4-арилпіперидини

1. Сполуки, що мають загальну структурну формулу: C2 2 (19) 1 3 85575 4 N-(4-фтор-3-(4-піперидил)феніл)-5-(423. Спосіб виготовлення фармацевтичної компофенілфеніл)пентанаміду. зиції, при якому змішують сполуку за п. 1 та фар17. Сполука за п. 11, де В являє собою СО. мацевтично прийнятний носій. 18. Сполука за п. 17, де Z відсутній. 24. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на 19. Сполука за п. 18, де сполука вибрана з групи, афективний розлад, вибраний з групи, яка складаяка складається з: ється з депресії, головного епізоду депресії, біпоN-(4-фтор-3-(4-піперидил)феніл)-4-оксо-4-(4лярного розладу, агорафобії, специфічної фобії, фенілфеніл)бутанаміду; соціальної фобії, обсесивно-компульсивного розN-(2-фтор-5-(4-піперидил)феніл)-4-оксо-4-(4ладу, посттравматичного стресового розладу, госфенілфеніл)бутанаміду; трого стресового розладу та тривоги, при якому N-(4-фтор-3-(4-піперидил)феніл)-5-оксо-5-(4суб'єктові вводять терапевтично ефективну кільфенілфеніл)пентанаміду; кість сполуки за п. 1. 5-оксо-5-(4-фенілфеніл)-N-(3-(425. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на сепіперидил)феніл)пентанаміду; човий розлад, вибраний з групи, яка складається з N-(4-метил-3-(4-піперидил)феніл)-5-оксо-5-(4нетримання сечі, нетримання позиву, частого сефенілфеніл)пентанаміду; човипускання, невідкладного позиву до сечовипусN-(2-фтор-5-(4-піперидил)феніл)-5-оксо-5-(4кання, ніктурії або енурезу, при якому суб'єктові фенілфеніл)пентанаміду та вводять терапевтично ефективну кількість сполуки N-(2,4-дифтор-5-(4-піперидил)феніл)-4-оксо-4-(4за п. 1. фенілфеніл)бутанаміду. 26. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на 20. Сполука за п. 1, де сполука є енантіомерно розлад харчової поведінки, вибраний з групи, яка чистою. складається з ожиріння, булімії, невротичної булі21. Сполука за п. 1, де сполука є діастереомерно мії або невротичної анорексії, при якому суб'єктові чистою. вводять терапевтично ефективну кількість сполуки 22. Фармацевтична композиція, яка містить тераза п. 1. певтично ефективну кількість сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. Цей винахід стосується 4-арилпіперидинів та споріднених гетероциклічних сполук як терапевтичних агентів для лікування фізіологічних хвороб, таких як певні психіатричні стани, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, депресію та тривогу. Крім того, терапевтичний агент цього винаходу можна застосовувати для лікування ожиріння або нетримання позиву. Меланін-концентрувальний гормон (МСН) - це циклічний нейропептид, який спочатку виділили зі слизистої лосося (гольця) [Kawauchi et al., 1983]. Про ідентифікацію зв'язаного з G-білком рецептора МСН публікувалося [Chambers et al., 1999; Saito et al., 1999]. Ці групи ідентифікували МСН як ендогенний ліганд зв'язаного з людським сирітським Gбілком рецептора SLC-1 [Lakaye et al., 1998]. Завдяки цьому відкриттю виявили, що МСН ссавців (19 амінокислот) є високо консервативний у пацюків, мишей і людини, демонструючи 100% амінокислотну ідентичність. Повідомлялося, що щурячий гомолог цього рецептора, який зараз називається МСН1, локалізується у ділянках мозку щурів. У наших дослідженнях антагоністи МСН1 були оцінені на декількох тваринних моделях, про які добре відомо, що завдяки їм можна передбачати ефективність сполук у людей, дивись [Borowsky, В., et al. (2002)]. Ці експерименти дозволяють припустити, що антагоністи МСН1 можуть бути корисними для лікування депресії та/або тривоги. Після картування зв'язувальних сайтів для [(3) Н] SNAP7941, селективного та сильного антагоніста МСН1 у мозку щурів, ми оцінили його ефекти на ряді поведінкових моделей. SNAP-7941 демонстрував ефекти, подібні до ефектів під час клінічного за стосування антидепресантів та анксіолітиків, на трьох тваринних моделях депресії/тривоги: тест примусового плавання щурів, тест соціальної взаємодії та тести голосової реакції на відділення від матері у морських свинок. Ці спостереження дозволяють припустити, що антагоніст МСН1 можна застосовувати для лікування депресії та/або тривоги. Крім того, у недавніх доповідях щодо фенотипу МСН1-нокаутованих мишей повідомлялося про можливий зв'язок між МСН1 та впливом МСН на харчування. Двома групами незалежно було показано [Marsh et al, 2002, Chen et al, 2002], що задане руйнування гена рецептора МСН-1 (МСН-1нокаут) у мишей, приводило до того, що тварини страждали на гіперфагію, але були худими і мали знижену масу тіла у порівнянні з диким типом того ж приплоду. Зниження маси тіла зв'язували з підвищенням метаболізму. У кожній групі було показано, що миші з МСН-1-нокаутом стійкі до ожиріння, викликаному режимом харчування, і що вони мають ту ж масу, що і миші того ж приплоду, які знаходяться на звичайному режимі харчування. Синтетичні молекули-антагоністи рецептора МСН-1 були описані у літературі. [Bednarek зі співавторами (2002)] повідомляли про синтез високоафінних пептидних антагоністів МСН-1. Дрібна молекула-антагоніст МСН1 була описана [Takekawa et al. (2002)]. У наших лабораторіях ми відкрили дрібні молекули, які є антагоністами рецептора МСН1. Отже, сполуки цього винаходу можна застосовувати для лікування станів, перелічених вище. 5 85575 6 Отже, цей винахід стосується сполук, що мавибраний з групи, яка складається з нетримання ють структур у: сечі, нетримання позиву (нетримання сечі при сильному позиві), частого сечовипускання, невідкладного позиву до сечовипускання, ніктурії або енурезу, який передбачає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. В окремому варіанті здійснення винаходу розлад - це нетримання позиву. Винахід далі пропонує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на розлад харчової поведінки, де кожний X являє собою незалежно CR1 або вибраний з групи, яка складається з ожиріння, буN за умовою, що коли один X являє собою N, тоді лімії, невротичної булімії або невротичної анорекінші X являють собою CR1; сії, який передбачає введення пацієнтові терапевде кожний R1 являє собою незалежно -Н, -F, тично ефективної кількості сполуки винаходу. В СІ, -Br, -I, -CN, -NO2, C1-C7 алкіл, алкілокси, моноокремому варіанті здійснення винаходу розлад фторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгаце ожиріння. луженим ланцюгом або С 3-С6 циклоалкіл-C1-C7 У цьому винаході термін "С1-С7 алкіл з прямим алкіл; або розгалуженим ланцюгом" означає насичений де кожний R2 являє собою незалежно -Н, -F, вуглеводень, що має від одного до семи атомів СІ, -Br, -I, -CN, -NO2 або C1-C7 алкіл, монофторалвуглецю включно. Приклади таких замісників кіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим включають, проте не обмежуються тільки ними, ланцюгом; метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, де n - це ціле число від 2 до 6 включно; 2-метил-2-пропіл та 2-метил-1-пропіл. Термін " С1де В являє собою СН 2, СНОН, О або CO; С7 алкілокси з прямим або розгалуженим ланцюде Υ являє собою С або Ν; гом" означає насичену алкокси-групу, що має від де Ζ являє собою О, S, SO, SO2, CH2, CO, одного до семи атомів вуглецю включно з відкриСНОН або відсутній тою валентністю на кисні. Приклади таких заміснита де А являє собою феніл або гетероарил, де ків включають, проте не обмежуються тільки ними, феніл або гетероарил необов'язково заміщений метокси, стокси, n-бутокси тощо. Термін "С3-С6 трьома або менше R2; циклоалкіл-С 1-С7 алкіл" означає насичений алкільабо їх фармацевтично прийнятних солей. ний вуглеводень, заміщений моноциклічним карВ одному варіанті здійснення винаходу сполубоциклічним кільцем, що має від трьох до семи ка вибрана з однієї або більше специфічних споатомів вуглецю, приєднаних через С 1-С7 алкілову лук, описаних у розділі "Докладний опис винахоскладову. Приклади таких замісників включають, ду". проте не обмежуються тільки ними, циклопропілВ одному варіанті здійснення цього винаходу метил, циклопентил-етил, циклогексил-n-пропіл сполука є енантіомерно чистою. В іншому варіанті тощо. здійснення винаходу сполука є діастереомерно Як застосовується у цьому описі, термін "гетечистою. У іще одному варіанті здійснення винахороарил" включає ненасичені кільця з п'яти та шесду сполука є енантіомерно та діастереомерно чисти членів, які містять один або декілька атомів китою. сню, сірки або азоту. Приклади гетероарильних Цей винахід далі пропонує фармацевтичну груп включають, проте не обмежуються тільки никомпозицію, яка містить терапевтично ефективну ми, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, кількість сполуки цього винаходу та фармацевтичімідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксано прийнятний носій. діазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридиніл, Цей винахід далі пропонує фармацевтичну піридазиніл, піримідиніл, піразиніл та триазиніл. композицію, яка виготовлена шляхом змішування Винахід пропонує кожний чистий стереоізомер сполуки цього винаходу та фармацевтично прийнбудь-якої сполуки, описаної у цьому описі винахоятного носія. ду. Такі стереоізомери можуть включати енантіоЦей винахід також пропонує спосіб виготовмери, діастереомери або Е-або Z-алкенові або лення фармацевтичної композиції, який передбаімінові ізомери. Винахід також пропонує стереочає змішування сполуки цього винаходу та фарізомерні суміші, включаючи рацемічні суміші, діасмацевтично прийнятного носія. тереомерні суміші або E/Z ізомерні суміші. СтереоВинахід далі пропонує спосіб лікування суб'єкізомери можна синтезувати у чистій формі та, що страждає на афективний розлад, вибраний [Nógrádi, M.; Stereo selective Synthesis, (1987) VCH з групи, яка складається з депресії, головного епіEditor Ebel, H., та Asymmetric Synthesis, Volumes 3 зоду депресії, біполярного розладу, агорафобії, В 5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.] або специфічної фобії, соціальної фобії, обсесивноїх можна розділити рядом способів, такими як спокомпульсивного розладу, посттравматичного стресоби кристалізації та хроматографії [Jaques, J.; сового розладу, гострого стресового розладу та Collet, Α.; Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and тривоги, який передбачає введення суб'єктові теResolutions, 1981, John Wiley and Sons, та рапевтично ефективної кількості сполуки винахоAsymmetric Synthesis, Vol. 2,1983, Academic Press, ду. В окремому варіанті здійснення винаходу розEditor Morrison, J]. Крім того, сполуки цього виналад - це депресія або тривога. ходу можна представити у вигляді суміші енантіоКрім того, винахід далі пропонує спосіб лікумерів, діастереомерів або ізомерів. Крім того, дві вання суб'єкта, що страждає на сечовий розлад, 7 85575 8 або декілька сполук можуть утворювати рацемічну здійснення сполуку можна вводити суб'єктові за або діастереомерну суміш. допомогою спрея або інгалятора. Цей винахід таСполуки цього винаходу є чистими переважно кож пропонує фармацевтичну композицію, яка на 80%, більш переважно на 90% та найбільш певиготовлена шляхом змішування терапевтично реважно на 95%. У цей винахід включені фармаефективної кількості сполуки цього винаходу та цевтично прийнятні солі та комплекси усіх сполук, фармацевтично прийнятного носія. Цей винахід описаних у цьому описі. Кислоти та основи, з яких пропонує спосіб виготовлення фармацевтичної готуються ці солі, включають, проте не обмежукомпозиції, який передбачає змішування терапевються тільки ними, кислоти та основи, перелічені у тично ефективної кількості сполуки цього винаходу цьому описі. Кислоти включають, проте не обмета фармацевтично прийнятного носія. жуються тільки ними, наступні неорганічні кислоти: Твердий носій може включати одну або декіхлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислька речовин, які можуть також діяти як ендогенні лоту, йодистоводневу кислоту, сірчану кислоту та носії (наприклад, поживний або мікропофівний борну кислоту. Кислоти включають, проте не обносії), ароматизатори, змащувальні речовини, сомежуються тільки ними, наступні органічні кислоти: любілізатори, суспендувальні агенти, наповнювачі, оцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову ковзні агенти, ущільнювальні добавки, зв'язувальні кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, малеїагенти або дезінтегратори таблеток; ним також нову кислоту, лимонну кислоту, метансульфонову може бути інкапсулювальний матеріал. У порошкислоту, бензойну кислоту, гліколеву кислоту, моках носій є дрібнодиспергованою твердою речовилочну кислоту та мигдалеву кислоту. Основи ною, що знаходиться в суміші з дрібнодисперговавключають, проте не обмежуються тільки ними, ним активним інгредієнтом. У таблетках активний аміак, метиламін, етиламін, пропіламін, диметиінгредієнт змішаний з носієм, який має необхідні ламін, діетиламін, триметиламін, триетиламін, властивості щодо пресування, у придатних пропоетилендіамін, гідроксиетиламін, морфолін, піперарціях і спресований до потрібної форми та розмізин та гуанідин. Цей винахід далі пропонує гідрати ру. Порошки і таблетки переважно містять до 99% та поліморфи усі х сполук, описаних у цьому описі. активного інгредієнта. Придатні тверді носії вклюЦей винахід включає у межах свого обсягу чають, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магпроліки сполук винаходу. Взагалі, такі проліки бунію, тальк, цукри, лактозу, декстрин, крохмаль, дуть являти собою функціональні похідні сполук желатин, целюлозу, полівінілпіролідин, віск з низьвинаходу, які можуть легко перетворюватися in кою точкою плавлення та іонно-обмінні полімери. vi vo на необхідну сполуку. Отже, у цьому винаході, Рідкі носії застосовуються для приготування термін "введення" буде охоплювати лікування різрозчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів та них станів, які описано, сполукою, яку специфічно герметизованих композицій. Активний інгредієнт описано, або сполукою, яка може не бути специфіможна розчинити або суспендувати у фармацевчно описаною, але яка перетворюється на специтично придатному рідкому носії, такому як вода, фічну сполук у in vivo після введення пацієнтові. органічний розчинник, їх суміш, або фармацевтичТрадиційні способи вибору та приготування похідно прийнятні олії, або жири. Рідкий носій може них придатних проліків описано, наприклад, у містити інші придатні фармацевтичні добавки, такі [Design of Prodrugs, ed. Bungaard, Elsevier, 1985]. як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерЦей винахід далі включає метаболіти сполук цього ванти, підсолоджувачі, ароматизатори, суспендувинаходу. Метаболіти включають активні зразки, вальні агенти, загусники, барвники, регулятори що утворюються після введення сполук цього вив'язкості, стабілізатори або регулятори осмосу. находу у біологічне середовище. Придатні приклади рідких носіїв для перорального З посиланням на розділ "Суть винаходу", цей та парентерального введення включають воду винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка (яка частково містить добавки, описані вище, намістить терапевтично ефективну кількість сполуки приклад, похідні целюлози, переважно розчин навинаходу та фармацевтично прийнятний носій. В трієвої солі карбоксиметилцелюлози), спирти одному варіанті здійснення кількість сполуки ста(включаючи одноатомні спирти та багатоатомні новить від приблизно 0,01мг до приблизно 800мг. спирти, наприклад, гліколі) та їх похідні, та олії В іншому варіанті здійснення кількість сполуки (наприклад, фракціоновані кокосову олію та арахістановить від приблизно 0,01мг до приблизно сову олію). Для парентерального введення носій 500мг. У іще іншому варіанті здійснення кількість може також являти собою естер жирної кислоти, сполуки становить від приблизно 0,1мг до приблитакий як етилолеат або ізопропілміристат. Стеризно 250мг. В іншому варіанті здійснення кількість льні рідкі носії є застосовними у стерильних рідких сполуки становить від приблизно 0,1мг до прибликомпозиціях для парентерального введення. Рідзно 60мг. У іще іншому варіанті здійснення кілький носій для герметизованих композицій може кість сполуки становить від приблизно 1мг до прибути галогенованим вуглеводнем або іншим фарблизно 20мг. У подальшому варіанті здійснення мацевтично прийнятним диспергатором. носій - це рідина, а композиція - це розчин. В інРідкі фармацевтичні композиції, які являють шому варіанті здійснення носій - це тверда речособою стерильні розчини або суспензії, можна вина, а композиція - це таблетка. В іншому варіанзастосовувати шляхом, наприклад, внутрішньом'я ті здійснення носій - це гель, а композиція - це зової, інтратекальної, епідуральної, інтраперитокапсула, супозиторій або крем. У подальшому ванеальної або підшкірної ін'єкції. Стерильні розчини ріанті здійснення сполука може бути виготовленою можна також вводити шляхом внутрівенної ін'єкції. як частина фармацевтично прийнятного трансдеСполуки можна приготувати у вигляді стерильної рмального пластиру. У іще подальшому варіанті твердої композиції, яку можна розчинити або су 9 85575 10 спендувати безпосередньо перед введенням, заефективною для полегшення стану частого сечостосовуючи стерильну воду, фізіологічний розчин випускання у суб'єкта. Цей винахід також пропонує або інше відповідне стерильне середовище для спосіб лікування суб'єкта, що страждає на сечовий ін'єкцій. Передбачається, що носії включають нерозлад, який включає введення суб'єктові кількості обхідні та інертні зв'язувальні агенти, суспендувасполуки винаходу, що є ефективною для лікування льні агенти, змащувальні речовини, ароматизатосечового розладу у суб'єкта. У деяких варіантах ри, підсолоджувані, консерванти, барвники та здійснення сечовий розлад - це нетримання сечі, покривні речовини. Сполуку можна вводити перонадмірно активний сечовий міхур, нетримання рально у формі стерильного розчину або суспензії, позиву, часте сечовипускання, невідкладний позив що містить інші розчинники або суспендувальні до сечовипускання, ноктурія або енурез. Надмірно агенти (наприклад, достатню кількість фізіологічактивний сечовий міхур та невідкладний позив до ного розчину або глюкози для надання розчину сечовипускання можуть бути або можуть не бути ізотонічності), солі жовчних кислот, гуміарабік, жепов'язаними з доброякісною гіперплазією просталатин, сорбітанмонолеат, полісорбат 80 (олеатні ти. Цей винахід пропонує спосіб ослаблення симпестери сорбіту та його ангідриди, сополімеризоватомів розладу, який є сприйнятливим до лікування ні з етиленоксидом) тощо. антагонізмом, що викликається рецептором МСН1, Сполуку можна також вводити перорально як у у суб'єкта, який включає введення суб'єктові кільформі рідкої композиції, так і у формі твердої комкості антагоністу МСН1, що є ефективною для позиції. Композиції, придатні для перорального ослаблення симптомів, де антагоніст МСН1 - це введення, включають тверді форми, таки як пілюбудь-яка сполука винаходу. лі, капсули, гранули, таблетки та порошки, та рідкі В одному варіанті здійснення винаходу суб'єкт форми, такі як розчини, сиропи, еліксири та су- це хребетна тварина, ссавець, людина або собаспензії. Форми, корисні для парентерального ввека. В іншому варіанті здійснення сполуку вводять дення, включають стерильні розчини, емульсії та перорально. В іще іншому варіанті здійснення суспензії. Оптимальну дозу, яку слід вводити, мосполуку вводять у комбінації з їжею. Цей винахід же визначити фахівець у галузі, та вона буде різпропонує спосіб модифікації харчової поведінки нитися залежно від певної сполуки, яку застосовусуб'єкта, який передбачає введення суб'єктові кіють, сили препарату, режиму введення та лькості сполуки винаходу, що є ефективною для розвитку стану хвороби. Додаткові фактори, що зменшення споживання їжі суб'єктом. Цей винахід залежать від певного суб'єкта, якого лікують, бутакож пропонує спосіб лікування розладу харчової дуть зумовлювати необхідність регулювання дози. поведінки у суб'єкта, який передбачає введення Ці фактори включають вік суб'єкта, його вагу, суб'єктові кількості сполуки винаходу, що є ефекстать, режим харчування та час введення. Під час тивною для зменшення споживання їжі суб'єктом. застосування для суб'єкта, "терапевтично ефектиУ варіанті здійснення цього винаходу розлад харвна кількість" - це будь-яка кількість сполуки, яка, чової поведінки - це булімія, ожиріння або невроколи вона введена суб'єктові, що страждає на затична булімія. У варіанті здійснення цього винахохворювання, проти якої сполуки є ефективними, ду суб'єкт - це хребетна тварина, ссавець, людина спричиняє ослаблення, ремісію або регресію заабо собака. У подальшому варіанті здійснення хворювання. У виразі "застосування до суб'єкта" сполуку вводять у комбінації з їжею. Цей винахід "суб'єкт" - це хребетна тварина, ссавець або людалі пропонує спосіб зниження ваги тіла суб'єкта, дина. який передбачає введення суб'єктові кількості Цей винахід пропонує спосіб лікування надмісполуки винаходу, що є ефективною для зниження рно активного сечового міхура з симптомами неваги тіла суб'єкта. тримання сечі, нетримання позиву, невідкладного Цей винахід також пропонує спосіб лікування позиву до сечовипускання та/або частого сечовисуб'єкта, що страждає на головний епізод депрепускання у суб'єкта, який передбачає введення сивного розладу, дистимічний розлад, біполярні суб'єктові кількості сполуки винаходу, що є ефекрозлади І та II, шизафективний розлад, когнітивні тивною для лікування надмірно активного сечоворозлади з депресивним настроєм, розлади особиго міхура суб'єкта. Цей винахід також пропонує стості, інсомнію, гіперсомнію, нарколепсію, поруспосіб полегшення стану нетримання сечі або нешення циркадного ритму, страждання на кошмари, тримання позиву у суб'єкта, що страждає на надприступи інтенсивного страху під час сну, сомнаммірно активний сечовий міхур, який передбачає булізм, обсесивно-компульсивний розлад, панічвведення суб'єктові кількості сполуки винаходу, що ний розлад з агорафобією або без неї, посттравє ефективною для полегшення стану нетримання матичний стресовий розлад, соціальний сечі або нетримання позиву у суб'єкта. Цей винатривожний розлад, соціальні фобії та генералізохід далі пропонує спосіб полегшення стану невідваний тривожний розлад. Цей винахід також прокладного позиву до сечовипускання у суб'єкта, що понує спосіб лікування суб'єкта, що страждає на страждає на надмірно активний сечовий міхур, депресію, який передбачає введення суб'єктові який передбачає введення суб'єктові кількості кількості сполуки цього винаходу, що є ефективсполуки винаходу, що є ефективною для полегною для лікування депресії у суб'єкта. Цей винахід шення стану невідкладного позиву до сечовипусдалі пропонує спосіб лікування суб'єкта, що стракання у суб'єкта. Крім того, цей винахід далі прождає на тривогу, який передбачає введення супонує спосіб полегшення стану частого б'єктові кількості сполуки цього винаходу, що є сечовипускання у суб'єкта, що страждає на надміефективною для лікування тривоги у суб'єкта. Цей рно активний сечовий міхур, який включає введенвинахід також пропонує спосіб лікування суб'єкта, ня суб'єктові кількості сполуки винаходу, що є що страждає на депресію та тривогу, який перед 11 85575 12 бачає введення суб'єктові кількості сполуки цього В одному варіанті здійснення А являє собою винаходу, що є е фективною для лікування депресії феніл, необов'язково заміщений трьома або мента тривоги у суб'єкта. ше R2. Крім того, винахід пропонує певні варіанти В одному варіанті здійснення Ζ являє собою S, здійснення цього винаходу. SO або SO2. В одному варіанті здійснення n - це ціле число В одному варіанті здійснення Ζ являє собою від 2 до 5 включно. В іншому варіанті здійснення n СН2, CO або СНОН. дорівнює 2 або 3. В одному варіанті здійснення Ζ являє собою О В одному варіанті здійснення кожний R1 являє або відсутній. собою незалежно -Н, -F, -СІ, C1-C4 алкіл або алкоВ одному варіанті здійснення В являє собою кси з прямим або розгалуженим ланцюгом або С 3СН2. С6 циклоалкіл-C1-C4 алкіл. В одному варіанті здійснення Ζ являє собою В одному варіанті здійснення, кожний R2 являє О. собою незалежно -Н, -F, -СІ або C1-C4 алкіл, моВ одному варіанті здійснення Ζ відсутній. нофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розВ одному варіанті здійснення В являє собою галуженим ланцюгом. CO. В одному варіанті здійснення один X являє соВ одному варіанті здійснення Ζ відсутній. бою N. Винахід буде краще зрозумілим завдяки наВ одному варіанті здійснення кожний X являє ступним експериментальним деталям. Проте, фасобою CR1. хівець у галузі легко зрозуміє, що специфічні споВ одному варіанті здійснення А являє собою соби та результати, які описано у цьому описі піридиніл, необов'язково заміщений трьома або винаходу, тільки ілюструють винахід, який більш менше R2. повно описаний у формулі винаходу, яка додаєтьВ одному варіанті здійснення А являє собою ся до цього опису. тієніл, необов'язково заміщений трьома або менI. С хеми синтезу ше R2. В одному варіанті здійснення А являє собою фураніл, необов'язково заміщений трьома або менше R2. В одному варіанті здійснення А являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений трьома або менше R2. В одному варіанті здійснення А являє собою імідазоліл, необов'язково заміщений трьома або менше R2. В одному варіанті здійснення А являє собою (a) LDA/ PhNTf2/ THF/ -78°С, потім 0°С протяпіразоліл, необов'язково заміщений трьома або гом ночі. (b) Амінофенілборонова кислота/ менше R2. Pd(PPh)4/ LiСl/ Nа2СО3/ DME-Н2О/ кип'ятіння у колВ одному варіанті здійснення А являє собою бі зі зворотним холодильником протягом 3 годин, оксазоліл, необов'язково заміщений трьома або (с) 10% Pd/C/ Η2/ EtOH/ при кімнатній температурі менше R2. протягом 24-48 годин. В одному варіанті здійснення А являє собою триазиніл, необов'язково заміщений трьома або менше R2. (a) Біс(пінаколато)дибор/ KОАс/ PdCl2dppf/ dppf/ 80°C протягом ночі. (b) K2CO3/ PdCl2dppf/ DMF/ 80°С протягом ночі, (с) 10% Pd/C / Н2/ EtOH/ кімнатна температура протягом 24-72 годин. 13 85575 14 (а) K2СО3/ PdCl2dppf/ DMF/ 80°C протягом ночі, (b) 10% Pd/C /H 2/ HO Ac/ кімнатна температура протягом 24-72 годин. (a) DPPA/ Et 3N/ BnOH/ толуол, кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом ночі. (b) K2СО3/ PdCl2dppf/ DMF/ 80°С протягом ночі, (с) 10% Pd/C / Н2/ ЕtOАс/ кімнатна температура протягом 24-72 годин. 15 85575 16 (а) Основа/ DMF/ нагрівання, (b) сполучання за допомогою паладію або Сu. Для синтезу біфенілу, діарилового етеру та діарилового тіоетеру початкові матеріали є доступними з комерційних джерел, або альтернативно їх можна приготувати з різноманітних проміжних сполук, відомих фахівцям у цій галузі. Додаткову інформацію можна знайти у наступних джерелах: [Suzuki, 1995, Chem. Rev. 95, 2457; Suzuki, 1999, J. Organomet Chem. 576(1-2), 147168; Schopfer, 2001, Tetrahedron, 57, 3069-3073; Venkataraman, 2002, Org. Lett. 16,2803-2806; Hartwig, 1998, Angew. Chem. Int. Ed. 37,20462067, та в інших публікаціях, на які зроблено тут посилання]. Для органоцинкових реагентів початкові матеріали є доступними з комерційних джерел, або альтернативно їх можна приготува ти з різноманітних проміжних сполук, відомих фахівцям у цій галузі. Додаткову інформацію можна знайти у наступних джерелах: [Rieke, 1991, J. Org. Chem. 56,1445; Rieke, 1997, Tetrahedron 53,1925, та в інших публікаціях, на які зроблено тут посилання]. Для реакцій типу реакцій Віттіга (Wittig) початкові матеріали є доступними з комерційних джерел, або альтернативно їх можна приготувати з різноманітних проміжних сполук, відомих фа хівцям у цій галузі. Додаткову інформацію можна знайти у наступних джерелах: [Fesik, 1997, J. Med. Chem. 40, 3144-3150, та в інших публікаціях, на які зроблено тут посилання. 17 85575 18 (a) CuCl/ Cs 2CO3/ 2,2,6,6-тетраметилгептан3,5-діон (Ь) НВг/ СН3СООН або ВВг3/ СН2С12. Для синтезу біфенілу, діарилового етеру та діарилового тіоетеру початкові матеріали є доступними з комерційних джерел, або альтернативно їх можна приготувати з різноманітних проміжних сполук, відомих фахівцям у цій галузі. Додаткову інформацію можна знайти у наступних джерелах: [Suzuki, 1995, Chem. Rev. 95,2457; Suzuki, 1999, J. Organomet. Chem. 576(1-2), 147168; Schopfer, 2001, Tetrahedron, 57, 3069-3073; Venkataraman, 2002, Org. Lett. 16, 2803-2806; Hartwig, 1998, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 20462067, та в інших публікаціях, на які зроблено тут посилання]. Для синтезу сполучанням за Ульманом (Ullmann) початкові матеріали є доступними з комерційних джерел, або альтернативно їх можна приготувати з різноманітних проміжних сполук, відомих фахівцям у цій галузі. Додаткову інформацію можна знайти у наступних джерелах: [Song, 2002, Org. Lett. 4,1623-1626, та в інших публікаціях, на які зроблено тут посилання]. (a) EDC/ DMAP/ CH2CI2/ D MF/ при кімнатній температурі протягом 24 годин, (b) 4М НСl у 1,4діоксані/кімнатна температура протягом 1 години або ТFА/CH2CI2/ кімнатна температура протягом 1-2 годин. Біарилові проміжні матеріали, що застосовуються у С хемі 9, можна альтернативно синтезувати шля хом Friedel-Crafts, застосовуючи активо вані карбонові кислоти та біарилові системи, як показано на Схемі 10. 19 85575 Біарили, показані на Схемі 11, можна синтезувати шля хом сполучання за Сузукі (Suzuki), застосовуючи боронові кислоти/боронати та арильні галіди/трифлати, як показано на Схемі 11. II. Де тальний синтез прикладів речовин Наступні приклади призначені для ілюстрації способів, застосовних для виготовлення сполук винаходу. Загальні способи: Усі реакції здійснювали в атмосфері азоту, а реагенти, без розчинника або у відповідних розчинниках, переносили у реакційну судину за допомогою шприца та канюлі. Безводні розчинники були придбані у Aldrich Chemical Company і використовувалися такими, якими вони були одержані. Приклади сполук, описаних у патенті, назвали, застосовуючи ACD/Name Program (version 4.01, Ad vanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada). Спектри 1H ЯМР та 13С ЯМР записували при 300 та 75МГц, відповідно (GE QE Plus) або при 400 та 100МГц, відповідно (Bruker Avance) у CDCІ3 як розчиннику з тетраметилсиланом як внутрішнім стандартом, якщо інше не вказано. Хімічні зсуви (d) виражаються у ppm (млн -1), константи зв'язування (J) виражаються у Гц, та картини розщеплення описано наступним чином: с=синглет, д=дублет, т=триплет, = квартет к , = к вінтет кві , секстет, септет, ушир=уширений , м=мультиплет , дд=дублет дуб летів; ддц=дублет дублетів дублетів ; дт=дублет триплетів; тд=триплет дублетів ; дм=дублет муль типлетів. Елементний аналіз виконувала фірма Robertson Microlit Laboratories, Inc. Якщо не вказано інше, мас-спектри отримали, застосовуючи іонізацію електророзпилюванням (ESMS, Micromass Platform II або Quattro Micro) та повідомляється про (М+Н)+ або (М-Н)-. Тонкошарову хроматографію (ТШХ) виконували на скляних пластинах, попередньо покритих силікагелем 60 F254 (0,25мм, EM Separations Tech.). Препаративну ТШХ виконували на скляних пластинах, попередньо покритих силікагелем GF (2мм, Analtech). Колонкову флешхроматографію виконували на силікагелі Merck 60 (230-400меш). Точки плавлення (тп) визначали на відкритих капілярних тр убках на апараті Mel-Temp та їх не коректували. Мікрохвильові експерименти виконували, застосовуючи Biotage Emyrs Optimizes або Smithcreator. Картридж елюювання зв'язку: силікагелевий твердофазний екстракційний карт 20 ридж Isolute з силаноловими групами на поверхні частинок силікгелю постачається Argonaut Technologies. Tрeт-бутил4-{[(трифторметил)сульфоніл]окси}3,6-дигідро-1(2H)-піридинкарбоксилат: nбутиллітий (17,6мл, 44,2ммоль, 2,5Μ у гексанах) додали до розчину діізопропіламіну (96,2мл, 44,2ммоль) у безводному тетрагідрофурані (THF) (40,0мл) при температурі 0°С та отриману суміш перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолодили до -78°С та до реакційної суміші по краплях додавали mpem-бутил 4-оксо-1піперидинкарбоксилат (Aldrich Chemical Company, 7,97г, 40,0ммоль) у тетрагідрофурані (40,0мл), реакційну суміш потім перемішували протягом 30 хвилин. До реакційної суміші краплями додавали Tf2NPh (42,0ммоль, 15,0г) у тетрагідрофурані (40,0мл) та реакційну суміш перемішували при 0°С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму, знов розчинили у гексанах:EtOAc (9:1), пропустили крізь шар оксиду алюмінію та шар оксиду алюмінію промили гексанами:EtOAc (9:1). Об'єднані екстракти концентрували в умовах вакуум у, внаслідок чого отримали бажаний продукт (16,5г), який був забруднений деякою кількістю початкового матеріалу Tf 2NPh: 1H ЯМР (400МГц, CDCІ3) d 5,77 (с, 1Н), 4,05 (дм, 2Н, J=3,0Гц), 3,63 (т, 2Н, J=5,7Гц), 2,45 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н). Tрeт-бутил 4-(3-амінофеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)піридинкарбоксилат: дегазовану суміш 2,0 Μ водного розчину Nа2СО3 (4,20мл), трет-бутил 4{[(трифторметил)сульфоніл]окси}-3,6-дигідро1(2H)-піридинкарбоксилату (0,500г, 1,51ммоль), гемісульфату 3-амінофенілборонової кислоти (0,393г, 2,11ммоль), хлориду літію (0,191г, 4,50ммоль) та тетракістрифенілфосфінпаладію (0,080г, 0,075ммоль) у диметоксіетані (5,00мл) 21 85575 22 нагрівали при температурі дефлегмації протягом 3 годин в атмосфері аргону. Органічний шар охоло2-бром-5-фтор-4-нітротолуол: до суміші нітродженої реакційної суміші відокремили та водний нійтетрафторборату (11,6г; 87,0ммоль) та CH2CI2 шар промили етилацетатом (3x50мл). Об'єднані (60,0мл), яку кип'ятили у колбі зі зворотним холоорганічні розчини висушили та концентрували у дильником, додавали 2-бром-5-фтортолуол (15,0г, вакуумі. Сирий продукт піддали хроматографії 10,0мл, 79,0ммоль) протягом більше ніж 5 хвилин. (силікагель, гексани:EtOAc:ди хлорметан, 6:1:1 з Суміш перемішували при температурі дефлегмації 1% ізопропіламіном), внаслідок чого отримали протягом 4,5 години, охолодили та вилили у льобажаний продукт (0,330г, 81%). 1H ЯМР (400МГц, дяну воду (150мл). Водну частину екстрагували CH2CI2 (1X150мл). Об'єднані екстракти CH2CI2 CDCІ3) d 7,12 (т, 1Н, J=7,60Гц), 6,78 (д, 1Н, промили сольовим розчином (100мл), висушили J=8,4Гц), 6,69 (т, 1Н, J=2,0Гц), 6,59 (дд, 1Н, J=2,2, над Na2SO4, профільтрували та випаровували, 8,0Гц), 6,01 (ушир, 1Н), 4,10-4,01 (д, 2Н, J=2,4Гц), 3,61 (т, 2Н, J=5,6Гц), 2,52-2,46 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н); внаслідок чого отримали 18,3г сирого продукту, який обробили гексаном та випаровували до появи ESMS m/e: 275,2 (М+Н)+. Розраховано для кристалів. Суміш охолодили до -70°С та гексан C16H24N2 O2: С, 70,04, Н, 8,08, N, 10,21. Знайдено: декантували від отриманої твердої речовини. ЗаС, 69,78, Н, 7,80, N,9,92. лишок гексану видалили шляхом випаровування, внаслідок чого отримали 9,77г продукту у вигляді напівтвердої речовини (53%). Маточні розчини випаровували та очистили шляхом колонкової хроматографії (силікагель, 2% EtOAc у гексані). Внаслідок випаровування відповідних фракцій Трет-бутил 4-[3-(аміно)феніл]-1отримали 1,0г продукту (59% взагалі). 1H ЯМР піпеpидинкарбоксилат: суміш трет-бутил 4-(3(300МГц, CDCl3) d 2,48 (с, 3Н), 7,20 (д, J=11,7Гц, амінофеніл))-3,6-дигідро-1(2H)1Н), 8,26 (д, J=6,9Гц, 1Н). піридинкарбоксилату (3,10г, 11,3ммоль) та 10% Pd/C (1,00г) в етанолі (100мл) гідрували при кімнатній температурі, застосовуючи балонний спосіб, протягом 2 днів. Реакційну суміш профільтрували крізь Celite (броунмілерит) та промили етанолом. Об'єднані етанолові екстракти концентрували в умовах вакууму та залишок піддали хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол:ізопропіламін, 95:5:1), внаслідок чого отримали бажаний продукт (2,63г, 84%). 1H ЯМР (400МГц, CDCІ3) d 7,10 (т, 1Η, J=7,6Гц), 6,62 (д, 1Н, J=8,4Гц), 6,60-6, 59 (м, 2Н), 4,27-4,18 (м, 2Η), 3,62-3,58 (м, 2Н), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,62-2,59 (м, 1Н), 1,89-1,52 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н); ESMS m/e: 277,2 (М+Н)+. 1-бром-2,4-дифтор-5-нiтробензол: при 0°С до суміші 1-бром-2,4-дифторбензолу (20,0г; 11,7мл; 0,100моль) та H2SO4 (76,8мл) додавали ΗΝΟ3 (68,0мл) протягом 45 хвилин з витратою такою, щоб внутрішня температура становила