у 2,5 мл оцтової кислоти. Потім при охолодженні (у лазні з льодом) повільно додавали 1,02 г розчину оцтової кислоти, що містить 5 % хлору (0,72 ммоля). Суміш перемішували протягом 16 год. і потім додавали ще 0,26 г розчину оцтової кислоти, що містить 5 % хлору й перемішування продовжували протягом 72 год. Потім суміш розбавляли за допомогою 12 мл води й шляхом додавання 14 мл 4 н. водного розчину гідроксиду натрію створювали слабколужне середовище. Потім водну фазу 3 рази екстрагували етилацетатом. Після сушіння органічної фази й відгону розчинника у вакуумі водоструминного насоса одержували неочищений продукт (270 мг масла). Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гептани/метиленхлорид 1:1:1). Вихід: 179 мг (64 % від теоретичного значення) білих кристалів; т. пл. 113-116 °C, співвідношення діастереоізомерів 18:1. 13 UA 101427 C2 Таблиці 1-3: Сполуки формули Ia: Даний винахід додатково ілюструється кращими окремими сполуками формули (Ia), наведеними нижче у таблицях 1-3. Характеризуючі дані наведені у таблиці 9. R3 O O R4 X H A R7 R6 H R8 N S R9 5 (Ia), У сполуках формули Ia A вибраний з групи, що включає A1, CF2 H N H3C CF3 N N CH3 N N CH3 (A1), N CH3 (A2) і F (A3). 10 15 Кожна з таблиць 1-3, наведених нижче після таблиці Y, містить 37 сполук формули (Ia), у яких R4, R5, R7, X, R7, R8 і R9 мають значення, наведені у таблиці Y, і A має значення, наведені у відповідній таблиці 1-3. Так, таблиця 1 відповідає таблиці Y при Y рівному 1 і A має значення, наведені у шапці таблиці 1, таблиця 2 відповідає таблиці Y при Y рівному 2 і A має значення, наведені у шапці таблиці 2, і тому подібне для таблиці 3. У наведених нижче таблицях 1-3 "Me" означає метил, "Et" означає етил. Таблиця Y: хімічні позначення замісників сполук формули Ia і Ib: Сполука № Y.001 Y.002 Y.003 Y.004 Y.005 Y.006 Y.007 Y.008 Y.009 Y.010 Y.011 Y.012 Y.013 Y.014 Y.015 Y.016 Y.017 Y.018 Y.019 Y.020 Y.021 Y.022 Y.023 Y.024 Y.025 Y.026 R3 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H H i-Pr i-Pr Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me R4 Me Me Me Me Me Me Me Me Me H H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H H R6 H H H H H H H H H H H H H H H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me X відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній O O O O O O O O O O O 14 R7 Cl Cl H Cl Cl H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Cl Cl H H Cl Cl Cl Cl R8 Cl H Cl Cl H Cl Cl H Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl H Br Cl Cl R9 Cl Cl Cl Br Br Br H H Cl Cl Br Cl Br Cl Br Cl Cl Cl Br Br Br H H Cl Cl Br UA 101427 C2 Сполука № Y.027 Y.028 Y.029 Y.030 Y.031 Y.032 Y.033 Y.034 Y.035 Y.036 Y.037 R3 H H i-Pr i-Pr Me Me Me Me Me Me Me R4 Me Me Me Me Me Me Me Me H Me Me R6 Me Me Me Me Me Me Me Me Me H Me X O O O O відсутній відсутній O O O відсутній O Таблиця 1 містить 37 сполук формули (Ia), в якій A означає A1 F2HC N N CH3 (A1), 5 і R3, R4, R6, X, R7 R8 і R9 є такими, як визначено у таблиці Y. Наприклад, сполука 1.001 має наступну структуру: F H F Cl O CH3 Cl N N N H3C H3C S O Cl (1.001). 10 Таблиця 2 містить 37 сполук формули (Ia), в якій A означає A2 F3C N N CH3 (A2), і R3, R4, R6, X, R7 R8 і R9 є такими, як визначено у таблиці Y. Наприклад, сполука 2.002 має наступну структуру: 15 F F F Cl O CH3 H N N N H3C H3C O S Cl (2.002). 15 R7 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R8 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R9 Cl Br Cl Br C≡CMe C≡C-t-Bu C≡CMe C≡C-t-Bu C≡C-t-Bu H H UA 101427 C2 Таблиця 3 містить 37 сполук формули (Ia), в якій A означає A3 H3C N F N CH3 5 (A3), і R3, R4, R6, X, R7 R8 і R9 є такими, як визначено у таблиці Y. Таблиці 4-6: Сполуки формули Ib: Даний винахід додатково ілюструється кращими окремими сполуками формули (Ia), наведеними нижче у таблицях 4-6. Характеризуючі дані наведені у таблиці 9. R3 O R6 O X H A R4 H R7 R8 N S 10 R9 (Ib) У сполуках формули Ib, A вибраний з групи, що включає A1, CF2 H N H3C CF3 N N CH3 (A1), N N CH3 N CH3 (A2) і F (A3). 15 20 Кожна з таблиць 4-6, наведених нижче після таблиці Y, містить 37 сполук формули (Ib), у яких R4, R5, R7, X, R7, R8 і R9 мають значення, наведені у таблиці Y, і A має значення, наведені у відповідній таблиці 4-6. Так, таблиця 4 відповідає таблиці Y при Y рівному 4, і A має значення, наведені у шапці таблиці 4, таблиця 5 відповідає таблиці Y при Y рівному 5, і A має значення, наведені у шапці таблиці 5, і тому подібне для таблиці 6. Таблиця 4 містить 37 сполук формули (Ib), в якій A означає A1 F2HC N N CH3 25 (A1), і R3, R4, R6, X, R7 R8 і R9 є такими, як визначено у таблиці Y. Наприклад, сполука 4.001 має наступну структуру: 16 UA 101427 C2 F H F Cl O CH3 Cl N N N H3C H3C S O Cl (4.001). Таблиця 5 містить 37 сполук формули (Ib), в якій A означає A2 F3C N N CH3 5 (A2), і R3, R4, R6, X, R7 R8 і R9 є такими, як визначено у таблиці Y. Наприклад, сполука 5.002 має наступну структуру: F F Cl F O N N N 10 CH3 H3C H3C O H S Cl (5.002). Таблиця 6 містить 37 сполук формули (Ib), в якій A означає A3 H3C N N CH3 F (A3), 15 і R3, R4, R6, X, R7 R8 і R9 є такими, як визначено у таблиці Y. Таблиці 7-8: хімічні позначення замісників сполук формули IIa і IIb (проміжні аміни): Сполука № Z.001 Z.002 Z.003 Z.004 Z.005 Z.006 Z.007 Z.008 Z.009 Z.010 Z.011 Z.012 R3 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H R4 Me Me Me Me Me Me Me Me Me H H Me R6 H H H H H H H H H H H H 17 X відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній відсутній R7 Cl Cl H Cl Cl H H Cl Cl Cl Cl Cl R8 Cl H Cl Cl H Cl Cl H Br Cl Cl Cl R9 Cl Cl Cl Br Br Br H H Cl Cl Br Cl UA 101427 C2 Сполука № Z.013 Z.014 Z.015 Z.016 Z.017 Z.018 Z.019 Z.020 Z.021 Z.022 Z.023 Z.024 Z.025 Z.026 Z.027 Z.028 Z.029 Z.030 Z.031 Z.032 R3 H i-Pr i-Pr Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H H i-Pr i-Pr Me Me R4 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H H Me Me Me Me Me Me R6 H H H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me X відсутній відсутній відсутній O O O O O O O O O O O O O O O відсутній O R7 Cl Cl Cl Cl Cl H Cl Cl H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R8 Cl Cl Cl Cl H Cl Cl H Cl Cl H Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R9 Br Cl Br Cl Cl Cl Br Br Br H H Cl Cl Br Cl Br Cl Br H H У таблиці 7 (Z=7) описані 32 сполуки (проміжні аміни) формули (IIa) - фізичні характеристики наведені у таблиці 9: R3 O R6 R4 X H R7 H R8 H N S R9 5 (IIa) У таблиці 8 (Z=8) описані 32 сполуки (проміжні аміни) формули (IIb) - фізичні характеристики наведені у таблиці 9: R3 O R6 R4 X H H R7 R8 H N 10 15 20 S R9 (IIb) Таблиця 9: Характеризуючі дані: У таблиці 9 наведені деякі температури плавлення й деякі дані ЯМР для сполук, зазначених у таблицях 1-8. Як розчинник при дослідженні ЯМР використовують CDCl3, якщо не зазначено інше. Якщо міститься суміш розчинників, то це зазначено, наприклад, так: CDCl 3/d6-ДМСО). Не вживали спроб надання всіх характеризуючих даних для всіх випадків. У таблиці 9 і у наведеному нижче описі температури наведені у градусах Цельсія; "ЯМР" означає спектр ядерного магнітного резонансу; МС означає мас-спектр; "%" означає мас. %, якщо відповідні концентрації не наведені в інших одиницях. У всьому описі використовуються зазначені нижче абревіатури: т. пл. = S= d= температура плавлення синглет дублет т. кип.= br = dd = 18 температура кипіння широкий дублет дублетів UA 101427 C2 триплет мультиплет t= m= 5 10 15 20 квартет частинок на мільйон q= част./млн.= Методика РХ/МС (рідинна хроматографія/мас-спектрометрія) Методика A: мас-спектрометр ZQ фірми Waters (мас-спектрометр із однією квадрупольною лінзою) Параметри приладу: Методика іонізації: електророзпилення Полярність: позитивні (негативні) іони Капіляр (кВ) 3,00, конус (В) 30,00 (AIDA: 45 В), екстрактор (В) 2,00, температура джерела (°C) 100, температура десольватації (°C) 250, швидкість потоку газу на конусі (л/год.) 50, швидкість потоку десольватуючого газу (л/год.) 400 Діапазон мас: від 100 до 900 Да (LC8 аполярний: 150-1000 Да) HP 1100 HPLC фірми Agilent: пристрій для дегазації розчинника, насос для подачі чотирьох компонентів (ZCQ) / насос для подачі двох компонентів (ZDQ), камера сільнички з нагріванням і детектор на діодній матриці (ДДМ). Колонка: Phenomenex Gemini C18, розмір частинок 3 мкм, 110 ангстрем, 303 мм, Температура: 60 °C Діапазон довжин хвиль ДДМ (нс): від 200 до 500 Градієнтний режим розчинників: A = вода + 0,05 % HCOOH B= ацетонітрил/метанол (4:1, об.:об.) + 0,04 % HCOOH Час A% B% 0,00 2,00 2,80 2,90 3,00 95,0 0,0 0,0 95,0 95,0 5,0 100,0 100,0 5,0 5,0 Швидкість потоку (мл/хв) 1,700 1,700 1,700 1,700 1,700 Таблиця 9: Сполука № Дані 1 H-ЯМР: (част./млн/мультиплетність/ кількість H) 1.001 1.004 1.012 1.016 1.019 МС + [M+H] Т. пл. (°C) Дані РХМС (час утримання [хв]) методика A 70-72 478 2,04 147-149 113-116 508 110-115 1,93 (чистий ДС 1) 98-110 (суміш ДС) 84-89 80-83 (ДС 1) 106-110 (ДС 2) 94-96 101-106 526 масло 2,02 71-74 (чистий ДС) 526/528 2,02 (суміш ДС) [M]+ 111-113 112-117 аморфне 112-116 1.036 1.037 2.001 2.016 2.019 2.036 2.037 3.001 3.016 3.018 3.019 19 UA 101427 C2 Таблиця 9: Сполука № 3.036 3.037 4.001 4.005 4.016 4.017 4.020 7.001 7.012 7.016 7.031 Дані 1 H-ЯМР: (част./млн/мультиплетність/ кількість H) МС + [M+H] Т. пл. (°C) Дані РХМС (час утримання [хв]) методика A 107-109 410 [M]+ 1,77 аморфне аморфне 1,49 (s/3H), 3,34 (s/3H), 3,64 (s/3H), 3,98 (s/3H), 4,60 (m/1h), 4,85 (dxd/1H), 7,19 (t/1H), 7,75 (s, 1H) 1,49 (d/3H), 3,32 (s/3H), 3,63 (s/3H), 3,97 (s/3H), 4,59 (m/1H), 4,86 (dxd/1H), 6,80 (s/1H), 7,18 (t/1H), 7,75 (s/1H) 1,3(d/3H), 2,58(m/1H), 2,91(m/1H), 3,35(m/1H), 3,56(s/3H), 5,45 (m(br), 1H) 123-126 1,09 (d/3H), 2,59 (m/1H), 2,85 (m, 1H), 3,57 (s/3H), 5,30 (s(широкий)/1H), 6,92 (s/1H) масло масло масло 7.032 8.001 8.017 Приклади препаратів сполук формули I: Приклади F-1.1-F-1.2: Емульгуючі концентрати Компоненти Сполуки таблиць 1-6 Додецилбензолсульфонат кальцію Поліетиленгліколевий простий ефір касторового масла (36 молей етиленоксидних ланок) Простий ефір трибутилфеноксиполіетиленгліколя (30 молей етиленоксидних ланок) Циклогексанон Суміш ксилолів F-1.1 F-1.2 25 % 50 % 5% 6% 5% - 4% - 20 % 65 % 20 % 5 З цих концентратів шляхом розведення водою можна одержати емульсії будь-якої необхідної концентрації. Приклад F-2: Емульгуючий концентрат Компоненти Сполуки таблиць 1-6 Октилфенолполіетиленгліколевий ефір (4-5 молей етиленоксидних ланок) Додецилбензолсульфонат кальцію Полігліколевий ефір касторового масла (36 молей етиленоксидних ланок) Циклогексанон Суміш ксилолів F-2 10 % 3% 3% 4% 30 % 50 % 10 З цього концентрату шляхом розведення водою можна одержати емульсії будь-якої необхідної концентрації. Приклади F-3.1-F-3.4: Розчини 20 UA 101427 C2 Компоненти Сполуки таблиць 1-6 Монометиловий ефір етиленгліколя Поліетиленгліколь з молекулярною масою 400 N-Метилпіролід-2-он Епоксидоване кокосове масло Петролейний ефір (діапазон температур кипіння: 160-190 °C) F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4 80 % 10 % 5 % 95 % 20 % 70 % 20 % 1% 5% 94 % Ці розчини придатні для застосування у вигляді мікрокрапельок. Приклади F-4.1-F-4.4: Грануляти 5 Компоненти Сполуки таблиць 1-6 Каолін Високодиспергований діоксид кремнію Аттапульгіт 10 F-4.1 5% 94 % 1% F-4.2 10 % 90 % F-5.1 2% 1% 97 % F-5.2 5% 5% 90 % Готові для застосування дусти одержують ретельним змішуванням всіх компонентів. Приклади F-6.1-F-6.3: Порошки, що змочуються Компоненти Сполуки таблиць 1-6 Лігносульфонат натрію Лаурилсульфат натрію Діізобутилнафталінсульфонат натрію Фенолполіетиленгліколевий ефір (7-8 молей етиленоксидних ланок) Високодиспергована кремнієва кислота Каолін 20 F-4.4 21 % 54 % 7% 18 % Нову сполуку розчиняють у дихлорметані, розчин розприскують на носій і потім розчинник видаляють шляхом відгону у вакуумі. Всі компоненти змішують і суміш ретельно розмелюють на придатному млині й одержують порошки, що змочуються, які можна розбавити водою й одержати суспензії необхідної концентрації. Приклади F-5.1 і F-5.2: Дусти Компоненти Сполуки таблиць 1-6 Високодиспергований діоксид кремнію Тальк Каолін 15 F-4.3 8% 79 % 13 % F-6.1 25 % 5% 3% F-6.2 50 % 5% 6% 2% F-6.3 75 % 5% 10 % 5% 62 % 10 % 27 % 10 % Всі компоненти змішують і суміш ретельно розмелюють на придатному млині й одержують порошки, що змочуються, які можна розбавити водою й одержати суспензії необхідної концентрації. Приклад F7: Текучий концентрат для обробки насіння Сполуки таблиць 1-6 Пропіленгліколь Співполімер бутанолу з ПО/ЕО* Тристирилфенол з додаванням 10-20 молів ЕО 1,2-бензизотіазолін-3-он (у вигляді 20 % водного розчину) Кальцієва сіль моноазопігменту Силіконове масло (у вигляді 75 % емульсії у воді) Вода *Пропіленоксид/етиленоксид 21 40 % 5% 2% 2% 0,5 % 5% 0,2 % 45,3 % UA 101427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Тонкоподрібнений активний інгредієнт ретельно змішують з допоміжними речовинами й одержують концентрат суспензії, з якого шляхом розведення водою можна одержати суспензії будь-якої необхідної концентрації. За допомогою таких розведених систем живі рослини, а також матеріал для розмноження рослин можна обробити й захистити від зараження мікроорганізмами шляхом обприскування, поливу або занурення. Біологічні приклади: Приклад B-1: Активність стосовно Erysiphe graminis f.sp. tritici (борошниста роса пшениці) Сегменти листя пшениці поміщали на агар у багатоямкові планшети (24-ямкові) і обприскували досліджуваними розчинами (0,02 % активного інгредієнта). Після сушіння кружечки листя інокулювали суспензією спор грибів. Після відповідної інкубації активність сполуки оцінювали через 7 днів після інокуляції, як попереджувальну фунгіцидну активність. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.004, 1.012, 1.016, 1.019, 1.036, 1.037 (пара діастереоізомерів 1), 1.037 (пара діастереоізомерів 2), 2.016, 2.036, 2.037, 3.001, 3.016, 3.019, 3.036 і 3.037 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). Приклад B-2: Попереджувальна обробка від Puccinia recondita (бура іржа) на пшениці Сегменти листя пшениці поміщали на агар у багатоямкові планшети (24-ямкові) і обприскували досліджуваними розчинами (0,02 % активного інгредієнта). Після сушіння кружечки листя інокулювали суспензією спор грибів. Після відповідної інкубації активність сполуки оцінювали через 8 днів після інокуляції, як попереджувальну фунгіцидну активність. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.004, 1.016, 1.019, 1.036, 1.037 (пара діастереоізомерів 1), 1.037 (пара діастереоізомерів 2), 2.036, 3.001, 3.016 і 3.019 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). Приклад B-3: Лікувальна обробка від Puccinia recondita (бура іржа) на пшениці Сегменти листя пшениці поміщали на агар у багатоямкові планшети (24-ямкові) та інокулювали суспензією спор грибів. Через 1 день після інокуляції сегменти листя обприскували досліджуваними розчинами (0,02 % активного інгредієнта). Після відповідної інкубації активність сполуки оцінювали через 8 днів після інокуляції, як лікувальну фунгіцидну активність. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.004, 1.016, 1.019, 1.036, 1.037 (пара діастереоізомерів 2), і 3.001 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). Приклад B-4: Попереджувальна обробка від Phaeosphaeria nodorum (септоріоз колоскової луски пшениці) на пшениці Сегменти листя пшениці поміщали на агар у багатоямкові планшети (24-ямкові) і обприскували досліджуваними розчинами (0,02 % активного інгредієнта). Після сушіння кружечки листя інокулювали суспензією спор грибів. Після відповідної інкубації активність сполуки оцінювали через 4 дні після інокуляції, як попереджувальну фунгіцидну активність. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.012, 1.016, 1.019, 1.036, 2.037 і 3.001 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). Приклад B-5: Активність стосовно Pyrenophora teres (сітчаста плямистість) на ячмені Сегменти листя ячменя поміщали на агар у багатоямкові планшети (24-ямкові) і обприскували досліджуваними розчинами (0,02 % активного інгредієнта). Після сушіння кружечки листя інокулювали суспензією спор грибів. Після відповідної інкубації активність сполуки оцінювали через 4 дні після інокуляції, як попереджувальну фунгіцидну активність. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.012, 1.016, 1.019, 1.036, 1.037 (пара діастереоізомерів 1), 2.016, 2.037, 3.001, 3.016 і 3.037 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). Приклад B-6: Активність стосовно Botryotinia fuckeliana/рідка культура (сіра гнилизна) Конідії грибів, узяті з кріогенного сховища, безпосередньо змішували з живильним бульйоном. Розчин (у ДМСО) досліджуваних сполук (0,02 % активного інгредієнта) поміщали у планшет для мікротитрування (96-ямковий), потім додавали живильний бульйон, що містить спори грибів. Досліджувані планшети інкубували при 24 °C і придушення росту визначали візуально через 3-4 дня після обробки. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.004, 1.012, 1.016, 1.019, 1.036, 1.037 (пара діастереоізомерів 1), 1.037 (пара діастереоізомерів 2), 2.016, 2.036, 2.037, 3.001, 3.016, 3.019, 3.036 і 3.037 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). Приклад B-7: Активність стосовно Mycosphaerella graminicola/рідка культура (септоріозна плямистість листя): Конідії грибів, узяті з кріогенного сховища, безпосередньо змішували з живильним бульйоном (картопляно-декстрозний бульйон, КДБ). Розчин (у ДМСО) досліджуваних сполук (0,02 % активного інгредієнта) поміщали у планшет для мікротитрування (96-ямковий), потім додавали живильний бульйон, що містить спори грибів. Досліджувані планшети інкубували при 22 UA 101427 C2 5 10 15 20 25 30 24 °C і придушення росту визначали візуально через 6-7 днів після обробки. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.004, 1.012, 1.016, 1.019, 1.036, 1.037 (пара діастереоізомерів 1), 1.037 (пара діастереоізомерів 2), 2.016, 2.036, 2.037, 3.001, 3.016, 3.019, 3.036 і 3.037 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). Приклад B-8: Активність стосовно Fusarium culmorum/пшениця/ попереджувальна обробка колосків (гіберельоз пшениці): Колоски пшениці поміщали на агар у багатоямкові планшети (24-ямкові) і обприскували досліджуваними розчинами. Після сушіння колоски інокулювали суспензією спор грибів. Після відповідної інкубації активність сполуки оцінювали через 6 ДПО (днів після інокуляції), як попереджувальну фунгіцидну активність. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.004, 1.016, 1.019, 1.037, 2.016, 3.001 і 3.019 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). Приклад B-9: Активність стосовно Gibberella zeae (Fusarium graminearum) пшениця/ попереджувальна обробка колосків (гіберельоз пшениці): Колоски пшениці поміщали на агар у багатоямкові планшети (24-ямкові) і обприскували досліджуваними розчинами. Після сушіння колоски інокулювали суспензією спор грибів. Після відповідної інкубації активність сполуки оцінювали через 6 ДПО (днів після інокуляції), як попереджувальну фунгіцидну активність. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.004, 1.016, 1.019 і 2.016 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). Приклад B10: Фунгіцидний вплив на Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici)/рідка культура (септоріозна плямистість листя): Конідії грибів, узяті з кріогенного сховища, безпосередньо змішували з живильним бульйоном (картопляно-декстрозний бульйон, КДБ). Розчин (у ДМСО) досліджуваних сполук поміщали у планшет для мікротитрування (96-ямковий), потім додавали живильний бульйон, що містить спори грибів. Досліджувані планшети інкубували при 24 °C і придушення росту визначали візуально через 4 дні після обробки. У цьому дослідженні сполуки 1.001, 1.004, 1.012, 1.016, 1.019, 1.036, 1.037 (пара діастереоізомерів 1), 1.037 (пара діастереоізомерів 2), 2.016, 2.036, 2.037, 3.001, 3.016, 3.019, 3.036 і 3.037 виявляють дуже гарну активність (придушення ≥80 %). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули І R3 R1 O N O R6 R4 R7 X R8 N N H3C 35 40 45 50 R5 S H R9 R2 , (I) у якій R1 означає С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкіл; R2 означає водень, фтор або хлор; R3 означає водень або С1-С4-алкіл; R4 і R5 незалежно один від одного означають водень або С1-С4-алкіл; X означає кисень, сірку або відсутній; R6 означає С1-С4-алкіл або С1-С4-галогеналкіл, якщо X означає кисень або сірку, та означає водень, якщо X відсутній; R7, R8 і R9 незалежно один від одного означають водень, галоген або -  -R10; за умови, що щонайменше один із R7, R8 і R9 відрізняється від водню; і R10 означає водень, С1-С6-алкіл, С1-С6-галогеналкіл або С1-С4-алкоксіалкіл; і агрономічно прийнятні солі/ізомери/структурні ізомери/стереоізомери/ діастереоізомери/енантіомери/таутомери й N-оксиди цих сполук. 2. Сполука за п. 1, в якій R1 означає дифторметил, трифторметил або метил. 3. Сполука за п. 1, в якій R2 означає водень або фтор. 4. Сполука за п. 1, в якій R3 означає водень, метил або етил. 5. Сполука за п. 1, в якій R4 означає водень або метил. 6. Сполука за п. 1, в якій R5 означає водень або метил. 23 UA 101427 C2 7. Сполука за п. 1, в якій R6 означає метил. 8. Сполука за п. 1, в якій X означає кисень. 9. Сполука за п. 1, в якій X відсутній і R6 означає водень. 10. Сполука формули II R3 O H R6 R4 R8 N R5 5 10 R7 X H S R9 , (II) у якій R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 і X є такими, як визначено для формули І у п. 1. 11. Спосіб боротьби з зараженням корисних рослин фітопатогенними мікроорганізмами або його попередження, у якому сполуку формули І за п. 1 або композицію, що включає вказану сполуку як активний інгредієнт, наносять на рослини, на їхні частини або місце їх росту. 12. Композиція, призначена для боротьби з фітопатогенними мікроорганізмами й захисту від них, що включає сполуку формули І за п. 1 та інертний носій. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 24