Фармацевтична таблетка, яка містить 1-(b-d-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензол як інгібітор натрійзалежного переносника глюкози (нзпг)

Реферат: Даний винахід стосується фармацевтичної таблетки, яка містить сполуку формули (І-S) S F OH O HO OH OH або її фармацевтично прийнятну сіль. (І-S), UA 110207 C2 (12) UA 110207 C2 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/333495, поданої 11 травня 2010 року, яка повністю включена в цей документ шляхом посилання. ЧИ ВИКОРИСТОВУВАЛОСЯ В ДАНОМУ ДОСЛІДЖЕННІ ФЕДЕРАЛЬНЕ ФІНАНСУВАННЯ Наукове дослідження і розробка винаходу, описаного нижче, не фінансувалися з федерального бюджету. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ЯКОЇ СТОСУЄТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід стосується нових фармацевтичних композицій, які містять описану в цьому документі сполуку формули (I), її проліки або фармацевтично прийнятну сіль, які можна використовувати для лікування цукрового діабету, ожиріння, діабетичних ускладнень і супутніх захворювань. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Міжнародна заявка № WO 2005/012326, яка включена в цей документ в повному об'ємі шляхом посилання, розкриває клас сполук, які є інгібіторами натрій-залежного переносника глюкози (НЗПГ), а також використання таких сполук в терапевтичних цілях для лікування діабету, ожиріння, діабетичних ускладнень і т. п. Міжнародна заявка № WO 2005/012326 розкриває сполуки 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензол). Напівгідрат 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) і його певна кристалічна форма розкриті в міжнародній заявці № WO 2008/069327, яка також в повному об'ємі включена в цей документ шляхом посилання. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У своїх численних варіантах здійснення даний винахід представляє нову фармацевтичну композицію сполук формули (I), їх проліків або фармацевтично прийнятної солі, а також способи лікування, профілактики, придушення або зниження інтенсивності симптомів одного або більше захворювань, асоційованих з натрій-залежним переносником глюкози, при використанні таких фармацевтичних композицій. Одним аспектом даного винаходу є пероральна фармацевтична композиція, яка містить: (a) сполуку формули (I), , 30 35 40 45 де R1 являє собою галоген, ціано, необов'язково заміщений нижчий алкіл або необов'язково заміщений нижчий алкоксил; і R2 являє собою необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероцикліл; або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль; (b) щонайменше один розріджувач або наповнювач; (с) необов'язково щонайменше один розпушувач; (d) необов'язково щонайменше одну зв'язувальну речовину; і (е) необов'язково щонайменше одну мастильну речовину; де сполука формули (I) присутня в кількості від приблизно 1 % до приблизно 80 % ваг.; розріджувач або наповнювач присутній в кількості від приблизно 10 % до приблизно 95 % ваг.; розпушувач, якщо застосовно, присутній в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 20 % ваг.; 1 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 зв'язувальна речовина, якщо застосовно, присутня в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 20 % ваг.; і мастильна речовина, якщо застосовно, присутня в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 5 % ваг., де всі вказані вище відсоткові кількості приведені з розрахунку від ваги композиції. У деяких варіантах здійснення сполука формули (I) являє собою сполуку формули (I-S), як описано в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується пероральної фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (I), як описано в цьому документі, в комбінації з речовиною, яка поліпшує біодоступність. У деяких варіантах здійснення речовина, яка поліпшує біодоступність, підвищує біодоступність сполуки і включає в себе ексципієнти, відомі в галузі створення фармацевтичних препаратів. Переважне сполучення сполуки формули (I) з речовиною, яка поліпшує біодоступність, призводить до помітного підвищення біодоступності сполуки при введенні препарату. Переважно даний винахід додатково стосується речовини, яка поліпшує біодоступність, яка включає в себе композицію ексципієнтів, таких як зв'язувальні речовини, наповнювачі, розпушувачі, мастильні речовини або їх комбінації. У деяких варіантах здійснення композиція, яка складає предмет даного винаходу, являє собою тверду пероральну дозовану форму, яка забезпечує підвищену біодоступність сполуки, яка міститься в ній в порівнянні з суспензією для перорального застосування, яка містить сполуку в тій же кількості, що і тверда пероральна дозована форма. Додаткові варіанти здійснення і переваги даного винаходу стануть очевидні з докладного опису, фігур, прикладів і формули винаходу, представлених нижче. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР На фігурах 1A і В показані лінійні і логарифмічні профілі концентрації сполуки формули (I-S) в плазмі після перорального введення різних композицій сполуки формули (I-S) собакам. На фігурі 2 показані профілі концентрації сполуки (I-S) в плазмі після перорального введення різних композицій сполуки формули (I-S) людям. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід частково стосується пероральної фармацевтичної композиції, яка містить: (a) сполуку формули (I-S): 35 40 або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль; (b) щонайменше один розріджувач або наповнювач; (с) необов'язково щонайменше один розпушувач; (d) необов'язково щонайменше одну зв'язувальну речовину; і (е) необов'язково щонайменше одну мастильну речовину, де сполука формули (I-S) присутня в кількості від приблизно 1 % до приблизно 80 % ваг.; розріджувач або наповнювач присутній в кількості від приблизно 10 % до приблизно 95 % ваг.; 2 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розпушувач, якщо застосовно, присутній в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 20 % ваг.; зв'язувальна речовина, якщо застосовно, присутня в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 20 % ваг.; і мастильна речовина, якщо застосовно, присутня в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 5 % ваг., де всі вказані вище відсоткові кількості приведені з розрахунку від ваги композиції. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується пероральної фармацевтичної композиції, яка містить: (a) сполуку формули (I-S) або її проліки або фармацевтично прийнятну сіль, присутня в кількості від приблизно 40 % до приблизно 60 % ваг.; (b) щонайменше один розріджувач або наповнювач, присутній в кількості від приблизно 30 % до приблизно 50 % ваг.; (с) щонайменше один розпушувач, присутній в кількості від приблизно 3 % до приблизно 10 % ваг.; (d) щонайменше одну зв'язувальну речовину, присутню в кількості від приблизно 0,5 % до приблизно 5 % ваг.; і (е) щонайменше одну мастильну речовину, присутню в кількості від приблизно 0,5 % до приблизно 2 % ваг.; де ваговий % розраховують від ваги композиції. Сполука формули (I-S) може також називатися 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолом). У деяких переважних варіантах здійснення сполука формули (I-S) являє собою напівгідрат сполуки формули (I-S) і може також називатися як напівгідрат 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу). У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, яка призначена для виробництва фармацевтичної дозованої форми для перорального введення ссавцеві в терапевтичних цілях і відрізняється тим, що вказану дозовану форму можна вводити вказаному ссавцеві в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування людини або тварини, який містить введення у вказаний організм терапевтично ефективної дози фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної упаковки, допустимої для продажу, яка містить контейнер, пероральну дозовану форму, описану в цьому документі, а також супутні інструкції, не обмежені тільки вказівками по введенню дозованої форми натще або під час їжі. A) Терміни Нижче представлені визначення деяких термінів і значення, в яких вони використовуються в даному описі. Терміни "прийом" або "введення" означають доставку в організм пацієнта лікарського препарату будь-яким способом, відомим в фармакології. Терміни "пацієнт" або "об'єкт" означає тварину, переважний ссавця, більш переважно людину, яка потребує терапевтичного впливу. Термін "дозована форма" означає одну або більше сполук в середовищі, носії або пристрої, допустимому для введення пацієнту. Термін "пероральна дозована форма" означає дозовану форму, допустиму для перорального введення. Термін "доза" означає одиницю лікарського препарату. Як правило, доза зумовлена дозованою формою. Введення дози лікарського препарату пацієнтам проводиться відповідно до різних режимів дозування. Найбільш поширені режими дозування включають в себе прийом препарату перорально один раз на добу (qd), перорально два рази на добу (bid) і перорально три рази на добу (tid). "Кінцевий період напіввиведення" (t½) розраховують як 0,693/k, де "k" означає константу швидкості виведення, обчислену по лінійній регресії логарифмічного перетворення концентрації в плазмі під час кінцевої логарифмічно-лінійної фази виведення. Період напіввиведення лікарського препарату з плазми (t½) - це час, необхідний для зниження концентрації препарату в плазмі вдвічі, наприклад, з 100 до 50 мг/л. Знання періоду напіввиведення необхідне для визначення частоти введення лікарського препарату (кількості прийомів на добу) з метою отримання необхідної концентрації в плазмі. Як правило, період напіввиведення конкретного препарату не залежить від дози, яка вводиться. У деяких виняткових випадках він змінюється 3 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежно від дози: він може збільшуватися або зменшуватися залежно від, наприклад, механізму насичення (елімінація, катаболізм, зв'язування з білками плазми і т. д.). "Площа під фармакокінетичною кривою" (або ППК) являє собою площу, виміряну під кривою концентрації лікарського засобу в плазмі, яка також називається профілем концентрації в плазмі. Часто для ППК вказують часовий інтервал, в якому береться інтеграл кривої концентрації лікарського засобу в плазмі, наприклад, ППК початок-кінець. Таким чином, ППК0-48 год. означає ППК, отриману в результаті інтегрування кривої концентрації в плазмі за період від 0 до 48 годин, де за нуль традиційно приймають момент введення пацієнту лікарського засобу або який містить його дозовану форму. ППКt означає площу під кривою концентрації в плазмі від моменту часу 0 до останньої концентрації, яка визначається в момент часу t, обчислену за правилом трапеції. ППКinf означає значення ППК, екстрапольоване до нескінченності і яке обчислюється як сума ППКt і площі, екстрапольованої до нескінченності, яка розраховується за концентрацією в момент часу t (Ct), розділеній на k. (У випадку якщо значення t½ для об'єкта не піддавалося оцінці, як середнє значення t½ використовували розрахункову ППКinf). "Середня площа під профілем концентрації в плазмі" означає середню ППК inf, отриману для декількох пацієнтів або в результаті багаторазових введень лікарського засобу одному пацієнту в різних випадках з перервами між введеннями, достатніми для вимивання препарату, щоб після кожного одноразового введення дозованої форми кожному пацієнту забезпечити можливість зниження рівня вмісту лікарського засобу до рівня перед його введенням. "С" означає концентрацію лікарського засобу в плазмі, або сироватці, крові об'єкта і, як правило, виражається у вигляді маси на одиницю об'єму, звичайно в нанограмах на мілілітр. Для зручності ця концентрація може називатися в цьому документі як "концентрація лікарського засобу в плазмі", "концентрація лікарського засобу в плазмі крові" або "концентрація в плазмі". Концентрація лікарського засобу в плазмі крові в будь-який час після введення лікарського засобу називається Счас, як, наприклад, C9год або C24год і т. д. Максимальна концентрація в плазмі після введення дозованої форми, отримана безпосередньо з експериментальних даних без інтерполяції, називається Cmax. Усереднена або середня концентрація в плазмі за період, який цікавить, називається Cavg або Cmean. "Середня максимальна концентрація однієї дози в плазмі Cmax" означає середню Cmax, отриману для декількох пацієнтів або внаслідок багаторазових введень лікарського засобу одному пацієнту в різних випадках з перервами між введеннями, достатніми для вимивання препарату, щоб після кожного одноразового введення дозованої форми кожному пацієнту забезпечити можливість зниження рівня вмісту лікарського засобу до рівня перед його введенням. "Профіль концентрації в плазмі" стосується кривої, отриманої при побудові графіка залежності концентрації лікарської сполуки в плазмі від часу. Як правило, традиційно за нульову точку часової шкали (як правило, на осі х) приймають час введення пацієнту лікарської сполуки або дозованої форми, яка містить лікарську сполуку. "Середній час до максимальної концентрації в плазмі" являє собою середнє значення часу, який пройшов з моменту введення пацієнту дозованої форми, яка містить лікарський засіб, до моменту досягнення Cmax даного лікарського засобу, отриманої для декількох пацієнтів або в результаті багаторазових введень препарату одному пацієнту з перервами між введеннями, достатніми для вимивання препарату, щоб після кожного одноразового введення дозованої форми кожному пацієнту забезпечити можливість зниження рівня вмісту лікарського засобу до рівня перед його введенням. Дане значення отримують безпосередньо з експериментальних даних без інтерполяції. Біодоступність показує відсоток введеного лікарського засобу, який надійшов в центральний компартмент. Вона, як правило, визначається порівнянням ППК, отриманої, наприклад, після внутрішньовенного введення і після перорального введення лікарського засобу. ППК, отримана після внутрішньовенного введення, відповідає біодоступності, прийнятої за 100 %; ППК, отримана після перорального введення, в найкращому варіанті відповідає ідентичній біодоступності. Як правило, вона нижча, в окремих випадках дорівнює нулю. У даній заявці, навпаки, біодоступність визначається за максимальною концентрацією в плазмі C max, яка досягається після введення лікарського засобу. Більш висока Cmax дозованої форми вказує на кращу біодоступність лікарського засобу при введенні в даній дозованій формі. Компартмент означає уявний об'єм, в якому буде розподілятися лікарський засіб. Він може відповідати або не відповідати реальному об'єму, наприклад, об'єму крові, який називають першим або центральним компартментом, або всьому тілу за винятком крові, який називають другим компартментом. Центральний компартмент звичайно включає в себе плазму і додатково ті тканини або частини тканин, в яких концентрації лікарського засобу швидко приходять в рівновагу з концентраціями в плазмі. Реальні частини організму, в яких лікарський засіб 4 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розподіляється в різних концентраціях, представлені одним, двома, рідше трьома віртуальними компартментами, в яких концентрацію лікарського засобу вважають однорідною. Таким чином, поняття компартменту дозволяє моделювати метаболічний шлях лікарського засобу. Термін "галоген" означає хлор, бром, йод і фтор, при цьому переважними є хлор і фтор. Термін "алкіл" або "алкільна група" означає лінійний або розгалужений одновалентний насичений вуглеводневий ланцюг, який має від 1 до 12 атомів вуглецю. Переважною є алкільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладом може бути метильна група, етильна група, пропільна група, ізопропільна група, бутильна група, трет-бутильна група, ізобутильна група, пентильна група, гексильна група, ізогексильна група, гептильна група, 4,4-диметилпентильна група, октильна група, 2,2,4триметилпентильна група, нонільна група, децильна група і різні ізомери цих груп з розгалуженим ланцюгом. Крім того, алкільна група може бути при необхідності необов'язково і незалежно заміщена одним-п'ятьма перерахованими нижче замісниками. "Алкоксильні" радикали являють собою кисневий ефір, утворений з описаних вище лінійних або розгалужених алкільних груп. У деяких варіантах здійснення алкоксильні радикали можуть бути необов'язково і незалежно заміщені вказаними нижче замісниками в кількості від одного до п'яти, переважно від одного до трьох. Термін "алкіленова група" або "алкілен" означає лінійний або розгалужений двовалентний насичений вуглеводневий ланцюг, який має від 1 до 12 атомів вуглецю. Переважною є алкіленова група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкіленова група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами можуть бути метиленова група, етиленова група, пропіленова група, триметиленова група і т. п. При необхідності алкіленова група може необов'язково замінюватися таким же чином, як описана вище "алкільна група". Визначені вищі алкіленові групи, які приєднуються до двох різних атомів вуглецю бензольного кільця, утворюють анельоване п'яти-, шести- або семичленне вуглецеве кільце з атомами вуглецю, до яких вони приєднуються, і можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вказаними нижче. Термін "алкенільна група" означає лінійний або розгалужений одновалентний вуглеводневий ланцюг, який має від 2 до 12 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок. Переважною є алкенільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, яка має від 2 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкенільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, яка має від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є вінільна група, 2пропенільна група, 3-бутенільна група, 2-бутенільна група, 4-пентенільна група, 3-пентенільна група, 2-гексенільна група, 3-гексенільна група, 2-гептенільна група, 3-гептенільна група, 4гептенільна група, 3-октенільна група, 3-ноненільна група, 4-деценільна група, 3-ундеценільна група, 4-додеценільна група, 4,8,12-тетрадекатріенільна група і т. п. Алкенільна група при необхідності може бути необов'язково і незалежно заміщена від 1 до 4 замісниками, як описано нижче. Термін "алкеніленова група" означає лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг, який має від 2 до 12 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок. Переважною є алкеніленова група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має від 2 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкеніленова група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами можуть служити вініленова група, пропеніленова група, бутадієніленова група і т. п. При необхідності алкеніленова група може бути необов'язково заміщена від 1 до 4 замісниками, як описано нижче. Визначені вищі алкеніленові групи, які приєднуються до двох різних атомів вуглецю бензольного кільця, утворюють анельоване п'яти-, шести- або семичленне вуглецеве кільце (наприклад, конденсоване бензольне кільце) з атомами вуглецю, до яких вони приєднуються, і можуть необов'язково бути заміщені одним або більше замісниками, вказаними нижче. Термін "алкінільна група" означає лінійний або розгалужений одновалентний вуглеводневий ланцюг, який містить щонайменше один потрійний зв'язок. Переважною є алкінільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має від 2 до 6 атомів вуглецю, більш переважною є алкінільна група з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який має від 2 до 4 атомів вуглецю. Прикладами таких груп є 2-пропінільна група, 3-бутинільна група, 2-бутинільна група, 4пентинільна група, 3-пентинільна група, 2-гексинільна група, 3-гексинільна група, 2-гептинільна група, 3-гептинільна група, 4-гептинільна група, 3-октинільна група, 3-нонінільна група, 4децинільна група, 3-ундецинільна група, 4-додецинільна група і т. п. Алкінільна група при 5 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необхідності може бути необов'язково і незалежно заміщена від 1 до 4 замісниками, як описано нижче. Термін "циклоалкільна група" означає моноциклічне або біциклічне одновалентне насичене вуглецеве кільце, яке містить від 3 до 12 атомів вуглецю, більш переважною є моноциклічна насичена вуглеводнева група з кількістю атомів вуглецю від 3 до 7. Прикладами таких груп можуть бути моноциклічна алкільна група і біциклічна алкільна група, наприклад, циклопропільна група, циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група, циклогептильна група, циклооктильна група, циклодецильна група і т. п. Ці групи можуть бути при необхідності необов'язково і незалежно заміщені від 1 до 4 замісниками, як описано нижче. Циклоалкільна група може бути необов'язково сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказані насичене вуглецеве кільце і ненасичене вуглецеве кільце можуть при необхідності необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO2). Конденсоване насичене вуглецеве кільце і конденсоване ненасичене вуглецеве кільце можуть бути необов'язково і незалежно заміщені від 1 до 4 замісниками, як зазначено нижче. Термін "циклоалкіліденова група" означає моноциклічне або біциклічне двовалентне насичене вуглецеве кільце, яке містить від 3 до 12 атомів вуглецю, більш переважною є моноциклічна насичена вуглеводнева група з числом атомів вуглецю від 3 до 6. Прикладами таких груп можуть бути моноциклічна алкіліденова група і біциклічна алкіліденова група, наприклад, циклопропіліденова група, циклобутиліденова група, циклопентиліденова група, циклогексиліденова група і т. п. Ці групи можуть бути при необхідності необов'язково і незалежно заміщені від 1 до 4 замісниками, як описано нижче. Крім того, циклоалкіліденова група може бути необов'язково сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказані насичене вуглецеве кільце і ненасичене вуглецеве кільце можуть при необхідності необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO2). Конденсоване насичене вуглецеве кільце і ненасичене вуглецеве кільце можуть бути необов'язково і незалежно заміщені від 1 до 4 замісниками, як зазначено нижче. Термін "циклоалкенільна група" означає моноциклічне або біциклічне одновалентне ненасичене вуглецеве кільце, яке містить від 4 до 12 атомів вуглецю і яке має щонайменше один подвійний зв'язок. Переважною циклоалкенільною групою є моноциклічна ненасичена вуглеводнева група, яка містить від 4 до 7 атомів вуглецю. Прикладами таких груп можуть бути моноциклічні алкенільні групи, такі як циклопентенільна група, циклопентадиенільна група, циклогексенільна група і т. п. Ці групи можуть бути при необхідності необов'язково і незалежно заміщені від 1 до 4 замісниками, як описано нижче. Крім того, циклоалкенільна група може бути необов'язково сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказані насичене вуглецеве кільце і ненасичене вуглецеве кільце можуть при необхідності необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO 2). Конденсоване насичене вуглецеве кільце і ненасичене вуглецеве кільце можуть бути необов'язково і незалежно заміщені від 1 до 4 замісниками, як зазначено нижче. Термін "циклоалкінільна група" означає моноциклічне або біциклічне ненасичене вуглецеве кільце, яке містить від 6 до 12 атомів вуглецю і має щонайменше один потрійний зв'язок. Переважною циклоалкінільною групою є моноциклічна ненасичена вуглеводнева група, яка містить від 6 до 8 атомів вуглецю. Прикладами можуть бути моноциклічні алкінільні групи, такі як циклооктинільна група, циклодецинільна група. Ці групи можуть бути при необхідності необов'язково заміщені від 1 до 4 замісниками, як описано нижче. Крім того, циклоалкінільна група може бути необов'язково і незалежно сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказані насичене вуглецеве кільце і ненасичене вуглецеве кільце можуть при необхідності необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO2). Конденсоване насичене вуглецеве кільце і ненасичене вуглецеве кільце можуть бути необов'язково і незалежно заміщені від 1 до 4 замісниками, як зазначено нижче. Термін "арильна група" означає моноциклічну або біциклічну одновалентну ароматичну вуглеводневу групу, яка містить від 6 до 10 атомів вуглецю. Прикладами такої групи є фенільна група, нафтильна група (в тому числі 1-нафтильна група і 2-нафтильна група). Ці групи можуть бути при необхідності необов'язково і незалежно заміщені від 1 до 4 замісниками, як описано нижче. Крім того, арильна група може бути необов'язково сконденсована з насиченим вуглеводневим кільцем або з ненасиченим вуглеводневим кільцем (вказані насичене вуглецеве кільце і ненасичене вуглецеве кільце можуть при необхідності необов'язково включати атом кисню, азоту, сірки, групу SO або SO2). Конденсоване насичене вуглецеве кільце і ненасичене вуглецеве кільце можуть бути необов'язково і незалежно заміщені від 1 до 4 замісниками, як зазначено нижче. 6 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце" означає ненасичене вуглецеве кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню і сірки, переважним є 4-7-членне ненасичене або насичене вуглецеве кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню і сірки. Прикладами такого кільця є піридин, піримідин, піразин, фуран, тіофен, пірол, імідазол, піразол, оксазол, ізоксазол, 4,5дигідрооксазол, тіазол, ізотіазол, тіадіазол, триазол, тетразол і т. п. Серед них переважними є піридин, піримідин, піразин, фуран, тіофен, пірол, імідазол, оксазол і тіазол. "Ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце" при необхідності може бути необов'язково і незалежно заміщене від 1 до 4 замісниками, як зазначено нижче. Термін "ненасичене конденсоване гетеробіциклічне кільце" означає вуглецеве кільце, яке містить насичене або ненасичене вуглецеве кільце, сконденсоване з вказаним вище ненасиченим моноциклічним гетероциклічним кільцем, причому вказане насичене вуглецеве кільце і вказане ненасичене вуглецеве кільце можуть при необхідності необов'язково включати атом кисню, атом азоту, атом сірки, групу SO або SO2. До "ненасичених конденсованих гетеробіциклічних кілець" належать, наприклад, бензотіофен, індол, тетрагідробензотіофен, бензофуран, ізохінолін, тієнотіофен, тієнопіридин, хінолін, індолін, ізоіндолін, бензотіазол, бензоксазол, індазол, дигідроізохінолін і т. п. Також до "гетероциклічних кілець" належать можливі N- або S-оксиди цих груп. Термін "гетероцикліл" означає одновалентну групу вищезазначеного ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця або ненасиченого конденсованого гетеробіциклічного кільця і одновалентну групу насиченого варіанту вищезгаданого ненасиченого моноциклічного гетероциклічного або ненасиченого конденсованого гетеробіциклічного кільця. При необхідності гетероцикліл може бути необов'язково і незалежно заміщений від 1 до 4 замісниками, як зазначено нижче. Термін "алканоїльна група" означає формільну групу, а також групи, які утворюються при зв'язуванні "алкільної групи" з карбонільною групою. Термін "заміщений" стосується радикалу, в якому один або більше атомів водню кожен незалежно заміщений однаковими або різними замісниками. По відношенню до замісників термін "незалежно" означає, що при можливості ввести більше одного з таких замісників замісники, які вводяться, можуть бути однаковими або різними. Передбачається, що визначення якого-небудь замісника або змінної в певному положенні в молекулі не залежить від відповідних визначень на інших ділянках молекули. Вважається, що замісники і схеми заміщення сполук, які становлять предмет даного винаходу, можуть бути вибрані фахівцем в даній галузі для отримання хімічно стійких сполук, які можуть бути синтезовані за відомими в даній галузі методиками, а також способами, викладеними в цьому документі. До замісників для всіх згаданих вище груп належать, наприклад, атом галогену (фтор, хлор, бром), нітрогрупа, ціаногрупа, оксогрупа, гідроксигрупа, меркаптогрупа, карбоксильна група, сульфогрупа, алкільна група, алкенільна група, алкінільна група, циклоалкільна група, циклоалкіліденметильна група, циклоалкенільна група, циклоалкінільна група, арильна група, гетероциклільна група, алкоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа, циклоалкілоксигрупа, циклоалкенілоксигрупа, циклоалкінілоксигрупа, арилоксигрупа, гетероциклілоксигрупа, алканоїльна група, алкенілкарбонільна група, алкінілкарбонільна група, циклоалкілкарбонільна група, циклоалкенілкарбонільна група, циклоалкінілкарбонільна група, арилкарбонільна група, гетероциклілкарбонільна група, алкоксикарбонільна група, алкенілоксикарбонільна група, алкінілоксикарбонільна група, циклоалкілоксикарбонільна група, циклоалкенілоксикарбонільна група, циклоалкінілоксикарбонільна група, арилоксикарбонільна група, гетероциклілоксикарбонільна група, алканоїлоксигрупа, алкенілкарбонилоксигрупа, алкінілкарбонілоксигрупа, циклоалкілкарбонілоксигрупа, циклоалкенілкарбонілоксигрупа, циклоалкінілкарбонілоксигрупа, арилкарбонілоксигрупа, гетероциклілкарбонілоксигрупа, алкілтіогрупа, алкенілтіогрупа, алкінілтіогрупа, циклоалкілтіогрупа, циклоалкенілтіогрупа, циклоалкінілтіогрупа, арилтіогрупа, гетероциклілтіогрупа, аміногрупа, моноабо діалкіламіногрупа, моно- або діалканоїламіногрупа, моно- або діалкоксікарбоніламіногрупа, моно- або діарилкарбоніламіногрупа, алкілсульфініламіногрупа, алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфініламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, карбамоїльна група, моно- або діалкілкарбамоїльна група, моно- або діарилкарбамоїльна група, алкілсульфінільна група, алкенілсульфінільна група, алкінілсульфінільна група, циклоалкілсульфінільна група, циклоалкенілсульфінільна група, циклоалкінілсульфінільна група, арилсульфінільна група, гетероциклілсульфінільна група, алкілсульфонільна група, алкенілсульфонільна група, алкінілсульфонільна група, циклоалкілсульфонільна група, циклоалкенілсульфонільна група, 7 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкінілсульфонільна група, арилсульфонільна група і гетероциклілсульфонільна група. Кожна з перерахованих вище груп може бути необов'язково заміщена вказаними замісниками. Також терміни "галогеналкільна група", "галоген-нижча алкільна група", "галогеналкоксигрупа", "галоген-нижча алкоксигрупа", "галогенфенільна група" або "галогенгетероциклільна група" означають алкільну групу, нижчу алкільну групу, алкоксигрупу, нижчу алкоксигрупу, фенільну групу або гетероциклільну групу (які далі називаються "алкільною і іншими групами"), заміщену одним і більше замісниками - атомами галогену, відповідно. Переважними є алкільна і інші групи, заміщені від 1 до 7 атомами галогену, більш переважними - алкільна і інші групи, заміщені від 1 до 5 атомами галогену. Аналогічно, терміни гідроксіалкільна група, гідрокси-нижча алкільна група, гідроксіалкоксигрупа, гідрокси-нижча алкоксигрупа і гідроксифенільна група означають алкільну і інші групи, заміщені однією або більше гідроксигрупами. Переважними є алкільна і інші групи, заміщені від 1 до 4 гідроксигрупами, більш переважними - алкільна і інші групи, заміщені від 1 до 2 гідроксигрупами. Також терміни "алкоксіалкільна група", "нижча алкоксіалкільна група", "алкокси-нижча алкільна група", "нижча алкокси-нижча алкільна група", "алкоксіалкоксигрупа", "нижча алкоксіалкоксигрупа", "алкокси-нижча алкоксигрупа", "нижча алкокси-нижча алкоксигрупа", "алкоксифенільна група" і "нижча алкоксифенільна група" означають алкільну і інші групи, заміщені однією і більше алкоксигрупами. Переважними є алкільна і інші групи, заміщені від 1 до 4 алкоксигрупами, більш переважними - алкільна і інші групи, заміщені від 1 до 2 алкоксигрупами. Терміни "арилалкіл" і "арилалкоксі", які використовуються окремо або в складі іншої групи, означають описану вище алкільну або алкоксигрупу, заміщену арильною групою. Термін "нижчий", який використовується у визначеннях формул в даному описі, означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, якщо не вказане інше. Більш переважно даний термін означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Термін "композиція" стосується будь-якого продукту, який містить вказані компоненти у вказаних кількостях, а також будь-яких продуктів, які можуть бути отримані прямо або опосередковано з комбінацій вказаних компонентів у вказаних кількостях. Термін "проліки" означає ефір або карбонат, який утворюється при реакції однієї або більше гідроксильних груп сполуки формули (I) з ацилюючим агентом, заміщеним алкілом, алкокси або арилом, в ході традиційного способу отримання ацетату, півалату, метилкарбонату, бензоату та ін. Також до проліків належать ефір або амід, що аналогічно утворюється при реакції однієї або більше гідроксигруп сполуки формули (I) з α-амінокислотою або β-амінокислотою і т. д. за традиційним способом з використанням конденсуючого агента. Крім того, проліки включають в себе також ефір, який аналогічним чином отримують реакцією однієї або більше гідроксигруп сполуки формули (I) з конденсуючим агентом, використовуючи традиційний спосіб. Термін "фармацевтично прийнятний" включає молекулярні елементи і композиції, ступінь чистоти і якість яких дозволяють використовувати їх в складі композиції або лікарського препарату, який складає предмет даного винаходу. Оскільки об'ємом даного винаходу передбачене застосування препарату як при лікуванні людини (клінічному і безрецептурному), так і у ветеринарії, розробка композиції або лікарського засобу передбачає можливість його застосування як при лікуванні людини, так і у ветеринарії. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується, наприклад, солі лужного металу, такого як літій, натрій, калій і т. д.; солі лужноземельного металу, наприклад, кальцію, магнію і т. д.; солі цинку або алюмінію; солі з органічною основою, наприклад, амонію, холіну, діетаноламіну, лізину, етилендіаміну, трет-бутиламіну, трет-октиламіну, тріс(гідроксиметил)амінометану, Nметилглюкозаміну, триетаноламіну і дегідроабіетиламіну; солі з неорганічною кислотою, наприклад, хлористоводневою, бромистоводневою, йодистоводневою, сірчаною, азотною, фосфорною і т. д.; або солі з органічною кислотою, наприклад, мурашиною, оцтовою, пропіоновою, щавлевою, малоновою, янтарною, фумаровою, малеїновою, молочною, яблучною, винною, лимонною, метансульфоновою, етансульфоновою, бензолсульфоновою і т. д.; або солі з кислою амінокислотою, наприклад, аспарагіновою, глутаміновою і т. д. Сполука формули (I), яка складає предмет даного винаходу, також включає в себе суміш стереоізомерів або кожен чистий або по суті чистий ізомер. Наприклад, дана сполука може необов'язково мати один або більше асиметричних центрів на атомі вуглецю, які містять будьякий із замісників. Отже, сполука формули (I) може існувати в формі енантіомеру, діастереоізомеру або їх сумішей. Якщо дана сполука формули (I) містить подвійний зв'язок, то дана сполука може існувати в формі геометричної ізомерії (цис-сполуки, транс-сполуки), а якщо дана сполука формули (I) містить ненасичений зв'язок, наприклад, карбонільний, то дана 8 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполука може існувати в формі таутомеру; і дана сполука також включає в себе дані ізомери або їх суміші. У процесі отримання даної сполуки можна використовувати вихідну сполуку в формі рацемічної суміші, енантіомеру або діастереоізомеру. Якщо дана сполука отримана в формі діастереоізомеру або енантіомеру, їх можна розділити традиційним способом, наприклад, хроматографією або дробною кристалізацією. Крім того, дана сполука формули (I) включає в себе її внутрішньомолекулярну сіль, гідрат, сольват або поліморфний варіант. Для більшого скорочення опису деякі з кількісних виразів, які використовуються в даній заявці, не супроводжуються модифікатором "приблизно". При цьому мається на увазі, що незалежно від того, чи використовується термін "приблизно" чи ні, кожна кількість, яка приводиться в даній заявці, має на увазі дійсне чисельне значення, а також має на увазі розумне наближення до такого чисельного значення, основане на знаннях, які є у фахівця, включаючи наближення, основане на експериментальних умовах і (або) вимірюваннях, які стосуються такого чисельного значення. Для більшої стислості опису ряд кількісних виразів, які приводяться в даній заявці, подаються у вигляді діапазону від приблизно кількості X до приблизно кількості Y. Мається на увазі, що при вказівці діапазону значень діапазон не обмежується вказаними верхньою і нижньою межами, але включає в себе повний діапазон від приблизно кількості X до приблизно кількості Y, або будь-яку кількість, яка входить в цей діапазон або менший діапазон. B) Сполуки Сполуки формули (I) виявляють відмінну інгібувальну активність відносно натрій-залежного переносника глюкози і значний ефект зниження рівня глюкози. Таким чином, композиція, яка складає предмет даного винаходу, придатна для лікування, сповільнення розвитку або відстрочення початку вияву розладу, пов'язаного з натрій-залежним переносником глюкози. Зокрема, композиція, яка складає предмет даного винаходу, застосовна для лікування, сповільнення розвитку або відстрочення цукрового діабету, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, повільного загоєння рани, резистентності до інсуліну, гіперглікемії, гіперінсулінемії, підвищеного рівня жирних кислот в крові, підвищеного рівня гліцерину в крові, гіперліпідемії, ожиріння, гіпертригліцеридемії, метаболічного синдрому Х, діабетичних ускладнень, атеросклерозу або артеріальної гіпертензії. Зокрема, композиція, яка складає предмет даного винаходу, застосовна для лікування і профілактики цукрового діабету (цукровий діабет 1 і 2 типів і т. д.), діабетичних ускладнень (наприклад, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії) або ожиріння, або може застосовуватися для лікування гіперглікемії, яка виникає після їди. У деяких переважних варіантах здійснення R1, як показано в формулі (I), являє собою атом галогену або нижчу алкільну групу; а R2, як показано в формулі (I), - феніл, необов'язково заміщений замісниками в кількості від 1 до 3, вибраними з групи, яка складається з атома галогену, ціаногрупи, нижчої алкільної групи, галоген-нижчої алкільної групи, нижчої алкоксигрупи, галоген-нижчої алкоксигрупи, метилендіоксигрупи, етиленоксигрупи, моно- або ди-нижчої алкіламіногрупи, карбамоїльної групи і моно- або ди-нижчої алкілкарбамоїльної групи. Переважно лікарські сполуки формули (I), використані в розкритій композиції, звичайно в своїй кристалічній або аморфній формі мають слабку або низьку розчинність у воді і, отже, низьку біодоступність, однак даний винахід не обмежується нерозчинними або малорозчинними у воді сполуками. Переважні типові сполуки, які використовуються в композиціях, які складають предмет даного винаходу, включають в себе 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2тієнілметил]бензол) або його проліки або фармацевтично прийнятну сіль. У деяких додаткових переважних варіантах здійснення сполукою для використання в композиціях, які складають предмет даного винаходу, є напівгідрат 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2тієнілметил]бензолу). Переважно 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензол) або його проліки або фармацевтично прийнятну сіль включають в композицію, яка складає предмет даного винаходу, в кількості від приблизно 25 мг до приблизно 600 мг, переважно від приблизно 50 мг до приблизно 400 мг. У деяких додаткових переважних варіантах здійснення 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензол) або його проліки або фармацевтично прийнятну сіль включають в композицію, яка складає предмет даного винаходу, в кількості приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 350 мг або приблизно 400 мг. У деяких додаткових переважних варіантах здійснення 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4 9 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фторфеніл)-2-тієнілметил]бензол) або його проліки або фармацевтично прийнятну сіль включають в композицію, яка складає предмет даного винаходу, в кількості приблизно 100 мг або приблизно 300 мг. У деяких варіантах здійснення, де 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензол) представлений в формі напівгідрату, напівгідрат 1-(β-Dглюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) переважно включають в композицію в кількості приблизно 25,5 мг, приблизно 51 мг, приблизно 102 мг, приблизно 204 мг або приблизно 306 мг, переважно в кількості приблизно 102 мг або приблизно 306 мг. C) Композиція У варіантах здійснення даного винаходу сполука включена до складу пероральних дозованих форм, доступних для призначення пацієнтам, які їх потребують. Пероральна дозована форма може бути представлена у вигляді будь-якої фармацевтично прийнятної твердої дозованої форми. Переважно тверда дозована форма включає в себе, наприклад, такі тверді лікарські форми як таблетки, драже, гранули, капсули, порошки і інше. Більш переважно тверда дозована форма являє собою пероральну таблетку або капсулу. Найбільш переважною твердою дозованою формою є пероральна таблетка. У деяких варіантах здійснення даного винаходу композиція включає в себе наповнювач або розріджувач в кількості від приблизно 10 % до приблизно 95 % від ваги композиції, переважно від приблизно 25 % до приблизно 90 % від ваги композиції, більш переважно від приблизно 30 % до приблизно 50 % від ваги композиції або від приблизно 35 % до приблизно 45 % від ваги композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу композиція включає в себе розпушувач в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 20 % від ваги композиції, переважно від приблизно 0,25 % до приблизно 10 % від ваги композиції, більш переважно від приблизно 3 % до приблизно 10 % від ваги композиції або від приблизно 5 % до приблизно 7 % від ваги композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу композиція включає в себе зв'язувальну речовину в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 20 % від ваги композиції, переважно від приблизно 0,1 % до приблизно 10 % від ваги композиції, більш переважно від приблизно 0,5 % до приблизно 5 % від ваги композиції або від приблизно 1 % до приблизно 4 % від ваги композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу композиція включає в себе мастильну речовину в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 5 % від ваги композиції, переважно від приблизно 0,1 % до приблизно 2 % від ваги композиції, більш переважно від приблизно 0,5 % до 2 % від ваги композиції або від 0,5 % до 1,5 % від ваги композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу композиція необов'язково включає в себе поверхнево-активну речовину в кількості від приблизно 0 % до приблизно 10 % від ваги композиції, переважно від приблизно 0 % до приблизно 5 % від ваги композиції. Тверді дозовані форми можуть містити сполуки в комбінації з різними фармацевтично прийнятними ексципієнтами; переважно склад дозованої форми підібраний таким чином, щоб забезпечити підвищену біодоступність сполуки для отримання необхідного клінічного ефекту при пероральному введенні пацієнту. Речовина, яка поліпшує біодоступність, відносно даного винаходу включає в себе будь-яку комбінацію ексципієнтів, описаних в цьому документі, при використанні якої композиція забезпечує підвищену біодоступність сполуки, яка входить в неї. У деяких переважних варіантах здійснення речовина, яка поліпшує біодоступність, включає в себе два або більше ексципієнтів, описаних в цьому документі. Фармацевтично прийнятні ексципієнти відомі фахівцям в даній галузі і можуть бути вибрані відносно необхідних функціональних і технологічних характеристик. Ексципієнти в пероральній дозованій формі відіграють роль, без обмеження, наповнювачів, зв'язувальних речовин, розпушувачів, речовин, регулюючих вивільнення, ковзних речовин, мастильних речовин, покриттів і т. п. Наприклад, в одному варіанті здійснення даного винаходу необхідно, щоб дозована форма мала профіль негайного вивільнення. Для отримання такого профілю вивільнення з твердої дозованої форми дозована форма переважно містить розпушувач в кількості, вказаній в цьому документі. У іншому варіанті здійснення даного винаходу потрібна композиція сполуки з контрольованим або уповільненим вивільненням. Така композиція може бути отримана зміною кількостей, концентрацій і співвідношень певних полімерів, які забезпечують контрольоване вивільнення. У одному варіанті здійснення композиція, яка складає предмет даного винаходу, включає в себе сполуки в кількості від приблизно 1 % до приблизно 80 %, переважно від приблизно 5 % до 10 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 60 % від ваги композиції, більш переважно від приблизно 40 % до приблизно 60 % від ваги композиції або від приблизно 45 % до приблизно 55 % від ваги композиції. Залежно від бажаної дози сполуки можуть бути призначені одна або більше дозованих форм. Наприклад, в одному переважному варіанті здійснення даного винаходу композиція для перорального прийому представлена у вигляді таблетки, яка містить приблизно 100 мг 1-(β-Dглюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу), мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, кроскармелозу натрію, безводну лактозу і стеарат магнію. У іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу композиція для перорального прийому представлена у вигляді таблетки, яка містить приблизно 300 мг 1-(β-Dглюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу), мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, кроскармелозу натрію, безводну лактозу і стеарат магнію. У іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу композиція для перорального прийому представлена у вигляді таблетки, яка містить приблизно 102 мг напівгідрату 1-(β-Dглюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу), мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, кроскармелозу натрію, безводну лактозу і стеарат магнію. У іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу композиція для перорального прийому представлена у вигляді таблетки, яка містить приблизно 306 мг напівгідрату 1-(β-Dглюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу), мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, кроскармелозу натрію, безводну лактозу і стеарат магнію. Наповнювачі або розріджувачі, придатні для використання в композиціях, які складають предмет даного винаходу, включають в себе наповнювачі або розріджувачі, які звичайно використовуються в фармацевтичних композиціях. Приклади наповнювачів або розріджувачів для використання відносно даного винаходу включають в себе, без обмеження, цукор, такий як лактоза, декстроза, глюкоза, сахароза, целюлоза, крохмаль і похідні вуглеводнів, полісахариди (в тому числі декстрати і мальтодекстрин), поліоли (в тому числі маніт, ксиліт і сорбіт), циклодекстрини, карбонати кальцію, карбонати магнію, мікрокристалічну целюлозу, їх комбінації і т. п. В деяких переважних варіантах здійснення наповнювач або розріджувач представлений лактозою, мікрокристалічною целюлозою або їх комбінацією. Для використання в композиціях, описаних в цьому документі, придатні декілька типів мікрокристалічної целюлози, наприклад мікрокристалічна целюлоза, вибрана з групи, яка складається з Avicel® типів PH101, PH102, PH103, PH105, PH112, PH113, PH200, PH301, і інших типів мікрокристалічної целюлози, таких як силікатована мікрокристалічна целюлоза. Для використання в композиціях, описаних в цьому документі, придатні декілька типів лактози, наприклад, лактоза, вибрана з групи, яка складається з безводної лактози, моногідрату лактози, лактози Fast Flo, безводної лактози для прямого пресування, а також модифікованого моногідрату лактози. У одному варіанті здійснення даного винаходу наповнювач або розріджувач є комбінацією мікрокристалічної целюлози і лактози. Зв'язувальні речовини, придатні для використання в композиціях, які складають предмет даного винаходу, включають в себе зв'язувальні речовини, які звичайно використовуються в фармацевтичних композиціях. Приклади зв'язувальних речовин для використання відносно даного винаходу включають в себе, без обмеження, похідну целюлозу (в тому числі гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу і натрійкарбоксиметилцелюлозу), гліколь, сахарозу, декстрозу, кукурудзяний сироп, полісахариди (в тому числі гуміарабік, трагакантову камедь, гуарову камедь, альгінати і крохмаль), кукурудзяний крохмаль, прежелатинізований крохмаль, модифікований кукурудзяний крохмаль, желатин, полівінілпіролідон, поліетилен, поліетиленгліколь, їх комбінації і т. п. Переважною зв'язувальною речовиною, при наявності, є гідроксипропілцелюлоза. Розпушувачі, придатні для використання в композиціях, які складають предмет даного винаходу, включають в себе розпушувачі, які звичайно використовуються в фармацевтичних композиціях. Приклади розпушувачів для використання відносно даного винаходу включають в себе, без обмеження, крохмалі, глини, целюлози, альгінати, а також камеді і зшиті крохмалі, целюлози і полімери, їх комбінації і т. п. Типовими розпушувачами є мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, альгінова кислота, альгінат натрію, кросповідон, целюлоза, агар і споріднені йому камеді, крохмальгліколят натрію, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, крохмальгліколят натрію, Veegum HV, метилцелюлоза, агар, бентоніт, карбоксиметилцелюлоза, альгінова кислота, гуарова камедь, їх комбінації і т. п. Переважним розпушувачем, при наявності, є зшита целюлоза, більш переважно - зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза або кроскармелоза натрію. Мастильні речовини, придатні для використання в композиціях, які складають предмет даного винаходу, включають в себе мастильні речовини, які звичайно використовуються в 11 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фармацевтичних композиціях. Приклади мастильних речовин для використання відносно даного винаходу включають в себе, без обмеження, карбонат магнію, лаурилсульфат магнію, силікат кальцію, тальк, високодисперсний діоксид кремнію, їх комбінації і т. п. Інші придатні мастильні речовини включають в себе, без обмеження, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринову кислоту, стеарилфумарат натрію, поліетиленгліколь, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, бензоат натрію, колоїдний діоксид кремнію, оксид магнію, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль, мінеральне масло, віск, бегенат гліцерину, поліетиленгліколь, ацетат натрію, хлорид натрію, їх комбінації і т. п. Переважною мастильною речовиною, при наявності, є стеарат магнію або стеаринова кислота, більш переважний стеарат магнію. Поверхнево-активні речовини, придатні для використання в композиціях, які складають предмет даного винаходу, включають в себе поверхнево-активні речовини, які звичайно використовуються в фармацевтичних композиціях. До прикладів ПАР, які можна використовувати відносно даного винаходу, належать, крім іншого, іонні і неіонні ПАР або змочувальні речовини, які часто застосовуються при виготовленні фармацевтичних препаратів, такі як етоксилована рицинова олія, полігліколізовані гліцериди, ацетиловані моногліцериди, ефіри жирних кислот і сорбіту, полоксамери, поліоксіетиленові ефіри сорбіту і жирних кислот, похідні поліоксіетилену, моногліцериди або їх етоксиловані похідні, дигліцериди або їх поліоксіетиленові похідні, докузат натрію, лаурилсульфат натрію, холева кислота або її похідні, лецитини, фосфоліпіди, їх комбінації і т. п. Інші полімери, які звичайно використовуються як ексципієнти, включають в себе, без обмеження, метилцелюлозу (МЦ), етилцелюлозу (ЕЦ), гідроксіетилцелюлозу (ГЕЦ), метилгідроксіетилцелюлозу (МГЕЦ), гідроксипропілцелюлозу (ГПЦ), гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), натрій-карбоксиметилцелюлозу (Na-КМЦ) і т. п. Вказані полімери, як окремо, так і в різних комбінаціях, можуть бути включені в композиції з різними цілями, в тому числі, без обмеження, для контрольованого вивільнення сполуки композицій, які складають предмет даного винаходу. У будь-якому випадку, придатні ексципієнти повинні бути вибрані таким чином, щоб вони були сумісні з іншими ексципієнтами і не зв'язувалися з лікарським сполуками, а також не сприяли розпаду лікарського засобу. Фармацевтичні композиції, розкриті в цьому документі, можуть додатково містити антиоксиданти і хелатуючі речовини. Наприклад, фармацевтичні композиції можуть містити бутилований гідроксіанізол (БГА), бутилований гідрокситолуол (БГТ), пропілгалат (ПГ), метабісульфіт натрію, аскорбілпальмітат, метабісульфіт калію, двонатрієву ЕДТА (етилендіамінтетраоцтову кислоту, відому також як едетат динатрію), ЕДТА, винну кислоту, лимонну кислоту, моногідрат лимонної кислоти і сульфіт натрію. У іншому варіанті здійснення таблетка або капсула, яка складає предмет даного винаходу, мають захисний зовнішній шар. Захисний зовнішній шар таблетки або капсули, у випадку наявності, може включати в себе від приблизно 10 % до приблизно 95 % полімери від ваги покривного шару і може бути отриманий за допомогою загальноприйнятих методик. У одному варіанті здійснення зовнішній шар таблетки або капсули включає в себе від приблизно 20 % до приблизно 90 % полімери від ваги покривного шару. Композиція може містити щонайменше один полімер покривного шару і розчинник покриття, наприклад воду, яку використовують в процесі виготовлення і видаляють висушуванням. Приклади придатних для покривного шару полімерів включають в себе, без обмеження, гідроксипропілметилцелюлозу, полівініловий спирт (ПВС), етилцелюлозу, метакрилові полімери, гідроксипропілцелюлозу і крохмаль. У одному варіанті здійснення полімером покривного шару є ПВС. У іншому варіанті здійснення полімером покривного шару є гідроксипропілцелюлоза. Покриття може також необов'язково включати в себе пластифікатор від приблизно 0 % до приблизно 30 % від ваги покривного шару. У одному варіанті здійснення пластифікатор присутній в кількості від приблизно 15 % до приблизно 25 % від ваги покривного шару. Приклади допустимих пластифікаторів включають в себе, без обмеження, триацетин, діетилфталат, трибутилсебацинат, поліетиленгліколь (ПЕГ), гліцерин, триацетин і триетилцитрат. У іншому варіанті здійснення покриття може також необов'язково включати в себе антиадгезив або ковзну речовину, наприклад, тальк, високодисперсний діоксид кремнію або стеарат магнію. У іншому варіанті здійснення покриття може також необов'язково включати в себе замутнювальну речовину, наприклад, діоксид титану. 12 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У наступному варіанті здійснення, де композиція представлена у вигляді таблетки, таблетка може бути покрита додатковим шаром, поліпшуючим зовнішній вигляд дозованої форми. У деяких варіантах здійснення таке покриття захищає таблетки. У деяких варіантах здійснення таке покриття містить гідроксипропілметилцелюлозу, поліетиленгліколь, полідекстрозу, діоксид титану і триацетин. У деяких інших варіантах здійснення таке покриття містить гідроксипропілметилцелюлозу 2910, поліетиленгліколь 400, полідекстрозу, діоксид титану, карнаубський віск і оксид заліза жовтий. Щонайменше в одному варіанті здійснення такий покривний шар містить Opadry® II (білий) в кількості від приблизно 0 % до приблизно 10 % від ваги таблетки; в деяких інших варіантах здійснення в кількості від приблизно 0 % до приблизно 6 % від ваги таблетки; в інших варіантах здійснення в кількості від приблизно 0 % до приблизно 3 % від ваги таблетки; і в інших варіантах здійснення від приблизно 2 % до приблизно 4 % від ваги таблетки. D) Додаткові терапевтичні агенти У іншому варіанті здійснення для досягнення бажаного терапевтичного ефекту композиції, які складають предмет даного винаходу, додатково включають в себе один або більше додаткових терапевтичних агентів. Інший терапевтичний агент (агенти), допустимий для включення в композиції, які складають предмет даного винаходу, включає в себе, без обмеження, відомі терапевтичні агенти, які використовуються при лікуванні вищезазначених розладів, пов'язаних з активністю НЗПГ2: речовини з антидіабетичною активністю; речовини з антигіперглікемічними властивостями; гіполіпідемічні агенти, або речовини, які знижують рівень ліпідів; речовини для лікування ожиріння; речовини з антигіпертензивною активністю і речовини, які придушують апетит. Даний винахід додатково пропонує спосіб лікування, сповільнення розвитку або відстрочення початку захворювань або порушень, пов'язаних з активністю НЗПГ2, який містить введення ссавцям, які потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка складає предмет даного винаходу, з однією або більше речовинами з наступних: речовина (речовини) з антидіабетичною активністю, речовина (речовини) з антигіперглікемічними властивостями; гіполіпідемічний агент (агенти), або речовина (речовини), яка знижує рівень ліпідів; речовина (речовини) для лікування ожиріння; речовина (речовини) з антигіпертензивною активністю і речовина (речовини), яка придушує апетит. У одному варіанті здійснення даний винахід пропонує спосіб лікування діабету II типу, який містить введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка складає предмет даного винаходу, з однією або більше речовинами з антидіабетичною активністю. У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує спосіб сповільнення розвитку або відстрочення початку діабету II типу, який містить введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка складає предмет даного винаходу, з однією або більше речовинами з антидіабетичною активністю. У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує спосіб лікування, сповільнення розвитку або відстрочення початку діабету II типу, який містить введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка складає предмет даного винаходу, з однією або більше речовинами з наступних: речовина (речовини) з антигіперглікемічними властивостями; гіполіпідемічний агент (агенти), або речовина (речовини), яка знижує рівень ліпідів; речовина (речовини) для лікування ожиріння; речовина (речовини) з антигіпертензивною активністю і речовина (речовини), яка придушує апетит. Наприклад, даний винахід пропонує спосіб лікування, сповільнення розвитку або відстрочення початку діабету II типу, який містить введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка складає предмет даного винаходу, і речовини (речовин) з антигіперглікемічними властивостями. У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує спосіб лікування, сповільнення розвитку або відстрочення початку діабету II типу, який містить введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка складає предмет даного винаходу, і гіполіпідемічного агента (агентів). У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує спосіб лікування, сповільнення розвитку або відстрочення початку діабету II типу, який містить введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка складає предмет даного винаходу, і речовини (речовин) для лікування ожиріння. У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує спосіб лікування, сповільнення розвитку або відстрочення початку діабету II типу, який містить введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, 13 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 яка складає предмет даного винаходу, і речовини (речовин) з антигіпертензивною активністю. У іншому варіанті здійснення даний винахід пропонує спосіб лікування, сповільнення розвитку або відстрочення початку діабету II типу, який містить введення ссавцеві, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка складає предмет даного винаходу, і речовини (речовин), яка придушує апетит. Приклади відповідних речовин з антидіабетичною активністю для використання в комбінації з композиціями, які складають предмет даного винаходу, включають в себе, без обмеження, бігуаніди (наприклад, метформін або фенформін), інгібітори глюкозидази (наприклад, акарбозу або міглітол), інсуліни (включаючи стимулятори секреції інсуліну і речовини, які підвищують чутливість рецепторів до інсуліну), меглітиніди (наприклад, репаглінід), препарати сульфонілсечовини (наприклад, глімепірид, глібурид, гліклазид, хлорпропамід і гліпізид), комбінації бігуаніду з глібуридом (наприклад, Глюкованс®), тіазолідиндіони (наприклад, троглітазон, розиглітазон і піоглітазон), агоністи РАПП-альфа, агоністи РАПП-гамма, подвійні агоністи РАПП-альфа/гамма, інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори білків, які зв'язуються з жирними кислотами (aP2), глюкагонподібний пептид-1 (ГПП-1) і інші агоністи рецепторів до ГПП1, а також інгібітори дипептидилпептидази IV (ДПП-4). Інші відповідні тіазолідіндіони включають в себе, без обмеження, MCC-555, фарглітазар, енглітазон або дарглітазон; ізаглітазон, реглітазар, ривоглітазон, ліраглутид і (Z)-1,4-біс-4-[(3,5діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-іл-метил)]феноксибут-2-ен. Приклади агоністів РАПП-альфа, агоністів РАПП-гамма і подвійних агоністів РАППальфа/гамма включають в себе, без обмеження, мураглітазар, пеліглітазар, тезаглітазар, ARHO39242, GW-501516 і IRP297. Відповідні інгібітори ДПП-4 включають в себе, без обмеження, сітагліптин і саксагліптин. Приклади відповідних речовин з антигіперглікемічними властивостями для використання в комбінації з композиціями, які складають предмет даного винаходу, включають в себе, без обмеження, глюкагонподібний пептид-1 (ГПП-1), такий як амід ГПП-1 (1-36), амід ГПП-1 (7-36), ГПП-1 (7-37), екзенатид, LY-315902, MK-0431, ліраглутид, ZP-10 і CJC-1131. Приклади відповідних гіполіпідемічних агентів або речовин, які знижують рівень ліпідів, для використання в комбінації з композиціями, які складають предмет даного винаходу, включають в себе одну або більше речовин з інгібіторів мікросомального білка, який переносить тригліцериди (MTP), інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, мевастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, церівастатин, аторвастатин, атавастатин, розувастатин), інгібіторів скваленсинтетази, похідних фіброєвої кислоти (наприклад, фенофібрат, гемфіброзил, клофібрат, безафібрат, ципрофібрат, клинофібрат і т. п., пробукол, секвестранти жовчних кислот, такі як холестирамін, колестипол і ДЕАЕ-сефадекс, а також ліпостабіл), інгібіторів ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферази (ACAT), інгібіторів ліпоксигенази, + інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів Na -залежного транспортера жовчних кислот, активаторів ЛПНГ-рецепторів, секвестрантів жовчних кислот, білка-переносника ефіру холестерину (наприклад, інгібітори CETP, такі як торцетрапіб і JTT-705, агоністи РАПП (як було описано вище) і (або) нікотинової кислоти і її похідних. Приклади переважних гіполіпідемічних агентів включають в себе правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин і розувастатин. Приклади відповідних речовин з антигіпертензивною активністю для використання в комбінації з композиціями, які складають предмет даного винаходу, включаютьв себе, без обмеження, бета-адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів (L-типу і Т-типу; наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, амлодипін і мібефрадил), діуретики (наприклад, хлортіазид, гідрохлортіазид, флуметіазид, гідрофлуметіазид, бендрофлуметіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазид, бензтіазид, етакринова кислота, трикринафен, хлорталідон, фуросемід, мусолімін, буметанід, триамтерен, амілорид, спіронолактон), інгібітори реніну, інгібітори АПФ (наприклад, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазаприл, делаприл, пентоприл, хінаприл, раміприл, лізиноприл), антагоністи AT-1рецепторів (наприклад, лозартан, ірбесартан, валсартан) і антагоністи ЕТ-рецепторів (наприклад, сітаксентан і атрасентан). Приклади речовин для лікування ожиріння, придатних для використання в комбінації з композиціями, які складають предмет даного винаходу, включають в себе, без обмеження, агоністи бета-3-адренорецепторів, інгібітори ліпази, інгібітори зворотного захоплення серотоніну (і дофаміну), агоністи рецепторів тиреоїдних гормонів бета-типу, агоністи 5HT2C-рецепторів; антагоністи MCHR1, такі як Synaptic SNAP-7941 і Takeda Т-226926, агоністи рецепторів меланокортину (MC4R), антагоністи рецепторів меланіноконцентруючого гормону (MCHR), модулятори галанінових рецепторів, антагоністи орексину, агоністи рецепторів холецистокініну, антагоністи NPY1 і NPY5, модулятори NPY2 і 14 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NPY4, агоністи фактора вивільнення кортикотропіну, модулятори гістамінових рецепторів підтипу 3 (H3), інгібітори 11-бета-HSD-1, модулятори рецепторів до адипонектину, інгібітори зворотного захоплення або фактори вивільнення моноамінів, циліарні нейротрофічні фактори, BDNF (нейротрофічний фактор головного мозку), лептин і модулятори рецепторів до лептину, антагоністи канабіоїдних рецепторів 1-го типу, а також анорексигенні речовини. Приклади інгібіторів ліпази, які можуть бути використані в комбінації з композиціями, які складають предмет даного винаходу, включають в себе, без обмеження, орлістат і ATL-962 (Alizyme). Інгібітори зворотного захоплення серотоніну (і дофаміну) (або агоністи серотонінових рецепторів), які можна використовувати в комбінації з композиціями, які складають предмет даного винаходу, включають в себе, без обмеження, BVT-933, сибутрамін, топірамат і аксокін. Приклади інгібіторів зворотного захоплення моноамінів, які можна використовувати в комбінації з композиціями, які складають предмет даного винаходу, включають в себе, без обмеження, фенфлурамін, дексфенфлурамін, флувоксамін, флуоксетин, пароксетин, сертралін, хлорфентермін, клофорекс, клортермін, піцилорекс, сибутрамін, дексамфетамін, фентермін, фенілпропаноламін і мазіндол. Анорексигенні речовини, які можна використовувати в комбінації з композиціями, які складають предмет даного винаходу, включають в себе, без обмеження, топірамат, дексамфетамін, фентермін, фенілпропаноламін і мазіндол. Якщо композиції, які складають предмет даного винаходу, використовуються в комбінації з іншим терапевтичним агентом (агентами), інший терапевтичний агент (агенти) може бути використаний, наприклад, в кількостях, вказаних в довіднику Physician's Desk Reference, або відносно призначення фахівця в даній галузі. Якщо які-небудь композиції, які складають предмет даного винаходу, використовуються в комбінації з іншим терапевтичним агентом (агентами), кожна зі сполук комбінації може бути введена одночасно або послідовно в будь-якому порядку, і компоненти можуть бути введені окремо або у вигляді комбінованого препарату в спільно ефективних терапевтичних кількостях, наприклад, в добових дозах, як описано в цьому документі. У одному варіанті здійснення даного винаходу комбінований препарат, який складає предмет даного винаходу, може бути отриманий змішуванням сухого грануляту сполуки формули (I) або (I-S) або композиції, яка складає предмет даного винаходу, і сухого грануляту іншого терапевтичного агента (агентів) і заповненням сумішшю капсул необхідного розміру, форми, кольору або з іншими необхідними характеристиками, або пресуванням в таблетки. E) Виготовлення композиції У певних варіантах здійснення композиції, які складають предмет даного винаходу, отримують змішуванням лікарської сполуки і речовини, яка поліпшує біодоступність. Для цієї мети найбільш ефективним способом є розчинення даних компонентів в рідкому розчиннику з подальшим видаленням розчинника. Таким чином, додатковим аспектом даного винаходу є спосіб приготування фармацевтичної композиції, яка містить: розчинення лікарської сполуки і фармацевтично прийнятних ексципієнтів в розчиннику; видалення розчинника з отриманого розчину; необов'язково надання отриманому продукту бажаної форми; необов'язкове покриття отриманого продукту фізіологічно прийнятним покривним матеріалом. Переважно дозовані форми відносно описаних в цьому документі варіантів здійснення виготовляють за допомогою стандартних методик. Наприклад, дозована форма може бути виготовлена з використанням технології вологого гранулювання. Відносно технології вологого гранулювання лікарський засіб і носій змішують у водному або органічному розчиннику (такому як денатурований безводний етанол) як гранулююча рідина. Решта інгредієнтів можуть бути розчинені в частині гранулюючої рідини, такій як вищезгаданий розчинник; потім цю підготовлену частину вологої суміші повільно додають до лікарської суміші при постійному перемішуванні в змішувачі. Гранулюючу рідину додають доти, поки суміш не стане вологою, після чого вологу масу продавлюють через сито із заданим розміром пор і висушують в псевдозрідженому шарі. Потім висушені гранули доводять до потрібного розміру. Далі до грануляту з лікарською речовиною додають стеарат магнію або іншу відповідну мастильну речовину і інші ексципієнти, потім гранулят вміщують у вібраційний млин, і формувальна суміш знаходиться у вібраційному млині 10 хв. Композицію пресують в пласт, наприклад, на пресі Manesty® або пресі Korsch LCT. Для отримання тришарового ядра гранули або порошки шару з лікарськими композиціями і композицію проміжного шару послідовно вміщують в матрицю необхідного розміру, прикладаючи до кожного з перших двох шарів проміжний тиск, після додавання останнього шару в матрицю йде фінальне пресування з отриманням тришарового ядра. Проміжне пресування звичайно проходить під дією сили приблизно 50-100 Ньютон. 15 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фінальне пресування звичайно проходить під дією сили 3500 Ньютон або більше, часто при 3500-5000 Ньютон. Спресовані ядра завантажують в прес для сухого нанесення покриттів, наприклад Kilian® Dry Coaterpress, і покривають матеріалами покриттів, описаними в цьому документі. Для отримання готової дозованої форми на неї може бути нанесена оболонка. У системі для нанесення оболонки композицію оболонки для внутрішньої або зовнішньої стінки (залежно від ситуації) наносять послідовним розпиленням відповідних композицій на спресоване ядро, вміщене у обертовий барабан. Пристрій для нанесення покриття в барабані використовують внаслідок його комерційної доступності. Для покриття спресованого ядра оболонкою можна використовувати і інші способи. Після нанесення покриття його висушують в печі з примусовою подачею повітря або в печі з контрольованою вологістю і температурою з метою видалення з дозованої форми розчинника (розчинників), використаних в ході виробничого процесу. Умови сушіння традиційно вибирають з урахуванням наявного обладнання, умов навколишнього середовища, використаних розчинників, типів покриттів, товщини покриття і т.п. Також можна застосовувати інші способи нанесення покриттів. Наприклад, альтернативним є повітряно-суспензійний спосіб. Цей спосіб полягає в суспендуванні і обертанні спресованого ядра під час нанесення покриття в потоку повітря. Повітряно-суспензійний спосіб описаний в патенті США № 2799241; в J. Am. Pharm. Assoc., т. 48, стор. 451-459 (1959); і там же, т. 49, стор. 82-84 (1960). Покриття може бути також нанесене на дозовану форму за допомогою установки для повітряно-суспензійного нанесення покриттів Wurster® з використанням, наприклад, як співрозчинника в матеріалі оболонки суміші дихлорметан-метанол. Може бути також використана установка для повітряно-суспензійного нанесення покриттів Aeromatic® при використанні співрозчинника. У іншому варіанті здійснення лікарський засіб і інші складові лікарського шару змішують і пресують в твердий пласт. Розміри пласта відповідають площі, яку займає лікарський шар всередині оболонки дозованої форми; його розміри також відповідають розмірам проміжного шару, якщо такий присутній, для розташування шарів в безпосередньому контакті один з одним. Лікарський засіб і інші інгредієнти можуть також бути змішані з розчинником і вимішані в тверду або напівтверду масу традиційними способами, такими як розмелювання в кульовому млині, каландрування, розмішування або подрібнення на валковій дробарці, з подальшим пресуванням в задану форму. Спресовані ядра потім можуть бути покриті матеріалом для внутрішнього покриття і матеріалом для напівпроникного покриття, як описано в цьому документі. Інший можливий спосіб виробництва містить змішування подрібнених в порошок інгредієнтів в апараті для гранулювання в псевдозрідженому шарі. Після сухого змішування порошкових інгредієнтів в грануляторі на порошок напилюється гранулююча рідина, наприклад, розчин полівінілпіролідону у воді. Потім порошки з нанесеним покриттям висушують в грануляторі. При даному процесі всі присутні інгредієнти гранулюються при додаванні гранулюючої рідини. Після висушування гранул до них додають мастильну речовину, наприклад, стеаринову кислоту або стеарат магнію, для чого використовують змішувач, наприклад, V-подібний змішувач або змішувач бункерного типу. Потім гранули пресують і наносять на них покриття описаними вище способами. Приклади розчинників, допустимих для отримання компонентів дозованої форми, включають в себе водні або інертні органічні розчинники, не взаємодіючі з матеріалами системи. До розчинників в широкому значенні належать речовини, зібрані з групи, яка складається з водних розчинників, спиртів, кетонів, складних і простих ефірів, аліфатичних вуглеводнів, галогензаміщених розчинників, циклоаліфатичних сполук, ароматичних сполук, гетероциклічних сполук і їх сумішей. До типових розчинників належать ацетон, діацетоновий спирт, метанол, етанол, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт, метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, н-бутилацетат, метилізобутилкетон, метилпропілкетон, н-гексан, н-гептан, моноетиловий ефір етиленгліколю, моноетилацетат етиленгліколю, дихлорметан, дихлоретан, дихлорпропан, нітроетан-чотирихлористий вуглець, нітропропан-тетрахлоретан, етиловий ефір, ізопропіловий ефір, циклогексан, циклооктан, бензол, толуол, лігроїн, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір диетиленгліколю, вода, водні розчинники, які містять неорганічні солі, такі як хлорид натрію, хлорид кальцію і т. п., і їх суміші, наприклад, ацетон і вода, ацетон і метанол, ацетон і етиловий спирт, дихлорметан і метанол, дихлоретан і метанол. Приклади рідких носіїв даного винаходу включають в себе ліпофільні розчинники (наприклад, масла або жири), поверхнево-активні речовини, а також гідрофільні розчинники. Приклади ліпофільних розчинників включають в себе, без обмеження, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC497, Capmul MCM, Labrafac PG, н-дециловий спирт, Caprol 16 UA 110207 C2 5 10 15 20 25 30 35 10G10O, олеїнову кислоту, вітамін Е, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, лауриловий спирт, Captex 355EP, Captex 500, каприлові/капринові тригліцериди, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M20 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, ізопропілміристат, Caprol PGE 860, оливкову олію, Plurol Oleique, арахісову олію Captex 300 Low C6 і капринову кислоту. Приклади поверхнево-активних речовин включають в себе, без обмеження, вітамін Е, токоферилполіетиленглікольсукцинат, Cremophor (EL, EL-P і RH40), Labrasol, Tween (20, 60, 80), Pluronic (L-31, L-35, L-42, L-64 і L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15 і Span (20 і 80). Приклади гідрофільних розчинників включають в себе, без обмеження, диметиловий ефір ізосорбіду, поліетиленгліколь (ПЕГ 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 і 8000) і пропіленгліколь (ПГ). Загалом, буде переважним по суті повне видалення розчинника для отримання продукту, який добре піддається формуванню. Формування може бути виконане сушінням розпиленням (для отримання продукту в формі частинок), випарюванням розчинника з розчину, розподіленого по прес-формах, литтям (наприклад, литтям під тиском), екструзією і т. п. Загалом, продукт може бути сформований гарячим і потім залишений для отвердження при охолоджуванні. Продукт може бути також сформований в плівку або пластину випарюванням або заливанням нагрітої маси на піддон і випарюванням розчинника. F) Приклади композицій Наступні приклади композицій приведені виключно в ілюстративних цілях і не обмежують об'єм даного винаходу. Таблетки були отримані з використанням інгредієнтів, перерахованих в таблицях 1.1-1.6, з використанням наступного способу. У наступних прикладах, приведених в таблицях 1.1-1.6, вказана в прикладі сполука, безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу і кроскармелозу натрію просіювали і поміщали в псевдозріджений шар. Гідроксипропілцелюлозу і очищену воду змішали для отримання гранулюючого розчину. Гранулюючий розчин розпилювали в псевдозрідженому шарі для гранулювання сухих інгредієнтів. Після завершення розпилення гранулюючого розчину гранулят висушували в псевдозрідженому шарі. Висушені гранули пропустили через відповідний млин з трафаретом потрібного розміру. Подрібнений гранулят вмістили у відповідний змішувач і додавали до нього просіяний стеарат магнію. Суміш перемішували протягом необхідного часу. Готову суміш спресували в таблетки, використовуючи відповідний роторний таблетковий прес. У випадку нанесення плівкового покриття (наприклад, Opadry II) порошок для нанесення плівкового покриття змішували з очищеною водою для отримання покривної суспензії. Таблетки покрили оболонкою у відповідному барабані для нанесення покриттів і висушили. Таблиця 1.1 Склад таблетки з кількістю діючої речовини 100 мг Інгредієнт Напівгідрат 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[51 (4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) Силікатована мікрокристалічна целюлоза Безводна лактоза Гідроксипропілцелюлоза Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 1 % ваг/таблетка 102,00 51,00 % 39,26 39,26 6,00 12,00 1,48 19,63 % 19,63 % 3,00 % 6,00 % 0,74 % 200,00 Разом Вага (мг/таблетка) 100 % кількість напівгідрату, еквівалентна 100 мг 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) 40 17 UA 110207 C2 Таблиця 1.2 Склад таблетки з кількістю діючої речовини 25 мг Інгредієнт Напівгідрат 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[51 (4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) Силікатована мікрокристалічна целюлоза Безводна лактоза Гідроксипропілцелюлоза Кроскармелоза натрію Стеарат магнію % ваг/таблетка 25,50 12,75 % 81,76 81,76 1,50 8,00 1,48 40,88 % 40,88 % 0,75 % 4,00 % 0,74 % 200,00 Разом Вага (мг/таблетка) 100 % 1 кількість напівгідрату, еквівалентна 25 мг 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) Таблиця 1.3 Склад таблетки з кількістю діючої речовини 200 мг Інгредієнт Напівгідрат 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[51 (4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) Силікатована мікрокристалічна целюлоза Безводна лактоза Гідроксипропілцелюлоза Кроскармелоза натрію Стеарат магнію % ваг/таблетка 204,00 51,00 % 78,52 78,52 12,00 24,00 2,96 19,63 % 19,63 % 3,00 % 6,00 % 0,74 % 400,00 Разом Вага (мг/таблетка) 100 % 1 кількість напівгідрату, еквівалентна 200 мг 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) Таблиця 1.4 Склад таблетки з кількістю діючої речовини 50 мг Інгредієнт Напівгідрат 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[51 (4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) Силікатована мікрокристалічна целюлоза Безводна лактоза Гідроксипропілцелюлоза Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 1 % ваг./таблетка 51,00 51,00 % 19,63 19,63 3,00 6,00 0,74 19,63 % 19,63 % 3,00 % 6,00 % 0,74 % 100,00 Разом Вага (мг/таблетка) 100 % кількість напівгідрату, еквівалентна 50 мг 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) 5 18 UA 110207 C2 Таблиця 1.5 Склад таблетки, покритої оболонкою, з кількістю діючої речовини 300 мг Інгредієнт Напівгідрат 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[51 (4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) Мікрокристалічна целюлоза Безводна лактоза Гідроксипропілцелюлоза Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Разом 2 Opadry II Вага (мг/таблетка) % ваг/таблетка 306,00 51,50 % 117,78 117,78 18,00 36,00 4,44 600,00 18,00 19,63 % 19,63 % 3,00 % 6,00 % 0,74 % 100 % 3,00 % 1 кількість напівгідрату, еквівалентна 300 мг 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) 2 таблетки покривають Opadry II до збільшення ваги на 3 % Таблиця 1.6 Склад таблетки, покритої оболонкою, з кількістю діючої речовини 100 мг Інгредієнт Напівгідрат 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[51 (4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) Мікрокристалічна целюлоза Безводна лактоза Гідроксипропілцелюлоза Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Разом 2 Opadry II Вага (мг/таблетка) % ваг./таблетка 102,00 51,00 % 39,26 39,26 6,00 12,00 1,48 200,00 8,00 19,63 % 19,63 % 3,00 % 6,00 % 0,74 % 100 % 4,00 % 1 кількість напівгідрату, еквівалентна 100 мг 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу) 2 таблетки покривають Opadry II до збільшення ваги на 4 % 5 10 15 20 G) Біологічні приклади Фармакокінетичні дані, отримані в дослідженнях in vivo на собаках Результати введення 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2тієнілметил]бензолу) собакам порівнювали, використовуючи різні пероральні композиції. Для дослідження були відібрані одинадцять самців собак породи бігль вагою від 8,0 до 10,0 кг на момент введення дози з хорошим загальним станом здоров'я. Собак розділили на 3 групи відносно їхньої ваги. Після відсутності годування протягом однієї ночі кожній собаці перорально ввели разову дозу препарату у вигляді суспензії або таблетки. У загальній складності вводили три дозовані форми лікарської сполуки 1-(β-D-глюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2тієнілметил]бензол): наносуспензію 5 мг/мл, таблетку 100 мг і таблетку 25 мг. Три собаки з групи 1 отримали натще по 20 мл наносуспензії 5 мг/мл; 4 собаки з групи 2 отримали натще таблетки по 100 мг (по 1 таблетці кожній собаці; інгредієнти перераховані в таблиці 1.1); 4 собаки з групи 3 отримали натще таблетки по 25 мг (по 4 таблетки кожній собаці; інгредієнти перераховані в таблиці 1.2). Після кожної дози собаки отримали по 10 мл водопровідної води, щоб забезпечити повну доставку дози. Через яремні вени або в іншому зручному місці через 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 і 48 годин після введення початкової дози отримували зразки крові об'ємом приблизно 3 мл, кров збирали в пробірки з K2 ЕДТА, які вміщували на водний лід. Плазму відділяли центрифугуванням і заморожували при −20 °C. Всі зразки вміщували в тару з темного скла для захисту від світла і проаналізували протягом двох годин після збирання. 19 UA 110207 C2 5 У зразках визначали концентрацію в плазмі лікарської сполуки 1-(β-D-глюкопіранозил)-4метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензол), використовуючи метод рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (LC-MS/MS) з нижньою межею кількісного виявлення 50 нг/мл. Плазмові концентрації були зафіксовані в електронному вигляді в комп'ютерній системі TM TM Watson LIMS. Концентраціям нижче нижньої межі виявлення система Watson присвоює значення 0,00. Таблиця 2 Доза/ композиція 20 мл наносуспензії 5 мг/мл Номер об'єкта Вага тіла Cmax (кг) (нг/мл) tmax ППК0-48год ППКinf t1/2 CL/F (год.) (нг•год./мл)(нг•год./мл) (год.) (мл/год.) 1 9,10 6 480 2,00 114 000 119 000 10,4 763 2 3 8,10 9,90 7 760 4 210 0,500 1,00 105 000 64 300 107 000 66 000 8,01 9,24 759 1 500 9,03 6 150 1,17 94 600 97 300 9,23 1 008 0,902 1 800 0,764 26 700 27 900 1,22 427 4 10,0 9 670 2,00 147 000 153 000 10,5 656 5 6 7 8,00 8,30 9,80 6 440 7 910 7 230 2,00 1,00 4,00 95 800 116 000 137 000 97 300 118 000 142 000 7,95 8,49 9,63 1 030 847 705 9,03 7 810 2,25 124 000 127 000 9,13 809 1,02 1 380 1,26 22 700 24 700 1,13 167 8 8,60 11 100 4,00 180 000 188 000 10,8 532 9 10 11 9,30 8,30 8,80 9 640 7 460 9 360 4,00 4,00 2,00 155 000 157 000 109 000 161 000 163 000 112 000 9,83 10,4 8,86 621 612 895 8,75 9 390 3,50 150 000 156 000 9,97 665 0,420 1 500 1,00 29 600 32 000 0,845 159 Середнє значення Стандартне відхилення 1 таблетка × 100 мг Середнє значення Стандартне відхилення 4 таблетки × 25 мг Середнє значення Стандартне відхилення 10 15 20 Наносуспензія, яку використовували в дослідженні як контроль, включала 0,5 % суспензію Methocel®, концентрацію визначали у вагових частках. Methocel® являє собою гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ) - полімер з високою в'язкістю, який використовують як загусник суспензії. Концентрація лікарського засобу становила 5 мг на 1 мл суспензії. У групі наносуспензії кожній собаці вводили по 20 мл суспензії. За допомогою валідизованої комп'ютерної програми WinNonlin версії 4.0.1 (Pharsight) був виконаний фармакокінетичний аналіз концентрацій в плазмі лікарської сполуки 1-(β-Dглюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензол) для визначення його максимальної концентрації в плазмі (Cmax), часу досягнення максимальної концентрації в плазмі (tmax), площі під кривою плазмової концентрації залежно від часу, екстрапольованої до нескінченності (ППКinf і ППК0-48 год.), кінцевого періоду напіввиведення (t1/2) і плазмового кліренсу (CL/F). 20 UA 110207 C2 Таблиця 3 Композиція 20 мл наносуспензії 5 мг/мл Вага Cmax tmax тіла (кг) (нг/мл) (год.) Середнє значення 9,03 6 150 1,17 t1/2 ППК0-48год ППКinf Біодос- CL/F (год.) (нг•год./мл) (нг•год./мл) тупність (мл/год.) 9,23 94 600 97 300 (26 700) (27 900) 9,13 124 000 127 000 (1,13) (22 700) (24 700) 9,97 150 000 156 000 (29 600) (32 000) Стандартне (0,902) (1 800) (0,764) (1,22) відхилення 1 таблетка ×100 мг Середнє значення 9,03 7 810 2,25 Стандартне (1,020) (1 380) (1,26) відхилення 4 таблетки ×25 мг Середнє значення 8,75 9 390 3,50 Стандартне (0,420) (1 500) (1,00) (0,845) відхилення 5 10 15 20 25 30 35 Контроль 1 008 (427) 127 809 (167) 153 665 (159) Після одноразового перорального введення 20 мл наносуспензії сполуки концентрацією 5 мг/мл самцям собак породи бігль спостерігали швидку абсорбцію сполуки при середньому значенні tmax, яка дорівнює 1,17 годин і його повільне виведення при середньому значенні t 1/2, яке дорівнює 9,23 години. При одноразовому пероральному введенні таблетки 100 мг або чотирьох таблеток по 25 мг сполуки спостерігали уповільнену абсорбцію сполуки при середньому значенні tmax, яке дорівнює 2,25 і 3,50 години, відповідно. Однак виведення сполуки після введення таблеток обох складів залишалося повільним при середньому значенні t1/2, яке дорівнює 9,13 і 9,97 години, відповідно. На основі середніх плазмових параметрів фармакокінетики, які були перераховані на 1 мг/кг, встановили, що максимальна концентрація сполуки в плазмі (Cmax) після перорального введення однієї дози таблетки 100 мг і чотирьох доз таблетки по 25 мг була вища в порівнянні з наносуспензією 5 мг/мл (ФІГ. 1A і В). Крім того, біодоступність, як видно по ППКinf, після введення сполуки в таблетці 100 мг або в таблетках по 25 мг була вищою, ніж після введення наносуспензії 5 мг/мл. Фармакокінетичні дані, отримані в дослідженнях in vivo на людях Здорові випробовувані після їди і (або) натще перорально одноразово приймали рідку наносуспензію або таблетки з трьома різними дозами лікарської сполуки 1-(β-Dглюкопіранозил)-4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензол). Три різні дози включали 25 мг (склад приведений в таблиці 1.2), 200 мг (склад приведений в таблиці 1.3) і 400 мг лікарських сполуки. Дозу таблетки 400 мг отримували, зокрема, прийомом двох доз таблеток по 200 мг. Профілі середньої концентрації сполуки в плазмі після перорального прийому таблеток 200 мг натще і після їди і 40 мл рідкої наносуспензії 5 мг/мл (після їди) показані на ФІГ. 2. Схожі профілі були отримані при порівнянні з наносуспензією таблеток в дозуванні 25 мг і 400 мг. Як видно з таблиці 4, після введення доз 25 і 200 мг після їди середній час до максимальної концентрації сполуки в плазмі (tmax) для таблеток складав приблизно від 1 до 1,5 годин проти 4 годин для наносуспензії. Для дози 400 мг середнє tmax складало приблизно 1,75 години для 2 доз таблеток по 200 мг проти 2,25 години для наносуспензії. Для всіх доз (25 мг, 200 мг, 400 мг), прийнятих після їди, середня Cmax для наносуспензії була нижче в порівнянні з таблетками. Після прийому таблеток з дозами 25 і 200 мг середня Cmax була вищою у випадку прийому таблеток натще в порівнянні з прийомом після їди. Для всіх доз (25 мг, 200 мг і 400 мг), прийнятих як після їди, так і натще (тільки для таблеток 25 мг і 200 мг), середні значення ППКinf сполуки були співвідносні. 21 UA 110207 C2 Таблиця 4 Наносуспензія Прийняття їжі К-ть об'єктів Cmax (нг/мл) a tmax (год.) t1/2 (год.) ППКinf (нг×год./мл) Біодоступність Після їди 17 130,6 (38,6) 4,0 (1-6) 7,9 (1,6) 1476 (368) Контроль Прийняття їжі К-ть об'єктів Cmax (нг/мл) a tmax (год.) t1/2 (год.) ППКinf (нг×год./мл) Біодоступність Після їди 15 985,9 (273,4) 4,0 (3-6) 12,4 (4,2) 13007 (2 881) Контроль Прийняття їжі К-ть об'єктів Cmax (нг/мл) a tmax (год.) t1/2 (год.) Після їди 12 1683,3 (310,1) 2,25 (0,5-6) 11,8 (3,7) ППКinf (нг×год./мл) Таблетка Доза 25 мг Натще 17 217,1 (52,0) 1,5 (1-4) 8,1 (1,9) 1441 (347) 166,2 Доза 200 мг Натще 17 1411,7 (319,8) 1,5 (1-3) 12,1 (2,4) 12291 (2 579) 143,2 Доза 400 мг За 30 хв. до сніданку 12 2412,5 (727,6) 1,5 (1-4) 11,0 (3,9) 26158 (11 263) 143,3 24520 (4 599) Біодоступність Контроль Таблетка Після їди 18 183,9 (46,1) 1,0 (1-3) 7,6 (1,2) 1462 (421) 140,8 Після їди 16 1284,3 (320,5) 1,5 (1-4) 11,9 (2,6) 12846 (2 489) 130,3 Під час сніданку 12 2315,0 (474,9) 1,75 (1-2,5) 10,1 (4,0) 23667 (2 259) 137,5 а Дані представляють середні значення (значення стандартного відхилення) 5 Отримані дані показують, що їжа не впливає істотним чином на ступінь біодоступності лікарської сполуки, але знижує швидкість абсорбції, як видно зі зниження Cmax і затримки tmax. Як видно з результатів прийому таблеток в дозі 400 мг (2 таблетки по 200 мг), зміна часу прийняття їжі (прийом таблеток за 30 хвилин до сніданку в порівнянні з прийомом таблеток за 10 хвилин до сніданку) не продемонструвала впливу на tmax, t½, Cmax або ППК∞. Для всіх схем лікування, незалежно від складу композицій і часу прийняття їжі, середнє t ½ лікарської сполуки варіювалося від приблизно 8 до приблизно 12 годин. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Фармацевтична таблетка для перорального введення, яка містить (a) сполуку формули (І-S) S F OH O HO OH 15 OH (І-S) або її фармацевтично прийнятну сіль в кількості від 40 % до 60 % ваг.; (b) розріджувач або наповнювач, який містить комбінацію мікрокристалічної целюлози і лактози і присутній в кількості від 30 % до 50 % ваг.; 22 UA 110207 C2 5 10 (c) щонайменше один розпушувач в кількості від 3 % до 10 % ваг.; (d) щонайменше одну зв'язувальну речовину в кількості від 0,5 % до 5 % ваг.; і (e) щонайменше одну мастильну речовину в кількості 0,5 % до 2 % ваг.; де "% ваг." наведені з розрахунку від маси таблетки. 2. Фармацевтична таблетка за п. 1, де сполука присутня в кількості від 25 мг до 600 мг. 3. Фармацевтична таблетка за п. 1, де сполука присутня в кількості від 50 мг до 300 мг. 4. Фармацевтична таблетка за п. 1, де сполука присутня в кількості 100 мг. 5. Фармацевтична таблетка за п. 1, де сполука присутня в кількості 300 мг. 6. Фармацевтична таблетка за п. 1, де сполука являє собою напівгідрат 1-(-D-глюкопіранозил)4-метил-3-[5-(4-фторфеніл)-2-тієнілметил]бензолу. 23 UA 110207 C2 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 24