Похідні с-4″-заміщеного-9-деоксо-9а-а3а-9а-гомоеритроміцину а, спосіб їх одержання, проміжні сполуки, фармацевтична композиція та спосіб лікування бактеріальної інфекції або протозойної інфекції

Цей винахід стосується нових С-4"-заміщених похідних 9-оксо-9а-аза-9а-гомоеритроміцину А, що використовуються в якості антибіотичних і антипротозойних агентів для ссавців, включаючи людину, а також для риб і птахів. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять нові сполуки і способів лікування бактеріальних і протозойних інфекцій у ссавців, риб і птахів, шля хом призначення нових сполук ссавцям, рибам і птахам, що потребують такого лікування. Відомо використання макролідних антибіотиків при лікуванні широкого спектру бактеріальних і протозойних інфекцій у ссавців, риб і птахів. Такі антибіотики представляють собою різноманітні похідні еритроміцину А, такі як, азитроміцин, який є комерційно досяжним і описаний у патентах US 4474768 і 4517359, обидва з яких включені в цей опис в якості посилань. Подібні азитроміцини і інші макролідні антибіотики є новими макролідними сполуками представленого винаходу проявляючи потенційну активність проти різноманітних бактеріальних і протозойних інфекцій, як описано нижче. Представлений винахід стосується сполук формули: і їх фармацевтично прийнятних солей, в яких: R1 представляє собою Н, гідрокси або метокси; R2 представляє собою гідрокси; R3 представляє собою С 1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, ціано, -CH2S(O)nR8, в якій n лежить в інтервалі від 0 до 2, -CH2OR8, -CH2N(COR9)R8, -CH2NR8R1S, -(CH2) m(C6-С10арил) або -(CH2)m(5-10 членний гетероарил), в якій m лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані R 3 групи, необов'язково, заміщені від 1 до 3 груп R16; або R2 і R3 узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче: R4 представляє собою Н, -C(O)R9, -C(O)OR 9, -C(O)NR 9R10 або гідрокси захищаєму гр упу; R5 представляє собою -SR8, -(CH2)nC(O)R8, в якій n дорівнює 0 або 1, С1-С10апкіл, С2-С10алкеніл, С2С10алкініл, -(СН2)m(С6-С10арил) або -(СН2)m(5-10 членний гетероарил), в якій m лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані R5 групи, необов'язково, заміщені від 1 до 3 груп R16 ; кожний R6 і R7 незалежно один від одного Н, гідрокси, С1-С6алкокси, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, -(СН2)m(С6-С10арил) або -(СН2)m(5-10 членний гетероарил), в якій m лежить в інтервалі від 0 до 4; кожний Rs незалежно С 1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, -(CH2)q CR11R12(CH2)rNR13R14, в якій q і r кожний незалежно лежать в інтервалі від 0 до 3, при умові, що q і r одночасно обидва не дорівнюють 0, -(СН2)m(С6-С10арил) або -(СН2)m(5-10 членний гетероарил), в якій m лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані R8 групи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до 3 груп R16; або в якій R8 представляє собою -CH2NR8R15, R15 і R8 можуть бути узяті разом утворюючи 4-10 членне моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10 членне гетероарильне кільце, необов'язково, містить крім атому азоту до якого приєднані R13 і R14 1 або 2 гетероатоми, що вибрані О, S і -N(R8)-, вищезгадане насичене кільце, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадане насичене і гетероарильне кільце, необов'язково, заміщені від 1 до 3 груп R 18; кожний R9 і R10 незалежно Η або С1-С6алкіл; кожний R11, R12, R13 і R14 незалежно вибирають з Н, С1-С10алкил, -(СН2)m(С6-С10арил) і -(СН2)m(5-10 членний гетероарил), в якій m лежить в інтервалі від 0 до 4, і в якому раніше загадані R11, R12, R13 і R14 гр упи, за виключенням Н, необов'язково, заміщені від 1 до 3 груп R16; або R11 і R13 узяті разом утворюють -(СН2)Р-, в якій ρ лежить в інтервалі від 0 до З, так що 4-7 членне насичене кільце, що вони утворюють, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки; або R13 і R14 узяті разом утворюють 4-10 членне моноциклічне або поліциклічне насичене кільце або 5-10 членне гетероарильне кільце, в якому насичене і гетероарильне кільце, необов'язково, містить крім атому азоту до якого приєднані R13 і R14 , 1 або 2 ге тероатоми, що вибрані О, S і -N(R8)-, вищезгадане насичене кільце, необов'язково, включає 1 або 2 вуглець-вуглецеві подвійні або потрійні зв'язки, і вищезгадане насичене і гетероарильне кільце, необов'язково, заміщені від 1 до 3 груп R16; R15 представляє собою Н, С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, в якому раніше згадані групи R15, необов'язково, заміщені від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з галогену і -OR9; кожний R16 незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметил, азидо, -C(O)R17, -C(O)OR 17, C(O)OR 17, -OC(O)OR 17 , -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гідрокси, С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, -(СН2)m(С6С10арил) і -(СН2)m(5-10 членний гетероарил), в якій m лежить в інтервалі від 0 до 4, і в яких згадані арильні і гетероарильні замісники, необов'язково, заміщені від 1 до 2 замісників незалежно вибраних з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, азидо, -C(O)R17, -C(O)OR 17, -C(O)OR 17, -OC(O)OR 17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR 6R7, -NR6R7, гідрокси, С1-С6алкіл і С 1-С6алкокси; кожний R17 незалежно вибирають з Н, d-Сюалкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, -(СН2)m(С6-С10арил) або (СН2)m(5-10 членний гетероарил), в якій m лежить в інтервалі від 0 до 4; при умові, що R8 не є Н, коли R3 представляє собою -CH2S(O)nR8. Переважними сполуками формули 1 є сполуки, в яких R1 є гідрокси, R2 є гідрокси, R3 є -CH2NR8R15 або CH2SR8 і R4 є Η. Іншими переважними сполуками формули І є сполуки, в яких R1 є гідрокси, R2 гідрокси, R3 є -CH 2NR8R15, R4 є Н, R15 і R8 кожний незалежно вибирають з Н, С1-С10алкілС 2-С10алкеніл і С 2-С10алкініл, в яких згадані групи R15 і R8, за винятком Н, необов*язково, заміщені від 1 до 2 замісників незалежно вибраних з гідрокси, галогену і dСбалкокси. Особливо переважні сполуки мають перераховані основні структури в яких R15 є Η або вибирають з наступних груп в яких R8, також незалежно вибирають з метилу, етилу, алілу, н-бутилу, ізобутилу, 2метоксиетилу, циклопентилу, 3-метоксипропілу, 3-етоксипропілу, н-пропілу, ізопропілу, 2-гідроксиетилу, циклопропілу, 2,2,2-трифторетилу, 2-пропінілу, втор-бутилу, терт-бутилу і н-гексилу. Іншими переважними сполуками формули 1 є сполуки, в яких R1 є гідрокси, R2 є гідрокси, R3 є -CH2NHR8, R4 є Н, і R8 є -(СН2) m(С6-С10арил), в якій m лежить в інтервалі від 0 до 4. Особливо переважні сполуки мають згадану основну стр уктурн у формулу, в якій R8 є фенілом або бензилом. Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких R 1 є гідрокси, R2 є гідрокси, R3 є CH2NR15R8, R4 є Η і R15 і R8 узяті разом утворюють насичене кільце. Особливо переважні сполуки мають згадану основну стр уктурн у формулу, в якій R15 і R8 узяті разом утворюють піперидинове, триметиленімінове або морфолінове кільце. Іншими переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких R1 є гідрокси, R2 є гідрокси, R3 є CH2NR15R8, R4 є Η і R15 і R8 узяті разом утворюють гетероарильне кільце, необов'язково, заміщене 1 або 2 С1С6алкільними групами. Особливо переважні сполуки мають згадану основну стр уктурн у формулу, в якій R15 і R8 узяті разом утворюють піролідинове, триазольне або імідазольне кільце, в якому згадана гетероарильна група, необов'язково, заміщена 1 або 2 метильними групами. Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких R1 є гідрокси, R2 є гідрокси, R3 є -CH2SR8, R4 є Η і R8 вибирають з С1-С10алкілу, С2-С10алкенілу і С2-С10алкінілу, в яких згадана група R8, необов'язково, заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену і С1-С6алкокси. Особливо переважні сполуки мають згадану основну структурну формулу, в якій R8 є метилом, етилом або 2-гідроксиетилом. Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких R1 є гідрокси, R2 є гідрокси, R4 є Η і R3 вибирають з С 1-С10алкілу, С2-С10алкенілу і С2-С10алкінілу, в яких згадана група R3, необов'язково, заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, -C(O)R17, -NR6R7, галогену, ціано, азидо, 5-10 членного гетероарилу і С 1-С6алкокси. Особливо переважні сполуки мають згадану основну стр уктурн у формулу, в якій R3 є метилом, алілом, вінілом, етінілом, 1-метил-1-препенілом, 3-метокси-1-пропінілом, 3-диметиламіно-1пропінілом, 2-піридилетинілом, 1-пропінілом, 3-гідрокси-1-пропінілом, 3-гідрокси-1-пропенілом, 3гідроксипропілом, 3-метокси-1-пропенілом, 3-метоксипропілом, 1-пропінілом, н-бутилом, етилом, пропілом, 2гідроксиетилом, формілметилом, 6-ціано-1-пентинілом, 3-диметиламіно-1-пропенілом або 3диметиламінопропілом. Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких R1 є гідрокси, R2 є гідрокси, R4 є Η і R3 є (СН2)m(5-10 членний гетероарил), в якому m лежить в інтервалі від 0 до 4. Особливо переважні сполуки мають згадану основну стр уктурну формулу, в якій R3 є 2-тієнілом, 2-піридилом, 1-метил-2-імідазолілом, 2-фурилом або 1-метил-2-піролілом. Іншими переважними сполуками формули і є ті сполуки, в яких R1 є гідрокси, R2 є гідрокси, R4 є Η і R3 є (СН2)m(С6-С10арил), в якому т лежить в інтервалі від 0 до 4. Особливо переважні сполуки мають згадану основну структурн у формулу, в якій R3 є фенілом. Особливо переважними сполуками формули 1 є ті сполуки, в яких R2 і R3 узяті разом утворюють оксазолінове кільце, яке показано нижче в який R5 такий як зазначено вище. Особливі сполуки формули І включають сполуки, в яких R3 вибирають із наступних: в якій X3 є О, S або -N(R15)-, і в якій -OR9 група може бути приєднана до будь якого атому вуглецю фенільної групи. Винахід також стосується фармацевтичних композицій для лікування бактеріальних інфекцій або протозойних інфекцій у ссавців, риби або птиці, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солї і фармацевтично прийнятний носій. Винахід також стосується способу лікування бактеріальних інфекцій або протозойних інфекцій у ссавців, риб або птиць, що полягає у призначенні згаданому ссавцю, рибі або птиці терапевтично ефективної кількості сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі Під терміном «лікування», що використовується тут, якщо не вказано інше, розуміють лікування або попередження бактеріальних інфекцій або протозойних інфекцій, як передбачено способом представленого винаходу. Як зазначено тут, якщо не вказано інше, термін «бактеріальна інфекція» або «протозойна інфекція» включають бактеріальні інфекції або протозойні інфекції, що властиві ссавцям, рибі і птиці, а також захворювання викликані цими бактеріальними інфекціями або протозойними інфекціями, можуть лікуватись або попереджуватись призначенням антибіотиків, таких як, сполуки представленого винаходу. Такими бактеріальними інфекціями і протозойними інфекціями і захворюваннями викликаними цими інфекціями є наступний перелік: пневмонія, отити середньої оболонки стінки кровоносної судини, синуси ти, бронхіти, тонзиліти і мастоїдити, що викликані інфекціями Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphilococcus aureus або Peptostreptococcus spp.: фарингіти, ревматоїдна лихоманка і гломерулонефрити, що викликані інфекцією Streptococcus pyogenes, стрептококами Групи С і G, Clostndium diptheriae або Acfinobacillus haemoliticum; респіраторні захворювання, що викликані інфекціями Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae або Chlamydia pneumoniae; нескладні інфекції шкіри і м'яких тканин, гнійні і остеомієліти, і пологова лихоманка, що викликана інфекціями Staphilococcus aureus, зкоогульовані-позитивні стафілококи (наприклад, S. epidermidis, S. hemotilicus, та і.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agaiactiae, стрептококальні групи C-F (мілкі-колонії стрептококів), віридансні стрептококи, Corynebacterium minutissimum, Clostndium spp., або Bartonella henselae; нескладні гострі інфекції сечовивідних шляхів, що викликані Staphilococcus saprophiticus або Enterococcus spp.: уретрити і цервецити; і захворювання, що передаються статевим шляхом, що викликані інфекціями Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyficum або Neiserria gonorrheae; захворювання викликані токсинами наступних інфекцій S. aureus (харчове отруєння і синдром токсичного отруєння), або стрептококами Групи А, В і С; виразковикликаємі інфекції Helicobacter pilori; синдром постійної лихоманки, викликаний інфекцією Borrelia recunrenfis; хвороба Ліма, що викликана інфекцією Borrelia burgdorferi; кон'юнктивіт, кератити і дакроцистіти, що викликані інфекціями Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae або Usteria spp.: захворювання розсіяння Mycobacterium avium комплексу (МАС), що викликані інфекцією Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare; гастроентерити, що викликані інфекцією Campilobacter jejuni; кишкові протозоа викликані інфекцією Cryptosporidium spp.; одонтогенні інфекції, що викликані інфекцією вірідансних стрептококів; постійний кашель, що викликаний інфекцією Bordetella pertussis; газова гангрена, що викликана інфекцією Clostridium perfringens або Bacteroides spp.; і атеросклероз, що викликаний інфекцією Helicobacter pilori або Chlamydia pneumoniae. Бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими інфекціями, можуть бути вилікувані або попереджені у тварин і такими захворюваннями є: бичачі респіраторні захворювання, що викликані інфекціями P. haem., P. multocida, Mycoplasma bows або Bordetella spp.; захворювання на брюшний тиф самиць, що викликані інфекціями Е. соїі або протозойними (наприклад, кокадія, криптоспорідія, та і.); мастити молочних залоз, що викликані інфекціями Staph. aureus, Strop, uberis, Strop, agalactiae, Strep, dysgalactiae, Klebsiella spp. Corynebacterium або Enterococcus spp.; респіраторні захворювання свиней, що викликані Л. pleuro., P. Multocida або Mycoplasma spp.; захворювання брюшини свиней, що викликані інфекцією Ε coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella або Serpulina hyodyisinteriae; гноїння копит, що викликане інфекцією Fusobacterium spp.; метрити самиць, що викликані інфекцією Ε coli; волосяні нарости, що викликані інфекцією Fusobacterium necrophorum або Bacteroides nodosus; почервоніння очей, що викликано інфекцією Moraxella bovis; передчасні пологи, що викликані протозойними (наприклад, неоспоріум); інфекції сечовивідних шляхів у собак і котів, що викликані інфекцією £ соїі; інфікування шкіри і м'яких тканин у собак і котів, що викликані інфекцією Staph. epidermidis, Staph. Vitermedius, coagulase neg. Staph або P. multocida і інфекції зубів і ротової порожнини у собак і котів, що викликані інфекцією Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostndium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphymmonas або Prevotella. Інші бактеріальні інфекції і протозойні інфекції і захворювання, що викликаються такими інфекціями, можуть виліковуватись або попереджатись згідно із способом представленого винаходу відповідно до описаного J. Р. Sanford et ah, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). Представлений винахід також стосується способу одержання вищезгаданої сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі, в якій R3 є -CH2S(O)nR8, -CH2OR8 або -CH2NR8R15, в яких n, R15 і R8 такі як зазначено вище, при умові, що R8 не є Н, коли R3 є -CH2S(O)nR8, який полягає у взаємодії сполуки формули: в якій R1 і R4 такі, як зазначено вище, з сполукою формули HSR8, HOR 8 або HNR8R15 , в яких n, R15 і R 8 такі, як зазначено вище, необов'язково, надалі окислюють, у випадку -SR8 замісника, для одержання -S(O)R8 або S(O)2Ra. Ще в одному аспекті вищезгаданого способу одержання сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі, вищезгадану сполуку формули 5 одержують взаємодією сполуки формули: в якій R1 і R4 такі як зазначено вище, з (CH3)3S(O)n X2 , в якій η дорівнює 0 або 1 і X2 є галогеном, -BF4 або PF6, переважно йодом або -BF4, в присутності основи, такої як: трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3-тетраметилгуанідину, 1,8-діазобіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5діазобіцикло[4.3.0]нон-5-ен, гексаметилдисилазид калію (КГМДС), етоксид калію або метоксид натрію, переважно, КПМДС або натрій вмістна основа, така як, гідрид натрію. Представлений винахід також стосується сполук формул 4 і 5, формули яких вказані вище, що використовуються для одержання вищезгаданих сполук формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей. Під терміном "гідроксизахисна група", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ацетильну, бензилоксикарбонільну і різноманітні гідрокси захисні групи, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, включаючи групи, що вказані Т. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis," (J. Wiley & Sons, 1991). Під термін "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти хлор, фтор, бром та йод. Під терміном "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають лінійний, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію. Зрозуміло, що- у випадку циклічних замісників, згадана алкільна група, має принаймні три атоми вуглецю. Такими циклічними замісниками є циклопропіл, циклобутил і циклопентил. Під терміном "алкокси", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти -О-алкільну групу, в якій алкіл такий, як зазначено вище. Під терміном "арил", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти органічний радикал, похідне від ароматичних вуглеводнів у якому відсутній один водень, такі як, феніл або нафтіл. Під терміном "5-10 членний гетероцикл", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти ароматичну гетероциклічну гр упу, що містить один або більшу кількість гетероатомів, що вибрані з групи, що містить О, S і N, в якій кожна гетероциклічна група має містити 5-10 атомів в цій циклічній системі. Прикладами придатних 5-10 членних гетероарильних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, (1,2,3)- і (1,2,4)триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, піроліл і тіазоліл. Під фразою "фармацевтично прийнятна сіль(солі)", що використовується тут, якщо не вказано інше, слід розуміти солі кислотних або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках представленого винаходу. Сполуки представленого винаходу основної природи здатні до утворення широкого переліку солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти можуть використовуватись для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей основних сполук з утворенням не токсичних кислотноадитивних солей, наприклад, солей, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфа тні, фосфатні, кисло-фосфа тні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, кисло-цитратні, тартратні, пантотенатні бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентисинатні, фумаратні, глюконатні, глукоранатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1-метилен-6іс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі. Сполуки представленого винаходу, що містять зміно замісники можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різноманітними амінокислотами, на додаток з кислотами вказаними вище. Деякі сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, кальцієві, магнієві, натрієві і калієві солі сполук представленого винаходу. Деякі сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний центр і існувати в різноманітних енантіомерних формах. Цей винахід стосується використання всіх оптичних ізомерів і стеріоізомерів сполук представленого винаходу і їх сумішей, і всі х фармацевтичних композицій і способів лікування, в яких вони можуть використовува тись або міститись. Представлений винахід включає сполуки представленого винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких один або більша кількість атомів водню, вуглецю або інших а томів замінена їх ізотопом. Такі сполуки можуть використовуватись для дослідження і в якості діагностичного інструментарію при дослідженні фармакокінетики метаболізму і в дослідженнях по зв'язуванню. Сполуки представленого винаходу можуть бути одержані згідно до Схем 1-3, що показані нижче і описаних далі. Сполуки представленого винаходу досить легко одержуються. Звернемося до Схем, що показані вище, вихідна сполука формули 2 може бути одержана згідно з одним або більшою кількістю методів, що відомі спеціалістам в цій галузі, включаючи методи описані в патентах US 4474768 і 4517359, згаданих вище. На стадії 1 Схеми 1, С-2' гідрокси група може бути вибірково захищена, обробкою сполуки формули 2 одним еквівалентом оцтового ангідриду в дихлорметані у відсутності зовнішньої основи, для одержання відповідної сполуки формули 3, в якій R4 є ацетилом. Ацетильна захисна група може бути видалена, обробкою сполуки формули 3 метанолом при температурі 23-65°С протягом 10-48 годин. С-2' гідрокси група може також бути за хищена іншою захисною групою, що відома спеціалістам в цій галузі, такої як, бензилоксикарбонільна (Cbz) група. С-9 аміно група може також вимагати захисту, коли потрібно виконати подальші синтетичні модифікації. Відповідні захисні групи для амінозамісників - t-бутилоксикарбонільна (Вос) група і Cbz. Для захисту С-9 аміно групи, макролід може бути оброблений бікарбонатом t-бутилу в безводному тетрагідрофурані (ТГФ), або бензилоксикарбоніл естером N-гідроксисукциніміду, або бензилхлорформіатом, щоб захистити аміногрупу у вигляді її t-бутилу або бензилкарбамату. С-9 аміно і С-2' гідрокси групи можуть бути вибірково захищені групою Cbz в одну стадію, обробкою сполуки формули 2 бензилхлорформіатом у ТГФ і воді. Група Вос може бути знята додаванням кислоти і група Cbz може бути знята звичайним каталітичним гідруванням. У наступному описі, приймається, С-9 амінозамісник, також як і С-2' гідрокси група були захищені і потім з них був знятий захист, як вважав би за потрібне кваліфікований спеціаліст у цій галузі. На стадії 2 Схеми 1, С-4" гідрокси групу сполуки формули 3 окислювали до відповідного кетону, за методиками добре відомими для спеціалістів в цій галузі, включаючи одну або більшу кількість методик описаних в Journal of Antibiotics, 1988, стор.1029-1047. Наприклад, кетон формули 4 може бути одержаний з ДМСО і придатного активуючого агенту. Типові умови реакції окислення наступними: (а) окислення Моффатта в якому використовують N-етил-N'-(N,N-диметиламінопропіл)карбодіімід і ДМСО в присутності трифторацетату піридинію; або (б) окислення Схема в якому використовують оксалілхлорид і ДМСО в СН 2СІ2 з наступним додаванням триетиламіну або трифтороцтовий ангідрид і ДМСО в СН 2СІ2 з наступним додаванням триетиламіну. На стадії 3 С хеми 1, сполука формули 4 взаємодіяла з R3MgX1 або R3-Li і Мg(Х1)2, в якій X1 є галоїдом, таким як, хлор або бром, в розчиннику, такому як, ТГФ, диметиловий етер етиленгліколю (ДМЕ), діізопропіловий етер, толуол, діетиловий етер або тетраметилетилендіамін (ТМЕДА), гексан або суміш двох або більшої кількості згаданих розчинників, переважно в ефірному розчиннику, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно -78°С до приблизно кімнатної температури (20-25°С), одержуючи сполуку формули 1, в якій R2 є гідроксигрупою і R1, R3 і R4 такі, як зазначено вище. Схема 2 ілюструє одержання сполук формули 1 через використання проміжного епоксиду. На стадії 1 Схеми 2, сполука формули 5 може бути одержана за двома методиками. За першим ' способом (Спосіб А), сполука формули 4 взаємодіяла з (СН3)3S(О)Х2 , в якій X2 є галогеном, -BF4 або -PF6 , переважно йодом, в присутності основи, такої як, трет-бутоксид калію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3тєтраметилгуанідин, 1,8-діазобіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-діазобіцикло[4.3.0]нон-5-ен, етоксид калію або метоксид натрію, переважно натрій вмістної основи, такої як, гідрид натрію, в розчиннику, такому як, ТГФ, ефірний розчинник, диметилформамід (ДМФА) або диметилсульфоксид (ДМСО), або суміші двох або більшої кількості згаданих розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, одержуючи сполуку формули 5, що має наступну конфігурацію епоксиду, що складає переважаючу частку: У другому способі (Спосіб Б), сполука формули 4 взаємодіяла з (CH3bSX2, в якій X2 є галогеном, -BF4 або PF6, переважно -BF4, в присутності основи, такої як, трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, 1,8-Діазобіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5діазобіцикло[4.3.0]нон-5-ен, етоксид калію, гексаметилдісилілазид калію (КГМДС) або метоксид натрію, переважно КГМДС, в розчиннику, такому як, ТГФ, ефірний розчинник, ДМФА або ДМСО, або суміші дво х або більшої кількості згаданих розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно -78°С до приблизно 60°С, одержуючи сполуку формули 5, що має наступну конфігурацію епоксиду, що складає переважаючу частк у: На стадії 2 Схеми 2, сполука формули 5 може бути перетворена у сполуку формули 1, в якій R2 є гідрокси і R є група, що приєднана до вуглецю С-4" через метиленову групу, така в якій R3 є -CH2NR15R8 або CH2S(O)nRs, в якій n, R15 і R8 такі, як зазначено вище. Для одержання сполуки формули і, в якій R3 є CH2NR1SR8, сполуку формули 5 можна піддати взаємодії з сполукою формули HNR15R8, в якій R15 і R3 такі, як зазначено вище, у відсутності або у присутності полярного розчинника, такого як, вода, метанол або ТГФ, або в суміші згаданих розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно кімнатної до приблизно 100°С, переважно при температурі приблизно 60°С, необов'язково, в присутності галоїдного реагенту, такого як, йодид калію, перхлорат літію, перхлорат магнію, тетрафторборат літію, гідрохлорид піридинію або тетраалкіламоній галоїдного реагенту, такого як, тетрабутиламоніййодиду. Для одержання сполуки формули 1, в якій R3 є -CH2S(O)nR8, в якій η і R8 такі, як зазначено вище, сполуку формули 5 можна піддати взаємодії з сполукою формули HSR8 в присутності К2СО3, КІ або метоксиду натрію, в ароматичному розчиннику, такому як, метанол, бензол або толуол, при температурі, що лежить в інтервалі вид приблизно кімнатної температури до приблизно 120°С. При потребі, сірчаний замісник може бути окислений до -SO- або -SO2-згідно з методикою, що добре відома спеціалісту в цій галузі. Для одержання сполуки формули і, в який R 3 є -CH2SR8 і R8 є -(CH2)q CR11R12(CH2)rNR13R14 , в якій замісники згаданої групи R 8 такі, як зазначено вище, сполука "формули 5 може бути оброблена сполукою формули HS-(CH2)q CR11R12(CH2)r-NPhth, де NPhth представляє собою фталімідо і йодидом калію, для одержання після видалення фталімідо групи сполуки формули 1, в якій R3 є -CH2S(CH2)q CR11R12(CH2)r-NH2, яка в подальшому може бути модифікована, якщо це потрібно. За аналогічною методикою, сполука формули 1, в який R3 є -CH 2NR15R8 і R8 є -(CH2)q CR11R12(CH2)rNR13R14 можуть бути одержані взаємодією сполуки формули 5 з сполукою формули HNR9-(CH2)q CR11R12(CH2)rNR13R14 або з сполукою формули H2N-(CH2)q CR11R12(CH2)rNH2 з наступним відновним алкілуванням атому азоту. Використовуючи ці ж самі або аналогічні методи, може бути одержана сполука формули 1, в якій R3 є -CH2OR8 і R8 такі, як зазначено вище, взаємодією сполуки формули 5 з сполукою формули HOR8. Схема 3 розкриває одержання сполуки формули 1, в якій R2 і R3 узяті разом утворюють оксазолільний замісник. На стадії 1 Схеми 3 сполуку формули 5 піддавали взаємодії з азидом натрію в присутності NH 4CI в метанолі або воді, або в суміші цих дво х розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0°С до приблизно 100°С, переважно приблизно при 80°С, одержуючи сполуку формули 6. На стадії 2 Схеми 3, сполука формули 6 може бути перетворена у відповідний амін формули 7, шляхом каталітичного гідрування. Переважно, при такому гідруванні використовують порошок Pd (10% на вугіллі) в атмосфері Н 2 (з тиском 1атм). Одержаний амін формули 7 може бути перетворений у різноманітні сполуки формули 1, в яких R 3 є CH2NR15R8 використовуючи загальноприйняті синтетичні методи, такі як, зняття аміногрупи. На стадії 3 Схеми 3, сполука формули 7 може бути перетворена у сполуку формули 1, в якій R 2 і R3 узяті разом, як показано, піддають взаємодії сполуку формули 7 з сполукою формули R5-CN, R5-C=N(OCH3), R5C=N(OC2H5),- R5-C(O)CI або R5-CO2H, в якій R5 такий, як зазначено вище, за винятком R5 не є NH2, в присутності або у відсутності кислоти, такої як, НСІ або кислота Л'юїса, така як, ZnCI2 або BF4Et3O, або основи, такої як, NaOH або TEA, в розчиннику, такому як, ТГФ, хлорвуглеводень (такий як, СН2СІ2 або хлорбензол), при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння. Альтернативно, сполука формули 7 може одержуватись, як показано на стадіях 4 і 5 Схеми 3. На стадії 4 Схеми 3, сполуку формули 7 піддавали взаємодії з тіокарбонілдіімідазолом в метиленхлориді при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0°С до кімнатної температури, одержуючи сполуку формули 3 13. На стадії 5 Схеми 3, сполуку формули 13 обробляли R5-X1 , в якій X1 є галогеном, таким як, бром або йод, і основою, такою як, метоксид натрію в розчиннику такому як, метанол або ацетон, або в суміші цих двох розчинників, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0°С до кімнатної температури. Сполуки представленого винаходу можуть мати асиметричний атом вуглецю і існува ти у різноманітних енантіомерних і діастеріомерних формах. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери використовуючи їхні фізико-хімічні відмінності, за методиками, що добре відомі спеціалістам в цій галузі, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можуть бути розділенні перетворенням енантіомерної суміші у діастеріомерну суміш взаємодією з придатною оптично-активною сполукою (наприклад, спиртом), розділенням діастеріомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастеріомерів у відповідні чисті енантіомери. Використання всіх таких ізомерів, включаючи діастеріомерні суміші і чисті енантіомери розглядається, як частина представленого винаходу. Сполуки представленого винаходу основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Крім того, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору спочатку виділити сполуки представленого винаходу з реаційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержується взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол. Шляхом обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль. Бажана кислотна сіль може також бути одержана з розчину вільної основи в органічному розчиннику додаванням до розчину прийнятної мінеральної або органічної кислоти. Таким чином сполуки представленого винаходу кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Для сполук, що призначаються ссавцям, рибі або птахам, такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними. Коли потрібні фармацевтично прийнятні солі, вони можуть при бажанні одержані ізолюванням сполуки представленого винаходу з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятні солі і потім просто перетворені у фармацевтично прийнятну сіль за методикою, що описана вище, для перетворення фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей у фармацевтично прийнятні солі. Прикладами основних солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, натрієві, амінні і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками представленого винаходу, що мають кислу природу. Такими нетоксичними основними солями є наступні фармацевтично прийнятні катіони, як натрій, калій, кальцій, магній, різні аміно катіони та ін. Ці солі можуть утворюватись під час взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, такий як, натрій, калій, кальцій, магній, різні аміно катіони та ін. і подальшим випарюванням одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням нижче спиртового розчину, кислотної сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину до суха за-умов, що приведені вище. В будь якому випадку, переважно використовували стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного продукту. Активність сполук представленого винаходу проти бактеріальних і протозойних патогенів продемонстрована здатністю сполук інгібувати ріст згаданих патогенів у людей (Дослідження І) або тварин (Дослідження II і III). Дослідження І В Дослідженні І, що описується нижче, використовували стандартну методологію і критерії інтерпретації, що розроблені для забезпечення напрямків хімічної модифікації, що можуть вести до одержання сполук, які обходять деякі механізми опору макролідам. У Дослідженні І, в перелік бактеріальних штамів були включені різноманітні цілі патогенних видів, включаючи представників макролідних механізмів опору, що були охарактеризовані. Використання цього переліку дає можливість визначити зв'язок між хімічною структурою і активністю, спектром активності і структурним елементом або модифікацією, що може усунути механізм опору. Бактеріальні патогени, що включені в список для досліджень показані а таблиці нижче. В багатьох випадках, і макролід-сприймаємий материнський штам і макролід-стійкий штам одержаний з нього придатні для забезпечення більш точної оцінки здатності сполук обійти механізм захисту. Штами містять ген стійкості до макролідів, що позначається еrmА/еrmВ/еrmС, лінкозамідів і стрептограмін В антибіотиків, одержуються шляхом модифікації (метилювання) 23S рРНК молекули Erm метилази, таким чином взагалі попереджаючи зв'язування всіх трьох структурних класів. Описуються два типи макролідних продуктів; msrA кодує компонент системи продукту в ста філококу, які перешкоджають входу макролідів і стрептограмінів, в той час як mefA/E кодує трансмембранний білок, який проявляє продукування тільки макролідів. Інактивація макролідних антибіотиків може мати місце і може бути встановлена шляхом фосфорилюванням 2'-гідроксилу (mph) або розщепленням макроциклічного лактону (естерази). Штами можуть бути о характеризовані використовуючи стандартну те хнологію реакції ланцюгової полімерази (PCR) і/або встановленням послідовності детермінантним опором. Використана PCR технологія, що використана в цьому описі описується J. Sutcliffe et al., "Detection Of Erithromycin-Resistant Determinants By PCR', Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). Дослідження проводили в мікротитрованих лотках і інтерпретували згідно Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition: Approved Standard, що опубліковано The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) основні принципи; для того щоб порівняти штами використовувалась мінімальна концентрація інгібування (МКІ). Сполуки спочатку розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО) з розрахунку 40 мг/мл готового розчину. Позначення штаму Staphilococcus aureus 1116 Staphilococcus aureus 1117 Staphilococcus aureus 0052 Staphiiococcus aureus 1120 Staphilococcus aureus 1032 Staphilococcus hemoliticus 1006 Streptococcus pyogenes 0203 Streptococcus pyogenes 1079 Streptococcus pyogenes 1062 Streptococcus pyogenes 1061 Streptococcus pyogenes 1064 Streptococcus agalactiae 1024 Streptococcus agalactiae 1023 Streptococcus pneumoniae 1016 Streptococcus pneumoniae 1046 Streptococcus pneumoniae 1095 Streptococcus pneumoniae 1175 Streptococcus pneumoniae 0085 Haemophilus influenzae 0131 Moraxella catarrhalis 0040 Moraxella catanmalis 1055 Escherichia coli 0266 Ме ханізм(и) опору макроліду сприйнятливий батько ermB сприйнятливий батько ermC msrA, mph, естераза msrA, mph сприйнятливий батько ermB сприйнятливий батько ermB ermB сприйнятливий батько ermB сприйнятливий ermB ermB mefE сприйнятливий сприйнятливий сприйнятливий еритроміцин проміжний опір сприйнятливий Дослідження II використовували для перевірки активності проти Pasteurella multocida і Дослідження III використовували для перевірки активності проти Pasteurella haemolitica. Дослідження II Це дослідження базується на методі рідкісного розведення в мікролітрових об'ємах. Одиночну колонію P. multocida (штам 59А067) вводили в 5мл бульйону мізково сердцевої інфузії (ВНІ). Тестуєму сполуку одержували розчиненням 1 мг сполуки в 125мкл диметилсульфоксиду (ДМСО). Розводячи тестуєму сполуку одержували придатний для використання бульйон мізково серцевої інфузії (ВНІ). Концентрація тестуємо!" сполуки, що використовувалась лежала в інтервалі від 200мкг/мл до 0,098мкг/мл після двох окремих послідовних розведень. P.multocida вводили ВНІ розводячи з невведеним ВНІ бульйоном одержуючи 104 клітинну суспензію на 200мкл. ВНІ клітини суспензії змішували з відповідною серією розведення тестуємої сполуки і інкубували при температурі 37°С протягом 18 годин. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, що викликає 100% інгібування росту P. Multocida, порівняно з непривитим контролем. Дослідження III Це дослідження базується на методі розведення агару, використовуючи реплікатор Стірза. Від двох до п'яти колоній, що ізольовані на агарових пластинках на які прививали ВНІ бульйон і культивували протягом ночі при температурі 37°С і струшуванні (200 обертів у хвилину). На наступний ранок 300мкл цілком розвинутої P.haemolyfica прекультури прививали до 3мл свіжого ВНІ бульйону і культивували при температурі 37°С і струшуванні (200 обертів у хвилину). Відповідні кількості тестуємих сполук розчиняли в етанолі і готували ряд подвійних серійних розведень. Два мл відповідного серійного розведення змішували з 18 мл розплавленого ВНІ агару і давали затвердіти. Коли привита P.haernolytica культура досягала 0,5 стандарту щільності Макфарланда, приблизно 5мкл культури P.haemolytica прививали на ВНІ агарові пластинки, що містять різні концентрації тестуємої сполуки, використовуючи реплікатор Стірза і культивували протягом 18 годин при 37°С. Вихідні концентрації тестуємих сполук лежали в діапазоні від 100-200мкг/мл. Мінімальна концентрація інгібування (МКІ) дорівнює концентрації сполуки, що викликає 100% інгібування росту P. haemolytica, порівняно з непривитим контрольним. In vi vo активність сполук формули (1) може бути визначена звичайним вивченням захищеності тварин, за методиками, що добре відомі для спеціалістів в цій галузі, і в яких зазвичай використовують мишей. Мишей розділяли по клітках (10 у клітку) по мірі їх прибуття, і дозволяли акліматизуватися, як мінімум 48 годин, перед використанням. Тваринам внутрішньочеревинно прививали по 0,5мл 3x103 CFU/мл суспензії бактерій (P. Multocida штам 59А006). Кожний експеримент мав принаймні 3, контрольні групи, що не піддавались лікуванню, включаючи одну, інфіковану дозою введення 0,1Х і дві інфіковані дозою введення 1Х; може також використовуватись 10Х група даних. Взагалі, усі миші в даному дослідженні можуть бути оскаржені в межах 30-90 хвилин, особливо, якщо використовується шприц для серійних упорскувань (типу шприц Корнуолла®), щоб керувати введенням. Починали через тридцять хвилин після введення, використовуючи першу сполуку. Могла б бути необхідна друга людина, щоб почати дозування сполуки, якщо усім тваринам не буде введена доза до 30 хвилин. Шляхи введення - підшкірне або ротове введення. Підшкірні дози призначають у вільну шкіру за горловиною, приймаючи до уваги, що ротові дози даються за допомогою голки, через яку вводили їжу. В обох випадках, використовували 0,2 мл на мишу. Сполуки вводили через 30 хвилин, 4 години і 24 години після введення патогену. Контрольні сполуки з відомою ефективністю, призначали тим же самим шляхом, включаючи їх у кожний тест. За тваринами спостерігали кожний день і реєстрували кількість залишившихся у живих тварин у кожній групі. За моделлю P.multocida, слідкували протягом 96 годин (чотири дні) після введення патогену. РD50 - розрахована доза тестуємої сполуки, що 50% відсотків мишей з групи захищає від хвороби викликаної бактеріальною інфекцією, що була б смертельна у відсутності фармакотерапії. Сполуки формули і та їх фармацевтично прийнятні солі (надалі «активні сполуки»), можуть бути призначені будь-яким шляхом - оральним, парентеральним, місцево або ректальним при лікуванні або попереджені бактеріальних або протозойних інфекцій. Загалом, ці сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 0,2мг на кг ваги тіла (мг/кг/день) до приблизно 250мг/кг/день, в одиничній або розподіленій дозах (тобто, від 1 до 4 доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху призначення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 4мг/кг/день до приблизно 50мг/кг/день. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від виду тварини, риби або птиці яку лікують, та її індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та інтервалу, в яких дане призначення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще ви щі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для призначення протягом дня. Активні сполуки можуть бути призначені самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким з заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазовій дозах. Більш конкретно, активні сполуки можуть бути призначені у великій кількості різних дозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, пастилок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом активні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,0ваг.% до 70ваг.%. Для орального призначення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом різноманітними - дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алп'нінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активна сполука може бути скомбінована з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації. Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки даного винаходу або в кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути прийнятно забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі. Крім того, також можливо призначати активні сполуки даного винаходу місцево при лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і т.і. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою. Для призначення тваринам іншим ніж людина, таким як, велика рогата худоба або свійським тваринам, активну сполуку можуть призначати в їжу тварин або орально у вигляді рідких композицій для вливання. Активні сполуки можуть також призначатись у формі ліпосомної кормової системи, таких як, маленьких моношарових пухирців, великих моношарових пухирців і багатошарових пухирців. Ліпосоми можуть бути одержані з різноманітних фосфоліпідів, таких як, холестерол, стеариламін або фосфатідилхолінів. Активні сполуки можуть також бути зв'язані з розчинними полімерами, що використовуються в якості носія лікарського засобу.. Таким полімером може бути полівінілпіролідин, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідфеніл, полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксид-полілізин заміщений залишком палмітоілу. Крим того, активна сполука може бути з'єднана з класом біодеградуючих полімерів, що використовуються для контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочна кислота, полігліколева кислота, співполімер полімолочної і полігліколевої кислоти, полі-єкарболактонів, полігідроксібутирової кислоти, поліортоетерів, поліацетапів, полідигідропіринів, поліціаноакрілатів і гідрогелі поперечно-зшитих або амфіпатичних блок співполімерів. Наступні приклади, що далі приведені ілюструють способи і використання проміжних продуктів представленого винаходу. Зрозуміло, що представлений винахід не обмежується рамками конкретних Прикладів, що приведені нижче. Таблиця 1 Сполуки Прикладів 1-32 мають структурн у формулу 8, що приведена нижче, в якій значення R замісників показані в таблиці (див. нижче). Сполуки одержували, як описано нижче в Приготуваннях 1-7. В таблиці вказано вихід і данні масспектру для кінцевих продуктів. Способи приготування для Таблиці 1 Спираючись на Схему, що показана вище, сполуку формули 11, в якій R є Η і R4 є Η (25г, 34,01ммоль, 1,0екв.) змішували з розчином червоного фенолу в 250мл ТГФ і 125мл води. До цього рожевого розчину повільно додавали 29мл (204,1ммоль, 6,0екв.) бензилхлорформіату і 2Ν розчин NaOH до одержання основного розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували виділяючи ТГФ і водний шар підлуговували до рН9,5 і екстрагували 3x500 мл ЕtOАс. Об'єднані органічні екстракти промивали 500мл насиченого водного розчину хлориду натрію і сушили над Na2CO3. Фільтруванням, концентруванням фільтрату і висушуванням одержували неочищений матеріал. Подальшою очисткою використовуючи колонкову хроматографію (100% СН2СІ2 вимивали домішки і потім 5% МеОН/СН2Сl2 вимивали бажаний продукт) одержуючи 32,6г (96%) жовтува тої твердої речовини, яка була сполукою формули 11, в якій R і R4 обидва Cbz (MS (FAB) m/z 1003). 32,6г (32,49ммоль, 1,0екв.) цього продукту розчиняли в 216,6мл СН 2СІ2 і 27,3мл ДМСО. До цього розчину додавали 21.2г (110,5ммоль, 3,4екв.) EDC і 24,1г (124,8ммоль, 3,8екв.) PTFA. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш гасили 150мл води і рН доводили до 9,5 додаванням 2N розчину NaOH. Органічний шар екстрагували 3x150мл СН 2СІ2 і сушили над Na2SO2. Фільтруванням, концентруванням фільтрату і висушуванням одержували неочищене жовте масло. Подальшою очисткою на колонці з силікагелем (2% МеОН/СНСІ3) одержували 25,6г (79%) жовтуватої твердої речовини, яка є сполукою формули 12, в якій обидва R і R4 є Cbz. 14г (13,98ммоль, 1,0екв.) сполуки формули 12 одержували, як описано вище, розчиняючи в 1л 2пропанолу і до цього розчину додавали 14г 10% Pd/C. Суміш гідрували при 50псі протягом трьох днів. До реакційної суміші додавали 14г 10% Pd/C і перемішували весь наступний день. Це повторювали знову і перемішувала весь наступний день. Каталізатор відділяли фільтруванням крізь Целіт і промивали мінімальною кількістю 2-пропанолу, одержуючи 4,8г (47%) сполуки формули 12, в якій R і R 4 були Η (МС (АРСі) m/z 734). 6,7г (169,17ммоль, 6,2екв.) NaH (60% дисперсія в маслі) двічі промивали 150мл гексану і відділяли мінеральне масло. Тверду речовину розводили 335мл ДМСО і трьома порціями додавали 38,4г (174,62ммоль, 6,4екв.) Me3SOI. Розчин перемішували протягом чотирьох годин або до зміну кольору. 20г (27,29ммоль, 1.0екв.) сполуки формули 12, в якій R і R4 є Η розчиняли в 200мл ТГФ. Кетон додавали через канюлю до реакційно колби і потім перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш гасили 500мл насиченого NaHCO3, екстрагували 4x500мл ЕtOАс і сушили над Na2SO4. Фільтруванням, концентруванням фільтрату і його висушуванням одержували неочищене масло. Подальшою очисткою на 750г силікагелю (5% МеОН/СНСІ3, 0,3% NH4OH) одержували 8,8г (43%) білої твердої речовини, яка була сполукою формули 13 (МС (ТС) m/z 747). Приготування 1 250-500мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 1-2мл аміну, відповідні значення R груп показані в Таблиці 1. Додавали каталітичну кількість (20мг) гідрохлориду піридинію і розчин нагрівали при 5085°С, протягом від одного до семи днів. Реакційну суміш гасили 50мл насиченого розчину NaHCO3, екстрагували 3x50мл СН 2СІ2 і сушили над Na2SO4. Фільтрували, фільтрат концентрували і сушили, одержуючи неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (24%МеОН/СНСІ3, 0,2%NH4OH) одержували кінцевий продукт. Приготування 2 250-500мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 1-2мл аміну, відповідні значення R груп показані в Таблиці 1 в тюбику з затвором. Додавали каталітичну кількість (20мг) гідрохлориду піридинію і розчин нагрівали при 40-75°С, протягом від одного до п'яти днів. Реакційну суміш гасили 50мл насиченого розчину NaHCO3, екстрагували 3x50мл СН 2СІ2 і сушили над Na2SO4. Фільтрували, фільтрат концентрували і сушили одержуючи неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2-4%МеОН/СНСІ3, 0,2%NH4OH) одержували кінцевий продукт. Приготування 3 100мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в МеОН/Н 2О (8:1). Додавали азид натрію (7екв.) і хлорид амонію (5,5екв.) і розчин нагрівали при 60°С, протягом двох днів. Реакційну суміш гасили 50мл насиченого розчину NaHCO3, екстрагували 3x50мл СН 2Сl2 і сушили над Na2SO4. Фільтрували, фільтрат концентрували і сушили одержуючи неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2%МеОН/СНСІ3, 0,2%NH4OH) одержували кінцевий продукт. Приготування 4 150-250мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 1-2мл МеОН/Н2О або МеОН. До цього розчину гетероароматичний реагент, відповідні значення R груп показані в Таблиці 1 (10-50екв.) і каталітичну кількість (20мг) гідрохлориду піридинію. Реакційну суміш нагрівали при 45-50°С протягом від одного до трьох днів. Реакційну суміш гасили 100мл насиченого розчину NaHCO3, екстрагували 3 x50мл СН2СІ2, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували до твердої речовини. Твердий продукт розчиняли в 100мл ЕtOАс і промивали 3x25мл 2N розчином NaOH для видалення надлишку реагенту. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2-5%МеОН/СНСІ3, 0,2%NH4OH) одержували кінцевий продукт. Приготування 5 50мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 1мл аміну, відповідні значення R груп показані в Таблиці 1. До одержаного розчину додавали маленьку ложечку нейтрального алюмінію і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом семи днів. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ (діатомова земля) і концентрували одержуючи неочищену тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (5%МеОН/СНСІ3 0,2%NH4OH) одержували кінцевий продукт. Приготування 6 270мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 4мл бензолу. До одержаного розчину додавали надлишок К2СО3 і 0,5мл тіолу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили 100мл насиченого розчину NaHCO3, екстрагували 3x25мл СН 2СІ2, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували до твердої речовини. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2%МеОН/СНСІ3, 0,2%NH4OH) одержували кінцевий продукт. Приготування 7 250мг вищезгаданої сполуки формули 13, розчиняли в 0,5мл біс(2-гідроксиетил)аміну і 2мл 2-пропанолу в колбі з затвором. До одержаного розчину додавали каталітичну кількість гідрохлориду піридинію (20мг) і розчин нагрівали при температурі 75°С протягом семи днів. Реакційну суміш гасили 50мл насиченого розчину NaHCO3, екстрагували 3x50мл СН 2СІ2 і сушили над Na2SO4. Фільтруванням, концентруванням фільтрату і висушуванням одержували неочищене масло або тверду речовину. Наступним очищенням на колонці, що містила силікагель (2%МеОН/СНСІ3, 0,2%NH4OH) одержували кінцевий продукт. Приклади 33-68, що показані нижче описують одержання сполук структурної формули 9, що показана нижче, в якій R такі, як зазначено в прикладах. Приклад 33 До розчину сполуки формули 4, в якій R4 є Η (0,059г, 0,08ммоль) в ТГФ (2мл) при 0°С додавали алілмагнійбромід в Et2O (1,0 Μ, 0,5мл). Після витримування при 0°С 2 години реакційну суміш перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10мл) і ЕtOАс (20мл). Після розділення, водний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і ЕtOАс (2x15мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4 OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,011г (вихід 18%) сполуки формули 9, в якій R є алілом: МС: 776 (ТС). Приклад 34 До розчину сполуки формули 4, в якій R4 є Η (0,059г, 0,08ммоль) в ДМЕ (3мл) при 0°С додавали вінілмагнійбромід в ТГФ (1,0М, 0,56мл). Після перемішування при 0°С 1 годину і при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10мл) і EtOAc (10мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x10мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (15мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (20мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1), одержували 0,016г (вихід 26%) сполуки формули 9, в якій R є вінілом: МС: 762 (FAB). Приклад 35 До колби, що містила МgСІ2 (0,095г, 1ммоль) і ДМЕ (1мл) при 0°С додавали 2-тієніллітію (1,0М, 1,0мл). Через 0,5 години, вводили розчин сполуки формули 4, в якій R4 є Η (0,073г, 0,1ммоль) в ДМЕ (2мл) і вміст колби перемішували при 0°С протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 0,5 годин. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10мл) і ЕtOАс (15мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x10мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (15мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (20мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4 OH (6:93:1), одержували 0,012г (вихід 15%) сполуки формули 9, в якій R є 2-тієнілом: МС: 817 (ТС). Приклад 36 До розчину сполуки формули 4, в якій R4 є Η (0,147г, 0,2ммоль) в ДМЕ (10мл) при 0°С додавали етінілмагнійбромід в ТГФ (0,5М, 2,8мл). Після перемішування при 0°С 1 годину і при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш розводили водою (20мл) і ЕtOАс (35мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3 x25мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (30мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,068г (вихід 45%) сполуки формули 9, в якій R є етінілом: МС: 759 (АРІ). Приклад 37 До розчину сполуки формули 4, в якій R4 є Η (0,220г, 0,3ммоль) в ДМЕ (15мл) при 0°С додавали 1-метил1-пропенілмагнійбромід в ТГФ (0,5 М, 4,2мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 3 годин, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і ЕtOАс (30мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x10мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (25мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (30мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4 OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,068 г (вихід 26%) сполуки формули 9, в якій R є 1-метил-1-пропенілом: МС: 790 (АРІ). Приклад 38 До розчину бутилмагнійброміду в ТГФ (2,0М, 1,0мл) при 0°С додавали розчин метилпропаргілового етеру (0,154г, 0,2ммоль) в ДМЕ (3мл). Після перемішування при 0°С протягом 0,5 годин додавали розчин сполуки формули 4, в якій R4 є Η (0,147г, 0,2ммоль) в ДMЕ (7мл). Після перемішування при 0°С протягом 0,5 годин і потім при кімнатній температурі протягом 4 годин, реакційну суміш розводили водою (20мл) і ЕtOАс (25мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,081г (вихід 50%) сполуки формули 9, в якій R є 3метокси-1- пропінілом: МС: 803 (АРІ). Приклад 39 До розчину метилмагнійброміду в Et 2O (3,0Μ, 1,8мл) при 0°С додавали розчин 1-диметиламіно-2-пропіну (0,154г, 0,2ммоль) в ТГФ (5мл). Після перемішування при 0°С протягом 6 годин додавали розчин сполуки формули 4, в якій R4 є Η (0,147г, 0,2ммоль) в ДМЕ (10мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 3 годин, реакційну суміш розводили водою (40мл) і ЕtOАс (50мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3 x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (40мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,140г (вихід 57%) сполуки формули 9, в якій R є 3-диметиламіно-1-пропінілом: МС: 817 (АРІ). Приклад 40 До розчину метилмагнійброміду в Et2O (3,0 Μ, 1,8мл) і ДМЕ (1мл) при 0°С додавали розчин 2етинілпіридину (0,186г, 1,8ммоль) в ДМЕ (2мл). Після перемішування при 0°С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 1 години, при кімнатній температурі додавали розчин сполуки формули 4, в якій R4 є Η (0,110г, 0,15ммоль) в ДМЕ (7мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 3 годин, реакційну суміш розводили водою (20мл) і ЕtOАс (40мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x30мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,066г (вихід 53%) сполуки формули 9, в якій R є 2-піридилетинілом: МС: 836 (АРІ). Приклад 41 До круглодонної колби, що містила MgBr2 (0,552г, 3,0ммоль) і пропініллітію (0,069г, 1,5ммоль) при 0°С додавали ТГФ (5мл). Через 4 години, при кімнатній температурі вводили розчин сполуки формули 4, в якій R 4 є Η (0,110г, 0,15ммоль) в ДМЕ (10мл) і вміст колби перемішували протягом 3 години. Реакційну суміш розводили водою (30мл) і ЕtOАс (30мл). Після розділення, водний шар промивали EtOAc (3 x40мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматофафією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 7:92:1), одержували 0,060г (вихід 52%) сполуки формули 9, в якій R є 1-пропінілом: МС: 817(ТС). Приклад 42 До розчину метилмагнійброміду в Et2 O (3,0Μ, 0,6мл) при 0°С додавали розчин пропаргілового спирту (0,346мл, 0,289г, 2,25ммоль) в ТГФ (5мл). Після перемішування при 0°С протягом 3 годин, при кімнатній температурі додавали розчин сполуки формули 4, в якій R 4 є Η (0,110г, 0,15ммоль) в ДМЕ (10мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш розводили водою (35мл) і ЕtOАс (50мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x40мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 до 15:84:1), одержували 0,038г (вихід 32%) сполуки формули 9, в якій R є 3гідрокси-1-пропінілом: МС: 790 (АРІ). Приклад 43 Паладієвии каталізатор (20мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки з Прикладу 42 в ізопропанолі (8мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Фільтруванням аліквотної частини реакційної суміші крізь Целіт™ і концентруванням під вакуумом одержували сполуку формули 9, в якій R є 3-гідрокси-1-пропенілолм: МС: 791 (АРІ). Приклад 44 Паладієвии каталізатор (20мг, 10% Pd/C) додавали до розчину, що залишився з Прикладу 43 і реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 8:91:1) одержували 0,018г (вихід 57%) сполуки формули 9, в якій R є 3гідроксипропілом: МС: 793 (АРІ). Приклад 45 Паладієвий каталізатор (15мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки з Прикладу 38 в ізопропанолі (8мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Фільтруванням аліквотної частини реакційної суміші крізь Целіт™ і концентруванням під вакуумом одержували сполуку формули 9, в якій R є 3-метокси-1-пропенілолм: МС: 806 (АРІ). Приклад 46 Паладієвий каталізатор (15мг, 10% Pd/C) додавали до розчину, що залишився з Прикладу 45 і реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 7:92:1) одержували 0,017г (вихід 73%) сполуки формули 9, в якій R є 3метоксипропілом: МС: 808 (АРІ). Приклад 47 До розчину сполуки формули 4, в якій R4 є бензилоксикарбонілом (0,520г, 0,6ммоль) в ДМЕ (6мл) і ТМЕДА (2мл) при -40°С додавали пропініллітію (0,414г, 9,0ммоль). Після перемішування при -40°С протягом 2,5 годин, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином хлориду амонію (30мл) і ЕtOАс (30мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x10мл). Об'єднані органічні екстракти-промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (25мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (30мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2Cl2: NH4 OH (4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) одержували 0,157г (вихід 29%) швидше вимиваємого діастеріомеру, разом 0,071г (вихід 13%) повільніше вимиваємого діастеріомеру і 0,070г (вихід 13%) суміші діастеріомерів. Розчин раніше вимитого діастеріомеру (0,157г, 0,17ммоль) в МеОН (5мл) перемішували при температурі 30°С протягом 6 днів. Після концентрування під вакуумом, хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту MeOH;CH2CI2 :NH4OH (4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) одержували 0,102г (вихід 78%) сполуки формули 9, в якій R є 1-пропінілом, відповідно, з наступною конфігурацією С-4" атому вуглецю (МС: 774 (АРІ)): Розчин пізніше вимитого діастеріомеру (0,071г, 0,078ммоль) в МеОН (3мл) перемішували при температурі 30°С протягом 6 днів. Після концентрування під вакуумом, хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту MeOH:CH2Cl2:NH4OH (4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) одержували 0,041г (вихід 68%) матеріалу подібного до описаної сполуки з Прикладу 41, що є відповідною сполукою формули 9, в якій R є 1-пропінілом, відповідно, з наступною конфігурацією С-4" атому вуглецю (МС: 774 (АРІ)): Приклад 48 До суспензії триметилсульфоній тетрафторборату (1,03г, 6,3ммоль) в ТГФ (40мл) при -10°С додавали KHMDS (1,20г, 6,0ммоль). Після перемішування при температурі нижче 0°С протягом 0,5 годин, реакційну колбу охолоджували до -78°С і додавали розчин сполуки формули 4, в якій R 13 є бензилоксикарбонілом (2,60г, 3ммоль) в ДМЕ (10мл). Через 0,5 годин, реакційну суміш розводили насиченим водним розчином хлориду амонію (40мл) і ЕtOАс (50мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x30мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (40мл), сушили над Na 2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2Cl2:NH4OH (2:97,6:0,4 до 4:95,5;0,4), одержували 0,834г (вихід 32%) сполуки формули 5, в якій R4 є бензилоксикарбонілом: МС: 881 (АРІ). Приклад 49 Розчин сполуки Прикладу 48 (0,176г, 0,2ммоль) в МеОН (5мл) перемішували при температурі 50°С протягом 4 днів. Після концентрування під вакуумом, хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту МеОН:СН2Сl2:NH4ОН (4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) одержували 0,107г (вихід 72%) сполуки формули 5, в якій R4 є воднем, і епоксидний замісник при С-4" має наступну конфігурацію (МС: 748 (АРІ)): Приклад 50 Розчин сполуки з Прикладу 48 (0,176г, 0,2ммоль), йодиду калію (2,32г, 14ммоль) і циклопропіламіну (2,43мл, 2,00г, 35ммоль) в МеОН (30мл) перемішували при 50°С протягом 2 днів. Після концентрування, залишок розчиняли у воді (50мл) і ЕtOАс (100мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (40мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI 2:NH4OH (4:95,6:0,4 до 6:93,5:0,4), одержували 0,377г (вихід 69%) сполуки формули 9, в якій R є циклопропіламінометилом, відповідно, з наступною конфігурацією при С-4" атомі вуглецю (МС: 805 (АРІ)): Приклад 51 Розчин сполуки з Прикладу 48 (0,176г, 0,2ммоль), тетрабутиламоній йодид (0,739г, 2,0ммоль) і бутиламін (0,395мл, 0,293г, 4ммоль) в МеОН (5мл) перемішували при 50°С протягом 2 днів. Після концентрування, залишок розчиняли у воді (20мл) і EtOAc (20мл). Після розділення, водний шар промивали EtOAc (3x20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (40мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією мг силікагелі використовуючи MeOH:CH2Cl2:NH4 OH (4:95,6:0,4 до 6:93,5:0,4), одержували 0,088г (вихід 54%) сполуки формули 9, в якій R є пропіламінометилом, відповідно, з наступною конфігурацією при С-4" атомі вуглецю (МС: 821 (АРІ)): Приклад 52 До розчину сполуки формули 4, в якій R4 є бензилоксикарбонілом і атом водню приєднаний до С-9а атому азоту замість бензилоксикарбонілу (0,500г, 0,499ммоль) в ТГФ (15мл) при 0°С додавали метилмагнійбромід в Et2O (3,0 Μ, 1,2мл). Через 20 хвилин реакційну суміш розводили водою (50мл) і EtOAc (30мл). Після розділення, водний шар промивали EtOAc (3x35мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (120мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом одержуючи 0,500г (ви хід 98%) майже білої піни. (МС: 1017, 845 (АРІ). Паладієвий каталізатор (250мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,500мг, 0,491ммоль) в ізопропанолі (50мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (250мг, 10% Pd/C) і гідрували при тиску 50псі протягом 24 годин. Реакційну суміш, фільтр ували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Одержане масло розчиняли в ізопопанолі (50мл), додавали паладієвий каталізатор (0,312г, 10% Pd/C) і гідрували при тиску 50псі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію пападієвого каталізатору (0,170г, 10% Pd/C) і гідрували при тиску 50псі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (8:91:1 до 10:89:1), одержували 0,120г (вихід 33%) сполуки формули 9, в якій R є метилом, відповідно, з наступною конфігурацією при С-4" атомі вуглецю (МС: 749 (АРІ)): Приклад 53 До розчину сполуки формули 4, в якій R4 є бензилоксикарбонілом і атом водню приєднаний до С-9а атому азоту замість бензилоксикарбонілу (0,101г, 0,101ммоль) в ТГФ (2мл) при -78°С додавали фенілмагнійбромід в ТГФ (1,01М, 1,0мл). Через 15 хвилин, реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0°С і потім при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш розводили 10% водним розчином бікарбонату натрію (10мл) і ЕtOАс (20мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x15мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (5:94:1 до 25:74:1), одержували 0,048г (вихід 45%) білої піни (МС: 1080(LSIMS)). Паладієвий каталізатор (0,024мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,024мг, 0,022 моль) в метанолі (15мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4 OH (5:94,5:0,5 до 10:89:1), одержували 0,010г (вихід 28%) сполуки формули 9, в якій R є фенілом: (МС: 811 (LSIMS)). Приклад 54 До розчину вихідної сполуки Прикладу 53 (0,300г, 0,30ммоль) в ТГФ (3мл) при 0°С додавали нбутилмагнійбромід в ТГФ (2,0М, 1,5мл). Через 20 хвилин реакційну суміш розводили водою і ЕtOАс (20мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним-розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (55мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом, одержуючи 0,295г (вихід 93%) майже білої піни (МС: 1060 (FAB)). Паладієвий каталізатор (0,087мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,087мг, 0,082ммоль) в ізопропанолі (15мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,087мг, 10% Pd/C) і гідрували при тиску водню 50псі протягом 60 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4OH (5:94,5:0,5 до 10:89:1), одержували 0,010г (вихід 28%) сполуки формули 9, в якій R є н-бутилом: (МС: 792 (АРІ)). Приклад 55 До розчину вихідної сполуки Прикладу 53 (0,200г, 0,20ммоль) в ТГФ (2мл) при 0°С додавали етилмагнійбромід в ТГФ (1,0 М, 2,0мл). Через 20 хвилин реакційну суміш розводили водою і ЕtOАс (20мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x30мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (55мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4 OH (5:94,5:0,5 до 20:79:1) одержували 0,079г (вихід 38%) білої піни (МС: 1033(LSIMS)). Паладієвий каталізатор (0,035мг, 10% Pd/C) - додавали до розчину сполуки описаної вище (0,079мг, 0,077ммоль) в етанолі (20мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,036мг, 10% Pd/C) і гідрували при тиску водню 50псі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом одержуючи 0,056г (вихід 96%) сполуки формули 9, в якій R є етилом: (МС: 792 (ТС)). Приклад 56 До розчину вихідної сполуки Прикладу 53 (0,300г, 0,30ммоль) в ТГФ (3мл) при 0°С додавали ізопропенілмагнійхлорид в ТГФ (0,5М, 6,0мл). Через 20 хвилин реакційну суміш розводили водою і EtOAc (20мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x30мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (55мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (3:96,9:0,1 до 20:79:0,1) одержували 0,063г (вихід 20%) білої піни (MC:1045(LSIMS)). Паладієвий каталізатор (0,075мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,150мг, 0,165ммоль) в етанолі (30мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,075мг, 10% Pd/C) і гідрували при тиску водню 50псі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,024г (вихід 19%) сполуки формули 9, в якій R є ізопропенілом: (МС: 775 (ТС)). Приклад 57 До розчину ви хідної сполуки Прикладу 53 (0,750г, 0,75ммоль) в ТГФ (12мл) при 0°С додавали алілмагнійхлорид в ТГФ (2,0М, 3,0мл). Через 15 хвилин реакційну суміш розводили водою і EtOAc (40мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2Cl2:NH4OH (6:93:1 до 15:84:1) одержували 0,530г (вихід 68%) майже білої піни (МС: 1044, 910 (АРІ)). Паладієвий каталізатор (0,175мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,350мг, 0,335ммоль) в ізопропанолі (100мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,150мг, 10% Pd/C) і гідрували при тиску водню 50псі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтр ували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,148г (вихід 57%) сполуки формули 9, в якій R є пропілом: (МС: 778 (АРІ)). Приклад 58 До розчину сполуки використаної в якості вихідного матеріалу Прикладу 53 (0,750г, 0,75ммоль) в ТГФ (12мл) при 0°С додавали алілмагнійхлорид в ТГФ (2,0М, 3,0мл). Через 15 хвилин реакційну суміш розводили водою і ЕtOАс (40мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3 x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 15:84:1) одержували 0,530г (вихід 68%) майже білої піни (МС: 1044, 910 (АРІ)). Розчин сполуки описаною вище (0,104г, 0,100ммоль) і (1S)-(+)-10-сульфонілкамфори (0,046г, 0,200ммоль) в МеОН (4мл) охолоджували до -78°С і обробляли озоном до глибокого блакитного кольору. Реакційну суміш звільняли від кисню, додавали диметилсульфід (0,13г, 1,76ммоль) і піридин (0,20мл, 2,42ммоль) і перемішували протягом 12 годин. Додавали СН2СІ2 (30мл) і 10% водний розчин бікарбонату натрію (10мл), шари розділяли і водинй шар екстрагували СН 2СІ2 (3 x30мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл), сушили над N концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4OH (6:93:1 до 10:89:1) одержували 0,024г (вихід 23%) майже білої піни (МС: 912 (АРІ)). До розчину сполуки описаною вище (0,022г, 0,024ммоль) в МеОН (1мл) додавали боргідрид натрію (0,001г, 0,024ммоль). Додаткову порцію боргідриду натрію (0,004г, 1,00ммоль) додавали через 3 години. Реакційну суміш розводили СН 2СІ2 (30мл) і 10% водним розчином бікарбонату натрію (20мл). Після розділення, водний шар екстрагували СН 2СІ2 (3 x30мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом одержуючи 0,022г (ви хід 100%) жовтої піни (МС: 914 (АРІ)). Паладієвий каталізатор (0,012мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,022мг, 0,024ммоль) в ізопропанолі (10мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,150мг, 10% Pd/C) і гідрували при тиску водню 50псі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (8:91:1 до 10:89:1), одержували 0,005г (вихід 23%) сполуки формули 9, в якій R є 2-гідроксиетилом: (МС: 779 (АРІ)). Приклад 59 До розчину сполуки використаної в якості вихідного матеріалу Прикладу 53 (0,750г, 0,75ммоль) в ТГФ (12мл) при 0°С додавали алілмагнійхлорид в ТГФ (2,0М, 3,0мл). Через 15 хвилин реакційну суміш розводили водою і ЕtOАс (40мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3 x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 15:84:1) одержували 0,530г (вихід 68%) майже білої піни (МС: 1044 (АРІ)). Розчин сполуки описаною вище (0,104г, 0,100ммоль) і (1S)-(+)-10-сульфонілкамфори (0,046г, 0,200ммоль) в МеОН (4мл) охолоджували до -78°С і обробляли озоном до глибокого блакитного кольору. Реакційну суміш звільняли від кисню, додавали диметилсульфід (0,13г, 1,76ммоль) і піридин (0,20мл, 2,42ммоль) і перемішували протягом 12 годин. Додавали СН2СІ2 (30мл) і 10% водний розчин бікарбонату натрію (10мл), шари розділяли і водний шар екстрагували СН 2СІ2 (3 x30мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4 OH (6:93:1 до 10:89:1) одержували 0,024г (вихід 23%) майже білої піни (МС: 912 (АРІ)). Паладієвий каталізатор (0,040мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,057мг, 0,063ммоль) в ізопропанолі (15мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,040мг, 10% Pd/C) і гідрували при тиску водню 50псі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,010г (вихід 15%) сполуки формули 9, в якій R є 2-формілметилом: (МС: 777 (АРІ)). Приклад 60 До розчину 2-бромпіридину (0,474г, 3,0ммоль) в ТГФ (5мл) при -78°С додавали н-бутиллітій (3,0М, 1,2мл). Через 40 хвилин розчин за допомогою канюлі, що охолоджувалась сухим льодом переносили до колби, що містила МдСІ2 (0,428г, 4,5ммоль) і ефір (4мл) і була охолоджена до -78°С. Через 15 хвилин вводили розчин сполуки формули 4, в якій R4 є бензилоксикарбонілом (0,260г, 0,3ммоль) в ТГФ (3мл) при -78°С і перемішували вміст колби нагрітої до кімнатної температури протягом декількох годин. Через 3,5 годин реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і ЕtOАс (30мл). Після розділення, водний шар промивали EtOAc (3x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (60мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4 OH (6:93,3:0,7 до 10:89:1) одержували 0,023г (вихід 9,5%) сполуки формули 9, в якій R є 2-піридилом: (МС: 812 (АРІ)). Приклад 61 До круглодонної колби, що містила н-бутиллітій (3,0M, 1,2мл) в діетиловому ефірі (15мл) при -78°С додавали через канюлю, що о холоджується сухим льодом, охолоджений (-78°С) 3-бромпіридин (0,474г, 3,0ммоль). Перемішували вміст колби протягом 35 хвилин при -78°С. За допомогою канюлі, що охолоджувалась сухим льодом, до розчину 3-піридинлітію додавали суспензію MgBr2 діетил ефірату (0,114г, 0,440ммоль) в діетиловому ефірі (3мл) при -78°С. Розчин сполуки формули 4, в якій R4 є бензилоксикарбонілом (0,347г, 0,400ммоль) в діетиловому ефірі (3мл) при -78°С використовуючи канюлю. Перемішували вміст колби при -78°С протягом 2 годин і повільно нагрівали до 0°С протягом 3 годин. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і ЕtOАс (30мл). Після розділення, водний шар промивали EtOAc (3 x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (60мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4OH (4:95,4:0,6 до 20:79:1) одержували 0,075г (вихід 26%) білої піни: (МС: 947, 812 (АРІ)). Паладїєвий каталізатор (0,073мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище (0,073мг, 0,077ммоль) в ізопропанолі (30мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4OH (6:93:1 до 8:91:1), одержували 0,032г (вихід 51%) сполуки формули 9, в якій R є 2-піридилом: МС: 812 (АРІ)). Приклад 62 До розчину метилмагнійброміду в Et2O (3,0 Μ, 1,8мл) при 0°С додавали розчин 5-гексиненнітрилу (0,63мл, 6,0ммоль) в ТГФ (5мл). Після перемішування при 0°С протягом 6 годин додавали розчин сполуки формули 4, в якій R4 є Η (0,220г, 0,300ммоль) в ДМЕ (10мл) і перемішували одержану суміш при 0°С 0,5 годин і потім при кімнатній температурі протязі 4 годин. Реакційну суміш розводили водою (20мл) і ЕtOАс (25мл), шари розділяли і водний шар промивали ЕtOАс (3x20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4 OH (6:93:1 до 10:89:1), одержували 0,035г (вихід 14%) сполуки формули 9, в якій R є 6-ціано-1-пентинілом: МС: 827 (АРІ). Приклад 63 До розчину сполуки Прикладу 49, при умові, що R4 є бензилоксикарбонілом (0,101г, 0,115мл) і ДМЕ (3мл) по краплям додавали LіАІН4 (1,0М, 2,1мл). Через 10 хвилин реакційну суміш послідовно обробляли водою (0,044мл), 15% розчином NaOH (0,044мл) і водою (0,132мл) і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 годин. Реакційну суміш розводили водою (20мл) і ЕtOАс (20мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3 x30мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (60мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI 2:NH4OH (3:96,5:0,5 до 3,5:95:0,5), одержували 0,042г (вихід 49%) сполуки формули 9, в якій R є метилом, відповідно, з наступною конфігурацією С-4" атому вуглецю (МС: 749 (АРІ)): Приклад 64 До розчину 1-метилімідазолу (0,41г, 4,99ммоль) в ТГФ (5мл) при -78°С додавали н-бутиллітій (2,5М, 2,02мл). Через 45 хвилин розчин за допомогою канюлі, що охолоджувалась сухим льодом переносили до колби, що містила МдСІ2 (0,71г, 7,49ммоль) і ТГФ (5мл) і була охолоджена до 0°С. Через 1,5 години видержування при 0°С вводили розчин вихідної сполуки використаної в Прикладі 53 (0,500г, 0,499ммоль) в ДМЕ (2мл) і перемішували реакційну суміш при 0°С протягом 1 години. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і ЕtOАс (100мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3 x100мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом одержуючи 0,660г жовтої піни (МС: 949 (АРІ)). Паладієвий каталізатор (0,700мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище в ізопропанолі (60мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,500г, 10% Pd/C) і гідрували при тиску водню 50псі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4OH (1:98:1 до 8:91:1), одержували 0,052г (вихід 13%) сполуки формули 9, в якій R є 1-метилімідазол-2-ілом: (МС: 816 (АРІ)). Приклад 65 До розчину фурану (0,34г, 4,99ммоль) в ТГФ (5мл) при -78°С додавали н-бутиллітій (2,5М, 1,98мл). Через 0,5 години розчин за допомогою канюлі, що охолоджувалась сухим льодом переносили до колби охолодженої до 0°С, що містила МдСІ2 (0,71г, 7,49ммоль) і ТГФ (4мл). Через 1,5 години видержування при 0°С вводили розчин вихідної сполуки використаної в Прикладі 53 (0,500г, 0,499ммоль) в ДМЕ (2мл) і перемішували реакційну суміш при 0°С протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і ЕtOАс (100мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3 x100мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом одержуючи 0,096г (ви хід 24%) жовтої піни (МС: 935 (АРІ)). Паладієвий каталізатор (0,100мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище в ізопропанолі (15мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (1:98:1 до 8:91:1), одержували 0,053 г {вихід 13%) сполуки формули 9, в якій R є 2-фурилом: (МС: 802 (АРІ)). Приклад 66 До розчину N-метилпіролу (0,184г, 2,31ммоль) в ТГФ (4мл) при -78°С додавали н-бутиллітій (2,5М, 0,93мл). Розчин нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години і потім додавали за допомогою канюлі до колби, що містила МgСІ2 (0,329г, 3,46ммоль) і Et2O (4мл). Через 1 годину вводили розчин сполуки формули 4, в якій R4 є бензилоксикарбонілом (0,200г, 0,231ммоль) в ТГФ (2мл) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і ЕtOАс (50мл). Після розділення, водний шар промивали ЕtOАс (3 x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (50мл), сушили над Na2SO4 і концентрували під вакуумом одержуючи 0,293г жовтої піни (МС: 949 (АРІ)). Паладієвий каталізатор (0,324мг, 10% Pd/C) додавали до розчину сполуки описаної вище в ізопропанолі (30мл). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали додаткову порцію паладієвого каталізатору (0,300г, 10% Pd/C) і гідрували при тиску водню 50псі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2:NH4OH (6:93:1 до 8:91:1), одержували 0,033г (вихід 18%) сполуки формули 9, в якій R є 1-метил-2-піролілом: МС: 814 (АРІ). Приклад 67 До розчину неочищеної сполуки одержаної, як описано а Прикладі 39 (0,480г) в в ізопропанолі (40мл) додавали оксид платини (0,115г, 0,505ммоль). Реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Фільтруванням аліквотної частини реакційної суміші крізь Целіт™ і концентруванням під вакуумом одержували сполуку формули 9, в якій R є 3-диметиламіно-2пропенілом: МС: 819 (АРІ). Приклад 68 Оксид платини (0,076г, 0,335ммоль) додавали до розчину, що залишився з Прикладу 67 і реакційну колбу промивали і наповнювали воднем (50псі) і збовтували при кімнатній температурі протягом 95 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь Целіт™ і концентрували під вакуумом. Хроматографією на силікагелі використовуючи MeOH:CH2CI2 :NH4OH (4:95:1 до 6:93:1), одержували 0,069 г (вихід 15%) сполуки формули 9, в якій R є 3диметилпропілом: МС: 821 (АРІ). Таблиця 2 Сполуки Прикладів 69-81 мають структурну формулу 10, що наведена нижче, в якій значення R замісників показані в таблиці (див. нижче). Сполуки Прикладів 69-82 одержували, як описано в методиках Прикладів 50 і 51, згаданих вище, де час проведення реакції вказаний в таблиці приведений нижче. В таблиці вказано вихід і данні масспектру для кінцевих продуктів.