Засіб проти зморщок

Реферат: Описуються засоби, що скорочують число зморщок, які мають нову основу, придатні як компоненти препаратів для зовнішнього застосування на шкірі, таких як косметичні засоби. Засоби, що скорочують число зморщок, включають сполуки, представлені загальною формулою (1), їх стереоізомери або їх фармакологічно прийнятні солі. UA 107919 C2 (12) UA 107919 C2 (1) UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується засобу, що скорочує число зморщок, і також стосується препарату для зовнішнього застосування на шкірі, конкретно косметичного засобу або подібного, що містить засіб, який скорочує число зморщок. Даний винахід також стосується нової сполуки, яка має ефект скорочення числа зморщок. Рівень техніки Ознаки погіршення стану шкіри, такі як зморшки, старечі плями, потьмяніння й обвисання, які викликаються такими факторами, як старіння, стрес і вплив ультрафіолетових променів, дуже легко визначаються по вигляду як ознаки старіння. Тому люди сильно цікавляться явищем старіння шкіри і розробляються різні засоби з метою збереження приємного зовнішнього вигляду шкіри. Зморшки є одним із проявів старіння шкіри. Однак на даний час механізм утворення зморщок повністю не з'ясований, оскільки це складний механізм, і експериментальне відтворення досить ускладнене. Приклади механізму утворення зморщок включають ушкодження клітин ультрафіолетовим випромінюванням і т. п. і апоптоз клітин, посилюваний пошкодженнями, гідроліз волоконних компонентів, таких як колаген, через посилення експресії протеаз, таких як металопротеази матриксу (ММР), і дезорганізація волоконних пучків через посилення цитокінів. Зокрема, ММР мають ряд функцій, таких як деградація позаклітинного матриксу, утвореного колагеном, протеогліканом, еластином і т. п. і деградація білків, експресованих на поверхні клітин, і включають велику кількість підтипів. ММР1 руйнує колаген типу I і колаген типу III, як основні компоненти дермального матриксу шкіри. ММР2 і ММР9 руйнують колаген типу IV і ламінін, як основні компоненти мембран, і еластин, як компонент дермального матриксу, наприклад. ММР3 і ММР10 руйнують, наприклад, протеоглікан, колаген типу IV і ламінін. Такі руйнуючі дії викликають скорочення й дегенерацію позаклітинного матриксу, які визнано одними з важливих факторів утворення зморщок, потьмяніння й т. п. шкіри (див. патентну літературу 1). Далі, відомо, що цитокіни зони запалення, такі як TNF-α, IL-1 і IL-6, залучаються в утворення зморщок і потьмяніння через індукцію вироблення ММР (див. патентну літературу 2). Як описано вище, такі фактори, які серйозно залучені в явища старіння шкіри, такі як зморшки й потьмяніння, є не зовсім незалежними факторами й також передбачувано впливають один на одний. Така ситуація робить складним механізм утворення зморщок. Широко відомо, що ретиноєва кислота проявляє ефект скорочення числа зморщок, які є одним із проявів старіння шкіри й з'являються в результаті фотостаріння через опромінення ультрафіолетовим випромінюванням (див. непатентну літературу 1). У Сполучених Штатах ретиноєва кислота схвалена як фармацевтичний засіб для лікування зморщок і акне й використовується як лікарський засіб для омолоджування шкіри у великої кількості пацієнтів. У Японії, навпаки, ретиноєва кислота не схвалена через пов'язані з нею проблеми безпеки, такі як подразнення шкіри. Також початі деякі спроби по скороченню числа зморщок з використанням суміші колагену й гіалуронової кислоти (див. патентну літературу 3 і 4) і, крім того, аскорбінової кислоти (див. патентну літературу 5), токоферолу (див. патентну літературу 6) або подібного засобу, відомого як засіб, що скорочує число зморщок. Однак матеріал, що скорочує число зморщок, який дає досить задовільні результати, не знайдений, наприклад, через наступні причини: засіб, що скорочує число зморщок, не виявляє достатнього ефекту скорочення числа зморщок; і засіб, що скорочує число зморщок, може викликати проблеми, у розумінні безпеки або стійкості, такі як прояв побічної дії лікарського засобу при концентрації, при якій проявляється ефект скорочення числа зморщок. Таким чином, існує велика потреба в розробці нового засобу, що скорочує число зморщок. Що стосується амінокислот, то існує велика кількість амінокислот, у тому числі ті, які зустрічаються в природі й які не зустрічаються у природі. Відомо, що такі амінокислоти служать як функціональні полімери, відповідальні за збереження біологічної структури й біологічних реакцій, і, крім того, вони проявляють різну біологічну активність. Очікується, що амінокислоти, які зустрічаються в природі, або їх похідні не тільки мають біологічну активність, але також є високобезпечними й тому широко використовуються в галузі, наприклад, харчових продуктів, косметичних засобів і фармацевтичних засобів. Зокрема, в галузі косметичних засобів відомо, що аланін проявляє відбілювальну дію на шкіру (див. патентну літературу 7), похідні αамінокислот виявляють інгібуючу дію на паракератоз, скорочувальну дію на пори або попереджуючу/послаблюючу дію на шорсткість шкіри (див. патентну літературу 8), цистеїнова кислота або гомоцистеїнова кислота виявляє промотуючу дію на відлущення шкіри або стимулюючу дію на відновлення епідермісу (див. патентну літературу 9), N-ациламінокислоти виявляють промотуючу дію на ріст волосся і утримують вологу (див. патентну літературу 10), і 1 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 незамінні амінокислоти, такі як глутамін, виявляють стимулюючу дію на клітини (див. патентну літературу 11). Крім того, відомо, що аланін виявляє дію, яка скорочує число зморщок (див. патентну літературу 12). Список цитованої літератури Патентна Джерела інформації:: [ПЛ (PTL) 1] JP 2001-192317 A. [ПЛ 2] JP 2005-089304 A. [ПЛ 3] JP 33-500 A. [ПЛ 4] JP 2007-191396 A. [ПЛ 5] JP 2003-267856 A. [ПЛ 6] JP 62-19511 A. [ПЛ 7] JP 11-049629 A. [ПЛ 8] JP 2006-327971 A. [ПЛ 9] JP 09-110627 A. [ПЛ 10] JP 11-080105 A. [ПЛ 11] JP 61-289016 A. [ПЛ 12] JP 11-49628 A. Непатентна Джерела інформації:: [НПЛ (NPL) 1] Development technology for anti-aging, whitening, and moisture-retaining cosmetics, CMC Publishing Co., Ltd., Masato Suzuki (ed.). Суть винаходу Технічна проблема Даний винахід здійснений з урахуванням вищевказаних обставин. Задачею даного винаходу є створення засобу, що скорочує число зморщок, який придатний для інгредієнта для препарату для зовнішнього застосування на шкірі й має нову основу. Рішення проблеми Автори даного винаходу провели широкі дослідження з пошуку нової основи зі скорочувальною дією на зморшки. У результаті автори виявили, що сполука, представлена наведеною далі загальною формулою (1), стереоізомер сполуки і її фармакологічно прийнятна сіль мають чудову дію по скороченню числа зморщок, що утворилися під впливом ультрафіолетових променів і подібного. Таким чином здійснений даний винахід. Іншими словами, даний винахід являє собою наступне. Засіб, що скорочує число зморщок, який включає сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (1), стереоізомер сполуки або її фармакологічно прийнятну сіль. [Хім. ф-ла 1] 40 45 50 У наведеній формулі R1 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R2 являє собою -SH, -SO3H, -S-S-X1, -S-X2, -SO-X3, -SO2-X4, -SO2NY1-X5 або -SO2-NY2-Y3, за умови, що кожний з Х1-Х5 являє собою незалежно аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом, і кожний з Y 1-Y3 являє собою незалежно атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R3 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R4 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. Засіб, що скорочує число зморщок, згідно з розділом , у якому сполука, представлена загальною формулою (1), являє собою сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (2). [Хім. ф-ла 2] 55 2 UA 107919 C2 5 10 У наведеній формулі R5 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R6 являє собою -S-X2, за умови, що Х2 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R 7 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R8 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. Засіб, що скорочує число зморщок, згідно з розділом , у якому сполука, представлена загальною формулою (1), являє собою сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (3). [Хім. ф-ла 3] 15 20 25 У наведеній формулі R9 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R10 являє собою -S-X2, за умови, що Х2 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R11 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. Засіб, що скорочує число зморщок, згідно з розділом , у якому сполука, представлена загальною формулою (1), являє собою сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (4). [Хім. ф-ла 4] 30 35 40 У наведеній формулі R12 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R13 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R14 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; і m дорівнює цілому числу від 0 до 3. Засіб, що скорочує число зморщок, згідно з розділом , у якому сполука, представлена загальною формулою (1), являє собою сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (5). [Хім. ф-ла 5] 3 UA 107919 C2 5 10 У наведеній формулі R15 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R16 являє собою -SO3H або -SO2-X4, за умови, що Х4 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R 17 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R18 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. Засіб, що скорочує число зморщок, згідно з розділом , у якому сполука, представлена загальною формулою (1), являє собою сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (6). [Хім. ф-ла 6] 15 20 У наведеній формулі R19 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R20 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. Сполука, представлена наведеною далі загальною формулою (5), стереоізомер сполуки або її фармакологічно прийнятна сіль. [Хім. ф-ла 7] 25 30 35 40 45 У наведеній формулі R15 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R16 являє собою -SO3H або -SO2-X4, за умови, що Х4 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R 17 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R18 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. Сполука, представлена наведеною далі загальною формулою (6), стереоізомер сполуки або її фармакологічно прийнятна сіль. [Хім. ф-ла 8] У наведеній формулі R19 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R20 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. Препарат для зовнішнього застосування на шкірі, який включає засіб, що скорочує число зморщок, згідно з будь-яким з розділів - у кількості 0,001-20 мас. %. Препарат для зовнішнього застосування на шкірі згідно з розділом , який являє собою препарат для зовнішнього застосування на шкірі для косметичного застосування. 4 UA 107919 C2 Спосіб скорочення числа зморщок, який включає введення в область, де потрібне скорочення числа зморщок, сполуки, представленої наведеною далі загальною формулою (1), стереоізомера сполуки або її фармакологічно прийнятної солі. [Хім. ф-ла 9] 5 10 15 20 25 30 35 40 У наведеній формулі R1 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R2 являє собою -SH, -SO3H, -S-S-X1, -S-X2, -SO-X3, -SO2-X4, -SO2NY1-X5 або -SO2-NY2-Y3, за умови, що кожний з Х1-Х5 являє собою незалежно аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом, і кожний з Y1-Y3 являє собою незалежно атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R3 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R4 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. Переваги винаходу Згідно із даним винаходом можна одержати новий засіб, що скорочує число зморщок. Крім того, можна одержати препарат для зовнішнього застосування на шкірі й косметичний засіб, які містять новий засіб, що скорочує число зморщок. Крім того, можна одержати нову сполуку, яка має скорочувальну дію на зморшки. Короткий опис креслень Фіг. 1 являє собою діаграму, що ілюструє скорочувальну дію на число зморщок сполуки 1 за даним винаходом з використанням моделі фотостаріння. Фіг. 2 являє собою діаграму, що ілюструє скорочувальну дію на число зморщок сполуки 2 за даним винаходом з використанням моделі фотостаріння. Фіг. 3 являє собою діаграму, що ілюструє скорочувальну дію на число зморщок сполуки 3 за даним винаходом з використанням моделі фотостаріння. Фіг. 4 являє собою діаграми, що ілюструють дію сполук 1 і 2 за даним винаходом на вироблення проколагену. Фіг. 5 являє собою діаграми, що ілюструють дію сполук 3 і 4 за даним винаходом на вироблення проколагену. Фіг. 6 являє собою діаграми, що ілюструють дію сполук 5 і 6 за даним винаходом на вироблення проколагену. Фіг. 7 являє собою діаграми, що ілюструють дію сполук 7 і 8 за даним винаходом на вироблення проколагену. Опис втілень (1) Сполука, представлена загальною формулою (1), яка міститься в засобі, що скорочує число зморщок, за даним винаходом. Активний інгредієнт засобу, що скорочує число зморщок, за даним винаходом являє собою сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (1), стереоізомер сполуки або її фармакологічно прийнятну сіль. [Хім. ф-ла 10] 45 50 У загальній формулі (1) R1 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R2 являє собою -SH, -SO3H, -S-S-X1, -S-X2, -SO-X3, -SO2-X4, -SO2NY1-X5 або -SO2-NY2-Y3, за умови, що кожний з Х1-Х5 являє собою незалежно аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом, і кожний з Y 1-Y3 являє 5 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою незалежно атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R3 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R4 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. У даному описі вищевказана ароматична група включає ароматичну вуглеводневу групу, таку як толуїльна група, ксилільна група, бензильна група або нафтилметильна група, а також ароматичну групу, таку як фенільна група, піридильна група, нафтильна група або біфенільна група. Придатні приклади такої сполуки, представленої загальною формулою (1), включають сполуку, представлену загальною формулою (2), описану далі, і сполуку, представлену загальною формулою (5), описану далі. Сполука, представлена загальною формулою (2), переважно являє собою сполуку, представлену загальною формулою (3), і ще більш переважно сполука, представлена загальною формулою (4). Крім того, сполука, представлена загальною формулою (5), являє собою переважно сполуку, представлену загальною формулою (6). У сполуці із числа сполук, представлених загальною формулою (1), у якій R 2 являє собою тіольну групу, тіольні групи з'єднуються через дисульфідний зв'язок з утворенням димеру. Такий димер також включений у загальну формулу (1) даного винаходу. Нема потреби говорити, що засіб, що скорочує число зморщок, який містить сполуку, що включена в загальну формулу (1) і не включена в жодну сполуку, представлену загальною формулою (2), і сполуку, представлену загальною формулою (5), також є засобом, що скорочують число зморщок, за даним винаходом. Конкретні приклади кожного з Y1-Y3 в R1 і R2 включають атом водню, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу, пентильну групу, гексильну групу, гептильну групу й октильну групу. З них переважною є лінійна або розгалужена алкільна група з 1-4 атомами вуглецю і більш переважні атом водню, метильна група й етильна група. Конкретні приклади кожного з Х1-Х6 в R2 включають метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу, пентильну групу, гексильну групу, гептильну групу, октильну групу, фенільну групу, толуїльну групу, бензильну групу, фенетильну групу, фенілпропільну групу, піридильну групу, хінолільну групу, нафтильну групу, біфенільну групу, 2-гідроксіетильну групу, 2-гідроксипропільну групу, 3-гідроксипропільну групу й 2,3-дигідроксипропільну групу. R2 переважно являє собою -SO3H, -S-X2 або -SO2 × 4. Конкретні приклади R3 включають атом водню, ацетильну групу, пропіонільну групу, бутирильну групу, ізобутирильну групу, валерильну групу, ізовалерильну групу, півалоїльну групу, гексаноїльну групу й октаноїльну групу. З них переважними є атом водню, ацетильна група й пропіонільна група. Конкретні приклади R4 включають фенільну групу, толуїльну групу, етилфенільну групу, пропілфенільну групу, бутилфенільну групу, пентилфенільну групу, гексилфенільну групу, метоксифенільну групу, етоксифенільну групу, пропілоксифенільну групу, бутилоксифенільну групу, пентилоксифенільну групу, гексилоксифенільну групу, гідроксифенільну групу, амінофенільну групу, фторфенільну групу, трифторметилфенільну групу, хлорфенільну групу, дихлорфенільну групу, нітрофенільну групу, ціанофенільну групу, (N-метиламіно)фенільну групу, (N-етиламіно)фенільну групу, (N-пропіламіно)-фенільну групу, (N-бутиламіно)фенільну групу, N, N-(диметиламіно)фенільну групу, N, N-(діетиламіно)фенільну групу, N, N(дипропіламіно)фенільну групу, N, N-(дибутиламіно)фенільну групу, ацетилфенільну групу, пропіонілфенільну групу, бутирилфенільну групу, карбоксифенільну групу, метоксикарбонілфенільну групу, етоксикарбонілфенільну групу, пропілоксикарбонілфенільну групу, нафтильну групу, метилнафтильну групу, метоксинафтильну групу, гідроксинафтильну групу, амінонафтильну групу, фторнафтильну групу, трифторметилнафтильну групу, ацетилнафтильну групу, карбоксинафтильну групу, метоксикарбонілнафтильну групу, етоксикарбонілнафтильну групу, біфенільну групу, піридильну групу й хінолільну групу. З них переважними є фенільна група, толуїльна група, етилфенільна група, пропілфенільна група, метоксифенільна група, етоксифенільна група, фторфенільна група, трифторметилфенільна група, нафтильна група, біфенільна група й подібні групи. Сполуку, представлену загальною формулою (1), можна одержати способом, описаним далі. Така сполука виявляє, наприклад, чудову можливість ефекту скорочення числа зморщок і/або профіль проникнення сполуки в шкіру. У результаті сполука має перевагу в розумінні наявності чудового ефекту скорочення числа зморщок, що утворилися під впливом ультрафіолетових променів і т. п. Крім того, сполука має слабкі подразливу й сенсибілізуючу властивості й подібні й, отже, найвищою мірою безпечна для шкіри. Крім того, сполука добре розчиняється не тільки в неполярному розчиннику, але також у полярному розчиннику, і, отже, зовсім відсутня або є 6 UA 107919 C2 5 невелика небезпека, що кількість самої сполуки в суміші обмежується. Такі сполуки мають промотуючу дією на вироблення проколагену й проявляють дію, що знижує число зморщок. Крім того, дію зниження числа зморщок також оцінюють, виражаючи через вищевказану інгібуючу дію на ММР або IL-1 або IL-6. Зі сполук, представлених загальною формулою (1), описуються сполуки, представлені наведеними далі загальними формулами (2), (3) і (4). [Хім. ф-ла 11] 10 15 У загальній формулі (2) R5 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R6 являє собою -S-X2, за умови, що Х2 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R 7 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R8 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. [Хім. ф-ла 12] 20 25 30 35 40 45 У загальній формулі (3) R9 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R10 являє собою -S-X2, за умови, що Х2 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R 11 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. [Хім. ф-ла 13] У загальній формулі (4) R12 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R13 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R14 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; і m дорівнює цілому числу від 0 до 3. Як описано вище, загальна формула (2) є переважною формою загальної формули (1), загальна формула (3) є більш переважною формою загальної формули (1), і загальна формула (4) є ще більш переважною формою загальної формули (1). Конкретні приклади сполуки, представленої загальною формулою (4), включають (Nбензоїл)цистеїн, (N-толуїл)цистеїн, (N-метоксибензоїл)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл)цистеїн, (Nбензилкарбоніл)цистеїн, (N-бензоїл-S-метил)цистеїн, (S-метил-N-толуїл)цистеїн, [N(етилбензоїл)-S-метил]цистеїн, [S-метил-N-(пропілбензоїл)]цистеїн, 7 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [N-(бутилбензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(метоксибензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(етоксибензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(пропілоксибензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(бутилоксибензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(гідроксибензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(амінобензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(N'-метиламінобензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(N'-етиламінобензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(N',N'-диметиламінобензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(N',N'-діетиламінобензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(фторбензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(трифторметилбензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(хлорбензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(дихлорбензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(нітробензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(ціанобензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(карбоксибензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(метоксикарбонілбензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(етоксикарбонілбензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(ацетилбензоїл)-S-метил]цистеїн, [S-метил-N-(пропіонілбензоїл)]цистеїн, [N-(бутирилбензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(нафтоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(метилнафтоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(метоксинафтоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(гідроксинафтоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(амінонафтоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(ацетилнафтоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(фторнафтоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(метоксикарбонілнафтоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(біфенілкарбоніл)-S-метил]цистеїн, [N-(метоксибіфенілкарбоніл)-S-метил]цистеїн, [N-(бензилкарбоніл)-S-метил]цистеїн, [N-(фенілетилкарбоніл)-S-метил]цистеїн, [N-(фенілпропілкарбоніл)-S-метил]цистеїн, [N-(толуїл)метилкарбоніл]цистеїн, [N-(толуїлетилкарбоніл)-S-метил]цистеїн, [N-(толуїлпропілкарбоніл)-S-метил]цистеїн, [S-метил-N-(піридилкарбоніл)]цистеїн, [S-метил-N-(хінолілкарбоніл)]цистеїн, метиловий ефір [(N-бензоїл-S-метил)цистеїну], етиловий ефір [(N-бензоїл-S-метил)цистеїну], пропіловий ефір [(N-бензоїл-S-метил)цистеїну], метиловий ефір [(S-метил-N-толуоїл)цистеїну], етиловий ефір [(S-метил-N-толуоїл)цистеїну], пропіловий ефір [(S-метил-N-толуоїл)цистеїну], метиловий ефір [S-метил-N-(метоксибензоїл)цистеїну], етиловий ефір [S-метил-N-(метоксибензоїл)цистеїну], пропіловий ефір [S-метил-N-(метоксибензоїл)цистеїну], метиловий ефір [N-(біфенілкарбоніл)-S-метилцистеїну], етиловий ефір [N-(біфенілкарбоніл)-S-метилцистеїну], пропіловий ефір [[N-(біфенілкарбоніл)-S-метил]цистеїну], метиловий ефір [[N-(бензилкарбоніл)-S-метил]цистеїну], етиловий ефір [[N-(бензилкарбоніл)-S-метил]цистеїну], пропіловий ефір [[N-(бензилкарбоніл)-S-метил]цистеїну], (N-бензоїл-S-етил)цистеїн, (N-бензоїл-S-пропіл)цистеїн, (N-бензоїл-S-бутил)цистеїн, (N-бензоїл-S-феніл)цистеїн, (N-бензоїл-S-бензил)цистеїн, (N-бензоїл-S-фенілетил)цистеїн, 8 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (N-бензоїл-S-піридил)цистеїн, (N-бензоїл-S-хіноліл)цистеїн, (N-бензоїл-S-нафтил)цистеїн, (N-бензоїл-S-біфеніл)цистеїн, (S-етил-N-толуїл)цистеїн, (S-пропіл-N-толуїл)цистеїн, (S-бутил-N-толуїл)цистеїн, (S-феніл-N-толуїл)цистеїн, (S-бензил-N-толуїл)цистеїн, (S-фенілетил-N-толуїл)цистеїн, (S-піридил-N-толуїл)цистеїн, (S-хіноліл-N-толуїл)цистеїн, (S-нафтил-N-толуїл)цистеїн, (N-толуїл-S-біфеніл)цистеїн, (S-етил-N-метоксибензоїл)цистеїн, (N-метоксибензоїл-S-пропіл)цистеїн, (S-бутил-N-метоксибензоїл)цистеїн, (N-метоксибензоїл-S-феніл)цистеїн, (S-бензил-N-метоксибензоїл)цистеїн, (N-метоксибензоїл-S-фенілетил)цистеїн, (N-метоксибензоїл-S-піридил)цистеїн, (N-метоксибензоїл-S-хіноліл)цистеїн, (N-метоксибензоїл-S-нафтил)цистеїн, (S-біфеніл-N-метоксибензил)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-етил)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-пропіл)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-бутил)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-феніл)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-бензил)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-фенілетил)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-піридил)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-хіноліл)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-нафтил)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-біфеніл)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-етил)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-пропіл)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-бутил)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-феніл)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-бензил)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-фенілетил)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-піридил)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-хіноліл)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-нафтил)цистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-біфеніл)цистеїн, метиловий ефір [(S-етил-N-толуїл)цистеїну], метиловий ефір [(S-пропіл-N-толуїл)цистеїну], метиловий ефір [(S-бутил-N-толуїл)цистеїну], метиловий ефір [(S-феніл-N-толуїл)цистеїну], метиловий ефір [(S-бензил-N-толуїл)цистеїну], метиловий ефір [(S-фенілетил-N-толуїл)цистеїну], метиловий ефір [(S-піридил-N-толуїл)цистеїну], метиловий ефір [(S-хіноліл-N-толуїл)цистеїну], метиловий ефір [(S-нафтил-N-толуїл)цистеїну], метиловий ефір [(N-толуїл-S-біфеніл)цистеїну], метиловий ефір [(S-етил-N-метоксибензоїл)цистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-пропіл)цистеїну], метиловий ефір [(S-бутил-N-метоксибензоїл)цистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-феніл)цистеїну], метиловий ефір [(S-бензил-N-метоксибензоїл)цистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-фенілетил)цистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-піридил)цистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-хіноліл)цистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-нафтил)цистеїну], метиловий ефір [(S-біфеніл-N-метоксибензоїл)цистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-етил)цистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-пропіл)цистеїну], 9 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-бутил)цистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-феніл)цистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-бензил)цистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-фенілетил)цистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-піридил)цистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-хіноліл)цистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-нафтил)цистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-біфеніл)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-етил)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-пропіл)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-бутил)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-феніл)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-бензил)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-фенілетил)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-піридил)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-хіноліл)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-нафтил)цистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-біфеніл)цистеїну], (N-бензоїл)гомоцистеїн, (N-толуїл)гомоцистеїн, (N-метоксибензоїл)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл)гомоцистеїн, (N-бензоїл)метіонін, [N-(толуїл)]метіонін, [N-(етилбензоїл)]метіонін, [N-(пропілбензоїл)]метіонін, [N-(бутилбензоїл)]метіонін, [N-(метоксибензоїл)]метіонін, [N-(етоксибензоїл)]метіонін, [N-(пропілоксибензоїл)]метіонін, [N-(бутилоксибензоїл)]метіонін, [N-(гідроксибензоїл)]метіонін, [N-(амінобензоїл)]метіонін, [N-(N'-метиламінобензоїл)]метіонін, [N-(N'-етиламінобензоїл)]метіонін, [N-(N',N'-диметиламінобензоїл)]метіонін, [N-(N',N'-діетиламінобензоїл)]метіонін, [N-(фторбензоїл)]метіонін, [N-(трифторметилбензоїл)]метіонін, [N-(хлорбензоїл)]метіонін, [N-(дихлорбензоїл)]метіонін, [N-(нітробензоїл)]метіонін, [N-(ціанобензоїл)]метіонін, [N-(карбоксибензоїл)]метіонін, [N-(метоксикарбонілбензоїл)]метіонін, [N-(етоксикарбонілбензоїл)]метіонін, [N-(ацетилбензоїл)]метіонін, [N-(пропіонілбензоїл)]метіонін, [N-(бутирилбензоїл)]метіонін, [N-(нафтоїл)]метіонін, [N-(метилнафтоїл)]метіонін, [N-(метоксинафтоїл)]метіонін, [N-(гідроксинафтоїл)]метіонін, [N-(амінонафтоїл)]метіонін, [N-(ацетилнафтоїл)]метіонін, [N-(фторнафтоїл)]метіонін, [N-(карбоксинафтоїл)]метіонін, [N-(метоксикарбонілнафтокси)]метіонін, [N-(біфенілкарбоніл)]метіонін, [N-(метоксибіфенілкарбоніл)]метіонін, N-(бензилкарбоніл)метіонін, N-(фенілетилкарбоніл)метіонін, N-(фенілпропілкарбоніл)метіонін, [N-(толуїлметил)карбоніл]метіонін, [N-(толуїлетил)карбоніл]метіонін, [N-(толуїлпропіл)карбоніл]метіонін, N-(піридилкарбоніл)метіонін, N-(хінолілкарбоніл)метіонін, 10 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метиловий ефір [(N-бензоїл)метіоніну], етиловий ефір [(N-бензоїл)метіоніну], пропіловий ефір [(N-бензоїл)метіоніну], метиловий ефір [(N-толуїл)метіоніну], етиловий ефір [(Nтолуїл)метіоніну], пропіловий ефір [(N-толуїл)метіоніну], метиловий ефір [N-(метоксибензоїл)метіоніну], етиловий ефір [N-(метоксибензоїл)метіоніну], пропіловий ефір [N-(метоксибензоїл)метіоніну], метиловий ефір [N-(біфенілкарбоніл)метіоніну], етиловий ефір [N-(біфенілкарбоніл)метіоніну], пропіловий ефір [N-(біфенілкарбоніл)метіоніну], метиловий ефір [N-(бензилкарбоніл)метіоніну], етиловий ефір [N-(бензилкарбоніл)метіоніну], пропіловий ефір [N-(бензилкарбоніл)метіоніну], стереоізомери сполук, описаних вище, або їх фармакологічно прийнятні солі. З них більш переважними є (N-бензоїл)цистеїн, (Nтолуїл)цистеїн, (N-метоксибензоїл)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл)цистеїн, (Nбензилкарбоніл)цистеїн, [N-(бензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(толуїл)-S-метил]цистеїн, [N(метоксибензоїл)-S-метил]цистеїн, [N-(біфенілкарбоніл)-S-метил]цистеїн, [N-(бензилкарбоніл)-Sметил]цистеїн, метиловий ефір [N-(бензоїл)цистеїну], метиловий ефір [N-(толуїл)цистеїну], метиловий ефір [N-(метоксибензоїл)цистеїну], метиловий ефір [N-(біфенілкарбоніл)цистеїну], метиловий ефір [N-(бензилкарбоніл)цистеїну], (N-бензоїл)метіонін, [(N-толуїл)]метіонін, стереоізомери сполук або їх фармакологічно прийнятні солі. Зі сполук, представлених загальною формулою (3), конкретні приклади сполук, які не включені в загальну формулу (4), включають (N-бензоїл-S-етил)гомоцистеїн, (N-бензоїл-S-пропіл)гомоцистеїн, (N-бензоїл-S-бутил)гомоцистеїн, (N-бензоїл-S-феніл)гомоцистеїн, (N-бензоїл-S-бензил)гомоцистеїн, (N-бензоїл-S-фенілетил)гомоцистеїн, (N-бензоїл-S-піридил)гомоцистеїн, (N-бензоїл-S-хіноліл)гомоцистеїн, (N-бензоїл-S-нафтил)гомоцистеїн, (N-бензоїл-S-біфеніл)гомоцистеїн, (S-етил-N-толуїл)гомоцистеїн, (S-пропіл-N-толуїл)гомоцистеїн, (S-бутил-Nтолуїл)гомоцистеїн, (S-феніл-N-толуїл)гомоцистеїн, (S-бензил-N-толуїл)гомоцистеїн, (S-фенілетил-N-толуїл)гомоцистеїн, (S-піридил-N-толуїл)гомоцистеїн, (S-хіноліл-N-толуїл)гомоцистеїн, (S-нафтил-N-толуїл)гомоцистеїн, (N-толуїл-S-біфеніл)гомоцистеїн, (S-етил-N-метоксибензоїл)гомоцистеїн, (N-метоксибензоїл-S-пропіл)гомоцистеїн, (S-бутил-N-метоксибензоїл)гомоцистеїн, (N-метоксибензоїл-S-феніл)гомоцистеїн, (S-бензил-N-метоксибензоїл)гомоцистеїн, (N-метоксибензоїл-S-фенілетил)гомоцистеїн, (N-метоксибензоїл-S-піридил)гомоцистеїн, (N-метоксибензоїл-S-хіноліл)гомоцистеїн, (N-метоксибензоїл-S-нафтил)гомоцистеїн, (S-біфеніл-N-метоксибензоїл)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-етил)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-пропіл)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-бутил)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-феніл)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-бензил)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-фенілетил)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-піридил)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-хіноліл)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-нафтил)гомоцистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-біфеніл)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-етил)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-пропіл)гомоцистеїн, 11 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (N-бензилкарбоніл-S-бутил)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-феніл)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-бензил)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-фенілетил)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-піридил)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-хіноліл)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-нафтил)гомоцистеїн, (N-бензилкарбоніл-S-біфеніл)гомоцистеїн, метиловий ефір [(S-етил-N-толуїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-пропіл-N-толуїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-бутил-N-толуїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-феніл-N-толуїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-бензил-N-толуїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-фенілетил-N-толуїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-піридил-N-толуїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-хіноліл-N-толуїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-нафтил-N-толуїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-толуїл-S-біфеніл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-етил-N-метоксибензоїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-пропіл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-бутил-N-метоксибензоїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-феніл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-бензил-N-метоксибензоїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-фенілетил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-піридил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-хіноліл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-метоксибензоїл-S-нафтил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(S-біфеніл-N-метоксибензоїл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-етил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-пропіл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-бутил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-феніл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-бензил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-фенілетил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-піридил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-хіноліл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-нафтил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл-S-біфеніл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-етил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-пропіл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-бутил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-феніл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-бензил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-фенілетил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-піридил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-хіноліл)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-нафтил)гомоцистеїну], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл-S-біфеніл)гомоцистеїну], стереоізомери сполук або їх фармакологічно прийнятні солі. Зі сполук, представлених загальною формулою (2), конкретні приклади сполук, які не включені в загальні формули (3) і (4), включають (N-ацетил-N-бензоїл-S-метил)цистеїн, (N-бензоїл-N-пропіоніл-S-метил)цистеїн, (N-бензоїл-N-бутирил-S-метил)цистеїн, (N-ацетил-N-толуїл-S-метил)цистеїн, (S-метил-N-пропіоніл-N-толуїл)цистеїн, (N-бутирил-S-метил-N-толуїл)цистеїн, (N-ацетил-S-метил-N-метоксибензоїл)цистеїн, (N-метоксибензоїл-S-метил-N-пропіоніл)цистеїн, (N-бутирил-N-метоксибензоїл-S-метил)цистеїн, 12 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (N-ацетил-N-біфенілкарбоніл-S-метил)цистеїн, (N-біфенілкарбоніл-S-метил-N-пропіоніл)цистеїн, (N-бутирил-N-біфенілкарбоніл-S-метил)цистеїн, (N-ацетил-N-бензилкарбоніл-S-метил)цистеїн, (N-пропіоніл-N-бензилкарбоніл-S-метил)цистеїн, (N-бутирил-N-бензилкарбоніл-S-метил)цистеїн, (N-ацетил-N-бензоїл)метіонін, (N-бензоїл-N-пропіоніл)метіонін, (N-бензоїл-N-бутирил)метіонін, (N-ацетил-N-толуїл)метіонін, (N-пропіоніл-N-толуїл)метіонін, (N-бутирил-N-толуїл)метіонін, (N-ацетил-N-метоксибензоїл)метіонін, (N-метоксибензоїл-N-пропіоніл)метіонін, (N-бутирил-N-метоксибензоїл)метіонін, (N-ацетил-N-біфенілкарбоніл)метіонін, (N-біфенілкарбоніл-N-пропіоніл)метіонін, (N-бутирил-N-біфенілкарбоніл)метіонін, (N-ацетил-N-бензилкарбоніл)метіонін, (N-пропіоніл-N-бензилкарбоніл)метіонін, (N-бутирил-N-бензилкарбоніл)метіонін, стереоізомери сполук або їх фармакологічно прийнятні солі. Зі сполук, представлених загальною формулою (1), описуються сполуки, представлені загальними формулами (5) і (6). Будь-яка зі сполук, представлених загальними формулами (5) і (6), є новою сполукою. [Хім. ф-ла 14] У загальній формулі (5) R15 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R16 являє собою -SO3H або -SO2-X4, за умови, що Х4 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R 17 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R18 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. [Хім. ф-ла 15] У загальній формулі (6) R19 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R20 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. Як описано вище, загальна формула (5) є переважною формою загальної формули (1), і загальна формула (6) є більш переважною формою загальної формули (1). Конкретними прикладами сполуки, представленої загальною формулою (6), є N-(бензоїл)цистеїнова кислота, N-(толуїл)цистеїнова кислота, N-(етилбензоїл)цистеїнова кислота, N-(пропілбензоїл)цистеїнова кислота, N-(бутилбензоїл)цистеїнова кислота, N-(пентилбензоїл)цистеїнова кислота, 13 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(гексилбензоїл)цистеїнова кислота, N-(гептилбензоїл)цистеїнова кислота, N-(октилбензоїл)цистеїнова кислота, N-(метоксибензоїл)цистеїнова кислота, N-(етоксибензоїл)цистеїнова кислота, N-(пропілоксибензоїл)цистеїнова кислота, N-(бутилоксибензоїл)цистеїнова кислота, N-(гідроксибензоїл)цистеїнова кислота, N-(амінобензоїл)цистеїнова кислота, N-(N'-метиламінобензоїл)цистеїнова кислота, N-(N'-етиламінобензоїл)цистеїнова кислота, N-(N',N'-диметиламінобензоїл)цистеїнова кислота, N-(N',N'-діетиламінобензоїл)цистеїнова кислота, N-(фторбензоїл)цистеїнова кислота, N-(трифторметилбензоїл)цистеїнова кислота, N-(хлорбензоїл)цистеїнова кислота, N-(дихлорбензоїл)цистеїнова кислота, N-(нітробензоїл)цистеїнова кислота, N-(ціанобензоїл)цистеїнова кислота, N-(карбоксибензоїл)цистеїнова кислота, N-(метоксибензоїл)цистеїнова кислота, N-(етоксибензоїл)цистеїнова кислота, N-(ацетилбензоїл)цистеїнова кислота, N-(пропіонілбензоїл)цистеїнова кислота, N-(бутирилбензоїл)цистеїнова кислота, N-(нафтоїл)цистеїнова кислота, N-(метилнафтоїл)цистеїнова кислота, N-(метоксинафтоїл)цистеїнова кислота, N-(гідроксинафтоїл)цистеїнова кислота, N-(амінонафтоїл)цистеїнова кислота, N-(ацетилнафтоїл)цистеїнова кислота, N-(фторнафтоїл)цистеїнова кислота, N-(метоксикарбонілнафтоїл)цистеїнова кислота, N-(біфенілкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(метоксибіфенілкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(бензилкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(фенілетилкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(фенілпропілкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(фенілбутилкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(толуїлметилкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(толуїлетилкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(толуїлпропілкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(толуїлбутилкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(піридинкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(хінолінкарбоніл)цистеїнова кислота, метиловий ефір (N-бензоїлцистеїнової кислоти), етиловий ефір (N-бензоїлцистеїнової кислоти), пропіловий ефір (N-бензоїлцистеїнової кислоти), бутиловий ефір (N-бензоїлцистеїнової) кислоти, метиловий ефір (N-толуїлцистеїнової кислоти), етиловий ефір (N-толуїлцистеїнової кислоти), пропіловий ефір (N-толуїлцистеїнової кислоти), бутиловий ефір (N-толуїлцистеїнової кислоти), метиловий ефір [(N-толуїл)цистеїнової кислоти], етиловий ефір [(N-толуїл)цистеїнової кислоти], пропіловий ефір [(N-толуїл)цистеїнової кислоти], метиловий ефір [(Nметоксибензоїл)цистеїнової кислоти], етиловий ефір [(N-метоксибензоїл)цистеїнової кислоти], пропіловий ефір [(N-метоксибензоїл)цистеїнової кислоти], метиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл)цистеїнової кислоти], етиловий ефір [(N-біфенілкарбоніл)цистеїнової кислоти], пропіловий ефір [(N-біфенілкарбоніл)цистеїнової кислоти], метиловий ефір [(N-бензилкарбоніл)цистеїнової кислоти], етиловий ефір [(N-бензилкарбоніл)цистеїнової кислоти], пропіловий ефір [(N-бензилкарбоніл)цистеїнової кислоти], N-(бензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(толуїл)гомоцистеїнова кислота, N(етилбензоїл)гомоцистеїнова кислота, 14 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(пропілбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(бутилбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(пентилбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(гексилбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(гептилбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(октилбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(метоксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(етоксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(пропілоксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(бутилоксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(гідроксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(амінобензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(N'-метиламінобензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(N'-етиламінобензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(N',N'-диметиламінобензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(N',N'-діетиламінобензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(фторбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(трифторметилбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(хлорбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(дихлорбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(нітробензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(ціанобензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(карбоксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(метоксикарбонілбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(етоксикарбонілбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(ацетилбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(пропіонілбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(бутирилбензоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(нафтоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(метилнафтоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(метоксинафтоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(гідроксинафтоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(амінонафтоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(ацетилнафтоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(фторнафтоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(метоксикарбонілнафтоїл)гомоцистеїнова кислота, N-(біфенілкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(метоксибіфенілкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(бензилкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(фенілетилкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(фенілпропілкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(фенілбутилкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(фенілпентилкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(нафтилметилкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(нафтилетилкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(піридинкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(хінолінкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, метиловий ефір [N-(бензоїл)гомоцистеїнової кислоти], етиловий ефір [N-(бензоїл)гомоцистеїнової кислоти], пропіловий ефір [N(бензоїл)гомоцистеїнової кислоти], бутиловий ефір [N-(бензоїл)гомоцистеїнової кислоти], метиловий ефір [N-(толуїл)гомоцистеїнової кислоти], етиловий ефір [N-(толуїл)гомоцистеїнової кислоти], пропіловий ефір [N-(толуїл)гомоцистеїнової кислоти], бутиловий ефір [N(толуїл)гомоцистеїнової кислоти], метиловий ефір [N-(метоксибензоїл)гомоцистеїнової кислоти], етиловий ефір [N-(метоксибензоїл)гомоцистеїнової кислоти], пропіловий ефір [N(метоксибензоїл)гомоцистеїнової кислоти], бутиловий ефір [N-(метоксибензоїл)-гомоцистеїнової кислоти], метиловий ефір [N-(біфенілкарбоніл)гомоцистеїнової кислоти], етиловий ефір [N(біфенілкарбоніл)гомоцистеїнової кислоти], пропіловий ефір [N(біфенілкарбоніл)гомоцистеїнової кислоти], бутиловий ефір [N(біфенілкарбоніл)гомоцистеїнової кислоти], метиловий ефір [N-(бензилкарбоніл)гомоцистеїнової кислоти], етиловий ефір [N-(бензилкарбоніл)-гомоцистеїнової кислоти], пропіловий ефір [N(бензилкарбоніл)гомоцистеїнової кислоти], бутиловий ефір [N-(бензилкарбоніл)гомоцистеїнової 15 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти], стереоізомери сполук, описаних вище, і/або їх фармакологічно прийнятні солі. Із зазначених сполук більш переважними є N-(бензоїл)цистеїнова кислота, N-(толуїл)цистеїнова кислота, N-(метоксибензоїл)цистеїнова кислота, N-(біфенілкарбоніл)цистеїнова кислота, N(бензилкарбоніл)цистеїнова кислота, N-(бензоїл)гомоцистеїнова кислота, N(толуїл)гомоцистеїнова кислота, N-(метоксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, N(біфенілкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, N-(бензилкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, стереоізомери сполук, їх фармакологічно прийнятні солі й т. п. Із сполук, представлених загальною формулою (5), конкретними прикладами сполук, які не включені в загальну формулу (6), є (N-ацетил-N-бензоїл)цистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-пропіоніл)цистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-бутирил)цистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-ізобутирил)цистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-валерил)цистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-ізовалерил)цистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-півалоїл)цистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-гексаноїл)цистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-октаноїл)цистеїнова кислота, (N-ацетил-N-толуїл)цистеїнова кислота, (Nпропіоніл-N-толуїл)цистеїнова кислота, (N-бутирил-N-толуїл)цистеїнова кислота, (N-ізобутирилN-толуїл)цистеїнова кислота, (N-толуїл-N-валерил)цистеїнова кислота, (N-ізовалерил-Nтолуїл)цистеїнова кислота, (N-півалоїл-N-толуїл)цистеїнова кислота, (N-гексаноїл-Nтолуїл)цистеїнова кислота, (N-октаноїл-N-толуїл)цистеїнова кислота, (N-ацетил-Nметоксибензоїл)цистеїнова кислота, (N-метоксибензоїл-N-пропіоніл)цистеїнова кислота, (N-бутирил-N-метоксибензоїл)цистеїнова кислота, (N-ізобутирил-N-метоксибензоїл)цистеїнова кислота, (N-метоксибензоїл-N-валерил)цистеїнова кислота, (N-ізовалерил-N-метоксибензоїл)цистеїнова кислота, (N-метоксибензоїл-N-півалоїл)цистеїнова кислота, (N-гексаноїл-N-метоксибензоїл)цистеїнова кислота, (N-метоксибензоїл-N-октаноїл)цистеїнова кислота, (N-ацетил-N-біфенілкарбоніл)цистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-пропіоніл)цистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-бутирил)цистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-ізобутирил)цистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-валерил)цистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-ізовалерил)цистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-півалоїл)цистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-гексаноїл)цистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-октаноїл)цистеїнова кислота, (N-ацетил-N-бензилкарбоніл)цистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-пропіоніл)цистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-бутирил)цистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-ізобутирил)цистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-валерил)цистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-ізовалерил)цистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-півалоїл)цистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-гексаноїл)цистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-октаноїл)цистеїнова кислота, (N-ацетил-N-бензоїл)гомоцистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-пропіоніл)гомоцистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-бутирил)гомоцистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-валерил)гомоцистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-півалоїл)гомоцистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-гексаноїл)гомоцистеїнова кислота, (N-бензоїл-N-октаноїл)гомоцистеїнова кислота, (N-ацетил-N-толуїл)гомоцистеїнова кислота, (N-пропіоніл-N-толуїл)гомоцистеїнова кислота, (N-бутирил-N-толуїл)гомоцистеїнова кислота, (N-ацетил-N-метоксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, (N-пропіоніл-N-метоксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, 16 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (N-бутирил-N-метоксибензоїл)гомоцистеїнова кислота, (N-ацетил-N-біфенілкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-пропіоніл)гомоцистеїнова кислота, (N-біфенілкарбоніл-N-толуїл)гомоцистеїнова кислота, (N-ацетил-N-бензилкарбоніл)гомоцистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-пропіоніл)гомоцистеїнова кислота, (N-бензилкарбоніл-N-бутирил)гомоцистеїнова кислота, стереоізомери сполук, описаних вище, або їх фармакологічно прийнятні солі. Сполуки, представлені загальними формулами (1)-(6), мають чудову дію, що скорочують число зморщок, які утворилися під впливом ультрафіолетових променів і т. п. і дія, що й скорочує число зморщок, виражається через промотуючу дію на вироблення проколагену. Крім того, дію, що скорочує число зморщок, також оцінюють як виражену через інгібуючу дію на металопротеази матриксу, такі як ММР1, ММР9 і ММР13, або інгібуючу дію на вироблення цитокінів, таких як IL-1 і IL-6. Сполуки, представлені загальними формулами (1)-(6), можна одержати з використанням комерційно доступних реагентів як вихідних матеріалів згідно зі способами в прикладах одержання, описаних далі. Такі сполуки можна безпосередньо використовувати, кожну, як засіб, що скорочує число зморщок, за даним винаходом. З іншого боку, сполуки перетворюють у форму солей обробкою фармакологічно прийнятними кислотами або основами, і солі можна використовувати. Придатні приклади солей включають солі неорганічних кислот, такі як гідрохлориди, сульфати, нітрати, фосфати й карбонати; органічних кислот, такі як малеати, фумарати, оксалати, цитрати, лактати, тартрати, метансульфонати, пара-толуолсульфонати й бензолсульфонати; солі лужних металів, такі як натрієві солі й калієві солі; солі лужноземельних металів, такі як кальцієві солі й магнієві солі; солі органічних амінів, такі як солі триетиламіну, солі триетаноламіну, амонієві солі, солі моноетаноламіну й солі піперидину; і солі основних амінокислот, такі як солі лізину й альгінати. Далі в даному документі описуються приклади одержання засобу, що скорочує число зморщок, за даним винаходом. Синтез сполуки 1 [Хім. ф-ла 16] N-(толуїл)метіонін (сполука 1) У реакційну колбу об'ємом 100 мл поміщають 5 г (33,5 ммоль) L-метіоніну (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 20 мл 1,4-діоксану (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 10 мл води, і потім колбу охолоджують на льодяній бані. Після достатнього охолодження послідовно додають по краплях 9,21 мл 8н. водного розчину гідроксиду натрію й 4,21 мл п-толуїлхлориду (SigmaAldrich Co.), причому в той же час не допускають підвищення температури розчину. Після завершення прикапування льодяну баню забирають, і суміш перемішують при кімнатній температурі. Розвиток реакції перевіряють тонкошаровою хроматографією, і потім 1,4-діоксан видаляють випарюванням при зниженому тиску. Одержаний залишок промивають етилацетатом, і потім рН доводять до 2 або менше соляною кислотою. Кристалічну речовину, що випала в осад, розчиняють і екстрагують етилацетатом і потім промивають насиченим водним розчином хлориду натрію й сушать над безводним сульфатом натрію. Одержаний етилацетатний розчин концентрують для кристалізації. Одержану кристалічну речовину промивають діізопропіловим ефіром і потім відфільтровують і сушать, і одержують 6,99 г (26,1 ммоль) сполуки 1, що має вищевказану структуру. Фізико-хімічні властивості описані нижче. 1 H-NMR (CDCl3): δ 2,13 (3H, с), 2,18 (1H, м), 2,35 (1H, м), 2,40 (3H, с), 2,66 (2H, т), 4,91 (1H, кв), 7,13 (1H, д), 7,24 (2H, д), 7,71 (2H, д). + FAB-MS (іонізація по позитивному типу): M/z=268 ([M+H] ). Синтез сполуки 2 [Хім. ф-ла 17] 17 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 [S-метил-N-толуїл]цистеїн (сполука 2) У реакційну колбу об'ємом 100 мл поміщають 5 г (37,0 ммоль) S-метил-L-цистеїну (Tokyo Chemical Industry, Ltd.), 20 мл 1,4-діоксану (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 10 мл води, і потім колбу охолоджують на льодяній бані. Після достатнього охолодження послідовно додають по краплях 10,2 мл 8н. водного розчину гідроксиду натрію й 4,9 мл п-толуїлхлориду (SigmaAldrich Co.), причому в той же час не допускають підвищення температури розчину. Після завершення прикапування льодяну баню забирають, і суміш перемішують при кімнатній температурі. Розвиток реакції перевіряють тонкошаровою хроматографією, і потім 1,4-діоксан видаляють випарюванням при зниженому тиску. Одержаний залишок промивають етилацетатом, і потім рН доводять до 2 або менше соляною кислотою. Кристалічну речовину, що випала в осад, розчиняють і екстрагують етилацетатом і потім промивають насиченим водним розчином хлориду натрію й сушать над безводним сульфатом натрію. Одержаний етилацетатний розчин концентрують для кристалізації. Одержану кристалічну речовину промивають діізопропіловим ефіром і потім відфільтровують і сушать, і одержують сиру кристалічну речовину. Одержану сиру кристалічну речовину суспендують в етилацетаті, і підвищують температуру до 60 °C. Після того, як підтвердилося повне розчинення, додають по краплях 40 мл діізопропілового ефіру для випадання в осад кристалічної речовини. Суспензію охолоджують до кімнатної температури й потім фільтрують, і відфільтровану речовину сушать і одержують 2,87 г (11,3 ммоль) сполуки 2, що має вищевказану структуру. Фізико-хімічні властивості описані нижче. 1 H-NMR (CDCl3): δ 2,16 (3H, с), 2,40 (3H, с), 3,15 (2H, м), 4,98 (1H, кв), 7,09 (1H, д), 7,25 (2H, д), 7,72 (2H, д). + + FAB-MS (іонізація по позитивному типу): M/z=254 ([M+H] ), 276 ([M+Na] ). Синтез сполуки 3 [Хім. ф-ла 18] 30 35 40 45 N-(толуїл)цистеїнова кислота (сполука 3) У реакційну колбу об'ємом 100 мл поміщають 5 г (26,7 ммоль) моногідрату L-цистеїнової кислоти (Sigma-Aldrich Co.), 20 мл 1,4-діоксану (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 10 мл води, і потім колбу охолоджують на льодяній бані. Після достатнього охолодження послідовно додають по краплях 10,7 мл 8н. водного розчину гідроксиду натрію й 3,36 мл п-толуїлхлориду (Sigma-Aldrich Co.), причому в той же час не допускають підвищення температури розчину. Після завершення прикапування льодяну баню забирають, і суміш перемішують при кімнатній температурі. Розвиток реакції перевіряють тонкошаровою хроматографією, і потім 1,4-діоксан видаляють випарюванням при зниженому тиску. Одержаний залишок промивають етилацетатом, і потім рН доводять до 2 або менше соляною кислотою. Одержаний водний розчин ліофілізують, і цільовий матеріал екстрагують метанолом. Після видалення метанолу випарюванням при зниженому тиску здійснюють кристалізацію й фільтрацію. Кристалічну речовину, зібрану фільтрацією, сушать, і одержують 5,79 г (20,2 ммоль) сполуки 3, що має вищевказану структуру. Фізико-хімічні властивості описані нижче. 1 H-NMR (D2О): δ 2,32 (3H, с), 3,46 (2H, м), 4,87 (1H, м), 7,25 (2H, д), 7,64 (2H, д). FAB-MS (іонізація по негативному типу): M/z=286 ([M-H] ), 308 ([M+Na-H] ). Синтез сполуки 4 [Хім. ф-ла 19] 18 UA 107919 C2 5 10 15 20 N-(4-фенілбензоїл)-L-цистеїнова кислота (сполука 4) У реакційну колбу об'ємом 100 мл поміщають 2 г (11,8 ммоль) L-цистеїнової кислоти (Tokyo Chemical Industry, Ltd.), 12 мл тетрагідрофурану (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 12 мл води, і потім колбу охолоджують на льодяній бані. Після достатнього охолодження послідовно додають 2,94 г (21,3 ммоль) карбонату калію (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 2,05 г 4фенілбензоїлхлориду (Tokyo Chemical Industry, Ltd.), причому в той же час не допускають підвищення температури розчину. Реакцію здійснюють на льодяній бані протягом 1,5 години, і потім знову додають 1,02 г 4-фенілбензоїлхлориду (Tokyo Chemical Industry, Ltd.). Після додавання льодяну баню забирають, і суміш перемішують при кімнатній температурі. Розвиток реакції перевіряють тонкошаровою хроматографією, і потім тетрагідрофуран видаляють випарюванням при зниженому тиску. Одержаний залишок промивають етилацетатом, і рН доводять до 2 або менше соляною кислотою. Кристалічну речовину, що випала в осад, відфільтровують і промивають водою. Одержану кристалічну речовину промивають, суспендуючи її в ацетоні й потім відфільтровуючи. Кристалічну речовину, зібрану фільтрацією, сушать при 60 °C, і одержують 2,37 г (6,78 ммоль) сполуки 4, що має вищевказану структуру. Фізико-хімічні властивості описані нижче. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 2,96 (2H, м), 4,54 (1H, кв), 7,42 (1H, м), 7,51 (2H, м), 7,74 (2H, д), 7,80 (2H, д), 7,90 (2H, д), 8,94 (1H, д). FAB-MS (іонізація по негативному типу): M/z=348 ([M-H] ). Синтез сполуки 5 [Хім. ф-ла 20] 25 30 35 40 45 N-(4-метоксибензоїл)-L-цистеїнова кислота (сполука 5) У реакційну колбу об'ємом 100 мл поміщають 2 г (11,8 ммоль) L-цистеїнової кислоти (Tokyo Chemical Industry, Ltd.), 12 мл тетрагідрофурану (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 12 мл води, і потім колбу охолоджують на льодяній бані. Після достатнього охолодження послідовно додають 2,94 г (21,3 ммоль) карбонату калію (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 1,61 г 4метоксибензоїлхлориду (Tokyo Chemical Industry, Ltd.), причому в той же час не допускають підвищення температури розчину. Реакцію здійснюють на льодяній бані протягом 1 години, і потім знову додають 0,81 г 4-метоксибензоїлхлориду (Tokyo Chemical Industry, Ltd.). Після додавання льодяну баню забирають, і суміш перемішують при кімнатній температурі. Розвиток реакції перевіряють тонкошаровою хроматографією, і потім тетрагідрофуран видаляють випарюванням при зниженому тиску. Одержаний залишок промивають етилацетатом, і рН доводять до 2 або менше соляною кислотою. Кристалічну речовину, що випала в осад, відфільтровують і промивають водою. Фільтрат концентрують і кристалічну речовину, що випала в осад, знову відфільтровують. Одержану кристалічну речовину об'єднують і потім промивають, суспендуючи її в ацетоні. Кристалічну речовину відфільтровують, і потім зібрану кристалічну речовину сушать при 60 °C, і одержують 2,47 г (8,14 ммоль) сполуки 5, що має вищевказану структуру. Фізико-хімічні властивості описані нижче. 1 H-NMR (D2O): δ 3,45 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,85 (1H, м), 7,00 (2H, д), 7,72 (2H, д). FAB-MS (іонізація по негативному типу): M/z=302 ([M-H] ). Синтез сполуки 6 [Хім. ф-ла 21] 19 UA 107919 C2 5 10 15 20 N-толуїл-DL-гомоцистеїнова кислота (сполука 6) У реакційну колбу об'ємом 100 мл поміщають 2 г (10,9 ммоль) DL-гомоцистеїнової кислоти (Sigma-Aldrich Co.), 12 мл тетрагідрофурану (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 12 мл води, і потім колбу охолоджують на льодяній бані. Після достатнього охолодження послідовно додають 2,71 г (19,6 ммоль) карбонату калію (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 1,49 г п-толуїлхлориду (Sigma-Aldrich Co.), причому в той же час не допускають підвищення температури розчину. Реакцію здійснюють на льодяній бані протягом 1 години, і потім знову додають 0,76 г птолуїлхлориду (Sigma-Aldrich Co.). Після додавання льодяну баню забирають, і суміш перемішують при кімнатній температурі. Розвиток реакції перевіряють тонкошаровою хроматографією, і потім тетрагідрофуран видаляють випарюванням при зниженому тиску. Одержаний залишок промивають етилацетатом, і рН доводять до 2 або менше соляною кислотою. Розчин фільтрують, і потім фільтрат концентрують і додають метанол. Кристалічну речовину, що випала в осад, відділяють фільтрацією й потім промивають, суспендуючи її у воді. Кристалічну речовину відфільтровують, зібрану фільтрацією кристалічну речовину сушать при 60 °C, і одержують 1,95 г (6,47 ммоль) сполуки 6, що має вищевказану структуру. Фізико-хімічні властивості описані нижче. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 2,12 (2H, м), 2,35 (3H, с), 2,57 (2H, т), 4,37 (1H, м), 7,26 (2H, д), 7,79 (2H, д), 9,02 (1H, д). FAB-MS (іонізація по негативному типу): M/z=300 ([M-H] ). Синтез сполуки 7 [Хім. ф-ла 22] 25 30 35 40 45 N-(м-толуїл)цистеїнова кислота (сполука 7) У реакційну колбу об'ємом 100 мл поміщають 3 г (17,7 ммоль) L-цистеїнової кислоти (Tokyo Chemical Industry, Ltd.), 18 мл тетрагідрофурану (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 18 мл води, і потім колбу охолоджують на льодяній бані. Після достатнього охолодження послідовно додають 4,40 г (31,6 ммоль) карбонату калію (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 2,19 г мтолуїлхлориду (Tokyo Chemical Industry, Ltd.), причому в той же час не допускають підвищення температури розчину. Реакцію здійснюють на льодяній бані протягом 1 години, і потім знову додають 1,09 г м-толуїлхлориду (Tokyo Chemical Industry, Ltd.). Після додавання льодяну баню забирають, і суміш перемішують при кімнатній температурі. Розвиток реакції перевіряють тонкошаровою хроматографією, і потім тетрагідрофуран видаляють випарюванням при зниженому тиску. Одержаний залишок промивають етилацетатом, і рН доводять до 2 або менше соляною кислотою. Фільтрат концентрують і додають воду (18 мл). кристалічну речовину, що випала в осад, відділяють фільтрацією. Одержану кристалічну речовину промивають, суспендуючи її в ацетоні, і збирають фільтрацією. Кристалічну речовину, зібрану фільтрацією, сушать при 60 °C, і одержують 1,65 г (5,74 ммоль) сполуки 7, що має вищевказану структуру. Фізико-хімічні властивості описані нижче. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 2,36 (3H, с), 2,94 (2H, м), 4,41 (1H, м), 7,36 (2H, д), 7,58 (2H, т), 8,84 (1H, д), 12,5 (1H, уш.с). FAB-MS (іонізація по негативному типу): M/z=286 ([M-H] ). Синтез сполуки 8 [Хім. ф-ла 23] 20 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-(о-толуїл)цистеїнова кислота (сполука 8) У реакційну колбу об'ємом 100 мл поміщають 3 г (17,7 ммоль) L-цистеїнової кислоти (Tokyo Chemical Industry, Ltd.), 18 мл тетрагідрофурану (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 18 мл води, і потім колбу охолоджують на льодяній бані. Після достатнього охолодження послідовно додають 4,40 г (31,6 ммоль) карбонату калію (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і 3,28 г отолуїлхлориду (Tokyo Chemical Industry, Ltd.), причому в той же час не допускають підвищення температури розчину. Після додавання льодяну баню забирають, і суміш перемішують при кімнатній температурі. Розвиток реакції перевіряють тонкошаровою хроматографією, і потім тетрагідрофуран видаляють випарюванням при зниженому тиску. Одержаний залишок промивають етилацетатом, і рН доводять до 2 або менше соляною кислотою. Фільтрат концентрують і додають воду (20 мл). Кристалічну речовину, що випала в осад, збирають фільтрацією, і кристалічну речовину промивають, суспендуючи її в ацетоні. Кристалічну речовину, зібрану фільтрацією, сушать при 60 °C, і одержують 0,78 г (2,72 ммоль) сполуки 8, що має вищевказану структуру. Фізико-хімічні властивості описані нижче. 1 H-NMR (D2O): δ 2,31 (3H, с), 3,42 (2H, м), 4,86 (1H, м), 7,24 (2H, м), 7,35 (2H, м). FAB-MS (іонізація по негативному типу): M/z=286 ([M-H] ). Вищевказані приклади одержання тільки ілюструють способи одержання сполуки, представленої загальною формулою (1), і вихідні речовини й умови можна відповідним чином модифікувати для синтезу сполук, виключаючи сполуки 1-8, зазначені вище. Засіб, що скорочує число зморщок, за даним винаходом виявляє чудову скорочувальну дію на число зморщок, що утворилися під впливом ультрафіолетових променів і т.п., і, отже, застосовний як зовнішній препарат для шкіри. Для того, щоб препарат для зовнішнього застосування на шкірі проявляв таку дію, засіб, що скорочує число зморщок, за даним винаходом, тобто кожну зі сполук, представлених загальними формулами (1)-(6), переважно включають у препарат для зовнішнього застосування на шкірі в загальній кількості 0,001-20 мас. %, переважніше 0,01-10 мас. %, ще переважніше 0,1-5 мас. %, відносно загальної кількості препарату. Коли вміст становить менше 0,001 мас. % відносно загальної кількості зовнішнього препарату для шкіри, ефект, оснований на скорочувальній дії на зморшки, може знизитися, у той час як, коли вміст становить більше 20 мас. %, ефект може досягти плато, що приводить до непотрібного погіршення ступеня вільного користування рекомендацією. Деякі сполуки, представлені загальною формулою (1), проявляють дії за винятком дії, що скорочує число зморщок, утворених під дією ультрафіолетового випромінювання й т. п. Також у випадку, коли засіб, що скорочує число зморщок, за даним винаходом вводять у препарат для зовнішнього застосування на шкірі для того, щоб виражати таку дію, коли засіб, що скорочує число зморщок, введений, використовують ефект даного винаходу. Таким чином, препарат для зовнішнього застосування на шкірі також входить у спеціальну сферу даного винаходу. Приклади дій, за винятком дії, що скорочує число зморщок, включають вологоутримувальну дію, поліпшуючу дію на променевий кератоз і непроменевий кератоз, стимулюючу дію на відлущення шкіри або відновлення епідермісу й антивікову дію. Препарат для зовнішнього застосування на шкірі за даним винаходом може довільно містити інгредієнти, звичайно використовувані в препараті для зовнішнього застосування на шкірі, а також засіб, що скорочує число зморщок, за даним винаходом. Приклади таких необов'язкових інгредієнтів включають олії/воски, такі як олія австралійського горіха, олія авокадо, кукурудзяна олія, маслинова олія, рапсова олія, сезамова олія, касторова олія, соняшникова олія, бавовняна олія, олія жожоба, кокосова олія, пальмова олія, рідкий ланолін, оброблена (cured) кокосова олія, оброблена олія, японський віск, оброблена касторова олія, бджолиний віск, канделільский віск, карнаубський віск, іботський (ibota) віск, ланолін, відновлений ланолін, твердий ланолін і напівтверда фракція олії жожоба; вуглеводні, такі як рідкий парафін, сквалан, пристан, озокерит, парафін, церезин, вазелін і мікрокристалічний віск; вищі жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, ізостеаринова кислота, лауринова кислота, міристинова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, бегенова кислота й ундециленова кислота; вищі спирти, такі як цетиловий спирт, стеариловий спирт, ізостеариловий спирт, бегеновий спирт, октилдодеканол, міристиловий спирт і цетостеариловий спирт; синтетичні масла складних ефірів, такі як цетилізооктаноат, ізопропілміристат, гексилдецилізостеарат, діізопропіладипат, ді-2-етилгексилсебацат, цетиллактат, 21 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 діізостеарилмалат, ді-2-етилгексаноат етиленгліколю, дикапрат неопентилгліколю, гліцерилди2-гептилундеканоат, гліцерилтри-2-етилгексаноат, три-2-етилгексаноат триметилолпропану, триізостеарат триметилолпропану й тетра-2-етилгексаноат пентанеритриту; ланцюгові полісилоксани, такі як диметилполісилоксан, метилфенілполісилоксан і дифенілполісилоксан; циклічні полісилоксани, такі як октаметилциклотетрасилоксан, декаметилциклопентасилоксан і додекаметилциклогексансилоксан; модифіковані полісилоксани, такі як аміномодифікований полісилоксан, поліефірмодифікований полісилоксан, алкілмодифікований полісилоксан і фтормодифікований полісилоксан; маслоподібні речовини, такі як силіконове масло; аніоногенні поверхнево-активні речовини, такі як мила жирних кислот (такі як лаурат натрію й пальмітат натрію), лаурилсульфат калію й простий ефір алкілсульфату триетаноламіну; катіоногенні поверхнево-активні речовини, такі як стеарилхлорид триметиламонію, хлорид бензалконію й оксид лауриламіну; амфотерні поверхнево-активні речовини, такі як амфотерні поверхневоактивні речовини на основі імідазоліну (такі як 1-карбоксіетоксидинатрієва сіль гідроксиду 2кокоїл-2-імідазолінію), поверхнево-активні речовини на основі бетаїну (такі як алкілбетаїн, амідбетаїн і сульфобетаїн) і ацилметилтаурин; неіоногенні поверхнево-активні речовини, такі як ефіри жирних кислот сорбітану (такі як сорбітанмоностеарат і сорбітансесквіолеат), ефіри жирних кислот гліцерину (такі як моностеарат гліцерину), ефіри жирних кислот пропіленгліколю (такі як моностеарат пропіленгліколю), похідні обробленої касторової олії, прості алкілефіри гліцерину, ПОЕ (РОЕ) ефіри жирних кислот сорбітану (такі як ПОЕ-сорбітанмоноолеат і поліоксіетиленсорбітанмоностеарат), ПОЕ ефіри жирних кислот сорбіту (такі як ПОЕсорбітмоноолеат, ПОЕ ефіри жирних кислот гліцерину (такі як ПОЕ-гліцеринізомоностеарат), ефіри жирних кислот ПОЕ (такі як моноолеат поліетиленгліколю й дистеарат ПОЕ), прості алкілефіри ПОЕ (такі як 2-октилдодециловий ефір ПОЕ), прості алкілфенілові ефіри ПОЕ (такі як нонілфеніловий ефір ПОЕ), типи плюроніка, прості алкілефіри ПОЕ/ПОП (РОР) (такі як 2децилтетрадециловий ефір ПОЕ/ПОП), типи тетроніка, ПОЕ похідні касторової олії/обробленої касторової олії (такі як ПОЕ касторова олія й ПОЕ оброблена касторова олія), ефіри жирних кислот сахарози й алкілглюкозиди; багатоатомні спирти, такі як поліетиленгліколь, гліцерин, 1,3бутиленгліколь, еритрит, сорбіт, ксиліл, мальтит, пропіленгліколь, дипропіленгліколь, дигліцерин, ізопренгліколь, 1,2-пентадіол, 2,4-гександіол, 1,2-гександіол і 1,2-октандіол; вологоутримувальні інгредієнти, такі як піролідонкарбоксилат натрію, піролідонлактат натрію й лактат натрію; тонкі частинки, такі як частинки слюди, тальку, каоліну, синтетичної слюди, карбонату кальцію, карбонату магнію, ангідриду кремнію (діоксиду кремнію), оксиду алюмінію й сульфату барію, поверхні яких можуть бути оброблені; неорганічні пігменти, такі як червоний оксид заліза, жовтий оксид заліза, чорний оксид заліза, оксид кобальту, синій ультрамарин, берлінська лазур, оксид титану й оксид цинку, поверхні яких можуть бути оброблені; перламутрові добавки, такі як титанова слюда, фольга, риб'яча луска й оксихлорид вісмуту, поверхні яких можуть бути оброблені; органічні барвники, такі як червоний № 202, червоний № 228, червоний № 226, жовтий № 4, синій № 404, жовтий № 5, червоний № 505, червоний № 230, червоний № 223, оранжевий № 201, червоний № 213, жовтий № 204, жовтий № 203, синій № 1, зелений № 201, фіолетовий № 201 і червоний № 204, які можуть являти собою лаки; органічні тонкі частинки, такі як порошок поліетилену, поліметилметакрилату, порошок нейлону й поліорганосилоксанового еластомеру; абсорбент ультрафіолетових променів на основі памінобензоату; абсорбент ультрафіолетових променів на основі саліцилатів; абсорбент ультрафіолетових променів на основі бензофенонів; абсорбент ультрафіолетових променів на основі цукрів, абсорбент ультрафіолетових променів, такий як 2-(2'-гідрокси-5'-третоктилфеніл)бензотриазол і 4-метокси-4'-трет-бутилдибензоїлметан; нижчі спирти, такі як етанол і ізопропанол; вітаміни, такі як вітамін А або його похідні; типи вітаміну В, такі як гідрохлорид вітаміну В6, трипальмітат вітаміну В6, діоктаноат вітаміну В6, вітамін В2 або його похідні, вітамін В12 і вітамін В15 або його похідні; типи вітаміну Е, такі як α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол і ацетат вітаміну Е, типи вітаміну D, вітамін Н, пантотенова кислота, пантетин і піролохінолінхінон; і антибактеріальні речовини, такі як феноксіетанол. Засіб, що скорочує число зморщок, за даним винаходом й зазначені вище довільні інгредієнти можуть бути оброблені згідно зі звичайним способом одержання препарату для зовнішнього застосування на шкірі за даним винаходом, такого як лосьйон, молочко, есенція, крем, захисний (pack) косметичний засіб або очищувальний косметичний засіб. Препарат для зовнішнього застосування на шкірі за даним винаходом можна наносити без якого-небудь обмеження доти, поки він наноситься на шкіру, і можна застосовувати для косметичних засобів, що включають квазілікарські засоби, зовнішні лікарські засоби для шкіри, зовнішні вироби для шкіри й т. п. Зокрема, переважні косметичні засоби, що включають квазілікарські засоби. Це так, 22 UA 107919 C2 5 оскільки засіб, що скорочує число зморщок, за даним винаходом має високу безпеку, що допускає тривале застосування. Далі даний винахід описується докладніше за допомогою прикладів, але немає потреби говорити, що даний винахід не обмежується зазначеними прикладами. Приклад 1 Сполуку 1 синтезують вищеописаним способом. Косметичний засіб 1 (лосьйон), який містить засіб, що скорочує число зморщок, за даним винаходом, одержують відповідно до наведеного далі опису. 10 Таблиця 1 Інгредієнти Мас. % 0,5 99,5 100 Сполука 1 Етанол (EtОН) Усього 15 20 25 30 Дію, що скорочує число зморщок, описаного вище косметичного засобу 1 оцінюють у випробуванні з використанням моделі фотостаріння. У цілому використовують десять мишей без шерсті, яким на момент початку випробування було шість тижнів, і поділяють їх на дві групи, які складаються, кожна, з п'яти мишей, тобто контрольну групу (група із застосуванням розчинника етанолу) і групу із застосуванням зразка. Дорсальні частини безшерстих мишей опромінюють УФ-променями (UVB) із частотою один раз на добу й три рази на тиждень протягом 10 тижнів поспіль для того, щоб викликати 2 фотостаріння. Дозу УФ-випромінювання встановлюють 50 мДж/см протягом першого тижня й 2 до 100 мДж/см на 2 тиждень і далі. У групі із застосуванням зразка на дорсальні частини безшерстих мишей наносять описаний вище косметичний засіб 1. Косметичний засіб 1 починають наносити на дорсальні частини безшерстих мишей наступного дня після завершення опромінення УФ-променями протягом 10 тижнів і наносять у дозі 100 мкл один раз на добу протягом 8 тижнів. У контрольній групі здійснюють таку ж обробку, як у групі із застосуванням зразка, за винятком того, що замість косметичного засобу 1 (лосьйону 1) наносять етанол, як зазначено в таблиці 1. Репліки збирають у день 1 після завершення застосування, і здійснюють бальну оцінку величин згідно з бальними критеріями зморщок (таблиця 2) з використанням зображення реплік, що мають розмір 2×2 см, які, для того, щоб оцінити дію, що скорочує число зморщок, проектують при освітленні під кутом 30°. Бальну оцінку виконують у трьох окремих вимірюваннях і оцінюють візуально балами від 1 до 6 з інтервалами 0,5. З результатів обчислюють середню величину. Таблиця 2 Бали 1 2 3 4 5 6 35 40 45 Критерії оцінки в балах Зморщок не спостерігають Спостерігають частково дрібні й короткі зморшки Спостерігають частково дрібні й довгі зморшки Спостерігають повсюдно дрібні зморшки Спостерігають частково глибокі й довгі зморшки Спостерігають повсюдно глибокі й довгі зморшки Фіг. 1 ілюструє дію, що скорочує число зморщок, сполуки 1. Фігура показує, що сполука 1 за даним винаходом має чудову дію по скороченню числа зморщок. Приклад 2 Сполуки 2 і 3 синтезують вищеописаним способом. Косметичний засіб 2 і косметичний засіб 3 одержують таким же способом, як косметичний засіб у прикладі 1, за винятком того, що замість сполук 1 використовують сполуки 2 і 3. Так само, як у випадку косметичного засобу 1, Фіг. 2 і Фіг. 3 ілюструють результати оцінки дії по скороченню числа зморщок. Зазначені фігури показують, що сполука 2 і сполука 3 за даним винаходом мають чудову дію по скороченню числа зморщок. 23 UA 107919 C2 5 10 15 20 25 30 35 Приклад 3 Сполуки 1-8 за даним винаходом синтезують вищеописаним способом для оцінки їх промотуючої дії на вироблення проколагену. Використовують середовище для вирощування кератиноцитів (Humedia-KG 2, виробництво KURABO INDUSTRIES LTD.), і одержані від здорової людини культуральні кератиноцити 4 висівають в 24-ямковий планшет при 4,5×10 клітин і культивують при 37 °C у атмосфері з 5 % СО2 протягом 4 діб. Одночасно використовують середовище DMEM (виробництво SIGMA) з додаванням 10 % FBS і висівають здорові культуральні фібробласти шкіри в 24-ямковий 4 планшет при 2,5×10 клітин і культивують при 37 °C у атмосфері з 5 % СО2. Потім одержують середовище, у якому кожну зі сполук 1-8 у кінцевій концентрації 10 мкМ додають у середовище DMEM (виробництво SIGMA) з додаванням 2 % FBS. Далі, як контроль одержують середовище, у якому замість кожної зі сполук 1-8 доданий диметилсульфоксид (Sigma-Aldrich Co.) і 50 % етанолу (виробництво Sigma-Aldrich Co.) у кінцевій концентрації -3 0,01×10 (%, об./об.). Після того, як культивовані кератиноцити промили PBS (виробництво Wako Chemical Industries, Ltd.), середовище заміняють на середовище, що містить кожнуе зі сполук, і середовище, що містить диметилсульфоксид і 50 % етанолу, і здійснюють культивування при 37 °C у атмосфері з 5 % СО2 протягом 24 годин. Через 24 години збирають культуральний супернатант. Після того, як культивовані фібробласти промили PBS, середовище заміняють на зібраний культуральний супернатант, і здійснюють культивування при 37 °C у атмосфері з 5 % СО2 протягом 48 годин. Через 48 годин фібробласти промивають PBS, потім середовище заміняють DMEM (виробництво SIGMA), і здійснюють культивування при 37 °C у атмосфері з 5 % СО2 протягом 2 годин. Потім збирають культуральний супернатант. Кількість проколагену в культуральному супернатанті вимірюють способом ELISA. Фібробласти, культивовані в середовищі з додаванням диметилсульфоксиду й 50 % етанолу, використовують як контроль. Фіг. 4-7 ілюструють співвідношення кількостей виробленого проколагену зі сполуками 1-8 відносно контролю. Результати на Фіг. 4-7 показують, що сполуки за даним винаходом мають чудову промотуючу дію на вироблення проколагену. Промислова застосовність Засіб, що скорочує число зморщок, за даним винаходом застосовний для препаратів для зовнішнього застосування на шкірі, таких як косметичні засоби. Засіб, що скорочує число зморщок, має високу безпеку, має чудову дію, що скорочує число зморщок, й тому є досить застосовним як вихідний матеріал для косметичних засобів.ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 45 50 55 1. Засіб, що скорочує число зморщок, який включає сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (1), стереоізомер сполуки або її фармакологічно прийнятну сіль: , (1) де R1 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R2 являє собою -SH, -SO3H, -S-S-X1, -S-X2, -SO-X3, -SO2-X4, -SO2-NY1-X5 або -SO2-NY2Y3, за умови, що кожний з Х1-Х5 являє собою незалежно аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом, і кожний з Y1-Y3 являє собою незалежно атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R3 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R4 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. 2. Засіб, що скорочує число зморщок, за п. 1, у якому сполука, представлена загальною формулою (1), включає сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (2): 24 UA 107919 C2 (CH2)n-R6 N R5OOC O 5 10 R7 (CH2)m-R8 , (2) де R5 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R6 являє собою -S-X2, за умови, що Х2 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R7 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R8 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. 3. Засіб, що скорочує число зморщок, за п. 1, у якому сполука, представлена загальною формулою (1), включає сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (3): (CH2)n-R10 NH R9OOC O 15 20 (CH2)m-R11 де R9 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R10 являє собою -S-Х2, за умови, що Х2 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R 11 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. 4. Засіб, що скорочує число зморщок, за п. 1, у якому сполука, представлена загальною формулою (1), включає сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (4): S O 30 R 13 NH R12OOC 25 , (3) (CH2)m-R14 , (4) де R12 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R13 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R14 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; і m дорівнює цілому числу від 0 до 3. 5. Засіб, що скорочує число зморщок, за п. 1, у якому сполука, представлена загальною формулою (1), включає сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (5): (CH2)n-R16 N R15OOC O R 17 (CH2)m-R18 , (5) 25 UA 107919 C2 5 10 де R15 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R16 являє собою -SO3H або -SO2-X4, за умови, що Х4 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R 17 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R18 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. 6. Засіб, що скорочує число зморщок, за п. 1, у якому сполука, представлена загальною формулою (1), включає сполуку, представлену наведеною далі загальною формулою (6): (CH2)n-SO3H NH R19OOC O 15 (CH2)m-R20 , (6) де R19 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R20 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. 7. Сполука, представлена наведеною далі загальною формулою (5), стереоізомер сполуки або її фармакологічно прийнятна сіль: (CH2)n-R16 N R15OOC 20 25 30 O R 17 (CH2)m-R18 , (5) де R15 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R16 являє собою -SO3H або -SO2-X4, за умови, що Х4 являє собою аліфатичну вуглеводневу групу з 1-8 атомами вуглецю або ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю, у якій атом водню або атом вуглецю може бути заміщений гетероатомом; R 17 являє собою атом водню або ацильну групу з лінійним або розгалуженим алкільним ланцюгом з 1-8 атомами вуглецю; R18 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. 8. Сполука, представлена наведеною далі загальною формулою (6), стереоізомер сполуки або її фармакологічно прийнятна сіль: (CH2)n-SO3H NH R19OOC O 35 40 (CH2)m-R20 , (6) де R19 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу з 1-8 атомами вуглецю; R20 являє собою, необов'язково, незаміщену або заміщену ароматичну групу або поліциклічну конденсовану ароматичну групу з 5-12 атомами вуглецю; m дорівнює цілому числу від 0 до 3; і n дорівнює цілому числу 1 або 2. 9. Препарат для зовнішнього застосування на шкірі, який включає засіб, що скорочує число зморщок, за будь-яким з пп. 1-6 у кількості 0,001-20 мас. %. 10. Препарат для зовнішнього застосування на шкірі за п. 9, який являє собою препарат для зовнішнього застосування на шкірі для косметичного застосування. 26 UA 107919 C2 27 UA 107919 C2 28