Сироп для лікування бронхопульмональних захворювань

1. Сироп для лікування бронхопульмональних захворювань, який містить основні діючі речовини - амброксол гідрохлорид і карбоцистеїн та допомі 3 Карбоцистеїн проявляє муколітичну і відхаркувальну дію за рахунок активації сіалової трасферази - ферменту бокаловидних клітин слизової оболонки бронхів. Нормалізує кількісне співвідношення кислих і нейтральних сіаломуцинів, що сприяє зменшенню в'язкості бронхіального секрету, полегшує відходження мокроти. Мілістан, сироп від кашлю застосовується в комплексній терапії гострих та хронічних запальних захворювань дихальних шляхів, що супроводжуються кашлем з трудновідхаркувальної мокроти, при лікуванні хронічних бронхітів з обструктивним синдромом, пневмоній, бронхіальної астми, бронхоектатичної хвороби, запальних захворювань середнього вуха і придаткових пазух носа. Проте цей сироп, при всіх його перевагах, є недостатньо стабільним і при зміні температури зберігання в розчині утворюється дисперсний осад. Хімічна стабільність двох активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) - карбоцистеїн та амброксол гідрохлорид в одній системі знаходиться в дуже вузьких межах рН та суттєво залежить від сателітного оточення допоміжних речовин. В основу корисної моделі поставлене завдання, вдосконалити склад сиропу, для забезпечення його стабільності при зберіганні та транспортуванні в широких межах температур, що, в свою чергу, підвищить його ефективність. Поставлене завдання досягається тим, що сироп для лікування бронхопульмональних захворювань, який містить основні діючі речовини амброксол гідрохлорид і карбоцистеїн та допоміжні речовини в якості сиропоутворювача, консерванта, солюбілізатора, буферної системи, підсолоджувача, барвника, ароматизатора та воду згідно з корисною моделлю додатково, як допоміжну речовину, містить меглюмін, у наступному співвідношенні компонентів, мас. %: амброксол гідрохлорид 0,28-0,32 карбоцистеїн 1,87-2,81 допоміжні речовини решта 44581 4 Згідно з корисною моделлю сироп містить приблизно від 1,87 % (мас) до приблизно 2,81 % (мас) меглюміну. Відомо, що карбоцистеїн, який входить в препарат практично нерозчинний в воді, етанолі та ефірі, розчиняється в розведених мінеральних кислотах та розчинах лугів. Для розчинення карбоцистеїну в препараті прототипі «Мілістан, сироп від кашлю» використовується натрію гідроксид. Крім того, в якості забезпечення необхідної кількості іонів Na+ для розчинення карбоцистеїну використані натрієві солі: метил гідроксибензоату, пропілгідроксибензоату, натрію бензоату. В процесі аналізу прототипу, препарату «Мілістан, сироп від кашлю» було проведено спостереження за препаратом в нормальних та стресорних умовах та встановлено, що кількісний вміст карбоцистеїну суттєво знижується в процесі зберігання до 15,41 мг/мл. Згідно з аналізом сертифікату на препарат «Мілістан сироп від кашлю», серія c.MS004, номінальний вміст карбоцистеїну повинен бути в інтервалі 18,0-22,0 мг/мл. У зв'язку з вищевикладеним, для покращення стабільності препарату, згідно з корисною моделлю підібрано якісний та кількісний склад допоміжних речовин, які входять до складу препарату. Для стабілізації запропонованого сиропу в процесі зберігання, в якості лужного агенту вибрана органічна речовина, тропна складу ГЛФ - амінопохідна сорбітолу 1-Деокси-1-(метиламіно)-D-глюкітол (меглюмін) та яка забезпечує розчинність діючої речовини - карбоцистеїну в процесі приготування сиропу та його стабільності в лікарській формі. 1Деокси-1-(метиламіно)-D-глюкітол (меглюмін) разом з лимонною кислотою моногідрат утворює стійку буферну систему, що забезпечує стабільність ГЛФ в процесі зберігання при температурі не вище 25°С. В таблиці 1 представлене порівняння фізикохімічних властивостей запропонованого сиропу за корисною моделлю та сиропу за прототипом. Таблиця 1. Порівняння фізико-хімічних властивостей запропонованого сиропу за корисною моделлю та сиропу за прототипом. Межі Результати досліджень Показники якості Сироп за корисСироп за протоСироп за корисСироп за прототипом ною моделлю типом ною моделлю рН 4,7-6,3 3,5-5,0 5,15 4,61 Густина,г/см3 1,19-1,23 1,21 1,27 Вміст карбоцистеїну, 18,0-22,0 18,0-22,0 21,27 19,81 мг/мл Вміст амброксолу гід2,7-3,3 2,7-3,3 3,09 3,04 рохлориду, мг/мл В процесі розробки складу запропонованого препарату, вивчався вплив фізичних, хімічних та технологічних факторів на технологію виготовлення та стабільність препарату. Технологічні параметри одержання препарату (послідовність загрузки інгредієнтів, час перемішування, температура, рН, умови фільтрації), здатних забезпечити оптимальну технологію виготов лення препарату та стабільний склад препарату і його відповідність заданим показникам якості. Як сиропоутворювач у препараті використовується - сорбітол. Концентрація сорбітолу вибрана експериментально та складає в межах 25 -70 % (мас). В якості неводних розчинників (солюбілізаторів) в препараті використовується - гліцерин та пропіленгліколь. Концентрація гліцерину та пропі 5 44581 ленгліколю вибрана експериментально, забезпечує стабільність АФІ в сиропі та складає в межах: гліцерин ≤22 %; пропіленгліколь 10-25 % Як комплексоутворювач використовується динатрієва сіль етилендіамін-тетраоцтової кислоти. Концентрація динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти вибрана експериментально та складає в межах 0,01-0,04 мас. %. Як підсолоджувач використовується - глюкоза та аспартам. Концентрацію глюкози та аспартаму підібрано експе 6 риментально для забезпечення органолептичних властивостей препарату. Концентрацію барвника та ароматизатора підібрано експериментально для забезпечення приємного запаху та смаку В якості буферної системи використовують меглюмін та лимонну кислоту моногідрат. Встановлення оптимального співвідношення здатного забезпечити номінальне значення рН препарату проводили на модельних сумішах. Вимірювання рН проводили на рН-метрі. Дані приведені в таблиці 2. Таблиця 2. Показники якості розчину запропонованого сиропу при різних співвідношеннях меглюміну (1-Деокси-1(метиламіно)-D-глюкітол) і лимонної кислоти моногідрату. Меглюмін(1-Деокси-1-(метиламіно)-D№ складу Лимонна кислота, моногідрат, г/мл рН, 20°С глюкітол) г/мл 1 2,339 0,02 6,9 2 0,04 6,0 3 0,06 5,64 4 0,08 5,38 5 од 5,23 6 0,12 5,12 7 0,14 5,0 8 0,16 4,81 9 0,18 4,78 10 2,339 0,2 4,7 11 0,22 4,68 12 0,24 4,59 13 0,26 4,56 14 0,28 4,42 15 0,3 4,4 16 2,339 0,16 4,9 17 2,389 5,12 18 2,439 5,34 19 2,489 5,71 20 2,539 5,91 21 2,589 6,04 В якості консерванту в запропонованому препараті використовується натрію бензоат. Концентрація натрію бензоат складає в межах 0,02-0,5 мас. %. Така концентрація натрію бензоату забезпечує мікробіологічну чистоту в процесі зберігання та ефективність консерванту в препараті під час застосування. Сироп для лікування бронхопульмональних захворювань виготовляють таким чином. Приготування розчину 1. В реактор завантажують воду очищену, сорбітол, динатрієву сіль етилендіамінтетраоцтову кислоти, натрію бензоат, амброксол гідрохлорид. Піс Комп’ютерна верстка І.Скворцова ля повного розчинення загружають глюкозу, аспартам, лимонну кислоту моногідрат. Перемішують до повного розчинення компонентів, додають гліцерин та перемішують. Приготування розчину 2. В реактор завантажують воду очищену, включають перемішування і, при постійному перемішуванні, загружають меглюмін, карбоцистеїн та пропіленгліколь. Перемішують до повного розчинення. Розчини змішують, додають ароматизатор та барвник, фільтрують через патронний фільтр (розмір пор 15-20 мкм). Профільтрований розчин препарату розливають у флакони. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601