2-амінопіридини, які мають циклоконденсовані замісники, як інгібітори оксиду азоту синтази, фармацевтичні композиції, способи лікування або попередження хворобливих станів та спосіб інгібування оксиду азоту синтази
Формула / Реферат
1. Сполука формули (І):
,
(I)
в якій кільце А є приконденсованим 5-7 членним насиченим або ненасиченим кільцем, в якому відсутні або присутні 1 або 2 гетероатоми вибрані з азоту, кисню і сірки, за умови, що два сусідні члени кільця не можуть бути гетероатомами,
Х є киснем або зв'язком,
n знаходиться в інтервалі від двох до шести, і
R1 та R2 вибрані, незалежно, з (С1-С6)алкілу, арилу, тетрагідронафталіну та аралкілу, де згаданий арил і арильний фрагмент, згаданого аралкілу, являє собою феніл або нафтил і алкільний фрагмент є лінійним або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий (С1-С6)алкіл, згаданий арил, згаданий тетрагідронафталін і арильний фрагмент, згаданого аралкілу, можуть, необов'язково, мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибрані, незалежно, з галогену (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), нітро, гідрокси, ціано, аміно, (С1-С4)алкокси та (С1-С4)алкіламіно,
або R1 та R2 утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільце або азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів у кільці, в якому від 1 до 3 атомів азоту, а решта – атоми вуглецю,
і де згадані піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з (С1-С6)алкілу, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [ди(С1-С6)алкіл]аміно, фенілу, заміщеного 5-6 членним гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 атомів азоту в кільці, бензоїлом, бензоїлметилом, бензилкарбонілом, феніламінокарбонілом, фенілетилом та феноксикарбонілом, і де фенільні фрагменти, будь-яких попередніх замісників, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (С1-С3)алкілу, (С1-С3)алкокси, нітро, аміно, ціано, СF3 та ОСF3,
також R1 або R2 можуть бути зв'язані через (CH2)n групу, утворюючи 4-7 членне кільце,
та фармацевтично прийнятні солі цих сполук.
2. Сполука згідно з п. 1, в якій NR1R2, необов'язково, заміщені піперидиновим, азетидиновим, піперазиновим або піролідиновим кільцем або 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-іламіном,
і де згадані піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з (С1-С6)алкілу, аміно, (С1-С6)алкіламіно, [ди(С1-С6)алкіл]аміно, фенілу, заміщеного 5-6 членним гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 атомів азоту в кільці, бензоїлом, бензоїлметилом, бензилкарбонілом, феніламінокарбонілом, фенілетилом та феноксикарбонілом, і де фенільні фрагменти, будь яких попередніх замісників, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (С1-С3)алкілу, (С1-С4)алкокси, нітро, аміно, ціано, СF3 та ОСF3.
3. Сполука згідно з п. 1, в якій NR1R2 утворюють азабіциклічне кільце, що має формулу:
в яких R3 і R4 вибирають з водню, (С1-С6)алкілу, фенілу, нафтилу, (С1-С6)алкіл-С(=O)-, НС(=O)-, (С1-С6)алкокси-(С=O)-, феніл-С(=O)-, нафтил-С(=O)- і R6R7NC(=O)-, в якій R6 і R7 вибирають, незалежно, з водню і (С1-С6)алкілу, і
R5 вибирають з водню, (С1-С6)алкілу, фенілу, нафтилу, феніл(С1-С6)алкілу та нафтил(С1-С6)алкілу.
4. Фармацевтична композиція для лікування або попередження стану, вибраного з групи, що включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликану толерантність та симптоми відміни, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардіоміопатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію сітківки, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, яка містить деяку кількість сполуки згідно з п. 1, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану, та фармацевтично прийнятний носій.
5. Спосіб лікування або попередження стану, вибраного з групи, що включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликану толерантність та симптоми відміни, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардіоміопатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію сітківки, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцю деякої кількості сполуки згідно з п. 1, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану.
6. Фармацевтичну композицію для інгібування оксиду азоту синтази (NOS) у ссавця, згідно з п. 1, яка містить ефективну для інгібування NOS кількість сполуки згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
7. Спосіб інгібування NOS у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцеві ефективної для інгібування NOS кількості сполуки згідно з п. 1.
8. Фармацевтичну композицію для лікування або попередження станів, вибраних з групи, яка включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликану толерантність та симптоми відміни, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардіоміопатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію сітківки, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, яка містить ефективну для інгібування NOS кількість сполуки згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
9. Спосіб лікування або попередження станів, вибраних з групи, яка включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликану толерантність та симптоми відміни, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардіоміопатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію сітківки, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцеві ефективної для інгібування NOS кількості сполуки згідно з п. 1.
Текст
1 Сполука формули (І) R 2 арильний фрагмент, згаданого аралкілу, можуть, необов'язково, мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибрані, незалежно, з галогену (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), нітро, гідрокси, ціано, аміно, (Сі-Скалкокси та (Сі-С^алкіламшо, або R та R2 утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільце або азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів у КІЛЬЦІ, в якому від 1 до 3 атомів азоту, а решта - атоми вуглецю, і де згадані піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з (Сі-Сє)алкілу, аміно, ( d Сб)алкіламшо, [ди(Сі-Сб)алкіл]амшо, фенілу, заміщеного 5-6 членним гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 атомів азоту в КІЛЬЦІ, бензоілом, бензоїл метилом, бензил карбонілом, феніламшокарбонілом, фенілетилом та феноксикарбонілом, і де фенільні фрагменти, будь-яких попередніх замісників, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (Сі-Сз)алкілу, (Сі-Сз)алкокси, нітро, аміно, ціано, CF 3 Ta0CF 3 , 1 в якій кільце А є приконденсованим 5-7 членним насиченим або ненасиченим кільцем, в якому відсутні або присутні 1 або 2 гетероатоми вибрані з азоту, кисню і сірки, за умови, що два сусідні члени кільця не можуть бути гетероатомами, X є киснем або зв'язком, п знаходиться в інтервалі від двох до шести, і R1 та R вибрані, незалежно, з (Сі-Сє)алкілу, арилу, тетрапдронафталшу та аралкілу, де згаданий арил і арильний фрагмент, згаданого аралкілу, являє собою феніл або нафтил і алкільний фрагмент є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий (С-і-Сб)алкіл, згаданий арил, згаданий тетрапдронафталш і 2 також R або R можуть бути зв'язані через (СН2)П групу, утворюючи 4-7 членне кільце, та фармацевтично прийнятні солі цих сполук 2 Сполука згідно з п 1, в якій NR1R2, необов'язково, заміщені піперидиновим, азетидиновим, піперазиновим або піролідиновим кільцем або 3азабіцикло[3 1 0]гекс-6-іламшом, і де згадані піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з (Сі-Сє)алкілу, аміно, ( d Сб)алкіламшо, [ди(Сі-Сб)алкіл]амшо, фенілу, заміщеного 5-6 членним гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 атомів азоту в КІЛЬЦІ, бензоілом, бензоїл метилом, бензил карбонілом, феніламшокарбонілом, фенілетилом та феноксикарбонілом, і О (О ю ю 55461 де фенільні фрагменти, будь яких попередніх замісників, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (Сі-Сз)алкілу, (Сі-С4)алкокси, нітро, аміно, ціано, CF 3 Ta0CF 3 1 2 З Сполука згідно з п 1, в якій NR R утворюють азабіциклічне кільце, що має формулу K?-N в яких R і R вибирають з водню, (Сі-Сє)алкілу, фенілу, нафтилу, (Сі-Сб)алкіл-С(=О)-, НС(=О)-, (Сі-Сб)алкокси-(С=О)-, феніл-С(=О)-, нафтилС(=О)- і R6R7NC(=O)-, в якій R6 і R вибирають, незалежно, з водню і (Сі-Сє)алкілу, і R5 вибирають з водню, (Сі-Сє)алкілу, фенілу, нафтилу, феніл(Сі-Сє)алкілута нафтил(Сі-Сє)алкілу 4 Фармацевтична композиція для лікування або попередження стану, вибраного з групи, що включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, пповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфінвикликану толерантність та симптоми ВІДМІНИ, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардюмюпатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію СІТКІВКИ, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, яка містить деяку КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану, та фармацевтично прийнятний носій 6 Фармацевтичну композицію для інгібування оксиду азоту синтази (NOS) у ссавця, згідно з п 1, яка містить ефективну для інгібування NOS КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1 та фармацевтично прийнятний носій 7 Спосіб інгібування NOS у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцеві ефективної для інгібування NOS КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1 8 Фармацевтичну композицію для лікування або попередження станів, вибраних з групи, яка включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, пповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфінвикликану толерантність та симптоми ВІДМІНИ, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардюмюпатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію СІТКІВКИ, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, яка містить ефективну для інгібування NOS КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1 та фармацевтично прийнятний носій 5 Спосіб лікування або попередження стану, вибраного з групи, що включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, пповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликану толерантність та симптоми ВІДМІНИ, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардюмюпатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію СІТКІВКИ, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцю деякої КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану 9 Спосіб лікування або попередження станів, вибраних з групи, яка включає мігрень, запальні захворювання, удар, гострий та хронічний біль, пповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивну травму, хворобу Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, депресію, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хімічну залежність та схильність, блювоту, епілепсію, неспокій, психози, травму голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфін-викликану толерантність та симптоми ВІДМІНИ, запальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляцію, дилатаційну кардюмюпатію, гостре ушкодження спинного мозку, хворобу Хантингтона, глаукому, дегенерацію СІТКІВКИ, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію та рак у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцеві ефективної для інгібування NOS КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1 55461 Даний винахід стосується деяких 2амінопіридинів, які мають циклоконденсовані замісники, і які проявляють активність інгібіторів оксиду азоту синтази (NOS), фармацевтичних композицій, що їх містять та їх використання при лікуванні та попередженні розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, септичного шоку та інших розладів ВІДОМІ три ізоформи NOS - індукована форма (I-NOS) та дві утворені форми, що називаються, ВІДПОВІДНО, нейрональна NOS (N-NOS) та ендотеліальна NOS (E-NOS) Кожний з цих ензимів проводить перетворення аргініну в цитрулін з одночасним утворенням молекули оксиду азоту (N0) у ВІДПОВІДЬ на різні подразнювачі Вважається, що надлишок утворення оксиду азоту (N0) за допомогою NOS відіграє роль в патології численних захворювань та станів у ссавців Наприклад, вважається, що N0, утворений I-NOS відіграє роль в захворюваннях, що включають системну гіпотензію, таку як токсичний шок, та терапії з певними цитокшами Було показано, що ракові пацієнти, яких лікували за допомогою ЦИТОКІНІВ, таких як штерлейкін 1 (IL-1), штерлейкін (IL-2) або (TNF) страждали від викликаного цитокшами шоку та гіпотензії внаслідок дії N0, що утворюється макрофагами, тобто індукуючою NOS (I-NOS), див Chemical & Engineering News Dec 20, p 33 (1993) Інгібітори I-NOS можуть змінювати це Також вважається, що I-NOS відіграє роль в патології захворювань центральної нервової системи, таких як ішемія Наприклад, було показано, інгібування INOS покращує церебральні ішемічні пошкодження у щурів, див Am J Physiol , 268, р R286 (1995) Про супресію викликаного адьювантом артриту шляхом селективного інгібування I-NOS доповідалось в Eur J Pharmacol , 273, р 15-24 (1995) Вважається, що NO N-NOS відіграє роль в захворюваннях, таких як ішемія, біль та опіатна толерантність Наприклад, інгібування N-NOS зменшує об'єм інфаркту після проксимальної оклюзм середньої церебральної артерії у щура, див JCerebr Blood Flow Metab 14, p 924-929 (1994) Також було показано, що інгібування N-NOS повинно бути ефективним в антиноцицепцм, що дове дено активністю в ПІЗНІЙ фазі тестів на викликане формаліном облизування задньої лапи та викликану оцтовою кислотою абдомінальну констрикцію, див BrJ Pharmacol , 110, р 219-224 (1993) І наприкінці, доповідалось про послабшення опюїдного синдрому ВІДМІНИ у гризунів шляхом інгібування N-NOS, див Neuropsychopharmacol , 13, р 269-293 (1995) Цей винахід стосується сполук формули R 2 в яких кільце А є приконденсованим 5-7 членним насиченим або ненасиченим кільцем, в якому відсутні або присутні 1 або 2 гетероатоми вибрані з азоту, кисню і сірки, при умові, що два сусідні члени кільця не можуть бути гетероатомами, X є киснем або зв'язком, п лежіть в інтервалі від двох до шести, і R1 та R2 вибрані, незалежно, з (Сі-Сє)алкілу, арилу, тетрапдронафталену та аралкілу, де згаданий арильний і арильний фрагмент, згаданого аралкілу, являє собою феніл або нафтил і алкільний фрагмент є ЛІНІЙНИМ або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий ( d Сє)алкіл, згаданий арил, згаданий тетрапдронафталін і арильний фрагмент, згаданого аралкілу, можуть, необов'язково, мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибрані, незалежно, з галогену (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), нітро, гідрокси, ціано, аміно, (Сі-Скалкокси та (Сі-С^алкіламшо, або R1 та R2 утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільце або азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів у КІЛЬЦІ, в якому від 1 до 3 атомів азоту, а решта - атоми вуглецю, прикладами згаданої азабіциклічної системи є наступні K?-N також R1 або R2 можуть бути зв'язані через (СН2)п групу утворюючи кільце 4-7 членне кільце, в яких R3 і R4 вибирають з водню, ( d Сє)алкілу, фенілу, нафтилу, (Сі-Сб)алкіл-С(=О)-, НС(=О)-, (Сі-С6)алкокси-(С=О)-, феніл-СҐ=О)-, нафтил-С(=О)- і R6R7NC(=O)-, в якій R6 і R вибирають, незалежно, з водню і (Сі-Сє)алкілу, R5 вибирають з водню, (Сі-Сє)алкілу, фенілу, нафтилу, феніл-(Сі-Сє)алкілу- та нафтил-(Сг Сє)алкілу і де згадані піперазинове, азетидинове, піперидинове або піролідинове кільця, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з (Сі-Сє)алкілу, аміно, ( d Сб)алкіламшо, [ди-(Сі-Сб)алкіл]амшо, фенілу, заміщеного 5-6 членним гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 атомів азоту в КІЛЬЦІ, бензоїлом, бензоїл метилом, бензил карбонілом, феніламшокарбонілом, фенілетилом та феноксикарбо 55461 нілом, і де фенільні фрагменти, будь яких попередніх замісників, необов'язково, можуть бути заміщені одним або більшою КІЛЬКІСТЮ замісників, переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (Сі-Сз)алкілу, (Сі-Сз)алкокси, нітро, аміно, ціано, СРзтаОСРз, та фармацевтично прийнятні солі цих сполук Наступні сполуки є переважними сполуками винаходу 6-[4-(2-диметиламшоетокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-піролідин-1-ілетокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-(4-{2-[(бензо[1,3]дюксол-5ілметил)амшо]етокси}нафтален-1-іл)піридин-2їламін, 6-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дипдро-1Нізохшолш-2-іл)етокси]нафтален-1-іл}піридин-2їламін, 3-{2-[4-(6-амшопіридин-2-іл)нафтален-1ілокси]етил}-3-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-іламш, 6-[4-[2-(4-фенетилпіперазин-1іл)етокси]нафтален-1-іл}піридин-2-іламін, 6-{4-[2-(3-амшопіролідин-1іл)етокси]нафтален-1-іл}піридин-2-іламін, 6-[4-(1-бензилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1-бензилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(піперидин-4-ілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(піролідин-3-ілокси)нафтален-1-іл]піридин2-іламш, 6-[4-(1-ізобутилпіперидин-4-ілокси)нафтален1-іл]піридин-2-ілахвилине, 6-[4-(1-фуран-2-іл метил піперидин-4ілокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1-ізобутилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1-фуран-2-ілметил-піролідин-3ілокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-морфолш-4-ілетокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-дмзопропіламіноетокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-(4-{1-метилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1-метилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(3-диметиламшопропокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1-азабіцикло[2 2 2]окт-3илокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-{4-[2-(3,4-дипдро-1Н-ізохінолш-2іл)етокси]нафтален-1-уІ}піридин-2-іламш, 6-{4-[2-(4-диметиламшопіперідин-1іл)етокси)нафтален-1-іл}пірдин-2-іламш, 6-{4-[2(третбутилметиламшо)етокси]нафтален-1іл}піридин-2-іламш, 6-{4-[2-(4-метилпіперазин-1іл)етокси]нафтален-1-іл}піридин-2-іламін, 6-{4-[2-(4-фенілпіперидин-1іл)етокси]нафтален-1-іл}піридин-2-іламін, 8 6-{4-[2-(7,8-дипдро-5Н-[1,3]дюксоло[4,5д]ізохшолш-6-іл)етокси]нафтален-1-іл}-піридин-2їламін, 6-[4-(піперидин-2-ілметокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1-метил піперидин-2-іл метокси)нафтален1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1-метил піперидин-3-іл метокси)нафтален1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-амшоциклогексилокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(піперидин-3-ілметокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1 -ізобутилазетидин-3-ілокси)нафтален-1 іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1-фуран-2-ілметилазетидин-3ілокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(8-метил-8-азабіцикло[3 2 1 ]окт-3илокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(азетидин-3-ілокси)нафтален-1-іл]піридин2-іламш, 6-[4-(1-метил пірол ід ин-2-іл метокси)нафтален1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(азетидин-2-ілметокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[7-(2-диметиламшоетокси)шдан-4-іл]піридин2-іламш, 6-[7-(2-піролідин-1-ілетокси)індан-4-іл]піридин2-іламш, 6-{7-[2-(бензилметиламшо)етокси]шдан-4іл}піридин-2-іламш, 6-{7-[2-(4-фенетилпіперазин-1-іл)етокси]шдан4-іл}піридин-2-іламш, 6-{7-[2-(4-ізобутилпіперазин-1-іл)етокси]шдан4-іл}піридин-2-іламш, 6-[7-(2-морфолш-4-ілетокси)індан-4-іл]піридин2-іламш, 6-[7-(2-дмзопропіламіноетокси)шдан-4іл]піридин-2-іламш, 6-{7-[2-(7,8-дипдро-5Н-[1,3]дюксоло[4,5д]ізохінолін-6-іл)етокси]індан-4-іл}піридин-2-іламш, 6-{7-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси]шдан-4іл}піридин-2-іламш, 6-{7-[2-(третбутилметиламіно)етокси]шдан-4іл}піридин-2-іламш, 6-{7-[2-(4-диметиламшопіперидин-1іл)етокси]індан-4-іл}піридин-2-іламш, б-[8-(2-диметиламшоетокси)-1,2,3,4тетрапдро-1,4-метаннафтален-5-іл]піридин-2їламін, 6-[8-(2-піролідин-1-ілетокси)-1,2,3,4-тетрапдро1,4-метаннафтален-5-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-диметиламшоетокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-піролідин-1-ілетокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-{4-[2-(третбутиламшо)етокси]-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(2-дмзопропіламіноетокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-діетиламшоетокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-{4-[2-(3,4-дипдро-1Н-ізохінолш-2-іл)етокси]5,6,7,8-тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 55461 6-[4-(2-морфолш-4-ілетокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламін, 6-{4-[2-(7,8-дипдро-5Н-[1,3]дюксоло[4,5д]ізохшолш-6-іл)етокси]-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-{4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси]-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-{4-[2-(4-диметиламшопіперидин-1-іл)етокси]5,6,7,8-тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-{4-[2-(7,8-дипдро-5Н-[1,3]дюксоло[4,5Д]ІЗОХІНОЛІН-6-ІЛ)ЄТОКСИ]-5,6,7,8 тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(1-ізобутилпіперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(1-метилпіперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламін, 6-{4-[2-(2-діетиламшоетокси)етокси]-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(піперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-амшоциклогексилокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(пірол ід ин-2-ілметокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш, та 6-[4-(2-диметиламшоетокси)-6,7,8,9тетрапдро-5Н-бензоциклогептен-1-іл]піридин-2їламін, і фармацевтично прийнятні солі вищеперерахованих сполук Далі ідуть додаткові приклади сполук цього винаходу 6-[4-(2-амшоциклопентилокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(2-амшоциклобутилокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(2-амшоциклопропілокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(3-амшоциклогексилокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(3-амшоциклопентилокси-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(3-амшоциклобутилокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(4-амшоциклогексилокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш, 6-[4-(2-амшоциклопентилокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-амшоциклобутилокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-амшоциклопропілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(3-амшоциклогексилокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(3-амшоциклопентилокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(3-амшоциклобутилокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(4-амшоциклогексилокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-аміноциклопентилокси)шдан-4іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-аміноциклобутилокси)шдан-4іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-аміноциклопропілокси)шдан-4іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(3-аміноциклогексилокси)шдан-4 10 іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(3-аміноциклопентилокси)шдан-4іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(3-аміноциклобутилокси)шдан-4іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(4-аміноциклогексилокси)шдан-4іл]піридин-2-іламш, 6-[4-піперидин-3-ілметокси)-6,7,8,9-тетрапдро5Н-бензоциклогептен-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-піролідинілетокси)-6,7,8,9-тетрапдро5Н-бензоциклогептен-1-іл]піридин-2-іламш, 6-[4-(2-амшоциклогексилокси)-6,7,8,9тетрапдро-5Н-бензоциклогептен-1-іл]піридин-2їламін, 6-[4-(2-(4-диметиламшопіперидин-1-іл)етокси)6,7,8,9-тетрапдро-5Н-бензоциклогептен-1іл]піридин-2-іламш, та 6-[4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)-6,7,8,9тетрапдро-5Н-бензоциклогептен-1-іл]піридин-2їламін Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули І Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу, є такі, що утворюють нетоксичні адитивні солі, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як пдрохлоридні, пдробромідні, пдройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кислофосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кислоцитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, птолуолсульфонатні та памоатні (наприклад, 1,1метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)) солі Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають ЛІНІЙНИЙ, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію Термін "один або більше замісників", що використовується тут, стосується КІЛЬКОСТІ замісників, що дорівнює від одного до максимально можливої КІЛЬКОСТІ, що базується на КІЛЬКОСТІ доступних місць зв'язку Термін "гало" або "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інше, включає хлор, фтор, бром та йод Приклади найбільш переважних втілень представленого винаходу включають (а) сполуки формули І, в яких кільце А є піролом, (б) сполуки формули І, в яких кільце А є піридином, (в) сполуки формули І, в яких кільце X є зв'язком, (г) сполуки формули І, в яких п дорівнює 2 або з, (д) сполуки формули І, в яких X є киснем, (є) сполуки формули І, в яких R1 і R2 вибирають, незалежно, з (Сі-Сє)алкілу, (є) сполуки формули І, в яких R1 і R2 не утворюють кільце з атом азоту до якого вони приєднані, (ж) сполуки формули І, в яких R1 і R2 утворюють, разом з атомом азоту до якого вони приєдна 55461 12 11 ні піперазинове, азетидинове, піперидинове або собу інгібування NOS у ссавця, у тому числі людипіролідинове кільце, ни, який полягає в призначенні згаданому ссавцю КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або її фармацевтично (з) сполуки формули І, в яких R1 вибирають з прийнятної солі, ефективної для інгібування NOS (Сі-Сє)алкілу і R2 вибирають з арилу, тетрапдронафталену і аралкілу, і Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження (і) сполуки формули І, в яких кільце А є тієном станів, вибраних з групи мігрень, запалювальні або тіазолом захворювання (наприклад, астма), удар, гострий Даний винахід також стосується фармацевтита хронічний біль, пповолемічний шок, травматиччної композиції для лікування або попередження ний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, станів, вибраних з групи мігрень, запалювальні виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, захворювання (наприклад, астма), удар, гострий недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенерата хронічний біль, пповолемічний шок, травматичтивні захворювання, нейротоксичність, депресія ний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, (наприклад, ВІКОВІ депресивні захворювання і дисвиразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, тимія), хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенерахімічна залежність та схильність (наприклад, зативні захворювання, нейротоксичність, депресія лежність від ЛІКІВ, алкоголю та нікотину), блювота, (наприклад, ВІКОВІ депресивні захворювання і дисепілепсія, неспокій, психози, травма голови, респітимія), хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, раторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), хімічна залежність та схильність (наприклад, заморфін-викликана толерантність та симптоми ВІДлежність від ЛІКІВ, алкоголю та нікотину), блювота, МІНИ, запалювальні захворювання внутрішніх орепілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіганів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, раторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), дилатаційна кардюмюпатія, гостре ушкодження морфін-викликана толерантність та симптоми ВІДспинного мозку, хвороба Хантингтона, глаукома, МІНИ, запалювальні захворювання внутрішніх ордегенерація СІТКІВКИ, діабетична нейропатія, діабеганів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, тична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі дилатаційна кардюмюпатія, гостре ушкодження людини, яка містить ефективну, для інгібування спинного мозку, хвороба Хантингтона, глаукома, NOS, КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або її фармацедегенерація СІТКІВКИ, діабетична нейропатія, діабевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі тний носій людини, яка містить КІЛЬКІСТЬ сполуку формули І або и фармацевтично прийнятної солі, що є ефекПредставлений винахід також стосується спотивною у лікуванні або попередженні такого стану, собу лікування або попередження стану вибраного та фармацевтично прийнятний носій з групи мігрень, запалювальні захворювання (наприклад, астма), удар, гострий та хронічний біль, Представлений винахід також стосується спопповолемічний шок, травматичний шок, реперфусобу лікування або попередження стану, вибранозивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, го з групи, що складається з мігрень, запалювальні септичний шок, мультисклероз, недоумство, пов'язахворювання (наприклад, астма), удар, гострий зане зі СНІДом, нейродегенеративні захворюванта хронічний біль, пповолемічний шок, травматичня, нейротоксичність, депресія (наприклад, ВІКОВІ ний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, депресивні захворювання і дистимія), хвороба виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хімічна залежнедоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенераність та схильність (наприклад, залежність від ЛІтивні захворювання, нейротоксичність, депресія КІВ, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, не(наприклад, ВІКОВІ депресивні захворювання і дисспокій, психози, травма голови, респіраторний тимія), хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, дистрес-синдром дорослих (ARDS), морфінхімічна залежність та схильність (наприклад, завикликана толерантність та симптоми ВІДМІНИ, залежність від ЛІКІВ, алкоголю та нікотину), блювота, палювальні захворювання внутрішніх органів, осепілепсія, неспокій, психози, травма голови, респітеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилараторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), таційна кардюмюпатія, гостре ушкодження морфін-викликана толерантність та симптоми ВІДспинного мозку, хвороба Хантингтона, глаукома, МІНИ, запалювальні захворювання внутрішніх ордегенерація СІТКІВКИ, діабетична нейропатія, діабеганів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, тична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі дилатаційна кардюмюпатія, гостре ушкодження людини, який полягає в призначенні згаданому спинного мозку, хвороба Хантингтона, глаукома, ссавцю ефективної, для інгібування NOS, КІЛЬКОСТІ дегенерація СІТКІВКИ, діабетична нейропатія, діабесполуки формули І або и фармацевтично прийняттична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі ної солі людини, яка містить КІЛЬКІСТЬ сполуку формули І або и фармацевтично прийнятної солі, що є ефекСполуки формули І можуть мати хіральні тивною у лікуванні або попередженні такого стану центри і тому можуть існувати в різних енантюмерних та діастереомерних формах Цей винахід Представлений винахід також стосується фастосується всіх оптичних ізомерів та всіх стереормацевтичної композиції для інгібування оксиду ізомерів сполук формули І та їх сумішей, а також, азоту синтази (NOS) у ссавця, у тому числі людиВІДПОВІДНО, всіх фармацевтичних композицій та ни, яка містить ефективну для інгібування NOS способів лікування, визначених вище, що містять КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або її фармацевтично або застосовують їх прийнятної солі, та фармацевтично прийнятний носій Вищевказана формула і охоплює сполуки, ідентичні описаним, але за обставин, що один або Представлений винахід також стосується спо 13 55461 більше атомів водню, вуглецю або інших атомів заміщені їх ізотопами Такі сполуки можуть бути корисні як ДОСЛІДНИЦЬКІ та діагностичні засоби при вивченні фармакокінетики метаболізму та в тестах на зв'язування Сполуки формули І можуть бути одержані, як 14 це описано в наступних реакційних схемах та дис1 2 кусії Якщо не вказано інше кільце А, X, n, R , R , 3 4 6 7 R , R , R , R та R і структурна формула І в реакційних схемах та дискусії, що витікає з них, такі, як визначено вище СХЕМА 1 В(ОН), T-fiu NaaCO3. Pd III 1.NBS,CCi4 t-Bu 2. Et4N*CN-. t-Bu 2. HCI, AICl, tA Vii fX я зв"язок, кільце А =бензо) 16 55461 15 СХЕМА 2 1. BuU,B(OEtJ3 1. 2. Рб о, Na2CO3 2. ВпВг, К2СО3 VII! 1.NH4'02CH-,Pd/C 2. BrCH2CO2Ei, XI 1. UOH, HJ A ТГФЛИеОНЖ;О 2. EDAC, XII 55461 17 18 СХЕМА 2 продовження 1. LiAIH 4 l A l a 2. NHjOH-HCI R1R2N0C XIII (CH 2 ) (X - О, кільце А » бензо ) 19 20 55461 СХЕМА 3 Na2CO3, Pd° 1.Br2, HOAc 2. BuLi, B(OEt)3 CH, XIV H3C XVI xvn NH2OH-HCI EtOH, H2O {кільце А = бензо, Схема 1 ілюструє спосіб одержання сполук формули І, в яких X є зв'язком і кільце А є бензолом Схеми 2 і 3 ілюструють способи одержання сполук формули І, в яких X є киснем і кільце А є бензолом ВИХІДНІ матеріали, що використовувались в методиках Схем 1 і 2 є комерційно доступними, відомими в цій галузі або такими, що легко одержуються з відомих сполук за методиками, що добре ВІДОМІ середньому спеціалісту в цій галузі Пояснення до Схеми 1, сполуку формули II охолоджували до приблизно -70°С в сухому тетрапдрофурані ЛТФ) і потім до додавали розчин нбутиллітію Одержаний розчин обробляли триетилборатом і залишали при кімнатній температурі для одержання сполуки формули III Сполуку формули III піддавали взаємодії з сполукою формули IV для одержання сполуки формули V Цю реакцію зазвичай проводять в водному етанольному розчині, в присутності карбонату натрію і тетракісфенілфосфінпаладію, приблизно при температурі кипіння розчинника Сполуку формули VI можна одержати наступним способом По перше, сполуку формули V піддавали взаємодії з N-бромсукцинімідом (NBS) і біс(1 -ціано-1 -аза)-циклогексаном в тетрахлориді вуглецю і кип'ятили приблизно 8 годин, з додаванням додаткових порцій ініціатору кожну 1, 2 і 4 годину Після випарювання розчинника продукт цією реакції піддавали взаємодії з цианідом триетиламонію в метиленхлориді, приблизно при кімнатній температурі для одержання сполуки формули VI Насичений розчин сполуки формули VI в етанолі з хлоридом водню кип'ятили із зворотні холодильником для одержання сполуки формули VII Сполука формули VII, що була одержана на попередній стадії може бути перетворена в сполуку формули ІА за наступною методикою Спочатку, сполуку формули VII піддавали взаємодії з прийнятною сполукою формули R2R1NH і г\І-етил-І\Ідиметиламшопропілкарбодмміду (EDAC) в присут 55461 22 21 ності основи Прикладами прийнятних основ є осна на метиленову групу, після чого видаляли 2,5нови, що вибирають з триалкіламшів, карбонатів диметилпіролільну захисну групу Відновлення лужних металів, карбонатів лужноземельних меможе бути здійснено використовуючи методики талів Цю реакцію зазвичай проводять в розчиннидобре ВІДОМІ спеціалістам в цій галузі, наприклад, ку такому, як ацетонітрил, метиленхлорид або використовуючи літійалюмопдрид в тетрапдрофуN.N-диметилформамід (ДМФА) при температурі рані при температурі від приблизно -78°С до привід приблизно кімнатної температури до приблизблизно 0°С, переважно приблизно при -70°С, но 100°С, переважно при кімнатній температурі Видалення 2,5-диметилпіролільноі захисної Переважно, реакцію проводять в присутності кагрупи може бути здійснено реакцією з пдрохлориталізатора такого, як N-пдроксисукцинімід або пддом пдроксиламшу Цю реакцію зазвичай провороксибензтриазол дять в спирті або водному розчині спирту при температурі від приблизно кімнатної температури до Продукт вищеописаної реакції потім піддавали приблизно температури кипіння реакційної суміші, відновленню використовуючи способи добре ВІДОпротягом від приблизно 8 до приблизно 72 годин МІ спеціалістам в цій галузі Наприклад, відновлення може бути здійснено використовуючи ліСполуки формули І, що мають формулу IB, тійалюмопдрид в тетрапдрофурані в присутності але в яких кільце А інше ніж бензол можуть бути або у відсутності хлориду алюмінію, або викорисодержані за аналогічними методиками, виходячи з товуючи метилсульфідбору в тетрапдрофурані, прийнятних сполук, що є аналогічними до сполуки при температурі від приблизно -78°С до приблизно формули VIII, в якій незаміщене бензокільце спо0°С, переважно при приблизно -70°С, одержуючи луки формули VIII замінене на інше ніж бензокільбажану сполуку формули ІА це, в межах значень кільця А Пояснення до Схеми 2, сполуку формули VIII Пояснення до Схеми 3, відомий 1піддавали взаємодії з трибромідом тетрабутилафторнафтален (XIV) в оцтовій кислоті бромували монію в 1,2-дихлоретані приблизно при кімнатній охолодженим до -70°С бромом в сухому тетрапдтемпературі Продукт цією реакції обробляли бенрофурані (ТГФ) при температурі від приблизно зилбромідом і карбонатом калію в розчиннику такімнатної температури до приблизно температури кому, як ацетонітрил, приблизно при температурі кипіння реакційної суміші протягом від приблизно кипіння реакційної суміші одержуючи сполуку фо1 години до приблизно 48 годин і потім додавали рмули IX розчин н-бутиллітій Одержаний розчин потім обробляли триетиломборатом і залишали при кімнаСполуку формули IX потім перетворювали в 1тній температурі для утворення сполуки формули бензилоксинафтален-4-борну кислоту за методиXV Сполуку формули XV піддавали взаємодії з кою описаної вище для одержання похідного борсполукою формули IV для одержання сполуки фоної кислоти формули III в Схемі 1 рмули XVI Цю реакцію зазвичай проводять в водРеакцією 1 -бензилоксинафтален-4-борноі киному етанолі в присутності карбонату натрію і тетслоти з сполукою формули X в етанолі в присутракісфенілфосфшпаладію, приблизно при ності карбонату натрію і тетракістрифенілпаладію, температурі кипіння реакційної суміші Сполуку приблизно при температурі кипіння реакційної суформули XVI потім обробляли алкоголятом лужноміші одержували сполуку формули XI го металу одержаного з сполуки формули Сполука формули XI може бути перетворена в HO(CH2)nNR1R2 і гідриду натрію в полярному розсполуку формули XIII використовуючи наступний чиннику такому, як диметилформамід, при темпедвостадійний процес Сполуку формули XI піддаратурі від приблизно кімнатної температури до вали взаємодії з форміатом амонію і 10% паладієм приблизно 140°С, протягом від приблизно 1 година вугіллі в етанолі, приблизно при температурі ни до приблизно 48 годин Цю реакцію проводили кипіння реакційної суміші, для одержання аналога для відповідної сполуки формули XVII, з якої знісполуки формули XI, в якому бензилоксигрупа фомали захист видаляючи 2,5-диметилпіролільну рмули XI замінена на пдроксигрупу Сполука форзахисну групу реакцією з пдрохлоридом пдроксимули XII одержувалась взаємодією пдроксипохідламшу Цю реакцію зазвичай проводять в спирті ного з б ром етил ацетатом і карбонатом натрію в або водному спиртовому розчині, при температурі ацетонітрилі, приблизно при температурі кипіння від приблизно кімнатної до приблизно температуреакційної суміші ри кипіння реакційної суміші, протягом від приблиОсновний гідроліз сполуки формули XII з назно 8 до приблизно 72 годин ступною взаємодією з г\І-етил-І\І-3диметиламшопропілкарбодммідом (EDAC) і прийнСполуки формули І, що позначені тут, як споятною сполукою, що має формулу R1R2NH одерлуки формули ІА і IB, але в яких кільце А інше ніж жували бажану сполуку формули XIII Основний бензол, можуть бути одержані за аналогічними гідроліз зазвичай проводили використовуючи гідметодиками, виходячи з прийнятних вихідних мароксиди лужних або лужноземельних металів в теріалів, що є аналогічними до сполук формули суміші з ТГФ, метанолом і водою при кімнатній VIII і XIV, Схеми 1, 2 та 3 ВІДПОВІДНО, В ЯКИХ незатемпературі Реакцію з R1R2NH і EDAC в основноміщене бензокільце ВІДПОВІДНОГО вихідного матеріму проводили використовуючи методику описану алу замінене на інше ніж бензокільце, в межах вище для одержання сполуки формули ІА з сполузначень кільця А ки формули VII в Схемі 1 Одержання інших сполук формули І, не специфічно описане в наступному експериментальСполука формули XIII може бути перетворена ному розділі, може бути проведено з використанв бажану сполуку формули IB наступним чином ням комбінацій реакцій, описаних вище, що Сполуку формули XIII піддавали взаємодії з ВІДПОзрозумілі фахівцю в даній галузі ВІДНОЮ сполукою, в якій карбонільна група заміне 23 В кожній з реакцій, що обговорювалися або ілюструвалися вище, тиск не є критичним, якщо не вказано інакше Тиск від приблизно 0,5 атмосфери до приблизно 5 атмосфер загалом є прийнятним, і оточуючий тиск, тобто 1 атмосфера, є переважним, як фактично зручний Сполуки формули І ("активні сполуки даного винаходу"), що є основними за природою, здатні утворювати велику КІЛЬКІСТЬ різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично прийнятої солі, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної основи обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль Кислотно-адитивні солі активних основних сполук даного винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки, як правило, еквівалентною КІЛЬКІСТЮ прийнятної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол Обережним випаровуванням розчинника легко одержували бажану тверду сіль Активні сполуки цього винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі корисні як NOS інгібітори, тобто вони мають здатність інгібувати NOS ензими у ссавців і, таким чином, вони здатні діяти як терапевтичні агенти при лікуванні раніше згаданих розладів та захворювань у ссавця, що страждає Активні сполуки цього винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути призначені будь-яким шляхом - оральним, парентеральним або місцевим Загалом ці сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 250мг на день, в одиничній або розподіленій дозах (тобто від 1 до 4 доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху призначення Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 0,07мг до приблизно 21 мг на кг ваги тіла в день Зміни, МІЖ ТИМ, можуть траплятися в залежності від виду тварини, яку лікують, та її індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та інтервалу, в яких дане призначення проводять В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для призначення протягом дня Активні сполуки винаходу можуть бути призначені самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розбавниками будь-яким з трьох заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазовій дозах Більш конкретно, нові терапевтичні агенти даного винаходу можуть бути призначені у великій КІЛЬКОСТІ різних дозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з 55461 24 різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ІН'ЄКЦІЙ, еліксирів, сиропів і т ін Такі носи включають тверді розбавники або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т д Більш ТОГО, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятне підсолоджені і/або ароматизовані Загалом терапевтично ефективні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,0 ваг % до 70 ваг % Для орального призначення таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, пдрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом з різноманітними дезштегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапюковий крохмаль), алпнінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулятом, такими як полівшілпіролідон, цукроза, желатин та акація Додатково, змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах, переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути скомбінований з різноманітними підсоложуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки представленого винаходу або в кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі Водні розчини повинні бути придатне забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розбавник спочатку робиться ІЗОТОНІЧНИМ Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ІН'ЄКЦІЙ Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ІН'ЄКЦІЙ Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі Крім того, також можливо призначати активні сполуки представленого винаходу місцеве при лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і т ш у ВІДПОВІДНОСТІ ЗІ стандартною фармацевтичною практикою Здатність сполук формули І інгібувати NOS може бути визначена з використанням методів, описаних в літературі Здатність сполук формули І інгібувати ендотеліальну NOS може бути визначена з використанням методів, описаних Schmidt et 25 al в Proc Natl Acad Sei U S A 88, pp 365-369 (1991) та Pollock etal в Proc Natl Acad Sei USA, 88, pp 10480-10484(1991) Здатність сполук формули І інгібувати індукуюючу NOS може бути визначена з використанням методів, описаних Schmidt et al в Proc Natl Acad Sei U S A 88, pp 365-369 (1991) та Garvey et al в J Biol Chem 269, pp 26669-26676 (1994) Здатність сполук формули І інгібувати нейрональну NOS може бути визначено з використанням методики, описаної Bredt and Snyder в Proc Natl Acad Sei U S A 87, 682-685(1990) Із шестидесяти сполук формули І, що були доN-3Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,24 (шс, 2Н), 1,36 (шс, 1Н), диметиламшопропіл-карбодмміду, 0,230мл (1,65 2,43 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 3,1-3,2 (м, 4Н), 4,63 (шс, ммоль) триетиламшу, Юмг N2Н, NH2), 6,45 (д, J=8, 1H), 6,83 (д, J=7, 1H), 7,3 пдроксибензотриазолу і 7мл сухого ацетонітрилу 7.6 (м, 5Н), 8,07 (м, 2Н) 13 Реакційну суміш перемішували при кімнатній темС-ЯМР (5, CDCI3) 25,8, 29,7, 32,7, 55,0, 56,7, пературі 12 годин (РХМС показала Р+1 = 451 і 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,9, 126,6, 126,8, ТШХ показала Rf = 0,3 в 10% мета131,5, 132,2, 137,1, 137,6, 138,0, 157,9, 158,1 нол/метиленхлорид), і потім розчинник відганяли і МС (%) 345 (основний+1,100) залишок хроматографували на силікагелі викорисЕлементний аналіз розраховано для товуючи в якості елюенту метанол/метиленхлорид C22H24N4-7/4HCI-(C4HioO) С 64,74, Н 7,47, N 11,61 одержуючи продукт у вигляді піни, 230мг («100%) Знайдено С 64,34, Н 6,94, N 11,20 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,37 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), Приклад З 2,59 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 6-{4-[2-(4-Бензпдрилпіперидин-14,17 (с, 2Н), 4,73 (шс, 2Н, NH2), 6,46 (д, J=8, 1H), іл)етил]нафтален-1-іл}піридин-2-іламш 6,83 (д, J=7,5, 1Н), 7,1 - 7,6 (м, 10Н), 7,98 (д, J=8, Одержували як в Прикладі 1, вихід 74% Т пл 1Н), 8,14 (д, J=8,5, 1H) 225 - 235°С, у вигляді хлорводневої солі 13 1 С-ЯМР (5, CDCI3) 33,4, 38,5, 41,8, 46,1, 52,8, Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,32 (м, 1Н), 1,64 (ь , 1Н), 53,2, 60,2, 137,2, 115,2, 123,5, 125,6, 126,1, 126,2, 2.07 (м, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,70 (м, 2Н), 3,06 (і і, 2Н), 29 55461 зо 3,31 (м, 2Н), 3,55 (д, J=8, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 4,64 C25H23N302-2HCI-H20-(C4HioO) С 61,72, Н 6,14, N (шс, 2Н, NH2), 6,45 (д, J=8, 1H), 6,85 (д, J=7, 1H), 8,00 Знайдено С 61,81, Н 5,97, N 7,56 7,16 (м, 1Н), 7,2-7,6 (м, 14Н), 8,10 (м, 2Н) Приклад 7 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 25,7, 31,0, 31,5, 39,7, 54,0, 6-{4-[2-(3 459,0, 60,1, 68,0, 106,8, 115,2, 123,9, 125,7, 125,8, Дифторбензиламшо)етил]нафтален-1-іл}піридин126.1, 126,2, 126,7, 126,9, 128,1, 128,6, 131,6, 2-іламш 132,3, 137,1, 137,7, 138,0, 143,9, 157,9, 158,2 Одержували як в Прикладі 1, вихід 91%, Т пл МС (%) 498 (основний+1,100) 70 - 80°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Елементний аналіз розраховано для Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,93 (т, J=7, 2Н), 3,315 (т, С35Нз5Мз-2НСІ С 73,67, Н 6,54, N 7,36 Знайдено J=7, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 4,76 (шс, 2Н, NH2), 6,47 (д, С 73,86, Н6.97, N7,04 J=8, 1Н), 6,81 (д, J=7, 1Н), 7,0 -7,2 (м, ЗН), 7,4 - 7,6 Приклад 4 (м, 5Н), 8,06 ( л, 2Н) 13 6-{4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дипдро-1НС-ЯМР (5, CDCI3) 32,9, 49,2, 52,2, 107,1, ізохінолін-2-іл)етил]нафтален-1-іл}піридин-2-іламш 115.0, 117,1 123,7, 124,2, 125,9, 126,1, 126,4, Одержували як в Прикладі 1, вихід 56,5%, 126,7, 131,6 132,0, 135,8, 137,8, 138,1, 148,1, Тпл 172-176°С 148.3, 148,8 149,0, 150,6, 150,7, 151,3, 151,4, 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,87 (м, 6Н), 3,41 (м, 2Н), 157.4, 158,1 3,71 (м, 2Н), 3,826 (с, ЗН), 3,831 (с, ЗН), 4,60 (шс, МС (%) 390 (основний+1,100) 2Н, NH2), 6,47 (д, J=8, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), Елементний аналіз розраховано для 6,84 (д, J=7,5, 1Н), 7,4-7,6 (м, 5Н), 8,12 (м, 2Н) C24H2iN3F2-3/2HCI-1/2H2O-(C4Hi0O) С 63,78, Н 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 28,7, 31,3, 51,1, 55,7, 6,40, N 7,97 Знайдено С 63,94, Н 5,95, N 7,89 55,80, 55,83, 59,3, 106,8, 109,4, 111,3, 115,15, Приклад 8 123.8, 125,67, 125,74, 126,0, 126,5, 126,8, 131,5, 6-{4-[2-(3,4 5132.2, 136,8, 137,7, 138,0, 147,1, 147,4, 157,8, Триметоксибензиламшо)етил]нафтален-1158,0 іл}піридин-2-іламш МС (%) 440 (основний+1,100) Одержували як в Прикладі 1, вихід 80%, Т пл Елементний аналіз розраховано для 75 - 95°С, у вигляді хлорводневої солі 1 C28H29N3O2-1/4H2O С 75,73, Н 6,70, N 9,46 ЗнайН-ЯМР (5, CDCI3) 3,02 (т, J=7, 2Н), 3,34 (т, дено С 75,66, Н6.54, N9,17 J=7, 2H), 3,73 (с, 2Н), 3,78 (с, 6Н), 3,795 (с, ЗН), Приклад 5 4,655 (шс, 2Н, NH2), 6,46 (д, J=8, 1Н), 6,49 (с, 2Н), 6-{4-[2-(6-Метокси-1,3,4,9-тетрапдро-р6,82 (д, J=7,5, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 5Н), 8,08 (м, 2Н) 13 карболін-2-іл)етил]нафтален-1-іл}піридин-2-іламш С-ЯМР (5, CDCI3) 33,5, 49,7, 54,0, 55,9, 60,7, Одержували як в Прикладі 1, вихід 60%, Т пл 104,7, 106,9, 115,0, 123,8, 125,4, 125,70, 125,74, 132-138°С 126.1, 126,4, 126,7, 131,6, 132,1, 135,8, 136,3, 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,81 (м, 2Н), 2,91 (м, 4Н), 136,6, 137,8, 138,0, 153,1, 157,6, 158,1 3,31 (м, 2Н), 3,51 (шс, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,61 (шс, МС (%) 444 (основний+1,100) 2Н, NH2), 6,46 (д, J=8, 1Н), 6,75 (дд, J=2,5, 8,7, 1Н), Елементний аналіз розраховано для 6,84 (д, J=7, 1Н), 6,92 (д, J=2,5, 1Н), 7,08 (д, J=8, C27H29N303-2HCI-(C4HioO) С 63,05, Н 7,00, N 7,11 1Н), 7,36 (д, J=7, 1Н), 7,4-7,6 (м, ЗН), 8,08 (д, J=8, Знайдено С 63,04, Н 6,70, N 6,96 1Н), 8,13 (дд, J=1,8, 1Н), 8,39 (шс, 1Н) Приклад 9 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 25,5, 50,2, 51,1, 55,8, 58,7, 6-{4-[2-(3-Хлорбензиламшо)етил]нафтален-167,9, 100,2, 103,9, 107,8, 110,7, 111,3, 115,2, 123,8, іл}піридин-2-іламш 125,7, 125,8, 126,1, 126,6, 126,8, 127,5, 131,1, Одержували як в Прикладі 1, використовуючи 131.6, 132,1, 132,8, 136,8, 137,6, 138,1, 153,7, в якості вихідного 3,4-дихлорбензиламш В цьому 157.7, 158,0 випадку відновленням літійалюмопдриМС (%) 449 (основний+1,100) дом/хлоридом алюмінію видаляли один атом хлоЕлементний аналіз розраховано для ру, одержуючи 3-хлорбензильну сполуку Кінцевий C29H28N4O-(C4Hi0O) С 75,83, Н 7,33, N 10,72 продукт одержували з виходом 73%, Т пл 60 Знайдено С 75,80, Н 7,00, N 11,33 75°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Приклад 6 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,99 (т, J=7, 2Н), 3,30 (т, 6-(4-{2-[Бензо[1,3]дюксол-5J=7, 2Н), 3,73 (шс, 2Н), 4,675 (шс, 2Н, NH2), 6,46 (д, метил)аміно]етил)нафтален-1-іл)піридин-2-іламш J=8, 1Н), 6,83 (д, J=7, 1Н), 7,2 - 7,6 (м, 9Н), 8,07 (м, Одержували як в Прикладі 1, вихід 77%, Т пл 2Н) 13 80 -110°С, у вигляді хлорводневої солі С-ЯМР (5, CDCI3) 33,6, 49,7, 68,0, 107,0, 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 3,00 (т, J=7, 2Н), 3,31 (т, 115,1, 123,9, 125,8, 126,1, 126,5, 126,8, 128,5, J=7, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 4,62 (шс, 2Н, NH2), 5,90 (с, 129.5, 131,7, 132,2, 136,3, 137,8, 138,1, 157,7, 2Н), 6,48 (д, J=8, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,81 158,2 (м, 1Н), 6,85 (д, J=7, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 5Н), 8,09 (м, МС (%) 388 (основний+1,100) 2Н) Елементний аналіз розраховано для 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 33,7, 49,7, 53,7, 100,9, C24H22N3CI-HCI-H2O-1/2(C4Hi0O) С 65,13, Н 6,31, N 8,76 Знайдено С 64,84, Н 6,25, N 8,35 106.9, 108,1, 108,7, 115,2, 121,2, 123,9, 125,76, Приклад 10 125,80, 126,1, 126,5, 126,8, 131,7, 132,3, 134,2, 6-(4-{2-[(Фуран-2136,5, 137,8, 138,1, 146,5, 147,7, 157,8, 158,1 ілметил)амшо]етил}нафтален-1-іл)піридин-2МС (%) 398 (основний+1, 100) їламін Елементний аналіз розраховано для 55461 32 31 Одержували як в Прикладі 1, вихід 44%, Т пл риду натрію, сушили над сульфатом натрію і 185 - 205°С, у вигляді хлорводневої солі розчинник відганяли Залишок хроматографували 1 на силікагелі використовуючи в якості елюенту Н-ЯМР (5, CDCI3) 3,00 (д, J=7, 2Н), 3,295 (д, J=7, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,68 (шс, 2Н, NH2), 6,13 (шс, метиленхлорид/гексан одержуючи 5,8г (93%) мас1Н), 6,26 (шс, 1Н), 6,45 (д, J=8, 1Н), 6,83 (д, J=7,5, ла 1 1Н), 7,3-7,6 (м, 6Н), 8,08 (м, 2Н) Н-ЯМР (5, CDCI3) 5,22 (с, 2Н), 6,74 (д, J=8, 13 1Н), 7,4 - 7,7 (м, 8Н), 8,21 (д, J=8, 1Н), 8,39(д, J=8, С-ЯМР (5, CDCI3) 33,4, 46,1, 49,5, 106,9, 1Н) 107,0, 110,0, 115,05, 123,8, 125,7, 126,0, 126,4, 13 126,7, 131,6, 132,1, 136,2, 137,7, 138,0, 141,75, С-ЯМР (5, CDCI3) 70,3, 105,9, 113,6, 122,7, 153,5, 157,6, 158,1 126,1, 126,9, 127,0, 127,4, 127,9, 128,1, 128,7, МС (%) 344 (основний+1,100) 129.5, 132,6, 136,7, 154,3 Елементний аналіз розраховано для МС (%) 314 (основний+1,100) C22H2iN3O-HCI-3/2H2O С 64,23, Н 6,25, N 10,21 В 1-Бензилоксинафтален-4-борна кислота Знайдено С 64,42, Н 6,04, N 9,86 Використовуючи методику прикладу 1А, 5,95 9 (19 ммоль) 4-бром-1-бензилокси-нафтален Приклад 11 перетворювали в продукт з виходом 55% у вигляді 6-{4-[2-(3 4білої твердої речовини, Т пл 149 -152°С Дихлорбензиламшо)етил]нафтален-1-іл}піридин-21 їламін Н-ЯМР (5, CDCI3) 5,18 (с, 2Н), 6,82 (м, 1Н), Одержували як в Прикладі 1, використовуючи 7,2-7,8 (м, 8Н), 8,28 (м, 2Н) 13 метилсульфідборан замість літійалюмопдС-ЯМР (5, CDCI3) 69,9, 104,5, 104,7, 122,2, рид/хлорид алюмінію в кінцевій стадії відновлення 122.4, 124,8, 125,0, 126,5, 126,6, 127,6, 127,7, Кінцевий продукт одержували з виходом 68,5%, 127,9, 128,0, 128,5, 130,9, 132,9, 136,9 Т пл 145 - 170°С, у вигляді хлорводневої солі С 2-(2б5-Диметилпіроліл)-6-(4-бензилокси-11 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,98 (т, J=7, 2Н), 3,295 (т, нафтил) піридин J=7, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 4,60 (шс, 2Н, NH2), 6,49 (д, Одержували як в Прикладі 1В, вихід «100% у J=8, 1Н), 6,85 (д, J=7,5, 1Н), 7,2 - 7,6 (м, 7Н), 8,08 вигляді масла 1 (м, 2Н) Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,25 (с, 6Н), 5,29 (с, 2Н), 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 33,6, 49,7, 52,7, 107,0, 5,92 (с, 2Н), 6,95 (д, J=8, 1H), 7,21 (д, J=7,5, 1H), 115,3, 123,8, 125,8, 125,9, 126,2, 126,5, 126,9, 7,3 - 7,6 (м, 9Н), 7,89 (т, J=8, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,45 127,3, 127,4, 129,9, 130,0, 130,2, 130,7, 131,7, (м, 1Н) 13 132,2, 132,3, 136,2, 138,1, 140,7, 157,8, 158,1 С-ЯМР (5, CDCI3) 13,5, 70,1, 104,8, 106,8, МС (%) 388 (основний+1,100) 119,7, 122,5, 123,4, 125,2,125,3, 125,9, 126,4, 126,9, Елементний аналіз розраховано для 127,3, 127,9, 128,2, 128,6, 130,5, 132,0, 136,9, C24H2iN3Cl2-HCI-2H20-1/2(C4HioO) С 58,71, Н 5,87, 138,0, 151,8, 155,0, 159,1 N 7,90 Знайдено С 58,35, Н 5,92, N 6,62 МС (%) 405 (основний+1,100) Приклад 12 D 2-(2,5-Диметил пірол іл)-6-(4-пд рокси-16-[4-(2-Диметиламшоетокси)нафтален-1нафтил) піридин іл]піридин-2-іламш До 125мл круглодонної колби спорядженої Пояснення до Схеми 2 вводом N2 і конденсатором додавали 1,53г (3,795 А 4-Бром-1-бензилоксинафтален ммоль) 2-(2,5-диметилпіроліл)-6-(4-бензилокси-1До 250мл круглодонної колби спорядженої нафтил)піридин, 1,20г (18,975 ммоль) форміатуавводом N 2 і лійкою додавали 2,88г (20 ммоль) 1монію, ЮОмг 10% паладію на вугіллі і ЗОмл етанонафтолу і 50мл 1,2-дихлоретану і по краплям пролу Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холотягом 10 хвилин додавали перемішуємий розчин дильником 4 годин, додавали додаткові порції 9,64г (20 ммоль) тетрабутиламонійтриброміду в каталізатору і форміату на 2 і 3 годину, охолоджуЗОмл 1,2-дихлоретану Після перемішування провали і фільтрували крізь Целіт з етанолом і метитягом 10 хвилин при кімнатній температурі розчин ленхлоридом Фільтрат упарювали і залишок пепромивали розведеним розчином бісульфату нареносили в етилацетат/водний розчин бікарбонату трію і водою, сушили над сульфатом натрію і рознатрію Органічний шар промивали насиченим чинник відганяли Суміш продукту і трибутиламоводним розчином хлориду натрію, сушили над нієвої солі використовували безпосередньо сульфатом натрію і розчинник відганяли одержую1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 7,22 (д, J=8, 1H), 7,43 (м, чи світло-коричневу тверду речовину, 1,21 г 2Н), 7,50 (дт, J=1,8, 1Н), 8,05 (д, J=8, 1Н), 8,18 (д, («100%) 1 J=8, 1H) Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,105 (с, 6Н), 5,775 (с, 2Н), 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 109,8, 111,4, 122,7, 125,3, 6,66 (д, J=8, 1Н), 7,04 (д, J=8, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 126,25, 126,7, 137,4, 129,9, 132,5, 153,0 7,38 (д, J=8, 1Н), 7,72 (т, J=8, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,18 Вищеописане масло розчиняли в ЮОмл аце(м, 1Н) 13 тонітрилу і обробляли 3,57мл (ЗО ммоль) бензилбС-ЯМР (5, CDCI3) 13,8, 106,7, 106,8, 107,6, роміду і 5,53г (40 ммоль) карбонату калію, нагріва119.6, 122,55, 124,5, 124,7, 125,0, 126,5, 128,4, ли із зворотнім холодильником 14 годин ТШХ 128.5, 128,7, 132,0, 138,2, 151,5, 153,9, 159,3 показала основну пляму з Rf = 0,2 в 5% метиленМС (%) 315 (основний+1,100) хлорид/гексан Реакційну суміш охолоджували, Е 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-(2виливали в розведений розчин хлорводневої кискарбоетоксиметилокси)-1-нафтил)піридин лоти/етилацетат, і органічний шар ВІДДІЛЯЛИ, проДо 125мл круглодонної колби спорядженої мивали водою і насиченим водним розчином хловводом N2 і конденсатором додавали 1,19г (3,795 55461 34 33 ммоль) 2-(2,5-диметилпіроліл)-6-(4-пдрокси-12,915 (т, J=6, 2Н), 4,30 (т, J=6, 2Н), 5,91 (с, 2Н), нафтил)піридину, 505мл (4,554 ммоль) етилбро6,90 (д, J=8, 1Н), 7,20 (д, J=8, 1Н), 7,5 - 7,7 (м, 4Н), мацетату, 1,05г (7,59 ммоль) карбонату калію і 7,89 (т, J=8, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,37 (м,1Н) 13 25мл ацетонітрилу Суміш нагрівали із зворотнім С-ЯМР (5, CDCI3) 13,5, 46,2, 58,2, 67,0, холодильником 12 годин, охолоджували (ТШХ Rf = 104.3, 106,8, 119,7, 122,5, 123,5, 125,2, 125,3, 0,6 в 1/1-етилацетат/гексан), виливали у воду і 123,8, 126,9, 128,3, 138,6, 130,4, 132,0, 138,1, екстрагували етилацетатом Органічний шар про151,8, 155,3, 159,1 мивали насиченим водним розчином хлориду наМС (%) 386 (основний+1,100) трію, сушили над сульфатом натрію і розчинник І 6-[4-(2-Диметиламшоетокси)нафтален-1відганяли Залишок хроматографували на силікаіл]піридин-2-іламш гелі використовуючи в якості елюенту гекДо ЮОмл круглодонної колби спорядженої сан/етилацетат одержуючи 2,05г («100%) масла вводом N2 і конденсатором додавали 155мг (0,403 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,31 (т, J=7, ЗН), 2,26 (с, ммоль) 2-(2,5-диметил піроліл)-6-(4-(2-(26Н), 4,29 (к, J=7, 2H), 4,82 (с, 2Н), 5,94 (с, 2Н), 6,78 диметиламшоетил)метилокси)-1-нафтил)піридину, (д, J=8, 1Н), 7,20 (д, J=8, 1Н), 7,5-7,6 (м, 5Н), 7,87 500мг пдрохлориду пдроксиламшу, 9мл етанолу і (т, J=8, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,50 (м,1Н) 1мл води Розчин нагрівали із зворотнім холоди13 С-ЯМР (5, CDCI3) 13,6, 14,2, 61,4, 65,7, льником 40 годин (РХМС Р+1 = 308), охолоджували, виливали у розведений водний розчин хлорво104.6, 107,0, 119,9, 122,6, 123,6, 125,3, 125,6, дневої кислоти і промивали етилацетатом Водний 125,8, 127,2, 128,0, 128,6, 131,4, 132,1, 138,3, шар підлуговували до рН 12 6N водним розчином 151.8, 154,3, 158,9, 168,6 гідроксиду натрію і екстрагували декількома порціМС (%) 401 (основний+1,100) ями метиленхлориду Органічний шар сушили над F 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-(2сульфатом натрію і розчинник відганяли одержуюкарбоксиметилокси)-1-нафтил)піридин чи тверду речовину, 81 мг (65%) Т пл 98-106°С До 125мл круглодонної колби спорядженої 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,395 (с, 6Н), 2,89 (т, J=6, вводом N2 і конденсатором додавали 1,52г (3,795 2Н), 4,27 (т, J=6, 2Н), 4,65 (шс, 2Н, NH2), 6,43 (д, ммоль) of 2-(2,5-диметил пірол іл)-6-(4-(2J=8, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), карбоетоксиметилокси)-1-нафтил)-піридину, 15мл 8,32 (м, 1Н) тетрапдрофурану, і 478мг (11,385 ммоль) гідрату 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 46,2, 58,2, 66,9, 104,2, гідроксиду ЛІТІЮ в 15мл води, і додавали метанол 106,6, 115,2, 122J2, 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, до одержаного розчину Реакційну суміш перемі127,2, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7, 157,8, 158,2 шували при кімнатній температурі 12 годин, МС (%) 308 (основний+1,100) (РХМС Р+1 = 373), виливали розведений водний Елементний аналіз розраховано для розчин хлорводневої кислоти і екстрагували етиCi9H2iN3O-1/4H2O С 73,17, Н 6,95, N 13,47 Знайлацетатом Органічний шар промивали насиченим дено С 73,18, Н7.00, N 13,43 водним розчином хлориду натрію, сушили над Приклад 13 сульфатом натрію і розчинник відганяли одержую6-[4-(2-Піролідин-1-ілетокси)нафтален-1чи тверду речовину, 1,27г (90%) 1 іл]піридин-2-іламш Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,20 (с, 6Н), 4,74 (с, 2Н), Одержували як в Прикладі 12, вихід 69%, 5,89 (с, 2Н), 6,765 (д, J=8, 1H), 7,20 (д, J=8, 1H), 7,4 Т пл 245 - 255°С, у вигляді хлорводневої солі - 7,6 (м, 4Н), 7,885 (т, J=8, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 8,44 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,79 (шс, 4Н), 2,685 (шс, (м, 1Н) 13 2Н), 3,035 (т, J=6, 2H), 4,30 (т, J=6, 2H), 4,68 (шс, С-ЯМР (5, CDCI3) 13,3, 65,3,104,5, 106,9, 2Н, NH2), 6,41 (д, J=8, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 120,3, 122,6, 124,0, 125,0, 125,6, 125,7, 127,2, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н) 128,0, 128,7, 130,8, 132,0, 138,6, 151,7, 154,3, 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 23,6, 54,9, 55,0, 67,8, 158.9, 170,9 104,2, 106,6, 115,1, 122,2, 125,0, 125,7, 125,8, МС (%) 373 (основний+1, 100) 126,6, 127,3, 131,4, 132,2, 138,0, 154,7, 157,7, G 2-(2 5-Диметилпіроліл)-6-(4-(2158,2 диметиламшокарбоніл)метилокси)-1-нафтил)МС (%) 334 (основний+1,100) піридин Елементний аналіз розраховано для Одержували як в Прикладі 1D, вихід «100%, у С25Н2зМзО-2НСИ/2(С4НіоО) С 63,30, Н 6,82, N вигляді масла 1 9,48 Знайдено С 62,23, Н 6,41, N 9,56 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,225 (с, 6Н), 2,97 (с, ЗН), Приклад 14 3,10 (с, ЗН), 4,90 (с, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,93 (д, J=8, 6-(4-{2-[(Бензо[1,3]дюксол-51Н), 7,21 (д, J=8, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 7,90 (т, J=8, метил)амшо]стокси}нафтален-1-іл)піридин-21Н), 8,09 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н) 13 їламін С-ЯМР (5, CDCI3) 13,5, 35,8, 36,8, 67,9, Одержували як в Прикладі 12, вихід 75%, 104.7, 106,8, 119,9, 122,2, 123,5, 125,4, 125,56, Т пл 60 - 80°С, у вигляді хлорводневої солі 125,63, 127,1, 128,1, 128,6, 131,2, 132,1, 138,2, 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 3,12 (т, J=6, 2Н), 3,81 (с, 151.8, 154,1, 159,0, 167,7 2Н), 4,25 (т, J=6, 2H), 5,91 (с, 2Н), 6,41 (д, J=8, 1H), МС (%) 400 (основний+1,100) 6,7 - 6,8 (м, 4Н), 6,89 (с, 1Н), 7,4 - 7,5 (м, 4Н), 8,10 Н 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-(2-(2(м, 1Н), 8,28 (м, 1Н) диметиламшоетил)метилокси)-1-нафтил)-піридин 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 47,9, 53,5, 67,7, 100,9, Одержували як в Прикладі 1Е, вихід «100%, у 104.4, 106,6, 108,1, 108,7, 115,1, 121,3, 122,0, вигляді масла 1 125,1, 125,7, 125,8, 126,7, 127,3, 131,5, 132,2, Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,24 (с, 6Н), 2,42 (с, 6Н), 55461 36 35 134.1, 138,0, 146,6, 147,8, 154,6, 157,6, 158,3 6-{4-[2-(3-Амшопіролідин-1MC (%) 414 (основний+1,100) іл)етокси]нафтален-1-іл}піридин-2-іламін Елементний аналіз розраховано для Одержували як в Прикладі 12, вихід 59%, Т пл 70 - 90°С, у вигляді хлорводневої солі С25Н23МзОз-НСІ-3/2Н2О С 62,96, Н 5,71, N 8,81 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,25 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 2,6 Знайдено С 63,17, Н 5,63, N 8,48 (м, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 3,035 (т, J=6, 2Н), 4,30 (т, J=6, Приклад 15 2Н), 4,59 (шс, 2Н), 6,47 (д, J=8, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 6-{4-[2-(6,7-Диметокси-3,4-дипдро-1Н7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,31 (м,1 Н) ізохінолш-2-іл)стокси]нафтален-1-іл}піридин-213 їламін С-ЯМР (5, CDCI3) 35,14, 50,90, 53,95, 54,71, Одержували як в Прикладі 12, вихід 61%, 64,63, 67,60, 104,19, 106,45, 115,21, 122,12, 125,00, Т пл 130 - 150°С, у вигляді хлорводневої солі 125,60, 126,54, 126,72, 127,16, 137,92, 142,45, 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,83 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 147,38, 154,66, 156,33, 157,92 3,105 (т, J=6, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,80 (с, МС (%) 349 (основний+1,100) ЗН), 4,37 (т, J=6, 2Н), 4,69 (шс, 2Н, NH2) 6,39 (д, Елементний аналіз розраховано для J=8, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 7,4 C2iH24N40-2HCI-2(C4HioO)-1/3CH2CI2 С 58,92, Н 7,5 (м, 4Н), 8,11 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н) 7,87, N 9,37 Знайдено С 58,93, Н 7,84, N 7,77 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 28,6, 51,6, 55,9, 56,1, 56,8, Приклад 19 67,0, 104,3, 106,6, 109,5, 111,3, 115,1, 122,2, 125,1, 6-[4-(2-Дмзопропіламшоетокси)нафтален-1125,7, 125,8, 125,9, 126,4, 126,7, 127,3, 147,2, іл]піридин-2-іламш 147.5, 154,6, 157,6, 158,2 Одержували як в Прикладі 12, вихід 97,5%, у МС (%) 456 (основний+1,100) вигляді аморфної твердої речовини 1 Елементний аналіз розраховано для Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,09 (д, J=6,6, 12H), 3,01 (т, С28Н29МзОз-2НСІ-Н2О С 61,54, Н 6,09, N 7,69 J=7, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 4,12 (т, J=7, 2H), 4,62 (шс, Знайдено С 61,77, Н 6,04, N 7,35 2Н), 6,43 (д, J=8, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,47 (м, 4Н), Приклад 16 8,14 (м, 1Н), 8,35 (м, 1Н) 13 3-{2-[4-(6-Амшопіридин-2-іл)нафтален-1С-ЯМР (5, CDCI3) 20,94, 44,49, 49,61, 69,61, ілокси]етил}-3-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-иламін 104,27, 106,50, 115,22, 124,97, 125,70, 125,86, Одержували як в Прикладі 12, вихід 63% (піс126,59, 127,34, 131,20, 132,17, 137,98, 154,93, ля стадії зняття захисту трифтороцтовою кисло157,90, 158,14 тою в метиленхлориді для видалення третбутокМС (%) 364 (основний+1,100) сикарбонільної захисної групи), Т пл 140 - 155°С, у ВРМС розраховано для C23H3oN30 364,2389 вигляді хлорводневої солі Знайдено 364,2383 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,35 (шс, 2Н), 1,41 (с, 1Н), Приклад 20 2,53 (шс, 2Н), 2,93 (т, J=6, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 4,185 6-[4-(2-Морфолш-4-ілетокси)нафтален-1(т, J=6, 2Н), 4,67 (шс, 2Н, NH2), 6,42 (д, J=8, 1H), іл]піридин-2-іламш 6,81 (м, 2Н), 7,4 - 7,5 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,29 (м, Одержували як в Прикладі 12, вихід 60%, у 1Н) вигляді аморфної твердої речовини 13 1 С-ЯМР (5, CDCI3) 25,8, 32,6, 54,0, 55,6, 67,7, Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,66 (м, 4Н), 2,96 (т, J=6, 104.2, 106,6, 115,2, 122,2, 125,1, 125,7, 125,9, 2Н), 3,74 (м, 4Н), 4,32 (т, J=6, 2Н), 4,60 (шс, 2Н), 126.6, 127,3, 132,1, 133,7, 138,0, 154,7, 157,7, 6,48 (д, J=8, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 8,11 (м, 158,2 1Н), 8,30 (м, 1Н) 13 МС (%) 361 (основний+1,100) С-ЯМР (5, CDCI3) 54,10, 57,55, 66,54, 66,94, Елементний аналіз розраховано для 104,32, 106,49, 115,19, 122,02, 125,07, 125,61, C22H24N40-2HCI-1/2(C4HioO) С 61,28, Н 6,64, N 125,78, 126,60, 127,13, 131,42, 132,10, 137,97, 11,91 Знайдено С 61,89, Н 6,44, N 11,83 154,56, 157,59, 157,93 Приклад 17 МС (%) 350 (основний+1,100) 6-{4-[2-(4-Фенетилпіперазин-1Елементний аналіз розраховано для іл)етокси]нафтален-1-іл}піридин-2-іламін C2iH23N3O2-1/4H2O С 72,18, Н 6,63, N 12,03 ЗнайОдержували як в Прикладі 12, вихід 78%, дено С 71,62, Н6.67, N 11,69 Т пл 45 - 80°С, у вигляді хлорводневої солі Приклад 21 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,5 - 2,9 (м, 12Н), 3,00 (т, 6-[4-(2-Піперидин-1-ілетокси)нафтален-1J=6, 2Н), 4,325 (т, J=6, 2Н), 4,62 (шс, 2Н), 6,47 (д, іл]піридин-2-іламш J=8, 1H), 6,84 (д, J=8, 1H), 6,85 (д, J=7, 1H), 7,20 Одержували як в Прикладі 12, вихід 68%, (м, ЗН), 7,8 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 у вигляді аморфної твердої речовини хлорводне(м, 1Н) вої солі 13 1 С-ЯМР (5, CDCI3) 33,53, 53,14, 53,64, 57,135, Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,45 (м, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 60,43, 66,61, 104,26, 106,49, 115,165, 122,10, 2,58 (м, 4Н), 2,93 (т, J=6, 2H), 4,30 (т, J=6, 2H), 4,66 125,04, 125,43, 125,61, 125,94, 126,57, 127,15, (шс, 2Н), 6,38 (д, J=8, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 7,45 (м, 128,29, 128,61, 131,41, 132,40, 137,92, 140,23, 4Н), 8,11 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н) 13 154,61, 157,67, 158,03 С-ЯМР (5, CDCI3) 24,19, 26,07, 55,08, 57,91, МС (%) 453 (основний+1,100) 66,66, 104,33, 106,54, 115,09, 122,22, 125,07, Елементний аналіз розраховано для 125,75, 125,86, 126,62, 127,18, 131,46, 132,17, C29H32N40-3HCI-3/2H20-1/2(C4HioO) С 59,77, Н 137,94, 154,71, 157,75, 158,24 7,30, N 8,45 Знайдено С 59,42, Н 7,19, N 8,05 МС (%) 348 (основний+1,100) Приклад 18 Елементний аналіз розраховано для 37 55461 38 сані Реакційну суміш перемішували при -70°С C22H25N30-2HCI-3H20-1/4(C4HioO) С 56,04, H 7,26, протягом 10 хвилин і додавали 4,2мл (3,59г, 24,64 N8,52 Знайдено С 56,20, Н 7,11, N 8,27 ммоль) триетилборату і реакційну суміш переміПриклад 22 шували при -70°С 20 хвилин і нагрівали до кімнат6-{4-[2-(3,4-Дипдро-1Н-13ох1нолш-2ної температури Після перемішування протягом іл)стокси]нафтален-1-іл}піридин-2-іламш ночі при кімнатній температурі реакційну суміш Одержували як в Прикладі 12, вихід 26%, у гасили насиченим водним розчином хлориду амовигляді аморфної твердої речовини хлорводневої нію, підкислювали 1N хлорводневою кислотою і солі 1 екстрагували етилацетатом (ДВІЧІ) Об'єднані орН-ЯМР (5, CDCI3) 2,96 (м, 4Н), 3,16 (т, J=6, ганічні шари промивали насиченим водним розчи2Н), 3,87 (м, 2Н), 4,42 (т, J=6, 2Н), 4,58 (шс, 2Н), ном хлориду натрію, сушили над сульфатом на6,48 (д, J=8, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 7,01 (м, 1Н), 7,11 (м, трію і розчинник відганяли Залишок розтирали з ЗН), 7,50 (м, 4Н), 8,12 (м, 1Н), 8,36 (м, 1Н) гексаном одержуючи майже білий порошок 1,97г 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 28,96, 51,46, 56,43, 56,79, (51%), суміш моноарил і діарил борних кислот 66,94, 104,34, 106,45, 115,21, 122,10, 125,04, 1 Н-ЯМР(5, CDCI3) 7,2-7,4 (м, 1Н), 7,5 - 7,7 (м, 125,57, 125,64, 125,84, 126,11, 126,52, 126,57, ЗН), 8,0 - 8,5 (м, 1Н), 8,5 і 9,2 (м, 1Н) 127,16, 128,61, 131,46, 132,13, 133,98, 134,48, 137,92, 154,63, 157,73, 157,96 АРСІ (-) (%) 189 (основний-1, 60) С 2-(2,5-Диметил пірол іл)-6-(4-фторнафт-1МС (%) 396 (основний+1,100) ил)піридин ВРМС розраховано для C26H26N3O 396,2076 До 50мл круглодонної колби спорядженої ввоЗнайдено 396,2080 дом N2 і конденсатором додавали 404мг (2,13 Приклад 23 ммоль) 4-фторнафтален-1-борної кислоти, 534мг 6-{4-[2-(4-Диметиламшопіперидин-1(2,13 ммоль) 2-(2,5-диметил пірол іл)-6іл)етокси]нафтален-1-іл}піридин-2-іламін бромпіридину, 902мг (8,51 ммоль) карбонату наОдержували як в Прикладі 12, вихід 73%, трію, 150мг тетракістрифенілфосфшу, Юмл етау вигляді аморфної твердої речовини хлорводненолу і 2мл води Реакційну суміш нагрівали із звової солі 1 ротнім холодильником протягом ночі, Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,56 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), охолоджували, виливали у воду і екстрагували 2,18 (м, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 4,28 (т, J=6, 2Н), 3,10 (м, етилацетатом Після об'єднання з іншими більши2Н), 4,28 (т, J=6, 2Н), 4,58 (шс, 2Н), 6,43 (д, J=8, ми спробами об'єднані органічні шари промивали 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,44 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,29 (м, насиченим водним розчином хлориду натрію, су1Н) шили над сульфатом натрію і розчинник відганяли 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 28,33, 29,70, 41,61, 53,65, Залишок хроматографували на силікагелі викори57,12, 62,11, 66,77, 76,76, 104,33, 106,51, 115,22, стовуючи в якості елюенту гексан/етилацетат оде122,15, 125,09, 125,70, 125,85, 126,64, 127,23, ржуючи 4,72г (85%) масла 131,49, 132,15, 137,97, 154,65, 157,80, 158,08 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,25 (с, 6Н), 5,92 (с, 2Н), 7,1 МС (%) 391 (основний+1 100) -7,2 (м, 2Н), 7,4-7,6 (м, 4Н), 7,95 (т, J=8, 1H), 8,12 Елементний аналіз розраховано для (д, J=8, 1H), 8,19 (д, J=8, 1H) C24H3oN40-3HCI-3H20-1/2(C4HioO) С 52,84, Н 7,50, 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 13,41, 106,97, 108,82, N 9,48 Знайдено С 52,65, Н 7,78, N 9,38 109,02, 120,18, 120,78, 120,84, 123,42, 123,81, ВРМС розраховано для C24H31N4O 391,2498 123,96, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76, Знайдено 391,2485 128,56, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82, Приклад 24 158,30, 160,34 6-[4-(1-Бензилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1МС (%) 317 (основний+1, 100) іл]піридин-2-іламш ВРМС розраховано для C21H18N2F (основА 4-Бром-1-фторнафтален ний+1) 317,1454 Знайдено 317,1462 До 50мл круглодонної колби спорядженої ввоD 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-(4-((І\І-бензил)-4дом N2 і конденсатором додавали 3,75мл (5,0г, піперидинілокси)нафт-1-ил)піридин 34,25 ммоль) 1-фторнафтален і Юмл тетрахлориДо 20мл круглодонної колби спорядженої вводу вуглецю, після чого по краплям протягом 3 хвидом N21 конденсатором додавали 121мг (0,633 мл) лин додавали 1,7мл (5,5г, 34,375 ммоль) брому 4-пдрокси-І\І-бензилпіперидину і 5мл сухого димеРеакційну суміш нагрівали до 50 - 60°С доки НВг тилформаміду, після чого додавали 32мг (0,791 не відлітав, 2 години, охолоджували і концентруммоль) гідриду натрію (60% в маслі) Реакційну вали Залишок розчиняли в метанолі і залишали суміш нагрівали до 70°С до повного утворення на ніч при 0°С Після фільтрування з охолодженим алкоксиду і додавали ЮОмг (0,316 ммоль) 2-(2,5метанолом, продукт нагрівали до кімнатної темпед иметил пірол іл)-6-(4-фторнафтил-1-іл)піридину в ратури, одержуючи 4,62г (60%) жовтого масла 2мл сухого диметилформаміду і реакційну суміш ^Н-ЯМР (5, CDCI3) 7,02 (т, J=8, 1H), 7,6 - 7,7 нагрівали при 80°С протягом 10 хвилин Реакційну (м, ЗН), 8,10 (д, J=8,5, 1H), 8,20 (д, J=8,5, 1H) суміш охолоджували, виливали у воду і екстрагу79 81 ГХМС(%) 224/226 (основний Вг /Вг 100) вали етилацетатом Після об'єднання з іншими В 4-Фторнафтален-1-борна кислота більшими спробами об'єднані органічні шари проДо 250мл трьохгорлої круглодонної колби спомивали насиченим водним розчином хлориду нарядженої перетинкою і вводом N2 додавали 4,62г трію, сушили над сульфатом натрію і розчинник (20,53 ммоль) 4-бром-1-фторнафталену і ЮОмл відганяли Залишок хроматографували на силікасухого тетрапдрофурану Розчин охолоджували до гелі використовуючи в якості елюенту мета-70°С і 15,4мл (24,64 ммоль) і по краплям протягом нол/метиленхлорид одержуючи 489мг (54%) мас5 хвилин додавали 1,6М розчин бутиллітію в гек 39 ла 1 55461 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,04 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,44 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 5,91 (с, 2Н), 6,92 (д, J=8, 1H), 7,2 - 7,6 (м, 7Н), 7,90 (т, J=8, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 8,39 (м, 1Н) 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 13,55, 30,69, 50,43, 63,19, 72,54, 105,94, 106,84, 119,72, 122,68, 123,50, 125,22, 126,69, 126,90, 127,08, 128,27, 128,32, 128,67, 129,09, 129,19, 130,12, 132,22, 138,09, 138,40, 151,83, 153,75, 159,16 МС (%) 488 (основний+1,100) ВРМС розраховано для C33H34N3O (основний+1) 488,2702 Знайдено 488,2703 Е 6-[4-(1 -Бензилпіперидин-4-ілокси)нафтален1-іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 121, вихід 93%, Т пл 265 - 285°С (розк), у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,9 - 2,1 (м, 4Н), 2,41 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 4,61 (м, 1Н), 4,68 (шс, 2Н, NH2), 6,42 (д, J=8, 1Н), 6,86 (м, 2Н), 7,2 - 7,5 (м, 9Н), 8,12 (м, 1Н), 8,37 (м, 1Н) 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 30,65, 50,37, 63,10, 72,53, 106,05, 106,49, 115,08, 122,37, 124,97, 125,67, 126,52, 126,70, 126,97, 127,12, 128,16, 129,11, 131,24, 132,38, 137,89, 138,35, 153,16, 157,66, 158,16 МС (%) 410 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C27H27N3O-2HCI-5/3H2O С 63,28, Н 6,36, N 8,20 Знайдено С 63,18, Н 6,40, N 7,88 Приклад 25 6-[4-(1-Бензилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 24, вихід 98%, Т пл 160 - 170°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,15 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,69 (ABq, J=13, Dn = 20, 2Н), 4,74 (шс, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 6,37 (д, J=8, 1Н), 6,72 (д, J=8, 1Н), 6,83 (д, J=8, 1Н), 7,2-7,6 (м, 9Н), 8,14 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н) 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 32,37, 52,84, 60,17, 60,35, 77,0, 105,32, 106,52, 114,95, 122,40, 125,02, 125,70, 126,11, 126,62, 127,03, 127,12, 128,28, 128,82, 131,33, 132,8, 137,88, 138,70, 153,59, 157,59, 158,26 МС (%) 396 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C26H25N3O-2HCI-5/3H2O С 62,65, Н 6,13, N 8,43 Знайдено С 62,73, Н 6,06, N 8,40 Приклад 26 6-[4-(1-Диметиламшобутокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 24, вихід 71%, Т пл 78 - 90°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,75 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,37 (м, 2Н), 4,16 (т, J=6, 2H), 4,63 (шс, 2Н), 6,43 (д, J=8, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,08 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н) 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 24,33, 27,12, 45,31, 59,34, 67,90, 104,06, 106,44, 115,11, 122,09, 124,91, 125,57, 125,83, 126,49, 127,17, 131,12, 132,08, 137,88, 154,86, 157,73, 158,06 МС (%) 336 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для 40 С2іН25МзО-2НСИ/2(Н2СОз)-5/ЗН2О С 55,91, Н 6,66, N 9,10 Знайдено С 55,89, Н 6,89, N 8,80 Приклад 27 6-[4-(1-Піперидин-3-ілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 24, вихід 88%, Т пл 65 - 75°С у вигляді вільної основи, і Т пл 205 - 220°С у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,80 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 4,71 (шс, 2Н), 6,38 (д, J=8, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н) 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 32,01, 43,63, 73,20, 106,09, 106,44, 114,95, 122,30, 124,94, 125,66, 126,49, 126,67, 127,05, 131,32, 132,35, 137,84, 153,03, 157,64, 158,19 МС (%) 320 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C2oH2iN30-3/4(C4H802)-1/2H20 С 70,03, Н 7,15, N 10,65 Знайдено С 70,30, Н 6,77, N 10,99 Приклад 28 6-[4-(Піролідин-3-ілокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 24, вихід 75%, Т пл 60 - 70°С у вигляді вільної основи, і 180 200°С у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,05 (м, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 4,73 (шс, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 6,37 (д, J=8, 1Н), 6,74 (д, J=8, 1Н), 6,79 (д, J=7, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,24 (м, 1Н) 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 33,44, 46,13, 53,62, 76,81, 105,43, 106,47, 114,91, 122,06, 124,98, 125,70, 126,13, 126,54, 127,00, 131,35, 132,23, 137,82, 153,29, 157,56, 158,23 МС (%) 306 (основний+1,100) ВРМС розраховано для Ci 9 H 2 oN 3 0 306,1606 Знайдено 306,1608 Приклад 29 6-[4-(1-Ізобутилпіперидин-4-ілокси)нафтален1-іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 24, вихід 38%, Т пл 198 - 210°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 0,92 (д, J=7, 6Н), 1,81 (м, 1Н), 2,01 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,16 (д, J=7, 2H), 2,39 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 4,59 (м, ЗН), 6,46 (д, J=8, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н) 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 20,92, 25,59, 30,46, 50,83, 66,81, 72,56,106,06, 106,42, 115,16, 122,30, 124,92, 125,63, 126,49, 126,70, 127,07, 131,24, 132,33, 137,89, 153,14, 157,76, 158,00 МС(%) 376 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C24H29N3O-HCI-3/2H2O С 60,63, Н 7,21, N 8,84 Знайдено С 60,77, Н 7,30, N 8,48 Приклад ЗО 6-[4-(1-Фуран-2-іл метил піперидин-4ілокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 24, вихід 38%, Т пл 178 - 195°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,07 (м, 4Н), 2,48 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 4,5 (шс, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), 6,31 (м, 1Н), 6,45 (д, J=8, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 5Н), 8,09 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н) 55461 42 41 іл]піридин-2-іламш С-ЯМР (5, CDCI3) 30,42, 49,93, 54,93, 72,00, Одержували як в Прикладі 24, вихід 77%, 106,08, 106,44, 108,69, 109,98, 115,16, 122,30, Т пл 138 - 145°С, у вигляді хлорводневої солі 124,95, 125,61, 126,49, 126,70, 127,05, 131,29, 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,10 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 132,33, 137,89, 142,07, 151,74, 153,06, 157,73, 2,395 (с, ЗН), 2,55 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,89 (м, 158,02 1Н), 2,99 (м, 1Н), 4,69 (шс, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 6,41 МС (%) 400 (основний+1,100) (д, J=8, 1H), 6,70 (д, J=8, 1H), 6,81 (д, J=8, 1H), 7,43 Елементний аналіз розраховано для (м, 4Н), 8,07 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н) C25H25N3O2-2HCI-9/4H2O С 58,54, Н 6,19, N 8,19 13 Знайдено С 58,66, Н 6,13, N 8,04 С-ЯМР (5, CDCI3) 32,97, 42,10, 55,09, 62,34, 77,39, 105,13, 106,51, 115,04, 122,39, 124,94, Приклад 31 125,54, 126,03, 126,57, 126,99, 131,26, 132,21, 6-[4-(1-Ізобутилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1137,88, 153,53, 157,57, 158,15 іл]піридин-2-іламш МС (%) 320 (основний+1,100) Одержували як в Прикладі 24, вихід 45%, Елементний аналіз розраховано для Т пл 78 - 85°С, у вигляді хлорводневої солі 1 C20H2iN3O-2HCI-3H2O С 53,82, Н 6,55, N 9,41 Н-ЯМР (5, CDCI3) 0,94 (д, J=7, 6H), 1,76 (м, Знайдено С 54,02, Н 6,45, N 9,13 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,2 - 2,4 (м, ЗН), 2,6 - 2,9 (м, ЗН), 3,10 (м, 1Н), 4,59 (шс, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 6,45 (д, Приклад 35 J=8, 1H), 6,75 (д, J=8, 1H), 6,85 (д, J=8, 1H), 7,4 6-[4-(3-Диметиламшопропокси)нафтален-17.6 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н) іл]піридин-2-іламш 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 20,35, 21,02, 27,31, 32,20, Одержували як в Прикладі 24, вихід 91,5%, 53,31, 60,50, 64,82, 105,29, 106,42, 115,15, 122,37, Т пл 105 - 120°С у вигляді хлорводневої солі 1 124.92, 125,56, 126,16, 126,56, 127,05, 131,20, Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,08 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 132,21, 137,88, 153,66, 157,73, 158,03 2,54 (т, J=7, 2Н), 4,18 (т, J=6, 2Н), 4,72 (шс, 2Н), МС (%) 362 (основний+1,100) 6,40 (д, J=8, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 8,08 (м, ВРМС розраховано для C23H28N3O 362,2232 1Н), 8,32 (м, 1Н) 13 Знайдено 362,2217 С-ЯМР (5, CDCI3) 27,47, 45,41, 56,52, 66,39, Приклад 32 104,16, 106,47, 115,01, 122,03, 124,91, 125,63, 6-[4-(1-Фуран-2-іл метил пірол ідин-3125.77, 126,47, 127,20, 131,17, 132,08, 137,85, ілокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш 154.78, 157,63, 158,17 Одержували як в Прикладі 24, вихід 46%, МС (%) 322 (основний+1,100) Т пл 140 - 160°С, у вигляді хлорводневої солі Елементний аналіз розраховано для 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,15 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), C20H23N3O-2HCI-7/2H2O С 52,52, Н 7,05, N 9,19 2.7 - 2,9 (м, ЗН), 3,21 (м, 1Н), 3,72 (ABq, J=7, Dn = Знайдено С 52,62, Н 6,77, N 8,73 20, 2Н), 4,60 (шс, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 6,21 (м, 1Н), Приклад 36 6,31 (м, 1Н), 6,44 (д, J=8, 1H), 6,72 (д, J=8, 1H), 6-[4-(1-Азабіцикло[2 2 2]окт-36,84 (д, J=7, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (м, 4Н), 8,10 (м, илокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш 1Н), 8,32 (м, 1Н) Одержували як в Прикладі 24, вихід 89%, Т пл 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 32,34, 51,72, 52,53, 59,80, 220 - 228°С, у вигляді хлорводневої солі 1 76,70, 105,19, 106,47, 107,98, 110,03, 115,12, Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,41 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 122,37, 124,95, 125,57, 126,06, 126,59, 127,02, 1,71 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,78 (м, ЗН), 131,30, 132,21, 137,89, 141,98, 152,21, 153,53, 2,96 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,71 (шс, 157,67, 158,05 2Н), 6,39 (д, J=8, 1Н), 6,70 (д, J=8, 1Н), 6,81 (д, J=7, МС (%) 386 (основний+1,100) 1Н), 7,43 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н) 13 Елементний аналіз розраховано для С-ЯМР (5, CDCI3) 19,61, 24,37, 25,15, 46,53, C24H23N3O2-2HCI-9/4H2O С 57,78, Н 5,96, N 8,42 47,33, 55,73, 73,44, 105,38, 106,47, 114,95, 122,07, Знайдено С 57,96, Н 5,98, N 8,14 125,01, 125,73, 126,24, 126,54, 127,05, 131,29, Приклад 33 132,33, 137,84, 153,00, 157,56, 158,20 6-[4-(1-Метилпіперидин-4-ілокси)нафтален-1МС (%) 346 (основний+1,100) іл]піридин-2-іламш Елементний аналіз розраховано для Одержували як в Прикладі 24, вихід 90%, C22H23N3O-2HCI-5/2H2O С 57,02, Н 6,52, N 9,07 Т пл 179 - 187°С у вигляді хлорводневої солі Знайдено С 57,07, Н 6,27, N 8,88 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 2,00 (м, 4Н), 2,26 (с, ЗН), Приклад 37 2,33 (м, 2Н), 2,645 (м, 2Н), 4,54 (м, 1Н), 4,76 (шс, 6-[4-(2-Диметиламшоетокси)-5,6,7,82Н), 6,35 (д, J=8, 1Н), 6,78 (д, J=7, 1Н), 6,81 (д, J=8, тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш 1Н), 7,41 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н) А 4-Бром-5,6,7,8-тетрапдро-113 С-ЯМР (5, CDCI3) 30,46, 46,13, 52,35, 71,64, бензилоксинафтален 105.93, 106,51, 114,88, 122,27, 124,95, 125,66, До 250мл круглодонної колби спорядженої лій126,47, 126,59, 127,07, 131,26, 132,32, 137,84, кою і вводом N2 додавали 2,96г (20 ммоль) 5,6,7,8153,02, 157,47, 158,26, тетрапдронафтален-1-олу і 50мл 1,2-дихлоретану, МС (%) 334 (основний+1,100) і по краплям протягом 10 хвилин додавали переЕлементний аналіз розраховано для мішуємий розчин 9,64г (20 ммоль) трибутиламоній C2iH23N3O-2HCI-H2O- (С4Н8О) С 60,48, Н 7,11, N триброміду в ЗОмл 1,2-дихлоретану Після пере8,46 Знайдено С 60,19, Н 7,61, N 9,94 мішування ще 10 хвилин при кімнатній температуПриклад 34 рі, розчин промивали водою, розведеним водним 6-[4-(1-Метилпіролідин-3-ілокси)нафтален-1розчином бісульфіту натрію і водою, сушили над 13 43 55461 44 сульфатом натрію і розчинник відганяли Суміш карбоетоксиметокси-5,6,7,8-тетрапдронафталенпродукту і трибутиламонійброміду використовува1-іл]піридин ли безпосередньо Одержували як в Прикладі 12Е, вихід 83,5%, у 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,70 (м, 4Н), 2,56 (т, J=6, вигляді масла 1 2Н), 2,61 (т, J=6, 2Н), 7,02 (АВ, 2Н), 8,0 (шс,1Н, Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,31 (т, J=7, ЗН), 1,71 (м, ОН) 2Н), 1,83 (м, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 4,26 (к, J=7, 2H), 4,66 13 (с, 2Н), 5,90 (с, 2Н), 6,64 (д, J=8, 1Н), 7,12 (д, J=8, С-ЯМР (5, CDCI3) 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 1Н), 7,20 (д, J=8, 1Н), 7,35 (д, J=8, 1Н), 7,82 (т, J=8, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0, 136,7, 154,1, 1Н) Вищеописане масло розчиняли в ЮОмл аце13 С-ЯМР (5, CDCI3) 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, тонітрилу і обробляли 3,57мл (ЗО ммоль) бензилб28,7, 61,2, 65,5,106,7, 107,8, 119,6, 123,0, 126,9, роміду і 5,53г (40 ммоль) карбонату калію і нагрі127.7, 128,5, 133,4, 137,0, 138,1, 151,3, 156,0, вали із зворотнім холодильником 14 годин ТШХ 160.1, 169,0 показала основну пляму з Rf = 0,3 в 10% метиленМС (%) 405 (основний+1,100) хлорид/гексан (з бензилбромідом Rf = 0,4) РеакF 2-(2,5-Диметил піроліл)-6-[4ційну суміш охолоджували, виливали в розведекарбоксиметокси-5,6,7,8-тетрапдронафтален-1ний водний розчин хлорводневої іл]піридин кислоти/етилацетат і органічний шар ВІДДІЛЯЛИ, Одержували як в Прикладі 12F, вихід 100%, у промивали водою і насиченим водним розчином вигляді твердої речовину, Т пл 199 - 206°С хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,62 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), розчинник відганяли Залишок хроматографували 2,08 (с, 6Н), 2,66 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), на силікагелі використовуючи в якості елюенту 5,81 (с, 2Н), 6,58 (д, J=8, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 7,31 (д, метиленхлорид/гексан одержуючи 4,0г (63%) масJ=8, 1H), 7,80 (т, J=8, 1H) ла 13 1 С-ЯМР (5, CDCI3) 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,77 (м, 4Н), 2,75 (м, 4Н), 28,4, 65,0, 106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 5,045 (с, 2Н), 6,62 (д, J=9, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 6Н) 13 128,5, 132,8, 136,6, 138,3, 151,1, 155,9, 160,1, С-ЯМР (5, CDCI3) 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 171,2 109,8, 116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 129,3, МС (%) 377 (основний+1, 100) 137,2, 137,5, 155,6 G 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-[4-(М,І\ІВ 5,6,7,6-Тетрапдро-1-бензилоксинафталенд иметилкарбоксамідо)метокси-5,6,7,84-борна кислота тетрапдронафтален-1-іл]піридин Одержували як в Прикладі 12В у вигляді білої Одержували як в Прикладі 12G, вихід 100%, у твердої речовини після розтирання з гексаном, вигляді масла Т пл 199 - 205°С, вихід 72% 1 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,67 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,72 (м, 4Н), 2,70 (м 4Н), 2,14 (с, 6Н), 2,76 (м, 4Н), 2,96 (с, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 5,005 (с, 2Н), 6,66 (м, 1Н), 7,01 (д, J=8, 1H), 7,2 4,71 (с, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 6,75 (д, J=8, 1Н), 7,11 (д, 7,4 (м, 5Н) 13 J=8, 1H), 7,16 (д, J=8, 1 Н), 7,34 (д, J=8, 1 Н), 7,82 С-ЯМР (5, CDCI3) 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, (т, J=8, 1 Н) 107,8, 125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 13 С-ЯМР (5, CDCI3) 13,3, 22,2, 22,8, 23,6, 28,6, 140,8, 156,9 35,7, 36,7, 67,7, 106,5, 107,7, 119,6, 122,9, 126,5, С 2-(2,5-Диметил пірол іл)-6-[4-бензилокси127.8, 128,6, 133,2, 136,8, 138,0, 151,2, 155,9, 5,6,7,8-тетрапдронафтален-1-іл]піридин 160.2, 168,1 Одержували як в Прикладі 12С, вихід 100%, у МС (%) 404 (основний+1, 100) вигляді масла 1 Н 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-[4-(М,І\ІН-ЯМР (5, CDCI3) 1,81 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), диметиламшоетокси)-5,6,7,8-тетрапдро-нафтален2,29 (с, 6Н), 2,93 (м, 4Н), 5,19 (с, 2Н), 6,02 (с, 2Н), 1-іл]піридин 6,91 (д, J=8, 1H), 7,21 (д, J=8, 1H), 7,32 (д, J=8, 1H), Одержували як в Прикладі 12Н, вихід 93%, у 7,4 - 7,6 (м, 6Н), 7,89 (т, J=8, 1Н) 13 вигляді масла С-ЯМР (5, CDCI3) 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,69 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 69.8, 106,8, 108,2, 119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 2,16 (с, 6Н), 2,36 (с, 6Н), 2,73 (т, J=7, 2Н), 2,78 (м, 12.9, 128,6, 128,7, 132,8, 136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 4Н), 4,11 (т, J=7, 2H), 5,88 (с, 2Н), 6,74 (д, J=8, 1H), 156.8, 160,4 7,11 (д, J=8, 1H), 7,20 (д, J=8, 1H), 7,36 (д, J=8, 1H), МС (%) 409 (основний+1,100) 7,81 (т, J=8, 1H) D 2-(2,5-Диметил пірол іл)-6-[4-пдрокси-5,6,7,813 С-ЯМР (5, CDCI3) 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, тетрапдронафтален-1-іл]піридин 46,2, 58,4, 66,6, 106,6, 107,6, 119,5, 122,95, 126,5, Одержували як в Прикладі 12D, вихід 100%, у 127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9, 151,2, 156,9, вигляді низькоплавкої твердої речовини 1 160,35 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,67 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), МС (%) 390 (основний+1, 100) 2,16 (с, 6Н), 2,63 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 5,89 (с, 2Н), І 6-[4-(г\І,г\І-диметиламшоетокси)-5,6,7,86,3 (шс, 1Н, ОН), 6,51 (д, J=8, 1H), 7,02 (д, J=8, 1H), тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш 7,13 (д, J=8, 1H), 7,35 (д, J=8, 1H), 7,83 (т, J=8, 1H) 13 Одержували як в Прикладі 121, вихід 57%, у С-ЯМР (5, CDCI3) 13,3, 22,3, 22,8 23,3, 28,6, вигляді хлорводневої солі Т пл 239 - 242°С з су106,6, 112,1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, міші метанол/ізопропіловий етер 131.9, 136,6, 138,1, 151,2, 154,4, 160,5 1 Н-ЯМР (5, CDCI3) 1,64 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), МС (%) 319 (основний+1,100) 2,33 (с, 6Н), 2,67 (м, 4Н), 2,74 (т, J=6, 2Н), 4,07 (т, Е 2-(2,5-Диметил піроліл)-6-[4 55461 46 45 J=6, 2H), 4,55 (шс, 2Н), 6,36 (д, J=8, 1H), 6,62 (д, кістрифенілфосфшпаладію, 200мл етанолу і 20мл J=8, 1H), 6,67 (д, J=8, 1H), 7,07(д, J=8, 1H), 7,40 (т, води Реакційну суміш нагрівали із зворотнім хоJ=8, 1H) лодильником 20 годин, охолоджували і фільтрува13 ли Фільтрат концентрували, переносили в 1N розС-ЯМР (5, CDCI3) 22,3, 22,8 23,6, 28,1, 46,0, чин гідроксид натрію і три рази екстрагували 58,2, 66,4, 106,0, 107,4, 114,3, 126,2, 126,8, 133,5, етилацетатом Органічний шар промивали наси136,2, 137,6, 156,3, 157,6, 158,8 ченим водним розчином бікарбонату натрію і наМС (%) 312 (основний+1, 100) сиченим водним розчином хлориду натрію, сушиЕлементний аналіз розраховано для ли над сульфатом натрію і розчинник відганяли Ci9H25N3O-2HClni/4H2O С 58,69, Н 7,13, N 10,81 Залишок хроматографували на силікагелі викориЗнайдено С 58,72, Н 7,14, N 10,79 стовуючи в якості елюенту мета6-[4-(І\І,І\І-Диметиламшоетокси)-5,6,7,8нол/метиленхлорид одержуючи 7,67г (82%) протетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш також дукт у вигляді масла може бути одержаний за наступною методикою 1 Н-ЯМР nCDCI3) 1,69 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), J 4-Бром-1-(І\І,І\І-диметиламіноетокси)-5,6,7,82,16 (с, 6Н), 2,36 (с, 6Н), 2,73 (т, J=7, 2Н), 2,78 (м, тетрапдронафтален 4Н), 4,11 (т, J=7, 2H), 5,88 (с, 2Н), 6,74 (д, J=8, 1H), До 1л круглодонної колби спорядженої вводом 7,11 (д, J=8, 1H), 7,20 (д, J=8, 1H), 7,36 (д, J=8, 1H), N2 і конденсатором додавали 10,0г (44 ммоль) 47,81 (т, J=8, 1H) бром-5,6,7,8-тетрапдронафтален-1-олу (Приклад 13 С-ЯМР nCDCI3) 13,3, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 37А), 19г (1 ЗО ммоль) пдрохлориду 246,2, 58,4, 66,6, 106,6, 107,6, 119,5, 122,95, 126,5, диметиламшоетилхлориду 30,3г (220 ммоль) га127,7, 128,6, 132,4, 136,6, 137,9, 151,2, 156,9, шеного карбонатом калію, і 600мл ацетонітрилу 160,35 Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 60 годин, після чого додавали додаткову МС (%) 390 (основний+1,100) порцію хлориду і вміст колби кип'ятили 24 години Цю сполуку перетворювали в 6-[4-(N,NРеакційну суміш охолоджували, фільтрували і диметиламшоетокси)-5,6,7,8-тетрапдро-нафталенконцентрували Залишок хроматографували на 1-іл]піридин-2-іламш за методикою приведеною в силікагелі використовуючи в якості елюенту метаПрикладі 37І, вихід 83% нол/метиленхлорид одержуючи 8,55г (65%) світлоПриклад 38 коричневого масла 6-[4-(2-Піролідин-1-ілетокси)-5,6,7,81 тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш Н-ЯМР nCDCI3) 1,72 (м, 4Н), 2,33 (с, 6Н), 2,63 Одержували як в Прикладі 37, вихід 58%, у ви(м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 2,73 (т, J=6, 2Н), 4,01 (т, J=6, гляді гігроскопічної твердої речовини хлорводневої 2Н), 6,53 (д, J=8, 1 Н), 7,28 (д, J=8, 1 Н) 13 солі С-ЯМР nCDCI3) 22,1, 22,8, 23,7, 30,5, 46,0, 1 Н-ЯМР nCDCI3) 1,64 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 538,2, 66,6, 109,2, 116,4, 128,8, 129,2, 137,2, 155,6 1,77 (ь 4Н), 2,62 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н), 2,89 (т, J=6, МС 298/300 (основний+1) 2Н), 4,10 (т, J=6, 2Н), 4,52 (шс, 2Н), 6,37 (д, J=8, К 1-(г\І,г\І-Диметиламшоетокси)-5,6,7,81Н), 6,63 (д, J=8, 1Н), 6,65 (д, J=8, 1 Н), 7,07 (д, тетрапдронафтален-4-борна кислота J=8, 1 Н), 7,40 ( T J = 8 , 1 Н) До 1л 3N круглодонної колби спорядженої 13 С-ЯМР nCDCI3) 22,4, 22,9, 23,5, 23,7, 28,2, вводом N2 і перетинкою додавали 8,55г (28,7 54,9, 55,0, 67,4, 106,1, 107,5, 114,4, 126,3, 126,9, ммоль) 4-бром-1-(2-диметиламшоетокси)-5,6,7,8133,5, 136,3, 137,7, 156,4, 157,7, 158,9 тетрапдронафталену і ЗООмл сухого тетрапдроМС (%) 338 (основний+1, 100) фурану Розчин охолоджували до -70°С і додавали 13,8мл (34,4 ммоль) 2,5М розчину бутиллітію в Елементний аналіз розраховано для гексані Реакційну суміш перемішували при -70°С C2iH27N3On2HCln3H2O С 54,31, Н 7,60, N 9,05 протягом 1 години, додавали 5,9мл (34,4 ммоль) Знайдено С 54,00, Н 7,83, N 9,19 триетилборату і реакційну суміш перемішували Приклад 39 при -70°С протягом 2 годин, нагрівали до кімнатної 6-(4-[2-(Третбутилметиламшо)етокси]-5,6,7,8температури протягом ночі Реакційну суміш гаситетрапдронафтален-1-іл)піридин-2-іламш ли насиченим водним розчин хлориду амонію і три Одержували як в Прикладі 37, вихід 93%, Т пл рази екстрагували етилацетатом Органічний шар 65 - 90°С, у вигляді хлорводневої солі 1 промивали насиченим водним розчином хлориду Н-ЯМР nCDCI3) 1,08 (с, 9Н), 1,64 (м, 2Н), 1,74 натрію, сушили сульфатом натрію і розчинник від(м, 2Н), 2,325 (с, ЗН), 2,68 (м, 4Н), 2,79 (т, J=6, 2H), ганяли Залишок розтирали з гексаном одержуючи 4,01 (т, J=6, 2Н), 4,50 (шс, 2Н), 6,37 (д, J=8, 1H), білу тверду речовину 6,3г (83,5%) 6,64 (д, J=8 1H), 6,68 (д, J=8, 1H), 7,08 (д, J=8, 1H), 1 7,41 (т, J=8, 1H) Н-ЯМР nCDCI3) 1,79 (м, 4Н), 2,44 (с, 6Н), 2,68 13 С-ЯМР nCDCI3) 22,44, 22,89, 23,72, 26,07, (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 6,74 28,24, 36,67, 50,50, 67,89, 106,05, 107,50, 114,52, (д, J=8, 1H), 8,03 (д, J=8, 1H) 126,21, 126,88, 133,32, 136,19, 137,73, 156,56, L 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-[4-(М,І\І157,65, 158,97 диметиламшоетокси)-5,6,7,8-тетрапдро-нафталенМС (%) 354 (основний+1,100) 1-іл]піридин Елементний аналіз розраховано для До 500мл круглодонної колби спорядженої C22H3iN3On2HCln3H2O С 55,00, Н 8,18, N 8,75 вводом N2 і конденсатором додавали 6,3г (23,4 Знайдено С 55,29, Н 8,25, N 8,57 ммоль) 1-(г\І,г\І-диметиламшоетокси)-5,6,7,8Приклад 40 тетрапдронафтален-4-борноі кислоти, 6,0г (23,4 6-[4-(2-Дмзопропіламшоетокси)-5,6,7,8ммоль) 6-бром-2-(2,5-диметил пірол іл)піридину, тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш 10,1г (95,6 ммоль) карбонату натрію, 552мгтетра 47 Одержували як в Прикладі 37, вихід 83%, Т пл 50 - 60°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,04 (д, J=7, 6Н), 1,65 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,69 (м, 4Н), 2,83 (т, J=7, 2H), 3,05 (септет, J=7, 1Н), 3,90 (т, J=7, 2Н), 4,55 (шс, 2Н), 6,38 (д, J=8, 1Н), 6,65 (д, J=8, 1Н), 6,70 (д, J=8, 1Н), 7,09 (д, J=8, 1H), 7,42 (т, J=8, 1H) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 20,79, 22,37, 22,81, 23,63, 28,16, 44,51, 49,42, 69,26, 105,99, 107,53, 114,39, 126,14, 126,79, 133,18, 136,12, 137,67, 156,51, 157,60, 158,88 МС (%) 368 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для С2зНззМзОП2НСІП5/2Н 2 ОП(С4НіоО) С 57,95, Н 9,01, N 7,51 Знайдено С 57,74, Н 8,62, N 7,25 Приклад 41 6-[4-(2-Діетиламшоетокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 42%, у вигляді гігроскопічної твердої речовини хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,07 (т, J=7, 6Н), 1,66 (м, 2Н), 1,735 (м, 2Н), 2,6 - 2,8 (м, 8Н), 2,91 (т, J=6, 2H), 4,05 (т, J=6, 2Н), 4,49 (шс, 2Н), 6,39 (д, J=8, 1H), 6,65 (д, J=8, 1H), 6,69 (д, J=8, 1H), 7,09 (д, J=8, 1H), 7,43 (т, J=8, 1H) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 11,92, 22,35, 22,80, 23,60, 25,28, 28,11, 47,78, 51,67, 66,62, 105,96, 107,43, 114,43, 126,20, 126,77, 133,39, 136,20, 137,64, 156,43, 157,54, 158,91 МС (%) 340 (основний+1,100) Приклад 42 6-{4-[2-(3,4-Дипдро-1Н-ізохінолш-2-іл)етокси]5,6,7,8-тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 67%, у вигляді аморфної твердої речовини хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,67 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 2.73 (м, 4Н), 2,94 (м, 4Н), 3,03 (т, J=6, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,24 (т, J=6, 2Н), 4,87 (шс, 2Н), 6,37 (д, J=8, 1Н), 6,65 (д, J=8, 1Н), 6,74 (д, J=8, 1Н), 7,0 - 7,2 (м, 5Н), 7,43 (т, J=8, 1H) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 22,39, 22,81, 23,73, 28,17, 28,82, 32,46, 51,37, 56,38, 56,86, 66,47, 106,29, 107,47, 114,25, 125,56, 126,10, 126,14, 126,53, 126,95, 128,61, 133,25, 133,98, 134,47, 136,30, 137,84, 156,31, 157,79, 158,46 МС (%) 400 (основний+1,100) ВРМС розраховано для C26H30N3O 400,2383 Знайдено 400,2389 Приклад 43 6-[4-(2-Піперидин-1-ілетокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 93%, у вигляді піни хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,42 (м, 2Н), 1,58 (м, 6Н), 1.74 (м, 2Н), 2,51 (м, 4Н), 2,67 (м, 4Н), 2,79 (т, J=6, 2Н), 4,10 (т, J=6, 2Н), 4,535 (шс, 2Н), 6,34 (д, J=8, 1Н), 6,63 (д, J=8, 1Н), 6,67 (д, J=8, 1Н), 7,08 (д, J=8, 1Н), 7,39 (т, J=8, 1H) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 22,43, 22,87, 23,71, 24,18, 26,04, 28,23, 55,04, 58,01, 66,24, 106,05, 107,56, 114.37, 126,26, 126,88, 133,55, 136,26, 137,70, 156.38, 157,72, 158,90 МС (%) 352 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для 55461 48 С22Н2зМзОП2НСІП2Н 2 ОПІ/2(С4НіоО) С 57,94, Н 8,10, N 8,45 Знайдено С 58,25, Н 7,78, N 8,69 Приклад 44 6-[4-(2-Морфолш-4-ілетокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 67%, у вигляді білої аморфної твердої речовини ^Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,64 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 2,58 (м, 4Н), 2,68 (м, 4Н), 2,81 (т, J=6, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 4,11 (т, J=6, 2Н), 4,45 (шс, 2Н), 6,39 (д, J=8, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8, 1H), 7,43 (т, J=8, 1H) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 22,39, 22,85, 23,72, 28,21, 54,16, 57,73, 66,26, 67,03, 106,12, 107,61, 114,53, 126,36, 126,88, 136,39, 137,80, 156,30, 157,57, 158,83 МС (%) 354 (основний+1, 100) Елементний аналіз розраховано для C2iH27N 3 O 2 ni/2H2O С 69,59, Н 7,79, N 11,59 Знайдено С 69,61, Н 7,51, N 11,56 Приклад 45 6-{4-[2-(7,8-Дипдро-5Н-[1,3]дюксоло[4,5д]ізохінолш-6-іл)стокси]-5,6,7,8-тетрапдронафтален-1-іл}піридин-2-іламін Одержували як в Прикладі 37, вихід 82%, у вигляді аморфної білої твердої речовини хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,65 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 2,72 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н), 2,98 (т, J=6, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 4,20 (т, J=6, 2Н), 4,52 (шс, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 6,37 (д, J=8, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,65 (д, J=8, 1Н), 6,68 (д, J=8 1Н), 7,11 (д, J=8, 1Н), 7,42 (т, J=8, 1H) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 22,44, 22,89, 23,79, 28,25, 29,09, 51,47, 56,57, 56,87, 66,69, 100,59, 106,11, 106,47, 107,57, 108,43, 114,46, 126,31, 126,92, 127,04, 127,51, 133,65, 136,38, 137,76, 145,67, 146,03, 156,35, 157,68, 158,87 МС (%) 444 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C27H29N3O3 С 73,11, Н 6,59, N 9,47 Знайдено С 73,37, Н7.19, N 8 , 9 6 ВРМС розраховано для C27H30N3O3 444,2287 Знайдено 444,2287 Приклад 46 6-{4-[2-(4-Метилпіперазин-1-іл)стокси]-5,6,7,8тетрапдро-нафтален-1-іл}піридин-2-іламін Одержували як в Прикладі 37, вихід 100%, у вигляді аморфної твердої речовини хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,62 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,4 - 2,8 (м, 12Н), 2,81 (т, J=6, 2H), 4,09 (т, J=6, 2Н), 4,50 (шс, 2Н), 6,35 (д, J=8, 1Н), 6,63 (м, 2Н), 7,07 (д, J=8, 1H), 7,39 (т, J=8, 1H) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 22,4, 22,9, 23,37, 28,2, 46,1, 53,37, 55,2, 57,3, 66,3, 106,1, 107,6, 114,4, 126,3, 126,9, 133,6, 136,3, 137,7, 156,3, 157,7, 158,9 МС (%) 367 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C22H3oN 4 On3HClnH20ni/2(C 4 HioO) С 54,29, Н 7,59, N 10,55 Знайдено С 54,20, Н 7,59, N 10,50 Приклад 47 6-{4-[2-(4-Диметиламшопіперидин-1-іл)стокси]5,6,7,8-тетрапдро-нафтален-1-іл}піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 92%, у вигляді аморфної твердої речовини хлорводневої солі 49 1 Н-ЯМР nCDCI3) 1,54 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,77 (м, 4Н), 2,12 (м, ЗН), 2,26 (с, 6Н), 2,66 (м, 4Н), 2,80 (т, J=6, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 4,09 (т, J=6, 2H), 4,48 (шс, 2Н), 6,37 (д, J=8, 1H), 6,64 (д, J=8, 1H), 6,67 (д, J=8, 1H), 7,07 (д, J=8, 1H), 7,41 (т, J=8, 1H) 13 С-ЯМР nCDCI3) 22,32, 22,78, 23,61, 28,27, 41,56, 53,55, 57,15, 62,04, 66,31, 105,96, 107,51, 114,36, 126,23, 126,79, 133,52, 136,22, 137,62, 149,63, 156,25, 157,56, 158,85 МС (%) 395 (основний+1,100) ВРМС розраховано для C24H35N4O С 395,2807 Знайдено 395,281 Приклад 48 6-[4-(Піперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш А 2-(2,5-Диметилпіроліл)-6-[4-І\І-(4толуолсул ьфоніл)-(піперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин До 125мл круглодонної колби спорядженої вводом N2 і конденсатором додавали 2,0г (6,3 ммоль) 2-(2,5-диметилпіроліл)-6-(4-пдрокси5,6,7,8-тетрапдронафтален-1-іл)піридину, 4,0г (9,4 ммоль) 3-(пдроксиметил)піперидин-ди-птолуолсульфонату, 3,5г (25,2 моль) карбонату калію і 60мл сухого диметилформаміду Реакційну суміш нагрівали при 140°С протягом 14 годин, охолоджували і виливали у воду Суміш екстрагували етилацетатом, і органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту гексан/етилацетат одержуючи 3,1г (86%) білої твердої речовини 1 Н-ЯМР nCDCI3) 1,25 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 1,77 (м, 4Н), 2,15 (с, 6Н), 2,42 (с, ЗН), 2,66 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,6 - 3,9 (м, 5Н), 5,87 (с, 2Н), 6,66 (д, J=8, 1H), 7,12 (д, J=8, 1H), 7,18 (д, J=8, 1H), 7,3 7,4 (м, ЗН), 7,63 (м, 2Н), 7,82 (т, J=8, 1H) ^3С-ЯМР (П, CDCI3) 21,43, 22,19, 22,74, 23,53, 23,97, 26,44, 28,53, 35,74, 46,60, 49,30, 69,59, 106,48, 107,31, 119,42, 122,83, 126,39, 127,63, 128,55, 129,51, 132,52, 133,17, 136,62, 137,77, 143,34, 151,14, 156,50, 160,11 МС (%) 570 (основний+1,100) В 6-[4-І\І-(4-Толуолсульфоніл)-(піперидин-3ілметокси)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-1іл]піридин-2-іламш До 500мл круглодонної колби спорядженої вводом N2 і конденсатором додавали 3,1г (5,4 ммоль) 2-(2,5-диметил пірол іл)-6-[4-І\І-(4толуолсул ьфоніл)-(піперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридину, 7,6г (109 ммоль) пдрохлориду пдроксиламшу, 250мл етанолу і 25мл води Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником 5 днів, охолоджували і розчинник відганяли Залишок переносили в етилацетат і 1N хлорводневу кислоту, органічний шар промивали етилацетатом і підлуговували до рН 12 додаючи 6N розчин гідроксиду натрію і екстрагували етилацетатом Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли одержуючи 2,87г (100%) світло-коричневої піни 1 Н-ЯМР nCDCI3) 1,16 (м, 1Н), 1,6 - 1,8 (м, 7Н), 2,2 - 2,4 (м, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,7 (м, 4Н), 3,7 - 3,9 55461 50 (м, 4Н), 4,51 (шс, 2Н), 6,395 (д, J=8, 1Н), 6,61 (д, J=8, 1H), 6,64 (д, J=8, 1H), 7,08 (д, J=8, 1H), 7,29 (м, 2Н), 7,42 (т, J=8, 1Н), 7,62 (м, 2Н) 13 С-ЯМР nCDCI3) 21,53, 22,39, 22,85, 23,62, 24,09, 26,52, 28,23, 35,84, 46,70, 49,43, 69,70, 106,19, 107,36, 114,43, 126,35, 126,87, 127,73, 129,61, 133,16, 133,71, 136,44, 137,80, 143,42, 156,18, 157,67, 158,73 МС (%) 492 (основний+1,100) С 6-[4-(Піперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш До трьохгорлої круглодонної колби спорядженої вводом N2, конденсатором і перетинкою додавали 4,5г (33,6 ммоль) хлориду алюмінію і 150мл сухого 1,2-диметоксиетану Реакційну суміш охолоджували до 0°С і додавали 79мл (79 ммоль) 1,0М розчину літійалюмопдриду в тетрапдрофурані Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ЗО хвилин, охолоджували до -70°С, і протягом 10 хвилин додавали розчин 2,77г (5,6 ммоль) 6-[4-І\І-(4-толуолсульфоніл)-(піперидин-3ілметокси)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-1іл]піридин-2-іламшу в 150мл сухого 1,2диметоксиетану Реакційну суміш перемішували і нагрівали до кімнатної температури, і потім кип'ятили протягом 3 днів Реакційну суміш охолоджували, обережно гасили 1N розчином хлорводневої кислоти і підлуговували до рН 12 6N розчином гідроксиду натрію Суміш екстрагували декількома порціями метиленхлориду, і органічний шар промивали водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і розчинник відганяли Залишок хроматографували використовуючи в якості елюенту метанол/метиленхлоридл'риетиламш одержуючи 784мг (41,5%) майже білої твердої речовини, яку перетворювали в хлорводневу сіль 1 Н-ЯМР nCDCI3) 1,21 (м, 1Н), 1,46 (м, 1Н), 1,6 - 2,0 (м, 8Н), 2,4 - 2,6 (м, 2Н), 2,66 (м, ЗН), 3,1 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 4,57 (шс, 2Н), 6,35 (д, J=8, 1H), 6,60 (д, J=8, 1Н), 6,63 (д, J=8, 1Н), 7,39 (т, J=8, 1Н) 13 С-ЯМР nCDCI3) 22,4, 22,9, 23,6, 25,3, 27,6, 28,2, 36,6, 46,2, 49,3, 70,7, 106,2, 107,3, 114,4, 126,4, 126,8, 133,5, 135,3, 137,8, 156,5, 157,8, 158,7 МС (%) 338 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C21H27N3CM/2H2O С 72,80, Н 8,15, N 12,13 Знайдено С 73,11, Н8.29, N 11,89 Приклад 49 6-[4-(1-Метилпіперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 48 відновним амінуванням з використанням формальдегіду в мурашиній кислоті, вихід 84,5%, у вигляді жовтої аморфної твердої речовини хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI3) 1,12 (м, 2Н), 1,6 - 2,0 (м, 8Н), 2,18 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,69 (м, 4Н), 2,79 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,81 (м, 2Н), 4,44 (шс, 2Н), 6,40 (д, J=8, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8, 1Н), 7,43 (т, J=8, 1Н) 13 С-ЯМР nCDCI3) 22,32, 22,80, 23,54, 24,83, 26,71, 28,16, 36,45, 46,60, 56,13, 59,30, 70,68, 105,98, 107,24, 114,49, 126,26, 126,74, 127,83, 133,29, 136,16, 137,68, 156,44, 157,49, 158,89 55461 52 51 MC (%) 352 (основний+1,100) J=7, 2Н), 2,875 (м, 4Н), 3,10 (м, 4Н), 3,98 (м, 2Н), 4,52 (шс, 2Н), 6,35 (д, J=8, 1H), 6,74 (д, J=8, 1H), ВРМС розраховано для C22H30N3O 352,2389 6,80 (д, J=8, 1Н), 7,41 (м, 2Н) Знайдено 352,2365 13 Приклад 50 С-ЯМР nCDCI3) 20,71, 25,33, 29,56, 33,81, 44,65, 49,86, 68,95, 105,94, 109,31, 112,99, 127,99, 6-[4-(1-Ізобутилпіперидин-3-ілметокси)-5,6,7,8129,76, 132,48, 137,83, 144,27, 155,39, 157,45, тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш 157,94 Одержували як в Прикладі 48 відновним амінуванням з використанням ізобутилальдепду, виМС (%) 354 (основний+1,100) хід 5,7%, у вигляді жовтувато-коричневої аморфЕлементний аналіз розраховано для ної твердої речовини хлорводневої солі СззНзіМзОП2НСІ-Н20ПІ/2(С4НіоО) С 59,87, Н 8,37, 1 N 8,73 Знайдено С 59,69, Н 8,19, N 8,75 Н-ЯМР nCDCI3) 0,90 (д, J=6, 6Н), 1,19 (м, 1Н), 1,6 - 2,0 (м, 10Н), 2,15 (м, ЗН), 2,68 (м, 4Н), Приклад 54 2,83 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 4,54 (шс, 6-[7-(2-Морфолш-4-ілетокси)шдан-42Н), 6,41 (д, J=8, 1Н), 6,65 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8, іл]піридин-2-іламш 1Н), 7,435 (т, J=8, 1H) Одержували як в Прикладі 37, вихід 93%, у ви13 С-ЯМР nCDCI3) 20,99, 21,06, 22,42, 22,87, гляді жовто-коричневої аморфної твердої речови23,61, 24,44, 25,36, 27,34, 28,22, 35,98, 54,48, ни 1 57,44, 67,05, 70,71, 106,19, 107,36, 114,54, 126,33, Н-ЯМР nCDCI3) 2,01 (квін, J=7, 2Н), 2,58 (м, 126,86, 133,14, 136,24, 137,86, 156,58, 157,59, 4Н), 2,79 (т, J=6, 2Н), 2,86 (т, J=7, 2Н), 3,09 (т, J=7, 158,82 2Н), 3,71 (м, 4Н), 4,14 (т, J=6, 2Н), 4,57 (шс, 2Н), МС (%) 394 (основний+1,100) 6,33 (д, J=8, 1H), 6,72 (д, J=8, 1H), 6,79 (д, J=8, 1H), 7,40 (м, 2Н) ВРМС розраховано для C25H36N3O C 13 394,2858 Знайдено 394,2893 С-ЯМР nCDCI3) 25,20, 29,50, 33,73, 54,10, Приклад 51 57,56, 66,18, 66,92, 105,89, 109,33, 112,81, 127,91, 6-{4-[2-(7,8-Дипдро-5Н-[1,3]дюксоло[4 5130,07, 132,59, 137,71, 144,29, 155,04, 157,26, д]ізохінолш-6-іл)стокси]-5,6,7,8-тетрапдро157,95 нафтален-1-іл}піридин-2-іламін МС (%) 340 (основний+1,100) Одержували як в Прикладі 12, вихід 65%, у виЕлементний аналіз розраховано для гляді аморфної твердої речовини C20H25N3O2 С 70,77, Н 7,42, N 12,38 Знайдено С 1 Н-ЯМР nCDCI3) 2,85 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 70,49, Н7.58, N 12,02 3,15 (т, J=6, 2H), 3,77 (с, 2Н), 4,415 (т, J=6, 2H), Приклад 55 4,56 (шс, 2Н), 5,87 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 6,51 (д, J=8, 6-{7-[2-(7,8-Дипдро-5Н-[1,3]дюксоло[4 51Н), 6,56 (с, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,10 д]ізохінолін-6-іл)етокси]індан-4-іл}піридин-2-іламш (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н) Одержували як в Прикладі 37, вихід 81%, у ви13 С-ЯМР nCDCI3) 28,9, 51,4, 566,4, 56,6, 66,8, гляді піни 100,5, 104,3, 106,4, 106,5, 108,3, 115,3, 122,1, ^Н-ЯМР nCDCI3) 2,04 (квін, J=7, 2H), 2,8 - 3,0 125,1, 125,6, 125,8, 126,6, 126,8, 127,2, 131,3, (м, 8Н), 3,11 (т, J=7, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 4,24 (т, J=6, 132,1, 138,0, 145,7, 146,0, 154,6, 157,6, 157,8 2Н), 4,63 (шс, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 6,35 (д, J=8, 1H), 6,48 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,76 (д, J=8, 1Н), 6,81 (д, МС (%) 440 (основний+1,100) J=8, 1Н), 7,4-7,5 (м, 2Н) ВРМС розраховано для C27H26N3O3 440,1974 13 Знайдено 440,1971 С-ЯМР nCDCI3) 25,25, 28,83, 29,56, 33,75, Приклад 52 51,24, 56,29, 56,46, 66,49, 100,52, 105,99, 106,39, 6-[7-(2-Диметиламіноетокси)шдан-4-іл]піридин108,34, 109,30, 112,86, 126,89, 127,28, 127,98, 2-іламш 129,88, 132,59, 137,82, 144,32, 145,63, 145,99, 155,12, 157,13, 157,87 Одержували як в Прикладі 37, виходячи 1індонолу, вихід 57%, Т пл 215 - 218°С, у вигляді МС (%) 430 (основний+1,100) хлорводневої солі ВРМС розраховано для C26H28N3O3 430,2160 1 Н-ЯМР nCDCI3) 2,00 (квін, J-6, 2Н), 2,32 (с, Знайдено 430,2131 6Н), 2,72 (т, J=6, 2Н), 2,86 (т, J=7, 2Н), 3,06 (т, J=7, Приклад 56 2Н), 4,10 (т, J=6, 2Н), 4,63 (шс, 2Н), 6,32 (д, J=8, 6-{7-[2-(4-Метилпіперазин-1-іл)етокси]шдан-41Н), 6,71 (д, J=8, 1Н), 6,76 (д, J=8, 1Н), 7,39 (м, іл}піридин-2-іламш 2Н) Одержували як в Прикладі 37, вихід 81%, у ви13 С-ЯМР nCDCI3) 25,31, 29,56, 33,78, 46,07, гляді жовто-коричневої твердої речовини, Т пл > 58,24, 66,46, 106,02, 109,34, 112,88, 127,97, 129,99, 205°С, у вигляді хлорводневої солі 1 132,66, 137,80, 144,30, 155,24, 157,34, 158,08 Н-ЯМР nCDCI3) 2,00 (квін, J=7, 2Н), 2,26 (с, МС (%) 298 (основний+1,100) ЗН), 2,4 - 2,7 (м, 8Н), 2,8 - 2,9 (м, 4Н), 3,08 (т, J=7, Елементний аналіз розраховано для 2Н), 4,13 (т, J=6, 2Н), 4,49 (шс, 2Н), 6,34 (д, J=8, Сі8Н2зМзО-2НСИ/2Н2О С 56,99, Н 6,91, N 11,08 1Н), 6,71 (д, J=8, 1Н), 6,79 (д, J=8, 1Н), 7,40 (т, J=8, Знайдено С 56,59, Н 6,93, N 11,01 1Н) 13 Приклад 53 С-ЯМР nCDCI3) 25,20, 29,46, 33,72, 45,96, 53,55, 55,04, 57,08, 66,24, 105,85, 109,32, 112,86, 6-[7-(2-Дмзопропіламіноетокси)індан-4127,86, 129,97, 132,61, 137,69, 144,23, 155,08, іл]піридин-2-іламш 157,31, 157,87 Одержували як в Прикладі 37, вихід 63%, у вигляді жовто-коричневої аморфної твердої реМС (%) 353 (основний+1,100) човини хлорводневої солі ВРМС розраховано для C21H29N4O 353,2345 1 Знайдено 353,2341 Н-ЯМР nCDCI3) 1,06 (д, J=6, 12H), 2,02 (квін, 53 Приклад 57 6-{7-[2-(Третбутилметиламіно)етокси]шдан-4іл}піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 96%, Т пл піни 110°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,10 (с, 9Н), 2,005 (квін, J=7, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,81 (т, J=7, 2H), 2,87 (т, J=7, 2H), 3,07 (т, J=7, 2Н), 4,09 (т, J=7, 2Н), 4,79 (шс, 2Н), 6,34 (д, J=8, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н) 13 С-ЯМР (П, CDCI 3 ) 14,11, 25,26, 25,89, 29,47, 32,51, 33,65, 36,50, 50,31, 67,47, 106,04, 109,13, 112,84, 128,01, 129,50, 132,33, 137,81, 144,07, 155,34, 156,10, 157,24, 158,05 МС (%) 340 (основний+1,100) ВРМС розраховано для C21H30N3O 340,2381 Знайдено 340,2389 Приклад 58 6-{7-[2-(4-Диметиламшопіперидин-1іл)етокси]індан-4-іл)піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 100%, у вигляді аморфної твердої речовини, хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,60 (м, 2Н), 1,82 (м, ЗН), 2,00 (квін, J=7, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 2,80 (т, J=6, 2H), 2,85 (т, J=7, 2H), 3,06 (т, J=7, 2H), 4,15 (т, J=6, 2Н), 4,75 (шс, 2Н), 6,35 (д, J=8, 1Н), 6,72 (д, J=8, 1Н), 6,76 (д, J=8, 1Н), 7,405 (м, 2Н) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 25,22, 27,83, 29,47, 32,47, 33,63, 41,37, 53,51, 56,96, 61,98, 66,14, 106,04, 109,30, 112,86, 127,99, 129,77, 132,49, 137,81, 144,16, 155,09, 155,91, 157,20, 158,00 МС (%) 381 (основний+1,100) ВРМС розраховано для C23H33N4O 381,2669 Знайдено 381,2654 Приклад 59 6-[7-(2-Піролідин-1-ілетокси)шдан-4-іл]піридин2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 72%, Т пл 113 - 117°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,77 (м, 4Н), 2,01 (квін, J=7, 2Н), 2,62 (м, 4Н), 2,89 (м, 4Н), 3,08 (т, J=7, 2H), 4,15 (т, J=6, 2Н), 4,52 (шс, 2Н), 6,34 (д, J=8, 1H), 6,73 (д, J=8, 1Н), 6,79 (д, J=8, 1Н), 7,40 (м, 4Н) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 23,53, 25,30, 29,57, 33,78, 54,88, 54,98, 67,37, 105,94, 109,36, 112,99, 127,97, 129,94, 132,65, 137,80, 144,28, 155,27, 157,45, 157,95 МС (%) 324 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C 2 oH25N30-2HCI-3/2H 2 0 С 56,74, Н 7,14, N 9,92 Знайдено С 56,40, Н 7,07, N 9,84 Приклад 60 6-[7-[2-(І\І-Бензил, І\І-метиламіно)етокси)]індан4-іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 48%, Т пл 1 1 0 - 1 3 0 ° С , у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 2,045 (квін, J=7, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,87 (т, J=6, 2Н), 2,92 (т, J=7, 2Н), 3,13 (т, J=7, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 4,16 (т, J=6, 2Н), 4,65 (шс, 2Н), 6,34 (д, J=8, 1H), 6,74 (д, J=8, 1H), 6,82 (д, J=8, 1H), 7 , 2 - 7 , 6 (м, 7Н) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 25,37, 29,67, 33,86, 43,04, 55,84, 62,74, 66,54, 106,04, 109,25, 112,94, 127,07, 128,04, 128,32, 129,06, 129,98, 132,62, 137,84, 139,06, 144,34, 155,34, 157,42, 158,13 МС (%) 374 (основний+1,100) 55461 54 Елементний аналіз розраховано для C24H27N3O-2HCI С 64,57, Н 6,55, N 9,41 Знайдено С 64,52, Н6.88, N 9 , 3 8 Приклад 61 6-[7-[(4-Фенетилпіперазин-1-іл)етокси]шдан-4іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 4 1 % , Т пл 105 - 130°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,995 (квін, J=7, 2H), 2,5 - 2,9 (м, 16Н), 3,08 (т, J=7, 2H), 4,13 (т, J=6, 2H), 4,61 (шс, 2Н), 6,30 (д, J=8, 1Н), 6,70 (д, J=8, 1Н), 6,76 (д, J=8, 1Н), 7 , 2 - 7 , 5 (м, 7Н) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 25,31, 29,57, 33,60, 33,82, 53,20, 53,69, 57,22, 60,55, 66,27,7 105,95, 109,35, 112,82, 126,02, 128,00, 128,37, 128,66, 128,69, 130,07, 132,62, 137,76, 140,29, 144,30, 155,17, 157,34, 158,10 МС (%) 443 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C 2 8H 3 4N 4 On2HCI С 65,24, Н 7,04, N 10,87 Знайдено С 65,03, Н7.23, N 10,81 Приклад 62 6-[7-[(4-Ізобутилпіперазин-1-іл)стокси]шдан-4іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 37, вихід 92%, Т пл 170 - 190°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 0,85 (д, J=6, 6H), 1,73 (м, 1Н), 2,0 (м, 2Н), 2,04 (д, J=7, 2Н), 2,40 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н), 2,79 (т, J=7, 2Н), 2,84 (т, J=7, 2Н), 3,07 (т, J=7, 2Н), 4,13 (т, J=6, 2Н), 4,57 (шс, 2Н), 6,32 (д, J=8, 1H), 6,70 (д, J=8, 1H), 6,76 (д, J=8, 1H), 7,38 (м, 2Н) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 25,16, 25,28, 29,45, 33,69, 53,47, 53,70, 57,16, 66,22, 66,84, 105,82, 109,32, 112,79, 127,88, 129,96, 132,56, 137,65, 144,20, 155,12, 157,33, 157,92 МС (%) 395 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C24H34N4O-3HCI-H2O С 55,23, Н 7,53, N 10,73 Знайдено С 55,51, Н 7,72, N 10,46 Приклад 63 6-[4-(2-Амшоциклогексилокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 24, вихід 96%, Т пл 218 - 230°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1,36 (м, 4Н), 1,76 (м, 2Н), 2,0 - 2,4 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,62 (шс, 2Н), 6,45 (д, J=8, 1Н), 6,84 (д, J=8, 1Н), 6,93 (д, J=8, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,08 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н) 13 С-ЯМР nCDCI 3 ) 24,30, 24,49, 29,60, 33,36, 54,87, 83,58, 106,14, 106,51, 115,12, 122,07, 125,00, 125,71, 126,50, 126,57, 127,12, 131,32, 132,28, 137,94, 153,86, 157,64, 15 158,05 МС (%) 334 (основний+1,100) Елементний аналіз розраховано для C 2 iH 2 3N 3 0-2HCI-1/4H 2 0-1/2(C 4 HioO) С 60,73, Н 6,54, N 9,24 Знайдено С 60,63, Н 6,58, N 9,10 Приклад 64 6-[4-(Піперидин-3-ілметокси)нафтален-1іл]піридин-2-іламш Одержували як в Прикладі 24, вихід 38%, Т пл 164 - 185°С, у вигляді хлорводневої солі 1 Н-ЯМР nCDCI 3 ) 1 , 2 - 1 , 4 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,8 - 3,0 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 4,71 (шс, 2Н), 6,43 (д, J=8, 1H), 55461 56 55 6,78 (д, J=8, 1Н), 6,82 (д, J=8, 1Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), Одержували як в Прикладі 48, використовуючи 8,08 (м, 1Н), 25 8,29(м,1Н) R-N-t-BOC-mponiflHH-2-MeTaHon, після чого пере13 творювали в тозилат і алкілували 2-(2,5С-ЯМР (П, CDCI3) 25,72, 27,81, 36,93, 46,67, диметилпіроліл)-6-(4-пдрокси-5,6,7,849,84, 71,04, 103,97, 106,55, 115,05, 122,04, 125,02, тетрапдронафтален-1-іл)піридин, знімали захист 125,60, 125,73, 126,60, 127,17, 131,17, 132,05, одержуючи жовто-коричневу аморфну тверду ре137,95, 154,79, 157,60, 158,13 човину, вихід 95%, у вигляді хлорводневої солі МС (%) 334 (основний+1,100) 1 Елементний аналіз розраховано для Н-ЯМР nCDCI3) 1,63 (м, ЗН), 1,74 (м, 4Н), С2іН2зМзОП2НСІ-1/2Н2ОПІ/2(С4Н8О) С 60,41, Н 1,90 (м, 1Н), 2,68 (м, 4Н), 2,96 (АВ, 2Н), 3,50 (м, 6,45, N 9,61 Знайдено С 60,33, Н 6,50, N 9,28 1Н), 3,90 (м, 2Н), 4,56 (шс, 2Н), 6,37 (д, J=8, 1H), 6,63 (д, J=7, 1Н), 6,67 (д, J=8, 1Н), 7,07 (д, J=8,1H), Приклад 65 7,40 (т, J=8, 1H) 6-[4-(1 -Ізобутилазетидин-3-ілокси)нафтален-1 13 С-ЯМР (П, CDCI3) 22,31, 22,77, 23,57, 25,26, іл]піридин-2-іламш 27,91, 28,13, 46,50, 57,42, 70,65, 106,06, 107,50, Одержували як в Прикладі 24, вихід 57%, Т пл 114,32, 126,16, 126,80, 133,51, 136,22, 137,67, 133 - 148°С, у вигляді хлорводневої солі 1 156,28, 157,63, 158,72 Н-ЯМР nCDCI3) 0,91 (д, J=6, 6H), 1,65 (сепМС (%) 324 (основний+1,100) тет, J=6, 1Н), 2,37 (д, J=7, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 4,56 (шс, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 6,47 (д, J=8, ВРМС розраховано для C20H26N3O 324,2076 1Н), 6,59 (д, J=8, 1Н), 6,84 (д, J=8, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, Знайдено 324,2055 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н) Приклад 69 13 6-[4-(1-Метил пірол ід ин-2-іл метокси)нафталенС-ЯМР nCDCI3) 20,89, 27,19, 62,17, 67,03, 1-іл]піридин-2-іламш 68,54, 104,60, 106,61, 115,26, 122,16, 125,20, 125,66, 125,73, 126,78, 127,05, 131,87, 132,25, Одержували як в Прикладі 24, використовуючи 138,04, 152,89, 157,70,40 158,04 3-(-)-1-метил-2-піролідин метанол для одержання після зняття захисту з виходом 88% жовтоМС (%) 348 (основний+1,100) коричневу тверду речовину, Т пл 80 - 95°С, ар = Елементний аналіз розраховано для 36,47° (с= 1, СН2СІ2) C22H25N3O-2HCI-1/2H2O- (С4Н8О) С 60,35, Н 7,01, N 1 8,12 Знайдено С 60,50, Н 7,05, N 8,00 Н-ЯМР nCDCI3) 1,8 (м, 2Н), 1,9 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,83 (м, 1Н), 3,13 Приклад 66 (м, 1Н), 4,13 (АВ, 2Н), 4,63 (шс, 2Н), 6,41 (д, J=8, 6-[4-(8-Метил-8-аза-біцикло[3,2,1]окт-31Н), 6,83 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, илокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш 1Н) Одержували як в Прикладі 24, вихід 93%, Т пл 13 С-ЯМР nCDCI3) 23,00, 28,92, 41,87, 57,79, 260 - 275°С, у вигляді хлорводневої солі 1 64,27, 71,57, 104,06, 106,45, 115,09, 122,07, 124,97, Н-ЯМР nCDCI3) 2,0 - 2,3 (м, 8Н), 2,305 (с, 125,64, 125,73, 126,01, 126,53, 127,20, 131,29, ЗН), 3,15 (м, 2Н), 4,59 (шс, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,43 132,06, 137,89, 154,78, 157,69, 158,07 (д, J=8, 1H), 6,79 (д, J=8, 1H), 6,84 (д, J=7, 1H), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,09 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н) МС (%) 334 (основний+1,100) 13 Елементний аналіз розраховано для С-ЯМР nCDCI3) 25,81, 35,97, 40,52, 59,84, C2iH23N3O-1/3H2O С 74,31, Н 7,03, N 12,38 Знай69,09, 104,46, 106,38, 115,09, 122,16, 125,00, дено С 74,11, Н7.19, N 12,22 125,70, 126,31, 126,47, 127,12, 130,74, 132,39, 137,89, 153,06, 157,79, 158,00 Приклад 70 МС (%) 360 (основний+1,100) 6-[4-(2-Амшоциклогексилокси)-5,6,7,8Елементний аналіз розраховано для тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш С2зН2бМзО-1/2(СО2) (наприклад, 1/2 карбоксилат) Одержували як в Прикладі 48, використовуючи С 73,99, Н 6,61, N 11,02 Знайдено С 74,00, Н чотирьохстадійний процес 2-(2,5-диметилпіроліл)6,65, N 10,85 6-[4-пдрокси-5,6,7,8-тетрапдронафтален-1іл]піридин спочатку алкілували 2Приклад 67 хлорциклогексаноном, використовуючи карбонат 6-[4-(1-Фуран-2-ілметилазетидин-3калію, в якості основи і каталітичну КІЛЬКІСТЬ йодиілокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш ду натрію в диметилформаміді при 80°С протягом Одержували як в Прикладі 24, вихід 50%, Т пл 24 годин, вихід 92% Одержаний кетон перетворю75 - 90°С, у вигляді хлорводневої солі 1 вали в оксимметиловий ефір використовуючи пдН-ЯМР nCDCI3) 3,34 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,97 рохлорид О-метилпдроксиламіну і триетиламш в (м, 2Н), 4,58 (шс, 2Н), 5,01 (м, 1Н), 6,20 (м, 1Н), метанолі шляхом кип'ятіння 16 годин і з виходом 6,30 (м, 1Н), 6,48 (д, J=8, 1H), 6,57 (д, J=8, 1H), 81% Ефір оксиму відновлювали до аміну викорис6,84 (д, J=7, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 5Н), 8,09 (м, 1Н), 8,30 товуючи бор мети л сульфід в тетрапдрофурані при (м, 1Н) 13 КИП'ЯТІННІ 2 дні, після чого кип'ятили в етанолі з С-ЯМР nCDCI3) 54,99, 61,12, 66,84, 104,54, карбонатом натрію і фторидом цезію протягом 16 106,57, 107,86, 110,06, 115,18, 122,07, 125,15, годин, вихід 12% 3 аміну знімали захист пдрохло125,63, 126,72, 126,95, 131,79, 132,16, 138,01, ридом пдроксиламшу при КИП'ЯТІННІ у водному 142,28, 151,47, 152,74, 157,49, 157,90 етанолі, одержуючи бажаний кінцевий продукт з МС (%) 372 (основний+1,100) виходом 89%, у вигляді жовто-коричневої твердої ВРМС розраховано для C23H22N4O2 372,1712 речовини після перетворення у хлорводневу сіль Знайдено 372,1690 1 Н-ЯМР (П, CDCI3) 1,2 - 1,5 (м, 6Н), 1,6 - 1,9 Приклад 68 (м, 6Н), 2,70 (м, 4Н), 2,94 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,55 6-[4-(Піролідин-2-ілметокси)-5,6,7,8(шс, 2Н), 6,39 (д, J=8, 1Н), 6,65 (д, J=6, 1Н), 6,72 (д, тетрапдронафтален-1-іл]піридин-2-іламш 57 55461 58 J=8, 1H), 7,07 (д, J=8, 1H), 7,43 (т, J=8, 1H) МС (%) 306 (основний+1, 100) 13 С-ЯМР nCDCI3) 20,3, 22,4, 22,37, 23,7, 23,9, Елементний аналіз розраховано для 27,4, 28,2, 30,9, 52,1, 75,8, 106,1, 108,6, 114,4, Ci9Hi9N3O-2HCI-2H2O-3/2(C4H8O) С 57,25, Н 7,00, N 8,04 Знайдено С 57,47, Н 7,14, N 8,21 126.8, 127,0, 133,1, 136,5, 137,7, 154,9, 157,6, 158,7 Приклад 74 МС (%) 338 (основний+1,100) 6-[4-(1-Піридин-2-ілметилазетидин-3ВРМС розраховано для C2iH28N3O 338,232 ілокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш Знайдено 338,2256 Одержували як в Прикладі 24, вихід 24%, Т пл Приклад 71 97 - 120°С, у вигляді хлорводневої солі з тетрапд6-[4-(Азетидин-2-ілметокси)нафтален-1рофурану іл]піридин-2-іламш ТН-ЯМР nCDCI3) 3,42 (м, 2Н), 3,89 (с, 2Н), Одержували як в Прикладі 24 використовуючи 4,015 (м, 2Н), 4,62 (шс, 2Н), 5,045 (м, 1Н), 6,47 (д, І_-азетидин-2-карбонову кислоту в якості вихідного J=8, 1H), 6,57 (д, J=8, 1H), 6,82 (д, J=7, 1H), 7,16 реагенту для І\І-1:-ВОС-азетидин-2-метанолу, який (м, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 5Н), 7,64 (т, J=8, 1Н), 8,07 (м, реагував при додаванні до 2-(2,5-диметилпіроліл)1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,55 (м, 1Н) 13 6-(4-фторнафт-1-ил)піридину, після чого видаляли С-ЯМР nCDCI3) 61,62, 64,89, 67,10, 104,52, захисні групи одержуючи з виходом 45% тверду 106,64, 115,14, 122,09, 122,13, 122,42, 125,18, речовину, Тпл 135-150°С 125,60, 126,73, 126,92, 131,75, 132,16, 136,58, 1 138,04, 149,30, 152,77, 157,41, 157,76, 157,96 Н-ЯМР (П, CDCI3) 2,33 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 3,4 (шс, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), МС (%) 383 (основний+1,100) 4,37 (м, 1Н), 4,625 (шс, 2Н), 6,45 (д, J=8, 1H), 6,84 Елементний аналіз розраховано для (м, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 8,10 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н) C22H22N4O-3HCI-7/4H2O С 55,08, Н 5,49, N 10,70 13 С-ЯМР nCDCI3) 23,93, 44,25, 57,45, 72,10, Знайдено С 55,44, Н 5,61, N 10,31 104,39, 106,54, 115,15, 122,00, 125,04, 125,63, Приклад 75 125,73, 126,63, 127,15, 131,50, 132,06, 137,95, 6-[4-(г\І-Метилазетидин-3-ілокси)нафтален-1154,59, 157,62, 158,03 іл]піридин-2-іламш МС (%) 306 (основний+1,100) Одержували як в Приклад 24І, використовуючи Елементний аналіз розраховано для формальдегід в метанолі в присутності ціаноборСі9Ні9МзОП2НСІПЗ/2Н2О-1/2(С4Н8О) С 56,13, Н пдриду натрію при кімнатній температурі, вихід 6,28, N 9,35 Знайдено С 56,24, Н 6,52, N 9,05 30%, Т пл 240 - 255°С, у вигляді хлорводневої солі з тетрапдрофурану Приклад 72 1 6-[4-(1-Піридин-3-ілметилазетидин-3Н-ЯМР nCDCI3) 2,45 (с, ЗН), 2,75 (шс, 2Н), ілокси)нафтален-1-іл]піридин-2-іламш 3,30 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 4,96 (м, 1Н), 6,47 (д, J=8, Одержували як в Прикладі 24, вихід 24%, Т пл 1Н), 6,55 (д, J=8, 1Н), 6,80 (д, J=7, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 150 - 180°С, у вигляді хлорводневої солі 4Н), 8,03 (м, 1Н), 8,28 (м, 1Н) 1 13 Н-ЯМР nCDCI3) 3,29 (м, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,92 С-ЯМР nCDCI3) 45,81, 63,07, 66,19, 104,44, (м, 2Н), 4,57 (шс, 2Н), 5,005 (м, 1Н), 6,47 (д, J=8, 106,84, 115,08, 121,97, 125,23, 125,43, 125,57, 1Н), 6,56 (д, J=8, 1Н), 6,83 (д, J=7,1H), 7,24 (м, 1Н), 126,76, 126,87, 131,82, 132,15, 138,14, 152,56, 7,39 (д, J=8, 1Н), 7,5 - 7,6 (м, 4Н), 7,63 (м, 1 Н), 157,13, 158,05 8,09 (м, 1 Н), 8,29 (м, 1 Н), 8,50 (м, 1 Н), 8,54 (с, 1 МС (%) 306 (основний+1,100) Н) Елементний аналіз розраховано для 13 С-ЯМР (П, CDCI3) 60,9, 61,4, 66,8, 104,5, Сі9Ні9МзОП2НСІП2Н2О С 55,08, Н 6,08, N 10,14 106,6, 115,1, 122,0, 123,4, 125,5, 125,7, 126,7, Знайдено С 55,34, Н 6,01, N 9,82 126.9, 132,0, 132,2, 133,3, 136,0, 138,0, 148,7, Приклад 76 149,8, 152,7, 157,5, 158,0 6-[4-(г\І-Ізопропілазетидин-3-ілокси)нафталенМС (%) 383 (основний+1,100) 1-іл]піридин-2-іламш Елементний аналіз розраховано для Одержували як в Прикладі 24, для одержання C24H22N4O-3HCI-3H2O-1/3(C4H8O) С 53,39, Н 5,95, використовували продукт реакції Прикладу 75, з N 9,83 Знайдено С 53,22, Н 6,18, N 9,43 ацетону в метанолі, вихід 19%, Т пл 120 - 135°С, у вигляді хлорводневої солі з тетрапдрофурану Приклад 73 1 6-[4-(Азетидин-2-ілметокси)нафтален-1Н-ЯМР nCDCI3) 0,99 (д, J=6, 6H), 2,49 (сепіл]піридин-2-іламш тет, J=6, 1Н), 3,25 (, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 4,65 (шс, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 6,48 (д, J=8, 1Н), 6,60 (д, J=8, Одержували як в Прикладі 24, в якій N-BOC1Н), 6,81 (д, J=6, 1Н), 7,4 - 7,5 (м, 4Н), 8,03 (м, 1Н), азетидин-3-метанол додавали до 2-(2,58,27 (м, 1Н) диметилпіроліл)-6-(4-фторнафт-1-ил)піридину, як у 13 Прикладі 240 після чого обережно видаляли ВОС і С-ЯМР nCDCI3) 19,30, 50,44, 58,78, 65,40, піроліл захисні групи, з виходом на кінцевий стадії 104,52, 106,81, 115,12, 122,00, 125,20, 125,45, 75%, загальний вихід 75%, Тпл 88 - 110°С, у ви125,56, 126,73, 126,89, 131,78, 132,15, 138,15, гляді хлорводневої солі 152,66, 157,21, 158,02 1 Н-ЯМР nCDCI3) 3,27 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), МС (%) 332 (основний+1,100) 3,78 (м, 2Н), 4,25 (д, J=6, 2Н), 4,63 (шс, 2Н), 6,45 Елементний аналіз розраховано для (д, J=8, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 7,4 - 7,6 (м, 4Н), 8,09 (м, С2іН2зМзО-2НСІ-2Н2О С 57,02, Н 6,61, N 9,50 1Н), 8,29 (м, 1Н) Знайдено С 57,04, Н 6,51, N 9,29 13 С-ЯМР (П, CDCI3) 34,2, 49,8, 69,8, 104,2, Приклад 77 106,5, 115,1, 122,0,125,0, 125,4, 125,6, 125,7, 126,6, 6-[4-(2-Діметиламшоетокси)-6,7,8,9-тетрапдро127,1, 131,4, 132,0, 138,0, 154,7, 157,6, 158,1 5Н-бензоциклогептен-1-іл]піридин-2-іламш 59 55461 Одержували як в Прикладі 37, використовуючи 4-г1дрокси-6,7,8,9-тетрапдро-5Н-бензоциклогептен, в якості вихідної сполуки, яку одержували наступним чином 8г (71,4 ммоль) 2-пдроксипірону (Syn Commun , 5, 4 6 1 , (1975)) і 20мл циклогептану піддавали взаємодії в запаяній пробірці при 150°С протягом 24 годин для одержання 1-оксо3,4,5,7,8,9-гексапдро-5Н-бензоциклогептану, з виходом 49,5%, після чого реакційну суміш з ізопропенілацетатом, для одержання енолацетату, обробляли 2,3-дихлор-5,6-диціанобензохшоном при 90°С протягом 1,5 годин (дивіться J Med Chem , 37, 3803 (1994)), одержуючи 4-ацетокси-6,7,8,9тетрапдро-5Н-бензоциклогептан, з виходом 69%, у вигляді масла Гідроліз з використанням 3,7 еквівалентів порошкоподібного гідроксиду калію в етанолі при кімнатній температурі протягом 2 годин давав з виходом 44% бажаний 4-пдрокси 60 6,7,8,9-тетрапдро-5Н-бензоциклогептан, після очищення за допомогою колонкової хроматографії, у вигляді білої твердої речовини Наступні стадії виконували, як описано в Прикладі 48 Вихід на кінцевий стадії становив 89% і одержаний продукт у вигляді хлорводневої солі з ефіру мав вигляд аморфної твердої речовини 1 Н-ЯМР (П, CDCI 3 ) 1,58 (м, 4Н), 1,79 (м, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 2,75 (м, 4Н), 2,93 (м, 2Н), 4,06 (т, J=6, 2Н), 4,48 (шс, 2Н), 6,39 (д, J=8, 1Н), 6,62 (д, J=8, 1Н), 6,74 (д, J=8, 1Н), 7,10 (д, J=8,1H), 7,41 (д, J=8, 1Н) 13 С-ЯМР nCDCI3) 25,51, 27,36, 27,75, 31,21, 32,46, 46,03, 58,35, 67,43, 105,94, 109,95, 114,72, 127,58, 132,85, 133,74, 137,54, 142,88, 155,43, 157,74, 159,32 МС (%) 326 (основний+1,100) Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською2-aminopyridines having cyclocondensed derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
Назва патенту російською2-аминопіридины, которые имеют циклоконденсированные заместители в качестве ингибиторов оксид азота-синтазы
МПК / Мітки
МПК: A61P 25/22, A61K 31/535, C07D 451/06, A61P 25/04, A61K 31/4418, A61K 31/5377, A61P 35/00, A61P 1/04, A61P 19/02, A61K 31/4439, C07D 405/14, C07D 491/056, A61K 31/443, A61K 31/496, C07D 491/04, A61K 31/445, A61P 29/00, A61P 13/12, C07D 471/04, A61K 31/4402, A61P 25/16, A61K 31/4741, C07D 405/12, C07D 401/12, A61K 31/4725, C07D 401/10, A61K 31/46, A61P 25/06, A61P 25/24, A61P 25/18, A61P 25/28, C07D 401/14, A61K 31/4545, A61K 31/44, A61K 31/444, C07D 453/00, A61P 25/30, C07D 413/10, A61K 31/4427, C07D 213/73
Мітки: азоту, лікування, хворобливих, мають, фармацевтичні, замісники, 2-амінопіридини, синтази, станів, спосіб, інгібітори, оксиду, композиції, інгібування, попередження, циклоконденсовані, способи
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/30-55461-2-aminopiridini-yaki-mayut-ciklokondensovani-zamisniki-yak-ingibitori-oksidu-azotu-sintazi-farmacevtichni-kompozici-sposobi-likuvannya-abo-poperedzhennya-khvoroblivikh-staniv-ta-sp.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">2-амінопіридини, які мають циклоконденсовані замісники, як інгібітори оксиду азоту синтази, фармацевтичні композиції, способи лікування або попередження хворобливих станів та спосіб інгібування оксиду азоту синтази</a>
Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування синтази оксиду нітрогену у ссавців та спосіб лікування
Номер патенту: 49006
Опубліковано: 16.09.2002
Автори: Лоу Джон Адамс ІІІ, Віттл Пітер Джон
МПК: C07D 405/12, A61P 37/00, C07D 213/73, A61P 19/00, A61P 25/28, C07D 471/10, A61P 25/26, A61P 15/00, A61P 29/00, A61P 25/16, C07D 401/12, A61P 1/00, A61P 9/00, A61P 9/02, A61P 43/00, A61P 27/00, A61P 25/30, A61P 25/06, A61K 31/00, C07D 417/12, A61K 31/44, A61P 19/02, A61P 25/00, C07D 498/08, C07D 409/12, C07D 401/10, A61P 11/00, A61P 15/08, A61P 3/00, C07D 451/04, A61P 27/06, C07D 487/08
Мітки: фармацевтична, інгібування, синтази, нітрогену, лікування, 6-фенілпіридил-2-аміну, похідні, композиція, оксиду, ссавців, спосіб
Формула / Реферат:
1. Сполука формули, та її фармацевтично прийнятні солі, в якихR1 та R2 незалежно вибирають з (С1-С6) алкілу, тетрагідронафталіну та аралкілу, арильна група якого є фенілом чи нафтилом, а алкільна, лінійна чи розгалужена, містить 1-6 атомів карбону, і де вказані (С1-С6) алкіл, тетрагідронафталініл або арильна група вказаного аралкілу, як варіант, можуть...
Бензоксазинонові сполуки, спосіб інгібування зворотної транскриптази, попередження або лікування, комбінації та фармацевтичні композиції
Номер патенту: 42699
Опубліковано: 15.11.2001
Автори: Тран Лікхан О., Янг Стівен Д., Пейн Лінда С., Брітчер Сюзн Ф., Ламма Вілльям К. (молодший)
МПК: A61K 31/52, A61P 31/12, A61P 31/18, A61P 43/00, C07D 265/18, A61K 31/54, A61K 45/06, A61P 37/04, A61K 31/505
Мітки: бензоксазинонові, лікування, фармацевтичні, комбінації, композиції, інгібування, зворотної, сполуки, попередження, транскриптази, спосіб
Формула / Реферат:
1. Бензоксазиноновые соединения формулы (I):в которой:Х представляет галоген;X1 представляет тригалогенметил или пентагалогенэтил;Z представляет О;R представляет(a) C1-8 алкил, незамещённый или замещённый заместителем А, и А представляет галоген, С3-6 циклоалкил, CN, гидрокси, C1-4 алкокси, C2-4 алкинил-С1-4 алкокси, арилокси, C1-4 алкилкарбонил, нитро, ди(С1-2 алкил)амино, C1-4 алкиламино-С1-2...
Похідні гідроксамової кислоти, спосіб їх одержання, проміжна сполука, фармацевтична та ветеринарна композиції, спосіб лікування чи попередження медичних станів, при яких показаний інгібітор ммр
Номер патенту: 52791
Опубліковано: 15.01.2003
Автори: Вітлок Гейвін Алістер, Дек Кевін Нейл
МПК: A61K 31/443, C07D 405/12, A61K 31/4525, A61K 31/445, A61K 31/4545, C07D 211/22, C07D 205/00, A61K 31/4427, A61K 31/454, A61K 31/397, C07D 401/10, A61K 31/44, C07D 211/70, A61P 43/00, A61P 9/10, A61P 9/04, A61P 35/04, A61K 31/4709, A61P 17/00, C07D 405/10, C07D 211/96, C07D 211/16, A61K 31/453, A61K 31/451, A61P 17/02, A61P 9/00, A61P 29/00, A61P 19/02
Мітки: композиції, ммр, медичних, ветеринарна, гідроксамової, інгібітор, сполука, похідні, проміжна, яких, станів, фармацевтична, одержання, спосіб, лікування, кислоти, попередження, показаний
Формула / Реферат:
1. Похідні гідроксамової кислоти формули (І)або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятна сіль, або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятний сольват будь-якої сутності,де переривчаста лінія представляє, як варіант, зв'язок, А - С чи СН,В - СН2, О чи відсутній,R1 та R2, кожний незалежно - вибрано з групи, що складається з...
Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
Номер патенту: 51716
Опубліковано: 16.12.2002
Автори: Чой-Следескі Йонг-Мі, Евінг Уільям Р., Спада Альфред П., Магір Мартін П., Майєрс Майкл Р., Полс Генрі В.
МПК: A61P 9/12, A61K 31/52, A61K 31/7076, A61P 9/10, C07D 473/34
Мітки: композиція, анти-ішемічну, фармацевтична, властивості, кардіопротекторну, сполуки, способи, гіпотензивну, антиліполітичну, мають, лікування
Формула / Реферат:
1. Сполука формули,де: К - N, N→ О або СН;Q - СН2 або О;R6 - водень, алкіл, аліл, 2-метилаліл, 2-бутеніл або циклоалкіл; X являє собою або ,де азот в кільці X заміщений Y; Е - О або S; Y - водень, алкіл, аралкіл, заміщений аралкіл, арил,заміщений арил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; n та р- незалежно один від...
Спосіб визначення оксиду азоту
Номер патенту: 41003
Опубліковано: 15.08.2001
Автори: Черепок Олександр Олексійович, Войтович Олександр Васильєвич, Полівода Сергій Миколайович
МПК: G01N 33/48, G01N 33/52, C01B 21/20
Мітки: оксиду, спосіб, азоту, визначення
Формула / Реферат:
Спосіб визначення оксиду азоту, що полягає у визначенні його кінцевих метаболітів в крові, конверсії кінцевих метаболітів оксиду азоту до нітрит-іону, утворенні забарвлених продуктів реакції між кінцевими метаболітами оксиду азоту та реактивом Griess. реєстрації світлопоглинання реакційної суміші за допомогою спектрофотометру та визначенні вмісту оксиду азоту по калібрувальній кривій, який відрізняється тим, що проводять депротеїнізацію...
Попередній патент: Гідравлічна схема керування прохідницьким комбайном
Наступний патент: Спосіб уповільненого коксування, установка для його здійснення та спосіб підвищення продуктивності такої установки
Випадковий патент: Пристрій струмового захисту-2