Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування

1 Сполука формули —X— Y А* заміщений арил, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл, п та р- незалежно один від одного 0, 1, 2 або 3, за умови, що п + р дорівнює, принаймні, 1, Т - водень, алкіл, ацил, тюацил, галоїд, карбоксил, о або R 3 O СН 2 , R-і, R 2 1 R3 - незалежно Н, алкіл або циклоалкіл, А - водень, алкіл, пдроксіалкіл, алкоксіалкіл або OR1, В - водень, алкіл, пдроксіалкіл, алкоксіалкіл або OR", R' та R" - незалежно водень, алкіл, аралкіл, карбамоїл, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або, коли А та В є OR' або OR", ВІДПОВІДНО, R' і R" можуть разом утворювати (О В де K - N , N ^ O a 6 o C H , Q - С Н 2 або О, F?6 - водень, алкіл, аліл, 2-метилаліл, 2-бутеніл або циклоалкіл, являє О собою або де азот в КІЛЬЦІ X заміщений Y, Е - О або S, Y - водень, алкіл, аралкіл, заміщений аралкіл, арил, Н ORc Де Rc водень або алкіл, де Rd і Re - незалежно водень, алкіл або разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, можуть утворювати 1,1-циклоалкільну групу, або и фармацевтично прийнятна сіль 2 Сполука за п 1, де К являє собою N, Т являє собою гідроксиметил або метоксиметил, А і В - гідрокси, X являє собою ю 51716 та п + р = 3 або 4, або и фармацевтично прийнятна сіль З Сполука за п 2, яка представляє собою (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMe™>2-[6-[1-(5хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMe™>2-[6-[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3^)іламіно]пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламіно]пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-[1-(4трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMe™>2-[6-[1-(5бромпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-[1-(4нггрофеніл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-(5'трифторметил-3,4,5,6-тетрапдро-2Н-[1,2']біпіридиніл-3-іламіно)пурин-9-іл]тетрапдрофуран3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMe™>2-[6(фенілпіролідин-3(3)-іламшо)-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-1-nipHflHH-2ілпіролідин-3(3)-іламшо]пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-[1-(4хлорфеніл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-[1-(5метилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,ЗR,4S,5R)-5-гlдpoкcимeтил-2-[6-[1-(5-тloфeн-2ілпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMe™>2-[6-[1-(5метилмеркаптопіридин-2-іл)-піролідин-3(3)іламіно]пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-[1-(6метоксипіримідин-4-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-[1-(6хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-2-[6-[1-(6хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3-іламшо]пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-5-MeTOKCHMeTHn-2-[6-[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламіно]пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(4нітрофеніл)піперидин-4-іламшо]пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, flHriflpoxnopHfl(1R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6((33)-піролідин-3-іламіно)пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюлу, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(4нітрофеніл)піролідин-3-іламшо]пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(5 тpифтopмeтилпlpидин-2-lл)пlpoлlдин-3(R)іламіно]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-((3R)niponiflHH3-іламіно)пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-[1 -(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл] циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-6poMmpHflHH-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметил циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(5-хлорпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметил циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-[1 -(4трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-[1 -(піридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-[1-(xiHoniH-3іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(4нітрофеніл)-піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(4,5-бістрифторпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметил циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMe™>3-[6-[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(феніл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2дюл, 4-[3(S)-[9-((1 R,2S,3R,5R)-1,2-дипдрокси-5пдроксиметилциклопент-3-ил)-9Н-пурин-6іламшо]піролідин-1-іл]бензонітрил, ( 1 R , 2 S , 3 R , 5 R ) 5 r i f l p o K C H M e T H n 3 [ 6 [ 1 ( І З О Х І Н О Л І Н 1-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(6-бромхінолш-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметил циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,ЗR,5R)-3-[6-[1-(4-xлopфeнlл)пlpoлlдин-3(S)іламшо]-пурин-9-іл]-5-пдроксиметилциклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(З-хлор-5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]-5-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметил циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-5метоксиметил циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(6-хлорпіридазин-Зіл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметил циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMe™>3-[6-[1-(6метоксипіримідин-4-іл)-піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(6-хлорпіридазин-Зіл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5метоксиметил циклопентан-1,2-дюл, 51716 (1R,2S,3R,5R)-3-(-[6-[1-(4трифторметилфеніл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин 9-іл]-5-пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-6poMmpHflHH-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(5-хлорпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMeTHn-3-[6-[1-(4трифторметилфеніл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин 9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (Ш,23^^)-3-(-[6-[1-(4-хлорфеніл)піролідин3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, іламшо]пурин-9-іл]-5-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, іламшо]пурин-9-іл]-5-пдроксиметилциклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMe™>3-[6-[1фенілпіролідин-3(3)-іламшо]пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-(1 -бензилпіролідин-З(З)іламшо)пурин-9-іл]-5-пдроксиметилциклопентан1,2-дюл та (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-(1 -бензилпіролідин-З(З)іламшо)пурин-9-іл]-5-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, або їх фармацевтично прийнятні солі 4 Сполука за п 1, де Q представляє собою СЬЬ , КцеЫ , Т являє собою * де Ri являє собою Н, a R2 нижчий алкіл, А і В - обидва гідрокси, X являє собою та п + р = 3 або 4, та и фармацевтично прийнятна сіль 5 Сполука за п 4, яка являє собою етиламід (1S,2R,3S,4R)-2,3-flHriflpoKCH-4-[6-[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3іламшо]пурин-9-іл]циклопентанкарбоновоі кислоти, 1 (З)-метилпропіламід (1 S,2R,3S,4R)-2,3дипдрокси-4-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9іл]циклопентанкарбоновоі кислоти і 1 ^)-метилпропіламід (1 S,2R,3S,4R)-2,3дипдрокси-4-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9іл]циклопентанкарбоновоі кислоти, та и фармацевтично прийнятна сіль 6 Сполука за п 1, де Q являє собою СЬЬ, К являє собою N, Т є пдроксиметилом або метоксиметилом, А і В - гідрокси, X являє собою і п + р = 3 або 4, або їх фармацевтично прийнятна сіль 7 Сполука за п 6, що являє собою (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6[1 -(4нітрофеніл)піперидин-4-іл]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, дипдрохлорид (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTnn-3-[6((33)-піролідин-3-іламіно)пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(4нітрофеніл)піролідин-3-іламшо]пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(5тpифтopмeтилпlpидин-2-lл)пlpoлlдин-3(R)іламіно]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-((3R)піролідин-3-іламшо)пурин-9-іл]циклопентан-1,2дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(5трифторметилпіридин-2-іл)-3(3)-іламшо]пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-6poMnipnflHH-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(5-хлорпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-[1 -(4трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-[1 -(піридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-[1-(xmoniH-3іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-[1 -5-(4нітрофеніл)-піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(4,5-бістрифторпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMeTHn-3-[6-[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(феніл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2дюл, 4-[3(S)-[9-((1 R,2S,3R,5R)-1,2-дипдрокси-5пдроксиметилциклопент-3-іл)-9Н-пурин-6іламшо]піролідин-1-іл]бензонітрил, ( 1 R , 2 S , 3 R , 5 R ) 5 r i f l p o K C H M e T H n 3 [ 6 [ 1 ( І З О Х І Н О Л І Н 1-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, 51716 (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(6-бромхінолш-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1Р,23,ЗР,5Р)-3-[6-[1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]-5-пдроксиметилциклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(З-хлор-5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]-5-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(6-хлорпіридазин-Зіл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMeTHn-3-[6-[1-(6метоксипіримідин-4-іл)піролідин-3(3)іламшо)пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(6-хлорпіридазин-Зіл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-6poMmpHflHH-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(5-хлорпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-5метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMeTHn-3-[6-[1-(4трифторметилфеніл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-(-[6-[1-(4-xnc^eHU-|)-mponiflHH3(5)-іламшо]-пурин-9-іл]-5метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(З-хлорфеніл)-піролідин-З(З)іламшо]пурин-9-іл]-5-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(З-хлорфеніл)-піролідин-З(З)іламшо]пурин-9-іл]-5-пдроксиметилциклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMeTHn-3-[6-[1фенілпіролідин-3(3)-іламшо]пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, Цей винахід стосується сполук, похідних аденозину і його аналогів, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, їх використання при лікуванні гіпертонії та ішемічної хвороби серця, а також як кардюпротективних засобів, які зменшують інтенсивність ішемічного ураження або ширину інфаркту міокарда, що є наслідком ішемії, та їх використання як антиліполітичних засобів, які зменшують рівень ЛІПІДІВ у плазмі, рівень сироваткових тригліцеридів та рівень холестерину у плазмі, а також способів і проміжних сполук, що викорис 8 (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-(1 -бензилпіролідин-З(З)іламшо)пурин-9-іл]-5-пдроксиметилциклопентан1,2-дюл або (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-(1 -бензилпіролідин-З(З)іламшо)пурин-9-іл]-5-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, або и фармацевтично прийнятна сіль 8 Сполука за п 6, що являє собою (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMe™>3-[6-[1 -(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл або (1 R,2S,3R,5R)-5-riflpoKCHMeTHn-3-[6-[1 -(4трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, або и фармацевтично прийнятна сіль 9 Сполука за п 6, що являє собою (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMe™>3-[6-[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл або (1R,2S,3R,5R)-5-MeTOKCHMe™>3-[6-[1-(4трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]пурин-9-іл]-3-циклопентан-1,2-дюл, або и фармацевтично прийнятна сіль 10 Сполука формули де Z являє собою 4-трифторметилпіридин-2-іл або 5-трифторметилпіридин-2-іл 11 Сполука за п 10, що являє собою 2-[(3S)-3амшопіролідин-1-іл]-5-трифторметил піридин або 2-[(33)-3-амшопіролідин-1-іл]-4трифторметил піридин 12 Композиція, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за будь-яким з пп 1 - 9 та фармацевтично прийнятний носій 13 Спосіб лікування хворих на гіпертонію, що включає введення такому хворому сполуки, що ефективно зменшує кров'яний тиск, за пп 1 -9 14 Спосіб лікування хворого, який страждає на мюкардіальну ішемію, що включає введення такому хворому ефективної антиішемічної КІЛЬКОСТІ сполуки за пп 1-9 15 Спосіб лікування хворого, який страждає на пперліпідемію або пперхолестеринемію, що включає введення такому хворому ефективної антиліполітичної КІЛЬКОСТІ сполуки за пп 1 - 9 товуються для одержання цих сполук Гіпертонія, стан підвищеного кров'яного тиску, впливає на значну КІЛЬКІСТЬ людей Наслідки сталої гіпертонії включають ураження судин зорової, ниркової, серцевої та церебральної систем, а ризик цих ускладнень зростає у міру того, як підвищується кров'яний тиск Основними факторами, що регулюють кров'яний тиск, є хвилинний серцевий викид і опір периферійних судин, де загальний механізм останнього переважає, і на який справляють вплив різноманітні умови Симпатична нер 51716 вова система регулює опір периферійних судин, безпосередньо впливаючи на а- та р-адренерпчні рецептори, а також побічне шляхом виділення реніну Лікарську терапію спрямовано на специфічні компоненти цих систем регулювання кров'яного тиску з різноманітними механізмами дії, що визначають кілька класів ЛІКІВ, ЯКІ включають бетаадренерпчні рецепторні антагоністи (бетаблокатори), інгібітори анпотензинперетворювального ферменту (АСЕ) і антагоністи кальцієвих каналів Діуретики тіазидного типу використовуються при гіпертонії для зменшення опору периферійних судин з урахуванням їх впливу на виведення натрію та води Цей клас ЛІКІВ включає пдрохлортіазид, хлортіазид, метиклотіазид і циклотіазид, а також споріднені засоби - індапамід, метолазон та хлорталідон Незважаючи нате, що колись вважали, що механізм дії бета-блокаторів - це блокада бетаі-адренерпчних рецепторів у серці з метою зменшення частоти серцевих скорочень і хвилинного серцевого викиду, більш нові бета-блокатори із властивою ним симпатоміметичною активністю (ISA), які включають піндолол, ацетобутолол, пенбутолол і картеолол, також є ефективними, як і такі бета-блокатори, що не мають ISA, які спричинюють менше зниження частоти серцевих скорочень і хвилинного серцевого викиду Інші теоретично прийняті механізми дії, притаманні цьому типу ЛІКІВ, включають інгібування виділення реніну, головний ефект, та вплив на передсинаптичні бетаадренерпчні рецептори, що ведуть до інгібування виділення норепінафрину Кардюселективний бета-блокатор метопролол (Lopressor-Geigy), ацетобутолол (Sectral-Wyeth) і атенолол (Tenormm-ICI) в малих дозах справляють більший вплив на бета-адренерпчні рецептори, ніж на бетаг-адренерпчні рецептори, локалізовані в бронхах та кровоносних судинах Неселективні бета-блокатори діють на обидва підтипи бетаадренерпчних рецепторів і включають пропранолол (Inderal-Ayerst), тимолол (Blokadren-Merck), надолол (Corgard-Squibb), піндалол (ViskenSandoz), пенбутолол (Levatol-Hoechst-Roussel) та картеолол (Cartrol-Abbott) Побічні ефекти бетаблокаторів включають асимптоматичну брадикардію, загострення застійної серцевої недостатності, шлунково-кишкові розлади, утруднення дихання, приховані симптоми ппоклемм та зменшення об'єму крові, що циркулює Вони можуть спричинити підвищення рівня сироваткових тригліцеридїв і можуть знижувати ліпопротешовий холестерин високої ЩІЛЬНОСТІ АСЕ інгібітори відвертають утворення анпотензину II та інгібують розпад брадикіншу Анпотензин II є ефективним вазоконстриктором, а також стимулює секрецію альдостерону Спричинюючи блокаду ренш-анпотензин-альдостеронової системи, ці агенти зменшують периферійний судинний опір, а також утримання натрію і води, Крім того, АСЕ інгібітори підвищують рівні брадикіншу і простагландинів, ендогенних вазодилятаторів Провідними АСЕ інгібіторами є Каптоприл (Сароten-Squibb) і Еналаприл (Vasotec-Merck) Побічними ефектами АСЕ інгібіторів є висип, розлад сма 10 ку, протешурія та нейтропенія Антагоністи кальцієвих каналів зменшують надходження кальцію у клітини гладкого м'язу судини і спричинюють загальне розширення кровоносних судин, що й забезпечує в результаті їх гіпотензивний ефект До інших ефектів антагоністів кальцієвих каналів належить їх здатність перешкоджати ди анпотензину II та блокаді альфагадренерпчних рецепторів, що може доповнювати їх гіпотензивні властивості Антагоністи кальцієвих каналів не мають шкідливих метаболічних і фармакологічних ефектів тіазидів та бета-блокаторів і можуть, таким чином, бути корисними для хворих на діабет, периферійні судинні захворювання або захворювання хронічного закупорений легень Два антагоністи кальцієвих каналів, Верапаміл та дилтіазем, справляють серйозні небажані ефекти щодо судин серця на антивентрикулярну проводимість серця у хворих із схильністю до порушень провідності, і їх може турбувати брадикардія, закупорення серця і застійна серцева недостатність Інші негативні побічні ефекти антагоністів кальцієвих каналів включають периферійні набряки, запаморочення, нетямущість, головний біль, нудоту, припливи жару, особливо ніфедипін і нікардипін Численні ІНШІ засоби придатні для лікування гіпертонії До цих засобів належать празозин та теразоцин, антагоністи альфаі-адренерпчних рецепторів, гіпотензивна дія яких є результатом артеріальної вазодилятацм, клонідин, альфагадренерпчний агоніст, який справляє як загальний, так і периферійний вплив на шпбувальні альфа2-адренерпчні рецептори, зменшуючи симпатичну реакцію До інших агентів, що діють на ЦНС, належать метилдопа, кванабенз і кванфасин, резерпин, що діє, виснажуючи запаси катехоламшів, кванадрел, периферійний адренергічний антагоніст, аналогічний до кванатидину з більш короткою тривалістю дії, і дилататори, що безпосередньо діють, такі як пдралазин та міноксидил Ці засоби, незважаючи на ефективність, викликають ПОМІТНІ симптоматичні побічні ефекти, включаючи симпатичне стимулювання рефлексів і утримування рідини, ортостатичну гіпертонію та імпотенцію Численні гіпотензивні засоби активують компенсаторні пресорні механізми, наприклад, збільшене виділення реніну, підвищену секрецію альдостерону і підвищений симпатичний вазоконстрикторний тонус, які призначені для повернення артеріального тиску до рівня, що був до лікування, і це може призвести до утримування солі і води, набряків і, врешті-решт, до СТІЙКОСТІ ДО гіпотензивних властивостей засобу До того ж внаслідок цілого ряду пізнаних на практиці побічних ефектів наявного зараз асортименту гіпотензивних ЛІКІВ і проблем, з якими стикаються на практиці певні категорії хворих, які включають ЛІТНІХ, темношкірих, пацієнтів з хронічним захворюванням закупорені легень, діабетом чи периферійними васкулярними захворюваннями, існує потреба у додаткових видах ЛІКІВ ДЛЯ лікування гіпертонії Ішемія Ішемія серця - є результатом дисбалансу постачання серця киснем і потреби у ньому і включає напружену і вазоспастичну дисфункцію міокарда 11 Ішемію напруги, в основному, пов'язують з присутнім загрозливим стенозуючим атеросклерозом, що захоплює великі коронарні артерії, що веде до зменшення міжендокардіального кровотоку Вазоспастична ішемія пов'язана із спазмом локальної різновидності, початок якого не пов'язують з напругою чи стресом Цей спазм краще визначати як різке підвищення тонуса судин Механізми вазоспастичної ішемії включають (і) Підвищений тонус судин в точці стенозу внаслідок збільшеної секреції катехоламшів, (м) Швидке закупорений всередині просвіту судини, (їм) Вивільнення вазоактивних речовин, Ідо утворюються тромбоцитами в місцях ураження ендотелію Коронарний кровообіг є унікальним з тієї точки зору, що він постачає орган, який створює нерфузійний тиск у всій системі кровообігу Таким чином, втручання, що змінюють стан периферійного кровопостачання і скорочуваність, буде справляти глибокий вплив на коронарний кровообіг Регуляторним компонентом коронарної судинної системи є невеликі коронарні артеріоли, що можуть значно змінювати свій внутрішній діаметр Зміна внутрішнього радіусу є результатом або внутрішнього скорочення м'язу судини (ауторегуляція), або екстраваскулярного стискання внаслідок скорочення шлуночка Загальний ефект терапії ішемічної хвороби передбачає складну взаємодію протипоставлених факторів, яка вирішує проблему постачання киснем і потреби в ньому Кардюпротектування і профілактика ішемічної хвороби Розробка нових лікарських засобів, здатних обмежувати розповсюдження уражень серця, тобто розширення зони інфаркту міокарда після різкої мюкардіальної ішемії, є головним завданням сучасної кардіологи Виникнення тромболітичної терапії (що розчиняє тромби) протягом останнього десятиріччя показує, що раннє втручання під час серцевого нападу може вести до значного зниження небезпеки для тканини міокарда ВІДТОДІ широкими КЛІНІЧНИМИ випробуваннями документально підтверджено, що тромболітична терапія зменшує ризик розвитку порушень серцевого ритму, а також зберігає спроможність серця функціонувати як насос Показано, що таке збереження нормальної функції серця зменшує віддалену смертність внаслідок інфаркту Також являє собою інтерес і розвиток терапії, здатної забезпечувати додатковий захист серця, яку можна проводити разом з тромболітичною терапією, або без неї, оскільки ретроспективні епідеміологічні дослідження показали, що смертність протягом перших кількох років після інфаркту, як видно, пов'язана з первісною шириною зони інфаркту У передклінічних дослідженнях інфаркту, що проводились на різноманітних тваринах-моделях, було показано, що численні типи фармакологічних засобів, такі як блокатори кальцієвих каналів, аналоги простацикліну та засоби, здатні інгібувати певні шляхи метаболізма, спроможні зменшувати ішемічні ураження у деяких ПІДДОСЛІДНИХ тварин Нещодавні дослідження показали, що оголення міокарда в короткі періоди ішемії (переривання 51716 12 кровотока у серці) з подальшою реперфузією (відновлення кровотока) може захистити серце від істотного ішемічного ураження, що в противному випадку призвело би від подальшого витримування до більш тривалого періоду ішемії Це явище називається збереженням стану серця, і вважають, що воно частково має відношення до вивільнення аденозину під час періоду збереження стану серця Іншими дослідженнями показано, що аденозин і аналоги аденозину зменшують міру ураження тканини, що спостерігається слідом за перериванням кровотоку у серці при різних видах ішемічних уражень на деяких зразках (див, наприклад, Toombs, С et al , "Myocardial protective effects of adenosine Infarct size reduction with pretreatment and continued receptor stimulation during ischemia ", CircuJation 86, 986 - 994 (1992), Thornton, J et al , "Intravenous pretreatment with Ai-selective adenosine analogues protects the heart against infarction ", CircuJation 86, 659 - 665 (1992), and Downey, J , "Ischemic preconditioning - nature's own cardioprotective intervention ", Trends Cardiovasc Ned 2 (5), 170-176(1992)) Сполуки цього винаходу імітують збереження стану серця, зменшуючи, таким чином, ішемічні ураження або спричинюючи зменшення зони інфаркту міокарда внаслідок ішемії, і є, таким чином, корисними як кардюпротективні засоби АНТИЛІПОЛІЗ Відомо, ЩО пперліпідемія та пперхолестеринемія - це два основні фактори ризику атеросклерозу і серцево-судинних захворювань, головних причин смерті та непрацездатності в країнах Заходу Хоча етіологія атеросклерозу пов'язана з численними факторами, розвиток атеросклерозу і станів, пов'язаних з захворюванням коронарних артерій, периферійним васкулярним захворюванням та захворюванням судин головного мозку, що є наслідком порушення кровообігу, пов'язують з відхиленнями рівнів холестерину і ЛІПІДІВ у сироватці ЕТІОЛОГІЯ пперхолестеринемм і пперліпідемм має, в основному, генетичну природу, хоча такі фактори, як дієтичне споживання насичених жирів і холестерину, також можуть справляти свій вплив Антил і політична активність аденозину і аналогів аденозину підвищується внаслідок активації Аі рецепторів (Lohse, М J , et al , Recent Advances in Receptor Chemistry, Melchiorre, С and Gianella, Eds, Elsevier Science Publishers В V , Amsterdam, 1988, 107-121) Стимуляція рецепторів цього типу зменшує концентрацію внутрішньоклітинного циклічного АМФ в адипоцитах Циклічний АМФ - необхідний кофактор для ензиму ліпопротешліпази, яка гідролітичне розщепляє тригліцериди в адипоцитах на ВІЛЬНІ жирні кислоти і гліцерин (Egan, J J , et al , Proc NatJ Acad 1992 (89), 8357 - 8541), ВІДПОВІДНО, зменшення концентрації внутрішньоклітинного циклічного АМФ в адипацитах зменшує активність ліпопротешліпази і, як наслідок, гідроліз тригліцеридів Підвищений кров'яний тиск та ЛІПІДИ у плазмі, що включають тригліцериди - два добре відомих фактори ризику, пов'язані з смертністю внаслідок серцево-судинних захворювань 13 Для хворих на діабет, у яких імовірність смертності від серцево-судинних захворювань істотно вища, ризик, пов'язаний з цими факторами, ще більше зростає (Bierman, E L , Arteriosclerosis and Trombois 1992 (12), 647 - 656) Крім того, існують дані, що наводять на думку про те, що надлишковий ЛІПОЛІЗ є характерним для інсулін-незалежного діабету і, можливо, веде до несприйнятливості інсуліну та гіперглікемії (Swislocki, A, L, Horm Netab Res 1993 (25), 90 - 95) Сполуки цього винаходу, як гіпотензивні та антиліполітичні засоби, є корисними при лікуванні та зниженні ролі як судинних, так і метаболічних факторів ризику і являють собою особливу ЦІННІСТЬ при використанні Цей винахід стосується класу аналогів аденозину та їх використання при лікуванні гіпертонії, ішемії серця, як кардюпротективних засобів, що зменшують ішемічні ураження чи інфаркт міокарда як результат ішемії, і як антиліполітичних засобів, що зменшують рівень ЛІПІДІВ у плазмі, рівні сироваткових тригліцеридів і рівні холестерину у плазмі, а також і проміжних сполук, способів одержання таких сполук, які використовуються Аденозин має численні фізіологічні та фармакологічні функції і властивості, включаючи помітну перебудову функції серцево-судинної системи та нирок У тварин і людини внутрішньовенне введення аденозинового нуклеотида викликає гіпотензію У фізіологічних і фармакологічних діях аденозину задіяні специфічні рецептори, локалізовані на поверхні клітини Виявлено чотири типи рецепторів аденозину, що їх позначено як А-і, Агд, Агв та Аз Аі рецептор інгібує утворення цАМФ шляхом пригнічення активності аденілатциклази, тоді як стимуляція Аг рецептора збільшує активність аденілатциклази і цАМФ Кожний рецептор, як видно, бере участь в специфічних діях аденозину в різних тканинах наприклад, васкулярна дія аденозину виявляється, як видно, завдяки стимуляції Аг рецептора, що підтримується позитивною кореляцією між утворенням цАМФ і вазорелаксацією виділеного гладкого судинного м'язу, обробленого аденозином, хоча стимуляція Аі рецепторів серця зменшує утворення цАМФ у серці, що сприяє негативним дромотропним, шотропним та хронотропним кардіальним ефектам Отже, на відміну від більшості дилататорів, введення аденозину не спричинює рефлекса тахікардії Аденозин також справляє істотний вплив на функцію нирок Інтраренальна інфузія аденозину викликає короткочасне зниження кровопостачання нирок і підвищення опору судин в нирках При тривалій інфузм аденозину ниркове кровопостачання повертається до контрольного рівня, і опір судин в нирках падає Первісні ренальні вазоконстрикториї реакції на аденозин не є наслідком впливу нуклеотиду на вазоконстриктори, але включають взаємодію між аденозином і системою ренш-анпотензин Аденозин вважають загальновизнаним первинним фізіологічним медіатором реактивної гіперемії і ауторегуляцм ложа коронарної судини у ВІДПОВІДЬ на ішемію міокарда Відомо, Ідо коронарний ендотелій має Аг рецептори аденозину, пов'язані з аденілатциклазою, які активуються пара 51716 14 лельно із збільшенням коронарного струму, і що рецептори кардюмюцитів здебільшого аденозинового Аі типу і пов'язані з брадикардією ВІДПОВІДНО, аденозин пропонує унікальний механізм терапії ішемії Кардюваскулярні реакції на аденозин є короткочасними завдяки швидкому поглинанню і внаслідок метаболізму ендогенного нуклеотиду Навпаки, аналоги аденозину є більш стійкими до метаболічного розпаду, і повідомляється про те, Ідо добилися тривалих змін артеріального тиску і частоти скорочень серця Було синтезовано кілька сильних метаболічне стійких аналогів аденозину, які демонструють різні міри селективності до двох типів рецепторів Агоністи аденозину, в основному, показали більшу селективність до Аі рецепторів, ніж до Аг рецепторів Циклопентиладенозин (ЦП А) та Rфенілізопропіладенозин (R-PIA) -стандартні агоністи аденозину, які виявляють значну селективність до Аі рецепторів (Аг/Аі відношення = 780 і 106, ВІДПОВІДНО) Навпаки, І\І-5'-тил-карбоксамідоаденозин (NECA) є сильним агоністом Аг рецептора (Кі -12нМ), але має головну спорідненість до Аі рецептора (Кі - 6,ЗнМ, Аг = 0,19), навіть незважаючи на те, що сполука є в 10 разів слабкішою, ніж NECA у и афінності до Аг рецептору Недавніми дослідженнями було відкрито ще НОВІШІ сполуки, які виявилися дуже сильними і селективними Аг агоністами (Кі - 3 - 8нМ для Аі, А2/Аі = 0,027 0,042) (С Е Muller and T Scior, Paarmaceutica Acta Hevetiae68(1993)77-111) В літературі зазначалось, що різні ІЧ6-арил і ІЧ6-гетероарилалкіл заміщені аденозини та заміщені (2-аміно і 2-пдрокси) аденозини виявляють різну фармакологічну активність, включаючи і активність щодо серця й кровоносних судин Див наприклад, опис патенту Великобританії 1123245, виклад, заявку Німеччини 2136624, виклад, заявку Німеччини 2059922, виклад, заявку Німеччини 2514284, Патент ПАР № 67/7630, US патент № 4501735, публікацію ЕР № 0139358 (розкрито N6[гемінал діарил заміщ алкіл]аденозини), патентну заявку ЕР сер № 88106818 3 (описано, що N6гетероцикло-заміщені ПОХІДНІ аденозину виявляють кардюсудинорозширювальну активність), виклад, заявку Німеччини 2131938 (що розкриває ІЧ6-арил та гетероцикл-заміщені аденозини), виклад, заявку Німеччини 2205002 (розкрито аденозини з ІЧ6-замісниками, включаючи мостикові кільцеві структури, які поперечно зв'язують ІЧ6-азот з замісниками, що включають ТІЄНІЛ) і патент ПАР № 68/5477 (що розкриває заміщені 2-пдроокси по N6індолілу аденозини) Патент № 4954504 та ЕР публікація № 0267878 описують в цілому, що карбоциклічні на основі рибози аналоги аденозину і їх фармацевтичне придатні ефіри, заміщені в положеннях 2 та/або ІЧ6-арил-нижчий-алкіл-групами, що включають ТІЄНІЛ, тетрапдропіраніл, тетрапдротіапіраніл і біцикло-бензо-конденсовані 5- або 6-членні насичені гетероциклічні ПОХІДНІ НИЖЧИХ алкілів, виявляють властивості агоністів аденозину Аналоги аденозину, які мають замісники типу тієнілу, описано в ЕР публікації заявки № 0277917 (що 15 розкриває ІЧ6-заміщені-2-гетероарилалкіламіно заміщені аденозини, які включають 2-[(2 [тієн-2іл]етил)амшо]заміщений аденозин) Викладена заявка Німеччини 2139107 (описує N6[бензотієнілметил]-аденозин), РСТ WO 85/04882 (яка розкриває, що ІЧб-гетероциклілалкілзаміщені ПОХІДНІ аденозину, включаючи N6-[2-(2тієніл)етил]аміно-9-(Д-рибофуранозил)-9Н-пурин, виявляють серцево-судинорозширювальну активність і що ІЧ6-хіральні замісники виявляють підвищену активність), опублікований опис ЕР заявки № 0232813 (який розкриває, що N6-(1-заміщений тієніл)циклопропілметил заміщені аденозини, виявляють кардюваскулярну активність), US патент № 4683223 (який розкриває, що ІЧб-бензотюпіранілзаміщені аденозини виявляють гіпотензивні властивості)/ РСТ WO 88/03147 і WO 88/0314В (які описують, що І\І6-[2-арил-2-(тієн-2-іл)]етил-заміщені аденозини, виявляють гіпотензивні властивості), US патенти №№ 4636493 і 4600707 (які розкривають, що ІЧб-бензотієнілетил-заміщені аденозини виявляють гіпотензивні властивості) У патенті US № 3914415 описано, що аміди аденозин-5'-карбоновоі кислоти можуть бути придатними як антиппертензивні та антіанпнальні засоби, тоді як US патент № 4738954 описує, що 5'-етилкарбоксаміди ІЧ6-заміщеного арил і арилалкіладенозинів виявляють різні гіпотензивні щодо серця властивості І\І6-алкіл-2'-О-алкіл-аденозини описано в публікації ЕР заявки № 0378518 та UK патентній заявці № 2226027 як такі, що мають гіпотензивну активність, відомо, що г\І6-алкіл-2',3'-ди-Оалкіладенозини також можуть використовуватись як гіпотензивні засоби, US патент № 4843066 Відомо, ЩО аденозин-5'-(І\Ізаміщені)карбоксаміди та карбоксилатні ефіри і їх N1-оксиди є судинними вазодилятаторами, Stem, e t a l . J Med Chem, 1980, 23, 313 -319 and J Med Chem 19, (10), 1180 (1976), Аденозин-51карбоксаміди і їх N1-оксиди також характеризуються як слабкі тваринні отрути в US патенті № 4167565 Антилополітичну активність аденозинуописано Dole, V Р , J ВюІ Chem 236 (12), 3125 - 3130 (1961) Інгібування ліполізу (R)-N6фенілізопропіладенозином описано Westermann, Е , et al Adipose Tissue, Regulation and Metabolic Functions, Jeanrenaud, В And Hepp, D Eds, George Tieme, Stuttgart, 47 - 54 (1970) Описано N6MOHO-та дизаміщені аналоги аденозину, які мають антиліполітичну, антипперхолестеринемічну і антипперліпідемичну активність, US патенти №№ 3787391, 3817981, 3838147, 3840521, 3835035, 3851056, 3880829, 3929763, 3929764, 3988317 і 5032583 ІЧ6-заміщені аденозини і аналоги, корисні для лікування розладів скорочувальної спроможності шлунково-кишкового тракта, описано в опублікованих ЕР заявках №№ 0423776 і 0423777 ІЧб-гетероциклічні сполуки, отримані на основі аденозину і його аналогів, та їх застосування при лікуванні гіпертонії і ішемічної хвороби серця, їх застосування як кардюпротективних засобів, що полегшують ішемічні ураження і зменшують шири 51716 16 ну інфаркту міокарда після ішемічного ураження, їх застосування як антиліполітичних засобів, що зменшують рівень ЛІПІДІВ у плазмі, рівень сироваткових тригліцеридів і рівень холестерину у плазмі, описано в US патентній заявці № 08/316761, яку подано 3 жовтня 1994р , що и переуступили заявнику цього винаходу і Notice of Allowance якого було подано на пошту 26 березня 1996р N6гетероциклічні сполуки, отримані на основі аденозину і його аналогів, та їх застосування при лікуванні ішемії серця і гіпертонії, розкрито також в US патенті № 5364862, заявку на який подано заявником цього винаходу 2 жовтня 1992 р Вважають, що названі токсичність, CNS властивості, підвищення частоти серцевих скорочень, які пов'язуються з аналогами аденозину, посилили труднощі, що заважають розробці комерційного засобу, що є аналогом аденозину і має гіпотензивну протиішемічну властивість Цей винахід стосується класу метаболічне стабільних аналогів аденозину і їх похідних, Ідо мають несподівано привабливі фармакологічні властивості, тобто є гіпотензивними, кардюпротективними, протиішемічними і антиліполітичними властивостями з унікальним терапевтичним призначенням Сполуки цього винаходу описуються формулою І Р К ] .І-.Ї.-ТТ Ух4» т - V Де K-N, N ^ O a 6 o C H , Q - СН 2 або О, F?6- водень, алкіл, аліл, 2-метилаліл, 2-бутеніл або циклоалкіл, -N к X є ' або де азот в КІЛЬЦІ X заміщений Y, Е - О або S, Y - водень, алкіл, аралкіл, заміщений аралкіл, арил, заміщений арил, гетероциклічний залишок, заміщений гетероциклічний залишок, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл, п і р - незалежно один від одного 0, 1, 2 або З, за умови, що п + р дорівнює, принаймні, 1, Т - водень, алкіл, ацил, тюацил, галоїд, карбоксил, о s |ї *' •М -~ _ II * *. ^ N—С або R 3 O-CH 3 ; R , R і R - незалежно Н, алкіл або циклоал1 кіл, 2 3 17 51716 A - водень, алкіл, пдроксіалкіл, алкоксіалкіл 1 або OR , В - водень, алкіл, пдроксіалкіл, алкоксіалкіл або OR", R' та R" - незалежно водень, алкіл, аралкіл, карбамоїл, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або, коли А та В є OR' або OR", ВІДПОВІДНО, R' і R" можуть разом утворювати и О , и S / Н X 0 г о , де Rc - водень або алкіл, ° ^' де Rd I Re - незалежно водень, алкіл, або разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, можуть утворювати 1,1-циклоалкільну групу, або їх фармацевтичне прийнятна сіль Даний винахід стосується також способів лікування кардюваскулярного захворювання, що характеризується гіпертензією або мюкардіальною ішемією, за допомогою фармацевтичних композицій, які містять КІЛЬКІСТЬ, що зменшує тиск або справляє протиішемічний ефект, сполуки наведеної вище Формули І, способу лікування ішемічного ураження або розмірів інфаркту міокарда за допомогою фармацевтичних композицій, що містять кардюпротективну КІЛЬКІСТЬ сполуки наведеної вище Формули І, способу лікування пперліпідемм або пперхолестеролемм за допомогою фармацевтичних композицій, що містять протиліполітичну КІЛЬКІСТЬ сполуки Формули І, і способів та проміжних сполук, які використовуються при одержанні таких сполук Терміни, що вживаються у тексті опису, якщо не зазначається інше, мають такі значення "Ацил" означає пряму або розгалужену алкілС=О групу "Тюацил" означає пряму або розгалужену алKin-C=S групу Більш прийнятними ацильною й тюацильною групами є нижчий алканоїл і нижчий тюалканоїл, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю в алкільній групі "Алкіл" означає насичену пряму або розгалужену аліфатичну вуглеводневу групу, що може мати в ланцюзі від 1 до 20 атомів вуглецю Більш прийнятні алкільні групи можуть бути прямими чи розгалуженими і мати ланцюжок від 1 до 10 атомів вуглецю Розгалужена побудова означає, що нижча алкільна група, наприклад, метил, етил або пропіл, приєднані до ЛІНІЙНОГО алкільного ланцюга"Нижчий алкіл" означає, що алкільна група має від 1 до 6 атомів вуглецю "Циклоалкіл" означає аліфатичну циклічну сполуку, що має в циклі від 3 до 10 атомів вуглецю Більш прийнятні циклоалкільні групи мають від 4 до 7 атомів вуглецю у КІЛЬЦІ О ••і/ « п H-N-C . Карбамоїл означає 1 -групу Алкілкарбамоїл і діалкілкарбамоїл означають, що азот карбамоілу заміщено однією чи двома алкільними групами, ВІДПОВІДНО 18 "Карбоксил" означає СООН групу "Алкокси" означає алкіл-0 групу, де "алкіл" відповідає поданому вище визначенню Нижчі алкоксигрупи є більш прийнятними Прикладами груп є метокси, етокси, н-пропокси, і-пропокси та нбутокси л Алкоксіалкіл" означає алкільную групу, згідно з поданим вище визначенням, заміщену алкоксигрупою, згідно з її вище наведеним визначенням "Алкоксикарбоніл" означає алкокси-С=О групу "Аралкіл" означає алкільну групу, заміщену арильним радикалом, де "арил" означає феніл або нафтил "заміщений аралкіл" і "заміщений арил" означає, що арильна група, або арильна група аралкільної групи є заміщеною одним чи кількома замісниками, які включають алкіл, алкокси, аміно, нітро, карбокси, карбоалокси, ціано, алкіламіно, галоїд, гідрокси, пдроксіалкіл, меркаптил, алкілмеркаптил, тригалоалкіл, карбокиалкіл або карбамоїл "Аралкоксикарбоніл" означає аралкіл-О-С=О групу "Арилоксикарбоніл" означає арил-О-С=О групу "Карбалкокси" означає карбоксильний замісник, який етерифіковано спиртом формули САп+ІОН, де п від 1 до 6 "Галоген" (або "гало") означає хлор, фтор, бром або йод "Гетероциклічний залишок (гетероцикл)" означає 4-10-членну кільцеву структуру, де один чи кілька атомів є елементом, що не є вуглецем, наприклад, N, О або S Гетероцикл може бути ароматичним або неароматичним, тобто може бути насиченим, частково або повністю ненасиченим Більш прийнятні гетероциклічні групи включають піридил, піридазиніл, піримідиніл, ІЗОХІНОЛІНІЛ, ХІНОЛІНІЛ, хіназололініл, імідазоліл, піроліл, фураніл, ТІЄНІЛ, тіазоліл, бензотіазоліл, піперидиніл, пірол ід иніл, тетрапдрофураніл, тетрапдропіраніл та морфолініл "Заміщений гетероцикліл" означає, що гетероциклічна група є заміщеною одним чи кількома замісниками, причому замісники включають алкокси, алкіламіно, арил, карбалкокси, карбамоїл, ціано, галоїд, гетероцикл, тригалоідметил, гідрокси, меркаптил, алкіл меркаптил або нітро "Гідроксіалкіл" означає алкільну групу, заміщену пдроксигрупою Гідрокси, тобто нижчі алкільні групи, є більш прийнятними Як приклад, більш прийнятні групи включають пдроксиметил, 2-пдроксіетил, 2-пдроксипропіл і 3-пдроксипропіл "Пролікі" означає сполуку, що може бути або може не бути сама собою біологічно активною, але яку можна перетворити на біологічно активну хімічну форму метаболічним, сольволітичним чи іншим фізіологічним шляхом "Кардюпротекція" означає дію, завдяки якій міокард стає менш уразливим до ішемічного ураження, а інфаркт міокарда - менш ймовірним результатом ішемії міокарда "Зменшення ураження ішемічною хворобою" означає запобігання і зменшення ішемічного ураження міокарда, що є результатом мюкардіальної ішемії 19 "Зменшення зони (розміру) інфаркту міокарда" означає зменшення розмірів зони інфаркту міокарда або запобігання інфаркту міокарда як наслідку ішемічної хвороби Сполуки Формули І містять хіральні (асиметричні) центри Винахід включає як індивідуальні стереоізомери, так і їх суміші Індивідуальні ізомери одержують або виділяють із застосуванням добре відомих у цій галузі методів чи у способи, що тут описуються Сполуки даного винаходу можуть використовуватися у формі вільної основи, у формі солей приєднання кислот або як гідрати Всі ці форми включено до обсягу даного винаходу Солі приєднання кислот просто є більш узвичаєною формою їх використання На практиці використання сольової форми по суті зводиться до використання основної форми Кислоти, що можуть застосовуватись для одержання солей, більш прийняти є такими, що при взаємодії з вільною основою, утворюють фармацевтичне прийнятні солі, тобто солі, аніони яких є нетоксичними для реципієнта при фармацевтичних дозах цих солей, так що корисні гіпотензивні, кардюпротективні, протиішемічні та антиліполітичні властивості, притаманні ВІЛЬНІЙ ОСНОВІ, не пропадають через побічні ефекти, що приписуються аніонам Хоча фармацевтичне прийнятні солі сполук цього винаходу є більш прийнятними, усі солі приєднання кислот є корисними як джерела речовин у формі вільної основи, навіть якщо окрема сіль сама собою потрібна лише як проміжний продукт, як, наприклад, коли сіль одержують лише з метою виділення та ідентифікації або коли вона використовується як проміжна сполука при одержанні фармацевтичне прийнятної солі за допомогою процедур іонообміну Фармацевтичне прийнятними солями, що входять до обсягу даного винаходу, є солі таких кислот мінеральні кислоти, наприклад, соляна, сірчана, фосфорна або сульфамшова кислоти, та органічні кислоти, наприклад, оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, виннокам'яна кислота, малонова кислота, метан сульфокислота, фумарова кислота, етансульфокислота, бензол сульфокислота, птолуолсульфокислота, циклогексилсульфаміноаа кислота, хінна кислота тощо ВІДПОВІДНО СОЛІ приєднання кислот включають таке хлорпдрати, сульфати, фосфати, сульфамшати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, солі метансульфокислоти, фумарати, солі етансульфокислоти, сіль бензолсульфокислоти, солі п-толуолсульфокислоти, циклогексилсульфонати та хінати, ВІДПОВІДНО СОЛІ приєднання кислот для сполук цього винаходу як правило готуються або шляхом розчинення вільної основи у водному чи водноспиртовому розчині або іншого підхожого розчинника, що містить відповідну кислоту, з подальшим виділенням солі випарюванням з розчину, або при взаємодії вільної основи з кислотою в органічному розчиннику, у цьому випадку сіль виділяється безпосередньо або може одержуватись шляхом концентрування розчину Класи сполук, що підпадають під обсяг Формули І, можуть загалом характеризуватись як N6заміщені аденозини, М6-заміщені карбоциклічні 51716 20 аденозини (або ж дипдрокси[М6-заміщені-9аденіл]циклопентани) та їх Ыб-оксиди, і N6заміщені-М'-І-деазааристероміцини (або ж дипдрокси[М7-заміщені[4,5Ь]імідазопіридил]циклопентани) Також під обсяг Формули І підпадають 5'-алкіл-карбоксамідні ПОХІДНІ аденозинів, карбоциклічні аденозини та Iдеазааристероміцини, ПОХІДНІ сполук названих вище класів, де одна чи обидві з 2- або 3пдроксильних груп циклопентанового кільця або, у випадках класів сполук з рибозним залишком, 2'або З'-пдроксильні групи рибозного кільця, є заміщеними Такі ПОХІДНІ можуть самі містити біологічно активний ХІМІЧНИЙ агент, корисний при лікуванні підвищеного тиску та ішемічної хвороби як кардюпратектор і антиліполітичний засіб, або можуть діяти як пролікі для таких біологічно активних сполук, які утворюються з них під впливом фізіологічних умов Представники сполук винаходу включають (2R,3R,4S,5R)-2-riflpoKCHMe™>5-[6-[1-{5хлорпіридин-2-іл)-піролідин-3(3)-іламіно]-пурин-9іл]-тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3S,4R,5R)-2пдро-ксиметил-5-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2іл)-піролідин-3^)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-{5-трифторметилпіридин-2іл)~піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(4-трифторметилпіридин-2іл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(5-бромпіридин-2-іл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]тетрапдрофуран3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2-riflpoKCHMe™>5-[6-[1-{4нітрофеніл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-(5'-трифторметил-3,4,5,6тетрапдро-2Н-[1,2']-біпіридиніл-3-іл)-пурин-9ілггетрапдрофу-ран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-(феніл пірол ід ин-З(З)-іламІно)пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2-riflpoKCHMe™>5-[6-1-nipHflHH-2ілпіролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(4-хлорфеніл)-піролідин-3(3)іламіно]-пурин-9-іл]-тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R}-2-riflpoKCHMe-™>5-[6-[1-(5метилпіридин-2-іл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(5-тюфен-2-ілпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(5-метилмеркаптопіридин-2іл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиме-тил-5-[6-[1-(6-метоксипіримідин-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиме-тил-5-[6-[1-(6-хлорпіримідин-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(6-хлорпіридазин-3іл)піролідин-3-іламшо]-пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,SR)-2 21 51716 метоксиметил-5-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, eTHnaMifl-(1S,2R,3S,4R)2,3-дипдрокси-4-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2іл)піролідин-3-іламшо]-пурин-9іл]циклопентанкарбоновоі кислоти, (1S,2R,3R,5R)3-пдроксиметил-5-[6-[1-(4-нітрофеніл)піперидин-4іл]-пурин-9-ілІциклопентан-1,2-дюл, xnopflHriflpaT(1S,2R,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6((33)-піролідин-3-іламшо)-пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюлу, (1 S,2R,3R,5R)-3-riflpoKOHMeTHn-5-[6-[1 (4-нітрофеніл)піролідин-3-іламіно]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 S,2R,3R,5R)-3-riflpoксиметил-5-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2іл)піролідин-3^)-іламшо]-пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1S,2R,3R,5R)-3-riflpoKCH-MeTHn-5-[6((ЗР)піролідин-3-іламіно)-пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-riflpOKCHMeTHn-5-[6-[1-(5трифторметилпіри-дин-2-іл)піролідин-3(3)іламіно]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, пдрохлорид 4^)-1-бензил-4-[9-(2,3-дипдрокси-4пдрокси-метилциклопентил)-9Н-пурин-6іламшо]піролідин-2-ону, (1R,2S,3R,5S)-5-MeTnn-3[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2-іл)піро-лідин-3(3)іламіно]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-6poMmpHflHH-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(5-хлорпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-[1 -(4трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R, 2S,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(піридин-2-іл)піролідин-3(3)іламіно]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, хлорпдрат 4(3)-1-бензил-4-[9-2,3-дипдрокси-4пдроксиметилциклопентил)-9Н-пурин-6іламшо]піролідин-2-ону, (1R,2S,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(хінолін-3-іл)піролідин-3(3)іламіно]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-[1 -S-(4нітрофеніл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5бістрифторпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-3-пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMeTHn-5-[6-[1-(4трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(феніл)-піролідин-3(3)іламіно]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, 4-[3{S)[9-(2,3-ди-пдрокси-4-пдроксиметилциклопентил)9Н-пурин-6-іламшо]піролідин-1-іл]бензонітрил, ( 1 R , 2 S , 3 R , 5 R ) 3 r i f l p o K C H M e T H n 5 [ 6 [ 1 ( І З О Х І Н О Л І Н 1-іл)піролідин-3{3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-S-[6-[1-(6бромхінолін-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]-3-пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, іламшо]-пурин-9-іл]-3-пдроксиметилциклопентан11,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-xnop-5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9-іл]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-i3onponoKCHMeTHn-5-[6-[1 -(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо] 22 пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3ізопропоксиметил-5-[6-[1-(4-трифторметилпіридин2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6хлорпіримідин-4-іл)піролідин-3{3)-іламшо]-пурин-9іл]-3-пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-xnopnipHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3метоксиметилциклапентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(6-хлорпіридазин-Зіл)піролідин-3(3)-іламіно]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMeTHn-5-[6-[1-(6метоксипіримідин-4-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5[6-[1-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-(-[6-[1-(4трифторметилфеніл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин9-іл]-3-пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-6poMmpHflHH-2іл)піролідин-3{3)-іламі-но]-пурин-9-іл]-3метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(6-хлорпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMeTHn-5-[6-[1-(4трифторметилфеніл)піро-лідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклапентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5(-[6-[1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин9-іл]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,ЗR,5R)-5-[6-[1-(3-xлopфeнlл)пlpoлlдин-3(S)іламшо]-пурин-9-іл]-3-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(3хлорфеніл)піролідин-3(3)-іламіно]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопен-тан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKOHMeTHn-5-[6-[1фенілпіролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1бензил-піролідин-3(3)-іламшо)пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-(1 -бензил-піролідин-З(З)іламшо)пурин-9-ілІ-5-метоксиметилциклопен-тан1,2-дюл, (З)-втор-бутиламід (1S,2R,3S,4R)-2,3дипдрокси-4-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2іл)піролідин-3-іл-амшо]-пурин-9іл]циклопентанкарбоновоі кислоти і (R)-BTopбутиламід (1 S,2R,3S,4R)-2,3-flnriflpoKCH-4-[6-[1 -(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іламшо]пурин-9-іл]циклопентанкарбоновоі кислоти Більш прийнятний клас сполук даного винаходу описується Формулою 1, де К - це N, Тпдроксиметил або метоксиметил, А і В (r+ -N' - гідрокси, X являє собою / Р, а п + р = 3 або 4, або їх фармацевтичне прийнятні солі Представники сполук цього більш прийнятного класу включають (2R,3R,4S,5R)-2-riflpoKCHMeTnn-5[6-[1-(5-хлорпіридин-2-іл)-піролідин-3(3)-іламшо] 23 24 51716 пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3S,4R,5R)-2-riflpoKCHMe™>5-[6-[1-(5трифторметил-піридин-2-іл)-піролідин-3(Р)іламіно]-пурин-9-ілІтетрапдрофуран-3,4-дюл, (2Rl3Rl4Sl5R)-2-riflpoKCHMeTHn-5-[6-[1-(5-TpH4m)pметилпіридин-2-іл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин9-ілЗтетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(4-трифторметилпіридин-2іл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9ілітетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(5-бромпіридин-2-іл)-піролідин-3{3)-іламІно]-пурин-9-іл]тетрапдрофуран3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2-riflpoKCHMeTHn-5-(6-(1-(4нітрофеніл)-піролідин-3(3)-іламіно)-пурин-9іл)тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-(5'-трифторметил-3,4,5,6тетрапдро-2Н-[1,2']-біпіридиніл-3-іл)-пурин-9іл]тетрапдрофу-ран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдрокаиметил-3-[6-(фенілпіролідин-3(3)-іламіно)пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2-riflpoKCHMeTHn-5-[6-(1-nipHflHH-2ілпіролідин-3(3)-іламшо)-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(4-хлорфеніл)-піролідин-3(3)іламІно]-пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2-riflpoKCHMeTHn-5-[6-[1-(5метилпіридин-2-іл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(5-тюфен-2-іл-піридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшоІ-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(5-метилкаптопіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(6-метоксипіридин-4іл)піролідин-3(3)-іл-амшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(6-хлорпіримідин-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2пдроксиметил-5-[6-[1-(6-хлорпіридазин-3іл)піролідин-3-іламшо]-пурин-9-іл]тетрапдрофуран3,4-дюл, (2R,3R,4S,5R)-2-MeTOKCHMeTHn-5-[6[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-3(3)іламіно]-пурин-9-іл]тетрапдрофуран-3,4-дюл, (1 S,2R,3R,5R)-3-riflpoKCHMe™>5-[6-[1 -(4нітрофеніл)піперидин-4-іл]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, дипдрохлорид (1S,2R,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-((3S)піролідин-3-іламшо)-пурин-9-іл]циклопентан-1,2дюл, (1 S,2R,3R,5R)-3-riflpoKCHMe™>5-[6-[1 -(4нітрофеніл)піролідин-3-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1S,2R,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2in)mponiflHH-3(R)-inaMiHo]-nypHH-9-in]L(HmoneHTaH1,2-дюл, (1S,2R,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-((3R)піролі-дин-3-іламшо)-пурин-9-іл]циклопентан-1,2дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-[1-(5трифтометилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5[6-[1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9-іл]-3-пдро-ксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(5-хлорпіри-дин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилцик-лопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMe™>5-[6-[1-(4-TpHфторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]цикло-пентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(піридин-2-іл)піролідин-3(3)іламшо]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-[1-(xiHoniH-3іл)піролідин-3(3)-іламіно]-пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMe™>5-[6-[1 -(4нітрофеніл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл)циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(4,5біс-трифторпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-3-пдро-ксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMeTHn-5-[6-[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(феніл)піролідин-3(5)іламшо]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, 4-[3(S)[1-(2,3-дипдрокси-4-пдроксиметилцикпопентил)9Н-пурин-6-іламшо]піролідин-1-іл]бензонітрил, ( 1 R , 2 S , 3 R , 5 R ) 3 r i f l p o K C H M e T H n 5 [ 6 [ 1 ( І З О Х І Н О Л І Н 1-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6бромхінолін-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]-3-пдроксиметилциклопен-тан-1,2-дюл, (1R,2S,ЗR,5R)-5-[6-[1-(4-xлopфeнlл)пlpoлlдин-3(S)іламшо]-пурин-9-іл]-3-пдроксиметилциклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(З-хлор-5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіноІпурин-9-іл]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-дюл (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(6-хлорпіридазин-Зіл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMe™>5-[6-[1-(6метоксипіримідин-4-іл)-піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклапентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5[6-[1-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,ЗR,5R)-5-(-[6-[1-(4-тpифтopмeтилфeнlл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-6poMmpHflHH-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(5-хлорПІ ридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMe™>5-[6-[1-(4трифторметилфеніл)піро-лідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5[6-[1-(4-хлорфеніл)піролідин-3(3)-іламіно]-пурин-9іл]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1IR,2S,ЗR,5R)-5-[6-[1-(3-xлopфeнlл)пlpoлlдин-3(S)іламшо]-пурин-9-іл]-3-меток-симетилциклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[l-(3-xnc^eніл)піролідин-3(3)-іламшоЗ-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопен-тан-1,2-дюл, 25 51716 (IRA2S,3RA5R)-3-MeTOKCHMe™>5-[6-[1фенілпіролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1бензил-піролідин-3(3)-іламшо)-пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл і (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-(1 -бензил-піролідин-З(З)іламшо)-пурин-9-іл]-5-метокси-метилциклопентан1,2-дюл Інший більш прийнятний клас сполук винаходу описується Формулою І о и ч N—С Q є СН2, К це N, Т є л з нижчий алкіл, А і В - обидва гідрокси, {& , де R2 - Н, а В2 X являє собою •N' ' а п + р = 3 або 4 та їх фармацевтичне придатні солі Представники сполук іншого більш прийнятного класу сполук включають етиламід (1 S,2R,3S,4R)-2,3-flnriflpoKCH-4-[6-[1 -(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іламшо]-пурин9-іл]циклопен-танкарбоновоі кислоти, (S)-BTopбутиламід (1 S,2R,3S,4R)-2,3-flnriflpoKCH-4-[6-[1 -(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3-іла-міно]пурин-9-іл]циклопентанкарбоновоі кислоти, і (R)вторбутиламід (1S,2R,3S,4R)-2,3-flnriflpoKCH-4-[6[1-(5-трифторметил-піридин-2-іл)піролідин-3іламшо]-пурин-9-іл]циклопентанкарбоновоі кислоти Ще більш прийнятний клас сполук даного винаходу описується Формулою 1, де Q - це СН 2 , К це N, Т - це пдроксиметил або метоксиметил, А і {& -N' В-пдрокси, Х-являє собою ' а п+р = 3 або 4 та їх фармацевтичне придатні солі Представники сполук цього ще більш прийнятного класу включають (1 S,2R,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(4-нітрофеніл)піперидин-4іл]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (S)-BTopбутиламід дипдрохлорид (1S,2R,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-((33)-піролідин-3-іламшо)пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (S)-BTopбутиламід (1 S,2R,3R,5R)-3-riflpoKCHMe™>5-[6-[1 (4-нітрофеніл)піролідин-3-іламіно]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1S,2R,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2lл)пlpoлlдин-3(R)-lлaмlнo]-пypин-9-lл]циклoпeнтaн1,2-дюл, (1S,2R,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-((3R)піролідин-3-іламшо)-пурин-9-іл]циклопентан-1,2дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMe™>5-[6-[1 -(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіноІпурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5[6-[1-(5-бромпі-ридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-3-пдроксиметил-циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(5-хлорпіридин-2 26 іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопен-тан-1,2-дюл, (1R,2S,ЗR,5R)-3-гlдpoкcимeтил-5-[6-[1-(5-тpифтopметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопен-тан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(піридин-2-іл)піролідин-3(3)іламіноІ-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-[1-(xmoniH-3іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-[1-S(4-нітрофеніл)-піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(4,5бістрифторпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-3-пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMeTHn-5-[6-[1-(5трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3пдроксиметил-5-[6-[1-(феніл)піролідин-3(3)іламшо]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, 4-[3(S)[9-(2,3-дипдрокси-4-пдроксиметилциклопентил)9Н-пурин-6-іламшо]піролідин-1-іл]бензонітрил, ( 1 R , 2 S , 3 R , 5 R ) 3 r i f l p o K C H M e T n n 5 [ 6 [ 1 ( І З О Х І Н О Л І Н 1-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6бромхінолін-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]-3-пдроксиметилциклопен-тан-1,2-дюл, (1R,2S,ЗR,5R)-5-[6-[1-(4-xлopфeнlл)пlpoлlдин-3(S)іламшо]-пурин-9-іл]-3-пдроксиметилциклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-[1 -(З-хлор-5трифторметилпіридин-2-іл)піролі-дин-3(3)іламшо]-пурин-9-іл]-3-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(6-xnopmpHMiflHH-4іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(6-хлорпіридазин-Зіл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMeTHn-5-[6-[1-(6метоксипіримідин-4-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5[6-[1-(6-хлорпіридазин-3-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,ЗR,5R)-5-(-[6-[1-(4-тpифтopмeтилфeнiл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-5-[6-[1-(5-6poMnipnflHH-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,23,3K,5K)5-[6-[1-(5-хлорпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламі-но]пурин-9-іл]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMe™>5-[6-[1-(4трифторметилфеніл)піро-лідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5(-[6-[1-(4-хлорфеніл)-піролідин-3(3)-іламіно]-пурин9-іл]-3-метоксиметилциклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(З-хлорфеніл)-піролідин-З(З)іламшо]-пурин-9-іл]-3-метоксиметилциклопентан1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-5-[6-[1 -(3-хлорфеніл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9-іл]-3 27 пдроксиметилцикло-пентан-1,2-діол, (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMe™>5-[6-[1фенілпіролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентан-1,2-дюл, (IR,2S,3R,5R)-3-[6-(1бензил-піролідин-3(3)-іламшо)-пурин-9-іл]-5пдроксиметилциклопентан-1,2-дюл і (1 R,2S,3R,5R)-3-[6-(1 -бензил-піролідин-З(З)іламшо)-пурин-9-іл]-5-метоксиметилцикло-пентан1,2-дюл Найбільш прийнятні сполуки цього винаходу включають (1R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTnn-5-[6-[1(5-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)іламіно]-пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3-riflpoKCHMeTHn-5-[6-[1 -(4трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламіно]пурин-9-іл]циклопентан-1,2-дюл, (1 R,2S,3R,5R)-3метоксиметил-5-[6-[1-(5-трифторметилпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламІно]-пурин-9-іл]циклопентан1,2-дюл і (1R,2S,3R,5R)-3-MeTOKCHMeTHn-5-[6-[1-(4трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо]пурин-9-іл]-3-циклопентан-1,2-дюл Сполуки даного винаходу можна одержати у ВІДОМІ способи або згідно з наведеними нижче реакційними схемами ВИХІДНІ речовини, що використовуються для одержання сполук цього винаходу, є добре відомими або комерційне доступними, або ж їх можна одержати у ВІДОМІ способи чи за спеціальними реакційними схемами, що описуються тут Сполуки Формули 1, де К є N, Q = О, а Т є R3O-CH2, можна одержати взаємодією комерційне доступного 6-хлорпуринрибозиду з різними незаміщеними, алкіл, аралкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл, або заміщений гетероцикліл азациклоалкіламінами чи їх заміщеними похідними (далі "ВІДПОВІДНІ ВИХІДНІ аміни"), як продемонстровано нижче у прикладах Сполуки Формули 1, де К = N, Q = О, а Т = RiR2N-C=O одержують аналогічно, виходячи з продукту Реакційної Схеми А У цій реакції 6хлорпуринрибозид із захищеними 2'- і 3'пдроксильними групами рибозного кільця обробляють окисником, наприклад, реагентом Джонса, а отриману кислоту обробляють або дициклогексилкарбодммідом (ДЦК), або BOP-СІ у присутності вибраного аміну з одержанням похідної 5'алкілкарбоксаміду Реакційна Схема А 28 51716 творенні Реакційної Схеми В 4-етилкарбоксамідну похідну 2,3-дипдроксициклопентиламіну, що м одержано як описано Chem et al , піддають взаємодії з 3-амшо-2,4-дихлорпіримідином Продукт цієї початкової реакції потім нагрівають з альдепділамідинацетатом, наприклад, формамідинацетатом у діоксані і метоксіетанолі, протягом часу, достатнього для замикання кільця (від приблизно ЗО хвилин до приблизно 4 годин), одержуючи таким чином продукт, який можна потім піддати взаємодії з ВІДПОВІДНИМИ вихідними амінами у описаний нижче спосіб з одержанням заявлених сполук Порядок реакції не є вирішальним Наприклад, проміжну сполуку, отриману по Реакційній Схемі В, можна піддати взаємодії з ВІДПОВІДНИМ ВИХІДНИМ аміном, після чого йшло замикання кільця з одержанням кінцевого продукту Реакційна схема В R,R;N РІЗНІ аміни, що використовуються для одержання заявлених сполук, можна одержати у ВІДОМІ способи або так, як це описано тут Діастереомерні суміші сполук або проміжних речовин, що використовуються при одержанні заявлених сполук, можна поділити на окремі рацемічні чи оптично активні енантюмери у ВІДОМІ способи, наприклад, хроматографією, фракційною дистиляцією або фракційною кристалізацією dабо 1-солей (винної, дибензоілвинної, мигдалевої кислот або камфорсульфокислоти) М6-заміщені аденозини та карбоциклічні аденозини даного винаходу можна одержати при взаємодії 6-хлорпуринрибозиду або продуктів Реакційних Схем А і В з різними ВІДПОВІДНИМИ вихідними амінами, як показано, наприклад, на Реакційній Схемі С Реакційна Схема С О, тобто N-оксиди, можна одержати окисленням Реакційна Схема Д ВІДПОВІДНОГО аденозину або карбоциклічного аде нозину у ВІДОМІ способи, наприклад, обробкою пероксидом водню в оцтовій кислоті 2'-0-алкільні ПОХІДНІ можна одержати відомими шляхами, наприклад, реакцією ВІДПОВІДНОГО ВИХІДНОГО аміна з 6-хлор-9-(2'-0-метил-Ь-ОG2N X j Rstf-X-Y 2 ацетат формамідину 3 зняття захисну К но*' ''он Сполуки цього винаходу, які можуть діяти як пролікі, включають ті сполуки, де гідроксили рибози або циклопентанового кільця заміщені групами R' та R", як зазначалось вище для Формули 1 їх можна одержати у ВІДОМІ способи або так, як показано на Реакційній Схемі Е, нижнє Реакційна Схема Е O-C-O-R ио он Обробка дипдроксисполук хлорформіатним ефіром у присутності органічної основи, наприклад, триетиламіну, дає ВІДПОВІДНИЙ біс-карбонат Ацеталь алкоксиметилену можна одержати обробкою ВІДПОВІДНОГО ортоефіру у присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ п-толуолсульфокислоти Карбонат одержують обробкою 1,1'-карбоніл-димідазолом, а тюкарбонат - обробкою тюкарбонілдммідазолом Алкіл- І діалкілкарбамоільні ПОХІДНІ можна одержати обробкою ВІДПОВІДНИХ алкілізоціанату або діалкілкарбамоілхлориду у присутності органічної основи, ВІДПОВІДНО рибофуранозил)-9Н-пурином Функціональні групи вихіднихі проміжних сполук, що використовуються для одержання заявлених сполук, можуть бути захищені за допомогою звичайних добре відомих у цій галузі захисних груп Групи, що захищають, які часто застосовуються для аміно- і гідроксильних функціональних груп описано, наприклад, T W Greene, "Protective Groups in Organic Synthesss", Wiley, New York (1984) Гідроксильні групи можуть бути захищеними як складні ефіри, наприклад, як ацильні ПОХІДНІ, або у формі простих ефірів Гідроксильні групи на сусідніх атомах вуглецю можуть бути успішно захищені у формі кеталів чи ацеталів На практиці сусідні 2' і З' гідроксильні групи вихідних сполук на Реакційних Схемах А і В часто захищаються шляхом одержання 2', 3' ізопропіліденових похідних ВІЛЬНІ гідроксили можуть бути відновлені кислотним гідролізом, наприклад, або реакціями сольволізу чи пдрогенолізу, які часто використовуються в органічній хімії Після синтезу заявлені сполуки як правило очищають рідинною хроматографією за помірного тиску (ПТРХ) на хроматотроні, тонкошаровою хроматографією з радіальним прискоренням, флеш-хроматографією або колонковою хроматографією крізь силінкагельну або флорисильну матрицю з подальшою кристалізацією Для сполук Формули 1, де К - N, Q - О, а Т являє собою R36СЬІ2, типовими системами розчинників є хлороформ метанол, етилацетат гексан і метиленхлорид метанол Елюати можуть піддаватись кристалізації з метанолу, етанолу, етилацетату, гексану або хлороформу тощо Для сполук Формули 1, де К - N, Q - О, а Т є RiR2N-C=0, типовою системою розчинників є хлороформ метанол Наприклад, елюати можуть бути кристалізовані з 50 -100% етанолу (водного) Для сполук Формули 1, де Q є СНг, К - N, або СН, а Т є RiR2N-C=O, типова система розчинників включає метилехлорид метанол Наприклад, елюати можуть бути кристалізовані з етилацетату з або без метанолу, етанолу або гексану Сполуки, що потребують нейтралізації, можуть нейтралізовуватись основою, такою як натрій бікарбонат, з подальшим промиванням метиленхлоридом і розсолом Продукти, які очищаються як масла, інколи розтирають на порошок із сумішшю гексан/етанол перед кінцевою кристалізацією Спосіб даного винаходу далі ілюструється і пояснюється за допомогою наведених далі прикладів ПРИКЛАД 1 Одержання 5' -N-Етил- 2і, 3' -Ізопропіліден-N6хлораденозин-5'-уронаміду Стадія 1 г\І6-Хлор-2',3'-ізопропіліденаденозин 31 51716 6-Хлорпуринрибозид (31,5г), триетилортоформіат (73мл) і TsOH (19,8г) перемішують в 600мл ацетону протягом 2 годин при кімнатній температурі Реакційну суміш концентрують у вакуумі, з'єднують з етилацетатом і промивають насиченим розчином NaHCO3 і розсолом, сушать (Na2SO4) і концентрують, одержуючи Н6-хлор-2', 3'ізопропіліденаденозин у вигляді твердого продукту білого кольору Стадія 2 г\І6-Хлор-2',3'-ізопропіліденаденозин5'-карбонова кислота г\І6-Хлор-2',3'-ізопропіліденаденозин (4,5г, 13,8ммоль) і 4-пдрокси-2,2,6,6тетраметилпіперидинілоксибензоат (4-пдроксиТЕМПО бензоат) (0,0381 г, 0,14 ммоль) об'єднують в ацетонітрилі, до реакційної суміші додають 5% ЫаНСОз (87%) і порціями при 0 - 5°С додають натрійброміт гідрат (10,41г, 55,1ммоль) Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, та розчин енергійно перемішують впродовж близько 3 годин Додають 10% винної кислоти, і водний шар ВІДДІЛЯЮТЬ та екстрагують етилацетатом (Зх) Об'єднані органічні шари промивають 5% розчином бікарбонату натрію (Зх) Лужні солі збирають і підкислюють до рН 3 за допомогою концентрованої соляної кислоти Водні шари екстрагують етилацетатом (Зх) Об'єднані органічні шари потім промивають розсолом і висушують над сульфатом магнію Фільтрат концентрують до аморфного твердого осаду білого кольору, випаровують разом з 3-ма порціями толуолу і сушать у вакуумі з одержанням г\І6-хлор-2',3!-ізопропіліденаденозин-5'-карбоновоі кислоти Стадія 3 5' - ІЧ-Етил-2' ,3' -ізопропіліден-N6хлораденоізин-5' -уронамід N -Хлор-2',3'-ізопропіліденаденозин-5'карбонову кислоту (4,4г, 12,9ммоль), триетиламш (1,64мл, 11,7ммоль), ізопропенілхлорформіат (1,28мл, 11,7ммоль) та метиленхлорид (50мл) об'єднують під аргоном при -10°С, перемішують протягом близько 2 хвилин До реакційної суміші додають етиламід (0,77мл, 11,7ммоль) і перемішування продовжують ще 1 хвилину Реакційна суміш поділяється між метиленхлоридом і насиченим бікарбонатом натрію Водні шари промивають метиленхлоридом (Зх) Об'єднані органічні шари промивають розсолом і висушують над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють у вакуумі та очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 3% МеОН/СНСІз з одержанням 5' -І\І-етил-2', 3' -ізопропіліден-N6хлораденозин-5' -уронаміду, 1Н ЯМР (300МГц, (CDCI3) d 8,75 (с, 1Н) , 8,23 (с, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,50 (дд, 2Н), 4,73 (д, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 1,63 (с, 1Н), 1,41 (с, ЗН), 0,77 (т, ЗН) ПРИКЛАД 2 Одержання ізопропіламіду (1S,2R,3S,4R -2,3дипдрокси-4 [6-[1-(4-трифторлетилпіридин-2іл)піролідин-3(3)-іламшо]-пурин-9іл]циклопентанкарбоновоі кислоти Стадія (1) 32 NB C -O °х 0 ) Сії) 15,5г {54,6ммоль) N-BOC-5,6Диметилендюкси-2-азабіцикло[2 2 1]гептан-3-ону (і) (ЩО ЙОГО приготовано як показано на Стадії (6) Прикладу 3, нижче), розчиняють в 16мл ізопропіламіну, та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом близько 2 годин Суміш випарюють у вакуумі, і залишок піддають азеотропній перегонці з хлороформом до одержання твердого білого продукту Цей твердий продукт розчиняють в 250мл етилацетату, розчин охолоджують до О°С і в розчин пропускають газоподібний хлористий водень з охолоджуванням протягом близько 15 хвилин Потім розчин перемішують близько 4 годин при кімнатній температурі Розчин випарюють під вакуумом та піддають азеотропній перегонці з метанолом, потім з хлороформом, одержуючи цільовий амін у вигляді хлорпдратної солі Хлорпдратна сіль розподіляється між хлороформом та розчином натрій-бікарбонату, і органічний шар промивають розсолом, сушать, фільтрують і додають один еквівалент бензойної кислоти Розчинник вилучають під вакуумом, та залишок розтирають з ефіром з одержанням цільового аміну (м), який зображено вище як сіль бензойної кислоти, т пл 183 - 184°С Стадія (2) Одержання Сі H2N, NH V c ~N r У (Ні) 54ммоль Продукту (м) з наведеного вище Прикладу 2, Стадія (1), розчиняють в 110мл нбутанолу і 9,7г 5-амшо-4,6-дихлорпіримідину, потім додають 23мл триетиламшу і суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом близько 18 годин Суміш охолоджують, розбавляють хлороформом і насиченим розчином хлориду амонію Водний шар тричі екстрагують хлороформом і ДВІЧІ сумішшю 10% ізопропанол/хлороформ Органічні шари об'єднують, висушують над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують до одержання масла (їм), яке використовують без додаткової обробки на наступній стадії Стадія (3) Одержання 33 О 51716 СО 'X' 0) V Продукт (їм) з наведеного вище Прикладу 2, Стадія (2) вносять у 150мл н-бутилацетату і додають 11,2г формамідинацетату Суміш нагрівають із зворотним холодильником під аргоном протягом приблизно 9 годин, додаючи три порції формамідинацетату по 5,56г за дні, чотири та шість годин Суміш охолоджують, розбавляють етилацетатом, промивають розсолом, водою, розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують у вакуумі, а залишок очищають флешхроматографією з елюцією 40 - 80% етилацетатом у гексані та одержанням цільового хлорпуринового продукту (iv), що його зображено вище Стадія (4) Одержання N; (v) 400мг (1,05ммоль) Продукту (iv) з Прикладу 2, Стадія (3), який наведено вище, 0,22мл (1,57ммоль) триетиламшу і 270мг (1,16ммоль) 2-[ (33}-3-амшопіролідин-1-іл]-4-трифторметил піридину (приготованого, як показано нижче в Прикладі 3, Стадія 1 - 5) розчиняють разом в Змл етанолу, і розчин нагрівають в атмосфері аргону із зворотним холодильником протягом 20 годин Суміш випарюють під вакуумом, та залишок розподіляють між хлороформом і насиченим розчином бікарбонату натрію Водний шар екстрагують 4 порціями хлороформу, і об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють під вакуумом Залишок очищають флешхроматографією, використовуючи метиленхлорид/ети-лацет (1 1) і елююючи розчином 0-3% метанолу в етилацетаті з одержанням продукту, який зображено вище (v) Стадія (5) Продукт з Прикладу 2, Стадія (4) (див вище) розчиняють в 2мл метанолл'етрапдрофуран (1 1) і додають 3,3мл 1,5 Н водного розчину соляної кислоти, розчин перемішують при кімнатній температурі впродовж близько 20 годин Суміш випарюють під вакуумом Одержаний залишок переносять в Юмл суміші 15% 34 ізопропанол/хлороформ, 1мл 1Н розчину гідроксиду натрію і 9мл насиченого розчину бікарбокату натрію Шари поділяють, і водний шар екстрагують сумішшю 15% ізопропанол/хлороформ 4 рази порціями по 15мл Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють у вакуумі з одержанням ізопроліламіду (13,2Р,33,4Р)-2,3-дипдрокси-4-[6-[1-(4-трифторметилпіридин-2-іл)піролідин-3(3)-іламшо)-пурин-9іл]циклопентан-карбоновоі кислоти, т пл 227 228°С ПРИКЛАД З Одержання (1R, 2S, 3R, 5R) - 3-летоксилетил5- [6- [1- (5-три-фторлетилпіридин-2-ал)піролідин3(3)-ілалшо]-пурин-9-іл] циклопентан - 1 , 2 - дюлу Стадія (1) 20г (232ммоль) (3S) - (-) -3Амінопіролідину і 26 мл (255ммоль, 1,1екв) бензальдегіду змішують в 250мл толуолу та кип'ятять із зворотним холодильником, вилучаючи воду сифоном Дина-Старка протягом близько 4,5 годин Суміш охолоджують до 0°С і додають 55,7г {255,2ммоль, 1,1екв) дитретбутилдикарбонату та перемішують при кімнатній температурі Суміш концентрують у вакуумі, перемішують з розчином KHSO4, три рази екстрагують ефіром Водний шар підлуговують та екстрагують СН2СІ2 Органічний шар промивають розсолом і сушать над MgSO4, фільтрують і випарюють у вакуумі з одержанням N1-BOC- (3S) - {-) -3-амінопіролідину Стадія (2) 34,25г (183,9ммоль) Продукту Прикладу 3, Стадія (1) (див вище) розчиняють в 200мл СН2СІ2 і додають 25мл (183,9ммоль, 1екв) триетиламшу В атмосфері азоту додають краплями 34,7мл (367,8ммоль, 2екв) оцтового ангідриду, суміш перемішують при кімнатній температурі, вона поділяється Nah-ІСОз розчин/СЬ^СЬ Органічний шар промивають розсолом, сушать над MgSO4, фільтрують, випарюють у вакуумі, та продукт очищають флеш-хроматографією з елюцією 2 - 8% розчину в метилені, та одержують N1ВОС-(33)-(-)-3-ацетиламшопіролідин Стадія (3) 39,2г (171,7ммоль) Продукту Прикладу 3, Стадія (2) (див вище) розчиняють в 400мл СН2СІ2 і прикапують краплями 26,46мл (343,4ммоль,2екв) трифтороцтової кислоти (тут і далі - "ТФОК" при 0°С з атмосфері азоту Суміш нагрівають із зворотним холодильником до кипіння, додають ще 26мл, потім ще Юмл ТФОК, кип'ятять із зворотним холодильником протягом ще близько 3 годин, потім випарюють при глибокому вакуумі для відгонки ТФОК Залишок перемішують з основною смолою Амберліт IRA-400 (тут і далі "основна смола"), фільтрують, фільтрат розчиняють в метанолі, поволі фільтрують крізь основну смолу, випарюють фільтрат до одержання (3S)-(-}3-ацетиламшопіролідину Стадія (4) 4г (31,2ммоль) Продукту Прикладу З, Стадія (3) (див вище) і 5,19 (40,6ммоль) 2-хлор5-трифторметилпіридину змішують в 50мл етанолу і додають 13мл (93,6ммоль, Зекв) триетиламшу Суміш кип'ятять із зворотним холодильником близько 18 годин, концентрують у вакуумі і залишок поділяється між метиленхлоридом і розчином бікарбонату натрію Органічний шар промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію, фільт 35 51716 рують, випарюють у вакуумі, та залишок очищають флеш-хроматографією, елююючи 2 - 5% метанолом у метиленхлориді, з одержанням 2-[(3S)-3ацетиламшопіролідин-1-іл]-5трифторметилпіридину в твердому вигляді Стадія (5) 7,52 г (27,5 ммоль) Продукту Прикладу 3, Стадія (4) (див вище) змішують з 75мл 6 Н водною соляной кислотою і суміш кип'ятять із зворотним холодильником близько 18 годин Суміш охолоджують до кімнатної температури, нейтралізуючи твердим бікарбонатом натрію, поділяють між розбавленим розчином гідроксиду натрію і метиленхлоридом Органічний шар промивають розсолом, висушують над сульфатом магнію, фільтрують, випарюють у вакуумі до одержання 2[(33)-3-амшопіролідин-1-іл]-5-трифторметилпіридину Стадія (6) N-BDC 36 N8C HO X (vm)